DD152334A5

DD152334A5 - Verfahren zur herstellung von 1-(aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituierten-anthrachinonen

Info

Publication number: DD152334A5
Application number: DD80221420A
Authority: DD
Inventors: Keith C Murdock
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1979-05-29
Filing date: 1980-05-28
Publication date: 1981-11-25
Also published as: FI801304A; PL224565A1; IL59686A; PT71304A; JPS55160751A; HU180355B; DK230480A; KR830002680A; NO147643C; DE3060968D1; PH17420A; NO147643B; CA1148541A; US4275009A; EP0021622B1; AU5676280A; ATE1672T1; IL59686A0; ZA801675B; NZ193287A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituierten-anthrachinonen der allgemeinen Formel I, in der Q, R&ind1!, R&ind2! und Z die im Anspruch angegebene Bedeutung haben. Beispielsweise stehen Z fuer OH, Q fuer (CH&ind2)&indn! (n=2 bis 4) und R&ind1! sowie R&ind2! fuer H, Niedrigalkyl und Niedrighydroxyalkyl. Eine bevorzugte Verbindung ist 1-&(2-Dimethyl-aminopropyl)amino!-4,5,8-trihydroxyanthrachinon. Erfindungsgemaess wird Leuko-1,4,5,8-Tetrahydroxyanthrachinon oder Leuko-1-Monoalkylamino-4,5,8-trihydroxyanthrachinon mit einem Alkylendiamin d. Formel, worin Q, R&ind1! und R&ind2! wie oben definiert sind, in einem inerten Loesungsmittel bei Umgebungstemperatur unter einer inerten Atmosphaere umgesetzt. Die erhaltenen Leuko-Basen werden in aromatische Basen umgewandelt. Die so hergestellten Verbindungen sind als Chelatbildungs-, Komplexbildungs- und Maskierungsmittel von Nutzen. Ein weiteres Anwendungsgebiet ist die Medizin, vor allem bei der Bekaempfung von Tumoren.

Description

-л-

12 949 55

Verfahren zur Herstellung von l-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituierte-anthrachionen

Anwendungsgebiet der Erfindung;

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen, insbesondere neuartiger l-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituierte-anthrachione, die sich durch folgende allgemeinen Formel darstellen lassen:

°tL ff /NH-Q-NtT (I)

worin Z Wasserstoff oder Monoalkylamino mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist; Q eine zweiwertige Komponente ist, die aus der Gruppe derjenigen Verbindungen der folgenden Formeln ausgewählt ist:

CH, CH, CH,CH, CH_OH_K C_OH_C

f 3 ι 3 j 3 j 3 |25 I²⁵

-(CH₂J_n-, -CH-CH₂-, -CH₂-CH, -CH-CH-, -CH-CH₂-,-CH₂-CH-,

CH, CH, CH,

-CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH-, in denen η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist; R₁ und R₂ je individuell aus der Gruppe ausgewählt sind, die umfaßt: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monohydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und dem in bezug auf das Stickstoffatom in «6-Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht. Dihydroxyalkyl mit 3 bis б Kohlenstoffatomen und bei dem das in bezug auf das Stickstoffatoa in об -Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoracetyl und Komponenten der Formeln

-(CH₂J_n-O-R und -(^CH ₂)n""^N^Cr ^{in denen n ѳіпе} ganze Zahl

von 2 bis einschließlich 4 ist, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, und R₃ und R. je individuell aus der Gruppe ausgewählt sind, die umfaßt: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Monohydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und worin das in bezug auf das Stickstoffatom in об-Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht, und Rg und R₄ zusammengenommen mit ihrem zugehörigen N (Stickstoff) Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino, 4-Methyl-l-piperazino oder eine Komponente der folgenden Formel sind:

in der m eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 ist; unter der Voraussetzung, daß das Verhältnis der Gesamtanzahl Kohlenstoffatome zur Summe der Gesamtanzahl von Sauerstoffatomen plus Gesamtanzahl von Stickstoffatomen in den Seitenketten an der !-Stellung und der 4-Stellung nicht über 4 beträgt.

Geeignete erfindungsgemäße Monohydroxyalkyl- und Dihydroxyalkylgruppen sind beispielsweise A -Hydroxyäthyl, A-Hydroxypropyl,f~ Hydroxypropyl, 2,3-Dihydroxypropyl, 2,4-Dihydroxybutyl und dergleichen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung, die bestimmte 1-(Aminoalkylaraino)-4,5,8~trihydroxyanthrachinone umfaßt, läßt sich durch die folgende allgemeine Formel darstellen:

ОН О NH-(CHg)_n-N

OH O OH

worin η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist und R₁ und R₂ Wasserstoff, niederes Alkyl und hydroxyniederes Alkyl sind. In den Geltungsbereich der Erfindung fallen auch die Leukobasen und die Tautomeren davon, die durch die folgenden allgemeinen For·

nein dargestellt werden können:

OH 0 NH-Q-

(II, Leukobasen)

(III, tautoraere Form)

worin

und Q die oben angeführte Bedeutung haben.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen können als rötlichbraune bis blaue kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelz· punkten und Absorptionsspektren gewonnen werden und können durch Auslaugen mit niederen Alkanolen gereinigt werden, da viele der freien Basen in Wasser unlöslich sind und einige von ihnen in den meisten organischen Lösungsmitteln unlöslich sind· Die erfindungsgemäßen organischen Basen (I, II und III) bilden nicht-toxische Säureadditionssalze mit einer Vielzahl pharmakologisch annehmbarer organischer und anorganischer Salzbildnerreagenzien· Daher werden durch Vermischen der organischen freien Base mit einer Säure, am besten in einem neutralen Lösungsmittel, gebildete Säureadditionssalze mit Säuren wie Schwefel-, Phosphor-, Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Sulfamin-, Zitronen-, Milch-, Apfel-, Succin-, Weinstein-, Essig-, Benzoe-, Glucon-, Ascorbinsäure und dergleichen gebildet· Für die Zwecke der Erfindung sind die freien Basen ihren nicht-toxischen Säureadditionssalzen äquivalent ·

Die Säureadditionssalze der erfindungsgemäßen organischen Basen sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol und Äthanol relativ gut löslich sind, aber relativ unlöslich in nicht polaren organischen Lösungsmitteln wie Diethylether, Benzol, Toluol und dergleichen.

Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen können ohne weiteres nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OH O

+ H₂N-Q-N

(V)

ОН О NH-Q-f

\_е

(I) О Z

worin R₁, R₂* Z und Q die oben erläuterte Bedeutung haben· Nach diesem Reaktionsschema wird Leuco-l^^iS-tetrahydroxyanthrachinon oder Leuco-l-monoalkylamino^tS.e-trihydroxyanthrachinon (IV) eit einem passenden Alkylendiamin (V) in einem Lösungsmittel wie Ν,Ν,Ν'Ν'-Tetramethyläthylendiamin, Methanol, Äthanol, Wasser, Dimethylformamid oder Gemischen davon bei Temperaturen von etwa 40 C bis etwa 60 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre mehrere Stunden lang zur Erzeugung der entsprechenden Leucobasen (II) kondensiert. Die Leucobasen (II) können leicht zu vollkommen aromatischen Derivaten (I) durch die verschiedensten Methoden wie Luftoxydation, oder Behandlung mit heißem Nitrobenzol oder Behandlung mit Chlor-

anil, Wasserstoffperoxid oder Natriumperborat oxydiert werden. Alternativ können die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:

OH 0 OH

OH 0 Z

(VI)

+ H₂N-Q-N

(V)

M 0 NH-Q-N

worin R₁, R₂* Z und Q die oben erläuterte Bedeutung haben. Nach diesen Reaktionsschema wird !^,S.e-Tetrahydroxy-^lO-anthracendion oder 1-Monoalkylamino ,-^S.e-trihydroxy-^lO-anthracendion (VI) mit einem passenden Alkylendiamin (V) in einem Lösungsmittel wie N,N,N*,N¹-Tetramettriethylendiamin, 2-Methoxyäthanol oder Ν,Ν-Oimethylformamid und dergleichen bei Rückflußtemperatur 1 bis 20 Stunden lang zur Gewinnung der entsprechenden Basen kondensiert·

Oie hier beschriebenen neuartigen Verbindungen sind als Chelatbildungs-, Komplexbildungs- und Maskierungsmittel von Nutzen. Die mit Hilfe mehrwertiger Metallionen gebildeten Komplexe sind besonders beständig und gewöhnlich in verschiedenen organischen Lösungsmitteln löslich. Durch diese Eigenschaften sind sie natürlich für die verschiedensten Zwecke wertvoll, bei denen Metallionenverunreinigung ein Problem ist; z.B. als Stabilisatoren in verschiedenen organischen Systemen wie gesättigten und ungesättigten Schmierölen un-d Kohlenwasserstoffen, Fettsäuren und Wachsen,

— D ··

in denen Obergangsmetallionenverunreinigung den oxydativen Abbau und die Farbbildung beschleunigt. Sie sind des weiteren bei Analysen mehrwertiger Metallionen, die durch diese Stoffe komplexiert oder extrahiert werden können, und als Metallträgermittel nützlich. Andere für Maskierungsmittel übliche Verwendungszwecke kommen auch für diese Verbindungen in Frage· Außerdem sind die Leucobasen (II) als Zwischenprodukte bei der Herstellung der voll· 4commen aromatischen Derivate (I) von Nutzen.

Die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen außerdem die Eigenschaft, das Wachstum von transplantierten Tumoren bei Mäusen zu inhibieren, wie die folgenden Tests zeigen.

Test hinsichtlich lymphozytärer Leukämie P388

Als Tiere werden DBA/2 Mäuse gleichen Geschlechts mit einem Mindestgewicht von 17 g und alle in einem Gewichtsbereich von * 3 Gramm herangezogen.

5 oder 6 Tiere bilden eine Testgruppe. Das Tumortransplantat entstand durch intraperitoneale Injektion von 0,1 ml verdünnter saurer Fluss enthielt.

rer Flüssigkeit, die 10 Zellen von lymphozytischer Leukämie P388

Die Testverbindungen werden intraperitoneal an den Tagen 1, 5 und 9 (im Verhältnis zur Tumorinokulation) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen und die Überlebenden werden in regelmäßigen Abständen 30 Tage lang notiert.

Die mittlsre Oberlebensdauer und das Verhältnis der Überlebensdauer von behandelten Tieren (T) und Kontrolltieren (C) werden berechnet.

Die positive Kontrollverbindung ist 5-Fluorouracil, die als 60 mg/kg Injektion verabreicht wird. Die Ergebnisse dieses Tests mit repräsentativen erfindungsgeraäßen Verbindungen sind in Tabelle I enthalten.

Das Kriterium für die Wirksamkeit ist T/C χ 100 >·125 %.

Tabelle I	Dosis (ид/kg)	Leukämie P388	T/C χ 100 (Prozent)
	50 25 12,5 O 60		170 160 140 150
Test hinsichtlich lymphozytärer	25 12,5 6,25 3,12 1,56 0,78 O 60	Mittlere Über lebenszeit (Tage)	235 195 195 190 170 155 190
	100 - 50 25 O 20	17,0 16,0 14,0 10,0 15,0	150 140 130 160
Verbindung		23,5 19,5 19,5 19,0 17.0 15,5 10,0 19,0
1- [[(2-Dimethylamino- äthyl)-aminoj-4,5,8- -t rihydroxyant rachi- non Kontrolle 5-Fluorouracil	15 14 13 10 16
1- r; Q>- (2-Hydroxy- äthylamino) äthylj- aminq]-4,5,8-t rihyd roxyant hrachinon Kontrolle 5-Fluorouracil
1- C(2-Dimethylamino- äthyl)-aminoJ -4-äthyl amino-5,8-dihydroxy- anthrachinon Kontrolle 5-Fluorouracil

Melanotisches Melanon B16

Als Tiere werden C57BC/6-Mäuse gleichen Geschlechts mit einem Mindestgewicht von 17 Gramm und alle in einem Gewichtsbereich von * 3 Gramm herangezogen« Normalerweise bilden 10 Tiere eine Testgruppe. Eine I-Gramm-Portion von melanotischem Melanom-B16-Tumor wird in 10 ml kalter ausgeglichener Salzlösung homogenisiert, und eine 0,5-ml-Aliquote des Homogenats wird intraperitoneal in jede der Versuchsmäuse implantiert. Die Testverbindungen werden intraperitoneal an den Tagen 1 bis 9 (in bezug auf die Tumorinokulation) in verschiedenen Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die Oberlebenden werden regelmäßig 60 Tage lang registriert. Die

nittlere Oberlebensdauer und das Verhältnis der Qberlebensdauer von behandelten Tieren (T) und Kontrollierten (C) werden berechnet·

Die positive Kontrollverbindung ist 5-Fluorouracil, die als 20-mg-Injektion pro kg verabreicht wird. Oie Ergebnisse dieses Versuches mit repräsentativen erfindungsgenäßen Verbindungen sind in Tabelle II dargestellt· Das Kriterium für den Wirkungsgrad ist T/C χ 100 >125 %.

Tabelle II

Test hinsichtlich melanotischera Melanom B16

Verbindung Dosis	Dosis (ng/kg)	Mittlere Über- lebensdauer (Tage)	T/C χ 100 (Prozent)
1- £"(2-Dimethyl- aminoät hyl-aminoP -4,5,8-trihydroxy- anthrachinon Kontrolle 5-Fluorouracil	25 12,5 6,2 0 20	31,5 35,2 28,5 17.0 30,0	185 209 168 176
1-C(2~(2-Hydroxy- äthylamino)äthyl3- amino3~4,5,8-tri- hydroxyanthrachi- non Kontrolle 5-Fluorouracil	10 5 2,5 1.2 O 20	> 31 28,5 29,5 28,5 22 28,5	> 145 129 134 129 129

In den Geltungsbereich der Erfindung fallen auch therapeutische Zusammensetzungen von Material, das für die Besserung von Krebserkrankungen bei Säugetieren nützlich ist und bestimmte l-(Aminoalkylamino)-4,5,8-trihydroxyanthrachinone (oder die Leucobasen und nicht-toxische Säureadditionssalze davon) enthält, die durch folgende Strukturformel wiedergegeben werden können;

OH

(I)

OH

worin R₁ Wasserstoff oder Alkyl rait 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R« Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R₁ und R₂ zusaraoengenommen mit ihren zugehörigen N (Stickstoff) die oben für R, und R₄ mit ihrem zugehörigen N (Stickstoff) zusammengenommen spezifizierte Bedeutung haben und Q die oben erläuterte Bedeutung hat·

Dieser erfindungsgemäße Aspekt umfaßt die neuartigen Stoffzusammensetzungen und die Methode zur Induzierung der Regression und/ oder Palliation von Leukämie und verwandten Krebsarten bei Säugetieren mit ihrer Hilfe«

Die Wirkstoffe der therapeutischen Zusammensetzungen und die neuartigen erfindungsgemäßen Verbindungen inhibieren das Wachstum von transplantierten Tumoren bei Mäusen und induzieren Regression und/oder Palliation von Leukämie und verwandten Krebsarten bei Säugetieren, wenn sie in zwischen etwa 1 mg bis etwa 0,4 g pro kg Körpergewicht liegenden Mengen täglich verabreicht werden· Ein bevorzugter Dosierungsbereich zur Erzielung optimaler Ergebnisse würde von etwa 1,0 mg bis etwa 50 mg pro kg Körpergewicht pro Tag betragen, und derartige Dosiseinheiten werden so angewendet, daß eine Gesamtmenge von etwa 70 mg bis etwa 3,5 g aktive Verbindung einem Patienten von etwa 70 kg Körpergewicht im Laufe von 24 Stunden verabreicht wird.

Dieser Dosierungsbereich kann zur Erzielung einer optimalen therapeutischen Reaktion eingestellt werden· Beispielsweise können verschiedene Einzeldosen täglich verabreicht werden, oder die Dosis kann proportional so reduziert werden, wie es durch die Bedingungen der therapeutischen Situation erforderlich scheint. Ein ausgesprochener praktischer Vorteil liegt darin, daß die aktive Verbindung in jeder beliebigen Weise wie auf oralem, intravenösem, intramuskulärem oder subkutanem Wege verabreicht werden kann.

Die aktiven Verbindungen können oral verabreicht werden, zum Beispiel mit einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem assimilierbaren eßbaren Trägermittel, oder sie können in hart- oder weichschaligen Gelatinekapseln eingeschlossen sein, oder sie können zu Tabletten gepreßt sein, oder sie können direkt in der aufzunehmenden Nahrung enthalten sein«

« 10 -

Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die aktiven Verbindungen mit Exzipienten vereinigt und in Form einnehmbarer Tabletten, Wangentabletten, Pastillen, Kapseln, Elixiere, Suspensionen, Sirupe, Waffeln und dergleichen verwendet werden. Derartige Zusammensetzungen und Präparate sollten mindestens 0,1 % aktive Verbindung enthalten. Die Rrozentanteile der Zusammensetzungen und Präparate können natürlich variiert werden und können am besten zwischen etwa 2 und etwa 60 Masse % der Einheit betragen. Die Menge aktiver Verbindung in solchen therapeutisch nützlichen Zusammensetzungen ist so gewählt, daß- eine geeignete Dosierung erzielt wird.

Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen oder Präparate werden so hergestellt, daß eine orale Dosierungseinheit zwischen etwa 1 und 400 Milligramm aktive Verbindung enthält·

Die Tabletten, Pastillen, Pillen, Kapseln und dergleichen können auch folgendes enthalten: Ein Bindemittel wie Tragacanthgummi, Akaziengummi, Maisstärke oder Gelatine, Exzipienten wie Dicalciumphosphat; ein Desintegrationsmittel wie Maisstärke, Kartoffelstärke, Alginsäure und dergleichen; ein Schmiermittel wie Magnesiumstearat; und ein Süßmittel wie Saccharose, Lactose oder Saccharin kann zugesetzt werden, ebenso auch ein Geschmacksmittel wie Pfefferminz, IVintergrünöl oder Kirscharoma· Wenn die Form der Dosierungseinheit eine Kapsel ist, so kann sie außer den oben genannten Stoffen ein flüssiges Trägermittel enthalten. Verschiedene andere Stoffe können als Beschichtungen vorhanden sein oder zur sonstigen Modifizierung der physikalischen Form der Dosierungseinheit.

Beispielsweise können Tabletten, Pillen oder Kapseln mit Schellack, Zucker oder beiden überzogen sein. Ein Sirup oder Elixier kann die aktive Verbindung, Saccharose als Süßmittel, Methyl- und Propylparabene als Konservierungsmittel, einen Farbstoff und Geschmackstoff wie Kirsch- oder Orangenaroma enthalten, Jedenfalls sollte jedes für die Herstellung irgendeiner Dosierungseinheitsform verwendete Material pharmazeutisch rein und in den eingesetzten Mengen im wesentlichen nicht-toxisch sein. Außerdem können die aktiven Verbindungen in verzögerte Freisetzung aufweisenden Präparaten und Formulierungen enthalten sein.

Die aktiven Verbindungen können auch parenteral der intraperitoneal verabreicht werden. Es können Lösungen der aktiven Verbindung in Form der freien Base oder eines pharmakologisch annehmbaren Salzes in Wasser entsprechend mit einem oberflächenaktiven Mittel wie Hydroxypropylcellulose vermischt hergestellt werden. In Gylcerin, flüssigen Polyäthylenglycolen und Gemischen davon sowie in ölen können auch Dispersionen zubereitet werden. Unter den üblichen Lagerungs- und Gebrauch_sbedingungen enthalten diese Präparate ein Konservierungsmittel zur Verhinderung des Wachstums von Mikroorganismen.

Die zur Injektion geeigneten pharmazeutischen Formen umfassen sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile Pulver für die beliebige Herstellung steriler injuzierbarer Lösungen der Dispersionen.

In allen Fällen muß die betreffende Form steril und in dem Ausmaß fließfähig sein« daß eine leichte Einspritzbarkeit garantiert ist. Sie muß unter den Herstellungs- und Lagerungsbedingungen haltbar sein und muß gegenüber einer verseuchenden Wirkung durch Mikroorganismen wie Bakterien und Fungi geschützt sein· Als Trägermittel kann ein Lösungsmittel oder Dispersionsmedium dienen, das beispielsweise Wasser, Äthanol, Polyol (zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol und flüssiges Polyäthylenglycol und dergleichen), geeignete Gemische davon und pflanzliche Die umfaßt. Die richtige Fluidität kann beispielsweise durch die Anwendung einer Beschichtung wie Lecithin, durch die Aufrechterhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch die Anwendung von oberflächenaktiven Mitteln aufrechterhalten werden.

Zur Verhinderung einer Einwirkung durch Mikroorganismen können verschiedene antibakterielle und fungizide Mittel dienen, zum Beispiel Parabene, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal usw.· In vielen Fällen wird es günstig sein, isotonische Mittel wie Zucker oder Natriumchlorid zuzugeben. Langsamere Absorption der injizierbaren Zusammensetzungen kann durch die Anwendung von Mitteln in den Zusammensetzungen, die die Absorption verzögern, wie Aluminiumstearat und Gelatine, erzielt werden.

Sterile injizierbare Lösungen werden so hergestellt, daß die aktive Verbindung in der erforderlichen Menge in dem entsprechenden Lösungsmittel mit den anderen oben genannten Ingredienzien nach Bedarf zusammengebracht wird, worauf Filtriersterilisation folgt· Im allgemeinen werden Dispersionen durch den Einbau der verschiedenen sterilisierten Wirkstoffe in ein steriles Vehikel, das das basische Oispersionsnedium und die anderen erforderlichen Bestandteile der oben aufgezählten enthält, hergestellt« Im Falle steriler Pulver für die Herstellung steriler injizierbarer Lösungen sind die bevorzugten Herstellungsverfahren Vakuumtrocknung und die Gefriertrocknungsmethode, die ein Pulver des Wirkstoffes plus jeden zusätzlichen gewünschten Bestandteil von einer vorher steril-filtrierten Lösung davon ergeben·

Die hier gebrauchte Bezeichnung "pharmazeutisch-annehmbares Trägermittel" umfaßt jedes und alle Lösungsmittel, Dispersionsmedien, Beschichtungen, antibakterielle und fungizide Mittel, isotonische und Absorptionsverzögerungsmittel und ähnliches· Oie Anwendung solcher Medien und Mittel für pharmazeutisch aktive Substanzen ist im Fachgebiet allgemein bekannt· Bis auf den Fall, daß ein beliebiges herkömmliches Medium oder Mittel mit dem Wirkstoff unverträglich ist, ist seine Verwendung in therapeutischen Zusammensetzungen in Betracht gezogen.

Zusätzliche Wirkstoffe können ebenfalls in die Zusammensetzungen aufgenommen werden.

Besonders vorteilhaft ist es, parenterale Zusammensetzungen in Dosierungseinheitsformen zur leichten Verabreichung und Gleichförmigkeit der Dosierung zu formulieren.

Unter der hier gebrauchten Bezeichnung Dosierungseinheitsform sind physikalisch einzelne Einheiten zu verstehen, die als einheitliche Dosierungen für die zu behandelnden Säugetier-Versuchsobjekte geeignet sind, wobei jede Einheit eine bestimmte Menge aktives Material, die zur Erzielung der gewünschten therapeutischen Wirkung berechnet wurde, in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Trägermittel enthält.

Die Spezifikation für die neuartigen erfindungsgemäßen Dosierungseinheitsformen werden bestimmt durch und sind direkt abhängig von

(β) den einzigartigen Merkmalen des aktiven Materials und der beabsichtigten jeweiligen therapeutischen Wirkung, und (b) die den Grenzen, die auf dem Gebiet des Mischens eines derartigen aktiven Materials für die Behandlung von Erkrankungen bei lebenden Versuchsobjekten, die einen Krankheitszustand aufweisen, bei dem der körperliche Gesundheitszustand, wie später beschrieben wird, beeinträchtigt ist, gesetzt sind;

Oer Hauptwirkstoff wird zur bequemen und wirksamen Verabreichung in wirksamen Mengen mit einem geeigneten pharmazeutisch-annehmbaren Trägermittel in Oosierungseinheitsform wie oben beschrieben vermischt« Eine Einheitsdosierungsform kann beispielsweise die aktive Hauptverbindung in zwischen etwa 0,1 und etwa 500 mg betragenden Mengen enthalten, wobei etwa 10 bis 500 mg bevorzugt werden. In Anteilen ausgedrückt, ist die wirksame Verbindung im allgemeinen in etwa 10 bis etwa 500 mg/ml Trägermittel vorhanden. Im Falle von Zusammensetzungen, die zusätzliche Wirkstoffe enthalten, werden die Dosierungen durch Bezugnahme auf die übliche Dosis und Verabreichungs· weise der Ingredienzien bestimmt.

Regression und Palliation von Krebs werden zum Beispiel durch intraperitoneale Verabreichung erzielt« Es können eine einzige intravenöse Menge oder wiederholte tägliche Dosen verabreicht werden. Oftmals sind täglich Dosen bis zu etwa 5 oder 10 Tagen ausreichend. Es ist auch möglich, eine tägliche Dosis auszulassen oder eine Dosis an abwechselnden Tagen oder an Tagen in größeren Abständen zu verabreichen.

Wie aus den Dosierungsfestlegungen zu sehen ist, ist die Menge des verabreichten Hauptwirkstoffes eine ausreichende Menge, um Regression und Palliation von Leukämie oder dergleichen zu unterstützen, ohne daß übermäßige schädliche Nebenwirkungen zytotoxischer Natur für die den Krebs aufweisenden Personen auftreten. Im hier angewandten Sinne sind unter Krebserkrankungen bösartige Bluterkrankungen wie Leukämie eowie andere feste und nicht-feste Malignitäten wie stark pigmenthaltige Haut, karzinome Lungenkarzinome und Brusttumore zu verstehen· Unter Regression und Palliation ist ein Stillstand oder eine Verzögerung des Wachstums des Tumors oder eines anderen Symptoms der Krankheit im Vergleich mit dem

- 14 Krankheitsverlauf ohne eine Behandlung zu verstehen.

Ausfuhrunqsbeispiele;

Oie Erfindung wird ausführlicher in Verbindung mit den folgenden spezifischen Beispielen beschrieben.

Beispiel 1

Ι»Γ (2-Dimethylaminomethyl)amino3 -4,5,8-trihvdroxyanthrachinon

Ein Reaktionsgemisch von 52,9 g Ν,Ν-Dimethyläthylendiamin, 300 ml N,N,N*,N'-Tetramethyläthylendiamin und 54,8 g Leuco-l,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon wird mit Stickstoff gespült und 2 Stunden lang unter Erwärmen mit Hilfe eines auf 49 bis 51 ⁰C gehaltenen Ölbades unter Stickstoff gerührt.

Das Gemisch wird zum Abkühlen unter Stickstoff stehen gelassen und anschließend filtriert. Der auf dem Filter befindliche Stoff wird mit Äthanol gewaschen. Das FiItrat und die Waschabgänge werden zusammengenommen, und es wird 10 Stunden lang Luft in die Lösung geblasen, wobei die Temperatur der Lösung auf 23 ⁰C gehalten wird. Das Lösungsmittel wird verdampft, so daß ein leicht gummiartiger bläulich-schwarzer Feststoff entsteht. Der Feststoff wird zum größten Teil in 300 ml Chloroform-Methanol (6:1) gelöst. Diese etwas unlösliches Material enthaltende Lösung wird mit Hilfe der Flüssigkeits-Hochdruckchromatographie auf 1,4 kg Silicagel unter Eluieren nit Chloroform-Methanol (6:1) chromatographiert. Die Eluatfraktionen werden mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Chloroform-Methanol (6:1) verfolgt. Die Fraktionen, die nur die chromatographisch schnelleren von zwei purpurfarbenen Flecken ergeben, werden zusammengenommen und unter Vakuum eingedampft, wodurch 3,4 g des Produktes des Beispiels in Form eines fast schwarzen Feststoffes wit einem Schmelzpunkt von 171 bis 172 ⁰C entstehen.

Beispiel 2

1- r(2-0inethylaminopropyl)amino) -4,5,8-trihydroxyanthrachinon

2 2 Durch die Verwendung von N ,N -Dimethyl-l^-propandiamin anstelle von N-N-Dimethyläthylendianin in den Verfahren von Beispiel 1 wird die Titelverbindung gewonnen.

- 15 Beispiel 3 1» C(4-Aminobutyl)amino! -4,5,8-trihydroxyanthrachinon

Durch die Wiederholung des Verfahrens von Beispiel 1 wird bei Verwendung von 1,4-Oiaminobutan anstelle von Ν,Ν-Dimethyläthylendia-Rin das verlangte Produkt gewonnen·

Beispiel 4

Leuco-1-LY 2-(l-pyrrolidinyl)äthyl]aminol -4,5,8-trihydroxyanthrachinon

Das Verfahren von Beispiel 1 wird unter Verwendung von N-2-pyrrolidinoäthylamin anstelle von N.N-Dimethyläthylendiamin und unter Auslassung der Oxydation mit Luft zur Gewinnung des Produktes in Form eines dunklen rötlich-braunen Feststoffes wiederholt·

Beispiel 5

l-C£2-(2-Hydroxyäthylamino)äthyliy aminoJ -4,5,8-trihydroxyanthra· chinon

Eine Suspension von 5,44 g l,4_#5,8-Tetrahydroxy-9,10-anthracendion (P.G· Marshall, Ü.C.S., 254 (1937)) in einer Lösung von 2,08 g 2-(2-Aminoäthylamino)äthanol in 50 ml Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyläthylendianin wird unter Rühren 17 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und anschließend gekühlt· Der Feststoff wird durch Filtration gesaocielt und dreimal mit Ν,Ν,Ν',N'-Tetramethyläthylendianin und anschließend zweimal mit Hexan gewaschen. Das erste FiItrat und die Oiaminwaschabgänge werden zusammengenommen, und die Lösung wird 60 Stunden lang zum Absetzen eines Feststoffes stehen gelassen· Dieser Feststoff wird gesammelt und wie oben gewaschen und ergibt 0,524 g eines dunkelblauen Feststoffes. Dieser Feststoff wird Bit Hilfe der Säulenchroraatographie auf entaktiviertem (d.h. luft-äquilibriertem) Silicagel mit Hilfe des Verfahrens von B. Loev und M.M. Goodman (Chem. and Ind., 2026 (1967)) unter Eluieren mit Chloroform-Methanol (3:1) und Verfolgen der Eluatfraktionen mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie auf Silicagel nit dem gleichen Lösungsmittelgemisch gereinigt. Die Fra_ktionen, die nur den langsameren der beiden purpurfarbenen Flecken zeigten, wurden zusammengenommen und eingedampft und

ergaben 0,42 g des Produktes des Beispiels in Form eines dunkelblauen Feststoffes mit einen Schmelzpunkt von 196 bis 198 ⁰C.

Beispiel 6

1« LU?-(2»Methylaminoäthylamino)äthyij ашіпоЦ -4,5,8-trihydroxyanthrachinon

Das Verfahren von Beispiel 5 wird unter Verwendung von N-(2-methylaninoäthyljäthylendiamin anstelle von 2-(2-Aminoäthylamino) äthanol wiederholt und ergibt die Titelverbindung in Form eines purpurfarben-schwarzen Feststoffes·

Beispiel 7

1~ Ц(3-Dimethylaroinopropyl)aminoJ -4-äthylatnino-5,8-dihydroxyanthrachinon

Ein Genisch von 2,74 g Leuco-l^.S.e-tetrahydroxyanthrachinon, 0,45 g Äthylasin, einer Spur Natriumhydrogensulfit und 60 ml wäßrigem Methanol wird eine Stunde lang unter Rühren auf 50 ⁰C gehalten. Oazu wird 1,1 g Oimethylaminopropylamin gegeben und das Gemisch 2 Stunden lang unter Rühren auf 50 bis 60 ⁰C gehalten. Bei 6-stündigem Erwärmen des Gemisches auf einem Dampfbad wird Luft durch dieses Gemisch geblasen. Das Gemisch wird gekühlt und das Titelprodukt gesammelt·

Claims

- 41 -12 949 55

Erfindungsanspruch

Verfahren zur Herstellung.aromatischer Basen der Formel:

worin Z Hydroxy oder Monoalkylamino mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist; Q eine zweiwertige Komponente ist, ausgewählt aus der Gruppe von Komponenten mit folgenden Formeln:

CH-7 CH-T CH-yCH-» СлН_г CnHr-

-(CH₂J_n-. -CH-CH₂-, -CH₂-CH-, -CH-CH-, -CH-CH₂-, -CH₂-OH-,

CH, CH, CH,

j 3 I 3 j 3

-CH-CH₂-CH₂-, -CH₂-CH-CH₂- und -CH₂-CH₂-CH- in denen η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist; R^ und R₂ je individuell aus der Gruppe ausgewählt sind, die umfaßt: Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Monohydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und worin das in bezug auf das Stickstoffatom in об-Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht, Dihydroxyalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und worin das in bezug auf das Stickstoffatom in ^ -Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht, Formyl, Alkanoyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Trifluoracetyl und Komponenten der folgenden Formel:

-IfT-

-(CH₂J_n-O-R und -(CHp)-N >^ in denen η eine ganze

Zahl von 2 bis einschließlich 4 ist, R Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffaotem ist und R₃ und R. je individuell aus der Gruppe ausgewählt sind, die umfaßt: Wasserstoff, Alkyl mit 1'bis 4 Kohlenstoffatomen, und Monohydroxyalkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen und worin das in bezug auf das Stickstoffatom in dj - Stellung stehende Kohlenstoffatom keine Hydroxygruppe zu tragen braucht, und R₃ und R₄ zusammengenommen mit ihren zugehörigen N (Stickstoff)atomen, Morpholino, Thiomorpholine, Piperazino, 4-Methyl-i-piperazino oder eine Komponente der folgenden Formel darstellen:

(CH₉)
2'n

worin η eine ganze Zahl von 2 bis einschließlich 6 ist, unter der Voraussetzung, daß das Verhältnis der Gesamtanzahl von Kohlenstoffatomen zu der Summe der Gesaratanzahl von Sauerstoffatomen plus der Gesamtanzahl von Stickstoffatomen in den Seitenketten an der 1-Stellung 4 nicht überschreiten darf, gekennzeichnet dadurch, daß

a) 1,4,5,8-tetrahydroxyanthrachinon oder Leuco-i-monoalkyl-

amino-4,5,8-Leuco-trihydroxyanthrachinon mit einem Alkylendiamin der Formel:

H₂N-Q-N

worin R₁, R₂ und Q die oben erläuterte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei Umgebungstemperatur unter einer inerten Atmosphäre zur Erzeugung der entsprechenden Leucobasen kondensiert wird, und die Leucobasen zu den aromatischen Basen oxydiert werden, und wenn es gewünscht wird, die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze der aromatischen Basen hergestellt werden, oder

b) i,4,5,8-Tetrahydroxy-9,10-anthracendion oder i-Monoalkyl· amino-4,5,6-trihydroxy-9,10-anthracendion mit einem Alkylendiamin der Formel:

H₂N-Q-N

worin R^, Rp und Q die oben erläuterte Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei Rückflußtemperatur zur Erzeugung der entsprechenden aromatischen Basen kondensiert wird, wenn es gewünscht wird, die pharmakologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon gebildet werden.

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