DE3808024A1 - 3-(2-halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halogenalkyl)-1,4-dithiine und deren verwendung zur behandlung von leukaemie und tumoren - Google Patents
3-(2-halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-halogenalkyl)-1,4-dithiine und deren verwendung zur behandlung von leukaemie und tumorenInfo
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-
oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiine. Sie betrifft
insbesondere neue 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-oxathiin-Analoge und
2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiin-Analoge, die eine Wirksamkeit
gegen Leukämie und Tumore haben, pharmazeutische Zusammensetzungen,
welche solche Analoge als therapeutisch wirksame Bestandteile
enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen
zur Einleitung der Regression von Leukämie und/oder
der Hemmung des Wachstums von Tumoren bei Säugetieren.
2-Halogenalkyl-Analoge von Oxathiinen und Dithiinen sind in
der chemischen Literatur bisher nicht beschrieben worden. Es
sind allerdings schon einige Halogenethyl-Analoge verschiedener
5gliedriger heterocyclischer Systeme bekannt, nämlich
Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
worin die einzelnen Symbole folgende Bedeutung haben:
X = HalogenX = Halogen
Y = NY, Z = O, NH, NR, S,
Z = O, S, NH, NRwobei Y und Z jedoch nicht zugleich S sein können
R₁, R₃ = Wasserstoff, Alkyl oder ArylR₁, R₃ = Wasserstoff, Alkyl oder Aryl
Eine derartige Verbindung ist Chlorethiazol, nämlich 5-(2-
Chlorethyl)-4-methylthiazol der Formel
Eine Untersuchung dieser Verbindung hat jedoch gezeigt, daß
sie als Mittel gegen Krebs unwirksam ist. Auch für die anderen
Verbindungen der Formeln (I) und (II) wurde in der Literatur
nichts über irgendeine Wirksamkeit als Mittel gegen Krebs
berichtet.
Gegenstand der Erfindung sind nun 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-
oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiine der allgemeinen
Formel
worin
R₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl
oder Phenyl steht,
R₂Wasserstoff oder Ethyl ist,
R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und,
falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl
ist, der andere dann Wasserstoff ist,
XHalogen ist und
YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel
ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind insbesondere 3-(2-
Halogenniederalkyl)-1,4-oxathiine der Formel
und 2-(2-Halogenniederalkyl)-1,4-dithiine der Formel
worin R₁, R₂, R₃, R₄ und X wie oben definiert sind.
In den folgenden Ausführungen wird die Herstellung und Untersuchung
der erfindungsgemäßen Verbindungen im Zusammenhang mit
den bevorzugten chlorsubstituierten Verbindungen (X=Cl) beschrieben.
Selbstverständlich umfaßt die Erfindung auch die
analogen halogensubstituierten Oxathiine und Dithiine.
Die erfindungsgemäßen Oxathiine und Dithiine lassen sich ohne
weiteres nach drei aufeinanderfolgenden Verfahrensstufen herstellen.
Die erste Stufe besteht in einer Umsetzung eines
entsprechenden 2-Acylbuttersäureactons oder 2-Acyl-4-ethylbuttersäurelactons
der Formel
mit Halogen, beispielsweise mit Chlorgas, in Gegenwart einer
Base. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 5°C bis
30°C, vorzugsweise von etwa 10°C bis 20°C, durchgeführt. Das
erhaltene 2-Acyl-2-halogenbuttersäurelacton oder 2-Acyl-4-
ethyl-2-halogenbuttersäurelacton der Formel
wird zur Öffnung des Rings mit einer Säure, beispielsweise
Chlorwasserstoffsäure, umgesetzt, wodurch ein Halogenketon der
folgenden Formel gebildet wird
R₁COCH(X)CH₂CH(R₂)X (VIII)
Dieses Halogenketon wird dann durch Wasserdampfdestillation,
Extraktion und erneute Destillation gewonnen.
Die letzte Stufe bei dieser Synthese ist eine Umsetzung eines
Gemisches aus dem Halogenketon und einem geeigneten Mercaptoethanol
der Formel
HS(R₃)CHCH(R₄)OH (IX)
unter anschließender Cyclisierung mit einem sauren Katalysator,
wodurch eine Verbindung der Formel (III) gebildet wird. Zweckmäßigerweise
wird das Halogenketon und das Mercaptoethanol in
etwa äquimolaren Mengen und bei Temperaturen von 5°C bis 60°C
umgesetzt. Als saurer Katalysator kann p-Toluolsulfonsäure
(PTSA) verwendet werden, und die Cyclisierung wird am besten
bei Rückflußtemperatur unter Entfernung von Wasser durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind cytotoxische Mittel,
die sich zur Einleitung einer Regression bösartiger Erkrankungen,
wie lymphoider und lymphocytischer Leukämie, und auch zur
Hemmung des Wachstums verschiedener Krebsarten, wie Melanocarcinoma,
Sarcoma und Brust-Xenotransplantat-Tumoren, eignen. Sie können
allein oder in Kombination mit anderen chemotherapeutischen
Mitteln, die für diesen Zweck wirksam sind, verwendet werden.
Unter den hierin verwendeten Begriffen "Regression" und
"Hemmung" wird eine Blockierung oder Verzögerung des bösartigen
Wachstums oder eine sonstige Manifestation der Erkrankung
im Vergleich zum Verlauf der Erkrankung ohne eine solche Behandlung
verstanden.
Zur Einleitung einer Regression von Leukämie und zur Hemmung
des Wachstums von Tumoren werden die erfindungsgemäßen Verbindungen
Mäusen im allgemeinen in Mengen von etwa 50 bis 800
mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von etwa 200 bis 400
mg pro kg Körpergewicht, verabreicht. Die Beziehung in den Dosierungen
für Säugetiere anderer Größe und Art wird in
Cancer Chemotherapy, Reg. 50, Nr. 4, Seiten 219 bis 244 (1966)
beschrieben.
Die Dosierungshöhe kann natürlich so eingestellt werden, daß
sich eine optimale therapeutische Wirkung ergibt. So können
beispielsweise täglich mehrere unterteilte Dosen verabreicht
werden oder man kann die jeweilige Dosis proportional erniedrigen,
wie es der jeweils zu behandelnde Zustand gebietet.
Die Wirkstoffe werden zweckmäßigerweise parenteral,
intraperitoneal, intravenös oder oral verabfolgt. Es können
auch Lösungen oder Dispersionen der Wirkstoffe in Wasser zubereitet
werden, wobei zweckmäßigerweise auch ein oberflächenaktives
Mittel, wie Hydroxypropylcellulose, mitverwendet wird.
Dispersionen können auch in Glycerin, flüssigen Polyethylenglykolen
und Gemischen hiervon oder in Ölen zubereitet werden.
Gewöhnlich enthalten solche Zubereitungen auch ein Konservierungsmittel,
um ein Wachsen von Mikroorganismen zu unterbinden.
Zu für Injektionszwecke geeigneten pharmazeutischen Formen gehören
sterile wäßrige Lösungen oder Dispersionen und sterile
Pulver, aus denen sich bei Bedarf sterile injizierbare Lösungen
oder Dispersionen bilden lassen. Für solche Anwendungszwecke
muß die jeweilige pharmazeutische Form steril und so fließfähig
sein, daß sie sich leicht spritzen läßt. Sie muß unter den Bedingungen
der Herstellung und Aufbewahrung stabil und gegenüber
dem kontaminierenden Einfluß von Mikroorganismen, wie Bakterien
und Pilzen, konserviert sein.
Der Träger kann ein Lösungsmittel oder Dispergierungsmittel
sein, beispielsweise Wasser, Ethanol, ein Polyol, wie Glycerin,
Propylenglykol, ein flüssiges Polyethylenglykol und dergleichen,
ein geeignetes Gemisch hiervon oder ein Pflanzenöl. Die jeweils
benötigte Fließfähigkeit läßt sich erreichen, indem man beispielsweise
einen Oberflächenüberzug, wie einen Überzug auf
Basis von Lecithin, vorsieht, der im Falle einer Dispersion
für die erforderliche Teilchengröße sorgt, oder indem oberflächenaktive
Mittel angewendet werden. Eine Konservierung
gegenüber dem Einfluß von Mikroorganismen läßt sich durch die
verschiedensten antibakteriellen und antifungalen Mittel erreichen,
wie durch Verwendung von Parabenen, Chlorbutanol,
Phenol, Sorbinsäure, Thimerosal und dergleiche. In vielen
Fällen empfiehlt sich vorzugsweise auch die Mitverwendung
isotonischer Mittel, wie Zucker oder Natriumchlorid, in der
Dosierungsform. Eine verlängerte Absorption der injizierbaren
Formulierungen läßt sich durch Mitverwendung absorptionsverzögernder
Mittel erreichen, wie von Aluminiummonostearat und
Gelatine.
Sterile injizierbare Lösungen können hergestellt werden, indem
der Wirkstoff in das geeignete Lösungsmittel im Gemisch mit den
gegebenenfalls erforderlichen verschiedenen anderen Bestandteilen
der oben angegebenen Art eingetragen und die erhaltene Lösung
dann einer Sterilfiltration unterzogen wird. Dispersionen
werden im allgemeinen hergestellt, indem der sterilisierte
Wirkstoff zu einem sterilen Träger gegeben wird, der das Dispergierungsmittel
und irgendwelche sonstige erforderliche Zusätze
enthält. Werden zur Herstellung steriler injizierbarer Lösungen
dagegen sterile Pulver verwendet, dann werden diese Pulver vorzugsweise
zubereitet, indem eine sterile filtrierte Lösung der
gewünschten Bestandteile einer Vakuumtrocknung oder Gefriertrocknung
unterzogen wird, wodurch sich ein Pulver aus dem
Wirkstoff und irgendeinem der weiteren erwünschten Zusätze
ergibt.
Unter "pharmazeutisch annehmbaren und praktisch nicht toxischen
Trägern oder Hilfsstoffen" werden vorliegend Lösungsmittel,
Dispergierungsmittel, Überzugsmittel, antibakterielle und
antifungale Mittel, isotonische Mittel, absorptionsverzögernde
Mittel und dergleichen verstanden. Die Anwendung solcher Mittel
als Träger oder Hilfsstoffe für pharmazeutisch wirksame
Substanzen ist in der Technik wohl bekannt. All diese bekannten
Mittel können daher zur Herstellung der erfindungsgemäßen
therapeutischen Formulierungen verwendet werden, sofern sie
mit dem jeweiligen Wirkstoff verträglich und diesem gegenüber
nicht toxisch sind. Die therapeutischen Formulierungen können
zusätzlich auch andere und ergänzende Wirkstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden mit Vorteil zu
Einheitsdosierungsformen formuliert, da sie sich dann leichter
verabreichen und gleichförmiger dosieren lassen. Unter einer
solchen Einheitsdosierungsform wird eine physikalisch diskrete
Einheit verstanden, die sich als Einheitsdosis für die jeweils
zu behandelnden Säugetiere verwenden läßt. Jede Einheit enthält
eine vorbestimmte Wirkstoffmenge, die so berechnet ist,
daß sich der gewünschte therapeutische Effekt ergibt, in Verbindung
mit dem benötigten pharmazeutisch annehmbaren Träger.
Die Spezifikationen für die Einheitsdosierungsformen werden
bestimmt und sind direkt abhängig von (a) den jeweiligen
Eigenschaften des Wirkstoffs und dem damit zu erzielenden
therapeutischen Effekt und (b) den zwangsläufigen Begrenzungen
infolge der Tatsache, daß der Wirkstoff jeweils in einer Form
vorliegen muß, die sich zur Behandlung des jeweiligen Krankheitszustandes
eignet, ohne daß hierbei übermäßige cytotoxische
Nebenwirkungen auftreten.
Eine Regression von Leukämie und eine Hemmung des Tumorwachstums
läßt sich beispielsweise durch eine tägliche Wirkstoffdosierung
während einer Zeitdauer von bis zu 5 oder 10 Tagen
oder sogar noch länger erreichen. Es kann auch eine Mehrfachdosierung
oder eine Dosierung auf irgendeiner erwünschten Zeitbasis
angewandt werden. Hierbei wird der therapeutisch wirksame
Bestandteil in solchen Mengen verabreicht, daß die Regression
oder Hemmung an weiterem Wachstum der Leukämie oder des Tumors
unterstützt wird, ohne daß es hierbei zu übermäßig zerstörenden
cytotoxischen Nebeneffekten kommt.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind 3-(2-
Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin der Formel
und das dazu analoge 2-(2-Chlorethyl)-3-methyl-5,6-dihydro-
1,4-dithiin der Formel
Die Erfindung wird im folgenden anhand einzelner Beispiele
weiter beschrieben, die die Herstellung und pharmakologische
Untersuchung sowohl der obigen als auch anderer bevorzugter
Verbindungen zeigen, welche die folgenden chemischen Strukturen
haben:
2-Acetylbuttersäurelacton (256 g, 2 Mol) und wasserfreies
Natriumacetat (170 g) in Essigsäure (600 ml) werden vermischt
und unter Rühren in einem Eisbad gekühlt. In das Reaktionsgemisch
wird Chlorgas (144 g) eingeleitet, während die Reaktionstemperatur
auf unter 35°C gehalten wird. Hierauf wird der erhaltene
Niederschlag abgetrennt und das Säurechlorid unter
verringertem Druck entfernt. Das Öl wird in Toluol aufgenommen,
und die Toluollösung wird mit Wasser und wäßrigem Natriumbicarbonat
gewaschen und getrocknet, bevor das Lösungsmittel entfernt
wird. Hierdurch erhält man 2-Acetyl-2-chlorbuttersäurelacton,
das bei 0,25 mm bei 76 bis 78°C siedet, in einer Ausbeute
von 81%.
Das 2-Acetyl-2-chlorbuttersäurelacton (234 g, 1,44 Mol) wird
mit Wasser (350 ml) und 12 normaler Chlorwasserstoffsäure
(300 ml) vermischt und destilliert. Nach Sammeln von 300 ml
Destillat wird weiteres Wasser (300 ml) zugegeben und die Wasserdampfdestillation
so lange fortgeführt, bis kein Produkt
mehr erhalten wird. Man extrahiert das Produkt in Methylenchlorid,
trocknet (Magnesiumsulfat) und entfernt das Lösungsmittel.
Durch Destillation des Rückstandes erhält man 3,5-Di-
chlor-2-pentanon (Siedepunkt 70 bis 73°C bei 12 mm, 142 g,
57%).
Ein Gemisch aus dem 3,5-Dichlor-2-pentanon (39 g, 0,24 Mol)
und 2-Mercaptoethanol (20 g, 0,26 Mol) in Toluol (250 ml) wird
gerührt und tropfenweise mit Triethylamin (27 g, 0,27 Mol)
versetzt. Es wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt,
und das Gemisch wird dann mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
gewaschen und hierauf mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) zur azeotropen
Entfernung von Wasser während 4 Stunden auf Rückflußtemperatur
gehalten. Das Reaktionsgemisch wird nach Abkühlung mit
wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat)
und vom Toluol befreit, wodurch man als Produkt 3-(2-
Chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin (Siedepunkt 62 bis 70°C
bei 0,025 mm) in einer Ausbeute von 60% und einer Reinheit
(Gaschromatographie) von 98% erhält. Das NMR-Spektrum dieser
Verbindung (in deuteriertem Chloroform) ergibt folgende
Lambda-Werte: 1,85 (3H, S), 2,3 bis 2,65 (2H, t), 2,9 bis 3,5
(2H, t), 3,95 bis 3,7 (2H, t) und 4,1 bis 4,25 (2H, t).
Ein Gemisch aus 0,1 Mol (15,4 g) 3,5-Dichlor-2-pentanon und
0,1 Mol (9,2 g) 1-Mercapto-2-propanol wird in 100 ml Toluol
gerührt und tropfenweise mit 0,1 Mol (10,4 g) Triethylamin
versetzt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
worauf es mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen
und mit 0,5 g p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean-
Stark-Falle zur Entfernung von Wasser während etwa 7 Stunden
auf Rückflußtemperatur gehalten wird. Die p-Toluolsulfonsäure
enthaltende Lösung wird mit Natriumbicarbonat gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Das
durch Destillieren erhaltene Produkt weist einen Siedepunkt
von 80 bis 82°C bei 0,1 mm auf und fällt in einer Ausbeute
von 47% an.
Ein Gemisch aus 0,056 Mol (10 g) 1,2-Dichlor-4-heptanon und
0,06 Mol (5 g) 2-Mercaptoethanol wird in 200 ml Toluol gerührt
und tropfenweise mit 0,06 Mol (6 g) Triethylamin versetzt.
Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt,
worauf es mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und
mit 0,5 Mol p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung einer Dean-
Stark-Falle zur Entfernung von Wasser während etwa 7 Stunden
auf Rückflußtemperatur gehalten wird. Die p-Toluolsulfonsäure
enthaltende Lösung wird mit 5%igem Natriumbicarbonat
gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit.
Das durch Destillieren erhaltene Produkt weist einen
Siedepunkt von 80 bis 85°C bei 0,05 mm auf und fällt in einer
Ausbeute von 23% an.
4-Chlorbuttersäurephenon (36,4 g, 0,2 Mol) wird bei Raumtemperatur
in 100 ml Methylenchlorid gerührt. Die Lösung wird tropfenweise
mit Brom (32 g, 0,2 Mol) versetzt. Nach beendeter Zugabe
wird die Lösung mit wäßrigem Natriumbicarbonat gewaschen,
mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel
befreit. Der Rückstand wird in 300 ml Toluol aufgenommen
und mit 2-Mercaptoethanol (18 g, 0,23 Mol) versetzt. Das Reaktionsgemisch
wird langsam mit Triethylamin (22 ml) versetzt
und dann über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Gemisch
wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure gewaschen und
dann mit p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) unter azeotroper Entfernung
des Wassers während 5 Stunden auf Rückflußtemperatur gehalten.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch mit wäßrigem
Natriumbicarbonat und Wasser gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat),
filtriert und vom Toluol befreit. Das Produkt wird
durch präparative Flüssigkeitschromatographie gereinigt, wodurch
sich die gewünschte Verbindung in einer Ausbeute von
17% ergibt. Sie weist ein NMR-Spektrum (in deuteriertem Chloroform)
mit folgenden ppm-Werten auf: 2,50 bis 2,75 (2H, t),
3,0 bis 3,15 (2H, t), 3,45 bis 3,72 (2H, t), 4,28 bis 4,42
(2H, S) und 7,33 (5H, s).
Ein Gemisch aus 0,1 Mol (15,4 g) 3,5-Dichlor-2-pentanon, 0,1
Mol (9,4 g) Ethandithiol und 0,3 Mol p-Toluolsulfonsäure wird
über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wird in
Toluol aufgenommen, und die Lösung wird mit 5%igem Natriumbicarbonat
sowie Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet,
filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das durch
anschließende Destillation erhaltene Produkt weist einen Siedepunkt
von 114 bis 116°C bei 0,7 mm auf und fällt in einer
Ausbeute von 32% an.
Zur Herstellung von 2-Acetyl-4-ethylbuttersäurelacton wird
Ethylacetoacetat und 1,2-Epoxybutan nach dem in US-A-24 43 827
beschriebenen Verfahren umgesetzt. Ein Gemisch aus 40 g Natriumhydroxid
(1,0 Mol), 270 ml Wasser und 90 ml Ethanol
wird auf 0°C gekühlt, gerührt und mit 130 g Ethylacetoacetat
(1,0 Mol) sowie 72 g 1,2-Epoxybutan (1,0 Mol) versetzt. Das
Gemisch wird bei 0°C weitergerührt und dann 48 Stunden bei 4°C
stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird mit 80 ml Essigsäure
neutralisiert, mit Toluol extrahiert und dann mit Wasser,
mit Natriumbicarbonat und erneut mit Wasser gewaschen. Das Gemisch
wird getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und vom Lösungsmittel
befreit, wodurch man ein Produkt mit einem Siedepunkt
von 86 bis 96°C bei 0,1 mm in einer Ausbeute von 45%
erhält.
Man rührt 70 g (0,45 Mol) des in obiger Weise hergestellten
2-Acetyl-4-ethylbuttersäurelactons in 135 ml Essigsäure mit
38 g Natriumacetat. Hierauf werden unter Rühren und Eiskühlung
32 g Chlorgas eingeleitet. Man filtriert den Niederschlag ab,
entfernt die Essigsäure und destilliert das Produkt, wodurch
man 2-Acetyl-2-chlor-4-ethylbuttersäurelacton mit einem Siedepunkt
von 65 bis 77°C bei 0,05 mm in einer Ausbeute von 84%
erhält.
Man gibt 72 g (0,38 Mol) des obigen Produktes zu 90 ml Chlorwasserstoffsäure
und 105 ml Wasser. Das Produkt wird einer
Wasserdampfdestillation unterzogen, und nach Zugabe von weiteren
100 ml Wasser wird die Destillation so lange fortgeführt,
bis 250 ml Destillat gesammelt sind. Das Destillat
wird mit Methylenchlorid extrahiert, getrocknet (Magnesiumsulfat),
filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Durch
Destillation des Produkts unter einem Siedebereich von 84 bis
97°C bei etwa 10 mm erhält man 26 g (38%) 3,5-Dichlor-2-heptanon.
Ein Gemisch aus 26 g (0,14 Mol) 3,5-Dichlor-2-heptanon, 12 g
(0,15 Mol) 2-Mercaptoethanol und 15 g (0,15 Mol) Triethylamin
in 200 ml Toluol wird über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt.
Das Gemisch wird mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure
gewaschen und dann unter azeotroper Entfernung von Wasser während
6 Stunden mit 0,1 g p-Toluolsulfonsäure auf Rückflußtemperatur
gehalten. Nach Abkühlung wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat
gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat) und vom Lösungsmittel
befreit, wodurch das gewünschte Produkt zurückbleibt.
Das hierbei in einer Ausbeute von 35% erhaltene 3-(2-Chlorbutyl)-
5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin weist einen Siedepunkt
von 82 bis 85°C bei 0,05 mm auf. Das NMR-Spektrum des
Produkts ist zufriedenstellend.
Proben der zu untersuchenden Verbindungen werden nach der
Standardvorschrift des National Cancer Institute (Cancer
Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September 1972)
untersucht. Jeder Versuch (NCI 3MBG5) beruht auf einer Implantation
eines Tumorstücks (hierbei handelt es sich um ein
im Jahre 1974 chirurgisch entnommenes Explantat aus dem Primärmammatumor
einer 29 Jahre alten Frau, die vorher keinerlei
chemotherapeutischer Behandlung unterzogen wurde, Tumorbankinformation)
unter die Membranhaut der Niere von entweder
athymischen Schweizer Mäusen oder athymischen Mäusen willkürlicher
Zucht, wobei pro Versuchsgruppe 6 Tiere und pro Kontrollgruppe
12 Tiere mit jeweils gleichem Geschlecht pro Versuch
verwendet werden. Die männlichen Mäuse wiegen minimal
18 g, während die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g
haben. Die Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt sich
im Bereich von 4 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden
durch intraperitoneale Injektion verabfolgt, wobei man einen
Tag nach der Implantation des Tumors beginnt und die Behandlung
jeden vierten Tag über eine Anzahl von insgesamt drei Injektionen
wiederholt.
Die Versuchstiere werden gewogen, und der implantierte Tumor
wird vom Tag 0 bis zum Tag 11, nämlich dem letzten Tag der Beurteilung,
gemessen und aufgezeichnet. Das Verhältnis der
mittleren Gewichtsveränderung des Tumors für die behandelten
Tiere (T) und die Vergleichstiere (C) wird als Prozentwert bestimmt.
Ein T/C-Anfangswert von <20% wird zur Demonstration
einer mittleren Wirksamkeit für notwendig erachtet. Ein reproduzierbarer
T/C-Wert von <10% wird als signifikante Wirksamkeit
angesehen.
Die bei diesem Versuch mit den Verbindungen der obigen Beispiele
und mit verschiedenen Kontrollverbindungen erhaltenen
Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle II hervor.
Den in der obigen Tabelle II ausgeführten Daten ist zu entnehmen,
daß die Verbindungen der Beispiele 1 bis 4 über eine
signifikante Wirksamkeit bei einer Dosis oder einer anderen
Dosis verfügen.
Die bevorzugte Verbindung von Beispiel 1 wird einer Reihe weiterer
Untersuchungen in vivo unterzogen. Die erhaltenen Ergebnisse
sind in der folgenden Tabelle III zusammengefaßt, und
sie können im einzelnen der obigen Tabelle II und auch den
später folgenden Tabellen IV bis VII entnommen werden.
Die Verbindung von Beispiel 1 wird nach der Standard-Vorschrift
P388 des National Cancer Institute (NCI-Vorschrift 1.200, Cancer
Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September
1972) untersucht. Bei jedem Versuch (NCI 3PS 31) werden Leukämiezellen
(American Journal of Pathology, 33, Nr. 3, Seite
603, 1957) jeweils 6 DBA-Mäusen eines jeden Geschlechts implantiert,
wobei jeweils ein Geschlecht pro Versuch verwendet
wird. Die männlichen Mäuse wiegen minimal 18 g, während
die weiblichen Mäuse ein Minimalgewicht von 17 g haben. Die
Gewichtsdifferenz aller Versuchstiere bewegt sich im Bereich
von 3 g. Die zu untersuchenden Verbindungen werden durch
intraperitoneale Injektion in Dosen von 0,1 ml einer verdünnten
Ascitisflüssigkeit (10⁶ Zellen pro Dosis) verabfolgt, wobei
einen Tag nach Implantation des Tumors begonnen und die Behandlung
täglich während insgesamt neun Tagen fortgeführt
wird.
Die Versuchstiere werden gewogen, und die überlebenden Tiere
werden während einer 30 Tage dauernden Versuchszeit in üblicher
Weise ermittelt. Das Verhältnis aus der Überlebensdauer
für die behandelten Tiere (T) und die Kontrolltiere (C) wird
bei verschiedenen Dosierungen bestimmt. Die Versuche werden
aus Gründen einer besseren Reproduzierbarkeit wiederholt. Die
Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle IV hervor.
Ein T/C-Anfangswert von größer oder gleich 125% wird zur Demonstration
einer Wirksamkeit für erforderlich gehalten. Ein
reproduzierbarer T/C-Wert von gleich oder größer 125% wird
als Wert betrachtet, der weitere Untersuchungen angezeigt erscheinen
läßt. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von gleich oder
größer 175% wird hierbei als signifikante Wirksamkeit angesehen.
Die Daten der Tabelle IV zeigen, daß die Verbindung
des Beispiels 1 bei Anwendung in einer Dosis von 200 mg/kg
eine Wirksamkeit zeigt, die weitere Untersuchungen angezeigt
erscheinen läßt.
Proben der Versuchsverbindung von Beispiel 1 werden nach der
Standard-Vorschrift des National Cancer Institute (NCI, Vorschrift
1.100, Cancer Chemotherapy Report, Teil 3, Band 3,
Nr. 2, September 1972) untersucht, um hierdurch die Wirkung
dieser Verbindung auf intraperitoneal-implantierte Leukämie
L1210 zu bestimmen (J. National Cancer Inst. 13(5), Seite
1328, 1953). Die Versuchsvorschrift (NCI 3LE 31) ist ähnlich
wie die obige Vorschrift 1.200, wobei hier den Versuchstieren
jedoch 10⁵ Leukämiezellen L1210 implantiert werden. Die zu
untersuchende Verbindung wird täglich während neun Tagen verabreicht.
Die Versuche werden bei unterschiedlichen Dosierungshöhen
und mit verschiedenen Anzahlen an Widerholungen durchgeführt.
Durch statistische Ermittlungen ergibt sich, daß zur
Demonstration einer Wirksamkeit ein T/C-Anfangswert von wenigstens
125% notwendig ist, während ein reproduzierbarer T/C-Wert
der gleich oder größer als 125% ist, eine weitere Untersuchung
rechtfertigt. Ein reproduzierbarer T/C-Wert von 150% oder darüber
wird bei diesem Versuch als signifikante Wirksamkeit angesehen.
Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle V zusammengestellt.
Den in Tabelle V angegebenen Daten ist zu entnehmen, daß die
Verbindung von Beispiel 1 beim Versuch mit einer intraperitoneal-
implantierten lymphoiden Leukämie in Dosierungshöhen
von sowohl 800 mg/kg als auch 400 mg/kg eine signifikante
Wirksamkeit zeigt (reproduzierbare T/C-Werte von 150% oder
darüber).
Die Verbindung von Beispiel 1 wird nach der Standard-Vorschrift
des National Cancer Institute, Melanoma B16¹), Vorschrift
1.300²) (NCI 3B131) gegenüber einem intraperitoneal implantierten
Melanom B16 weiter untersucht.
¹)Handbook on Genetically Standardized Jax Mice. Roscoe B.
Jackson Memorial Laboratory, Bar Harbor, Main, 1962. Siehe
auch Ann. NY Acad. Sci., Band 100, Teile 1 und 2 (Conference
on the Biology of Normal and Typical Pigment Cell Growth of
1961), 1963.
²)Cancer Chemotherapy Reports, Teil 3, Band 3, Nr. 2, September
1972.
Zur Durchführung dieser Untersuchungen implantiert man einen
1 : 10 Tumorbrei intraperitoneal B6C3F1-Mäusen unter Verwendung
von Versuchsgruppen, die den oben im Zusammenhang mit der
NCI-Vorschrift 1.200 beschriebenen Kriterien entsprechen, wobei
hier jedoch zehn Tiere pro Versuchsgruppe verwendet werden.
Die Versuchsverbindung wird intraperitoneal in verschiedenen
Dosen verabreicht. Die Tiere werden gewogen, und die
überlebenden Tiere werden regelmäßig während 60 Tagen ermittelt.
Hierauf werden die T/C-Werte errechnet, und die dabei
erhaltenen Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle VI hervor.
Ein T/C-Wert von über 125% wird zur Belegung einer mittleren
Wirksamkeit als notwendig angesehen. Ein reproduzierbarer
T/C-Wert von gleich oder größer als 150% wird bei obigem Versuch
als signifikante Wirksamkeit betrachtet. Die Daten der
Tabelle VI zeigen, daß die Verbindung von Beispiel 1 beim
Versuch mit Melanocarcinom B16 in Dosierungshöhen von nur
200 mg/kg eine signifikante Wirksamkeit aufweist.
Die Verbindung von Beispiel 1 wird unter Anwendung der Versuchsvorschrift
3M531 des National Cancer Institute auch gegenüber
intraperitoneal implantiertem Sarcoma M5076 untersucht.
Hierzu werden den Versuchsmäusen 1×10⁶ Zellen von Ascitisflüssigkeit
implantiert, wobei die zu untersuchende Verbindung
erstmals einen Tag nach der Implantierung und dann jeden
vierten Tag darauf durch insgesamt vier Injektionen verabreicht
wird. Die mittleren Überlebenszeiten im Vergleich zu
den mittleren Überlebenszeiten der Kontrolle gehen aus der
folgenden Tabelle in Prozent hervor.
Die Verbindung von Beispiel 1 wird auch noch weiteren in vivo
Untersuchungen unter Anwendung der folgenden Vorschriften des
National Cancer Institute unterzogen.
VorschriftVersuch
3C872Subkutan implantiertes Carcinom Colon 38
3LE32Subkutan implantierte Leukämie L1210
3CDJ2Subkutan implantiertes abgestufes
Mamma-Adenocarcinom CD8F1
Die bei diesen Versuchen erhaltenen Ergebnisse gehen aus der
folgenden Tabelle hervor.
Die Verbindung von Beispiel 1 weist bei den Versuchen mit
3C872, 3LE32 oder 3CDJ2 keine Wirksamkeit auf.
Durch die Erfindung wird eine neue Klasse an 3-(2-Halogenalkyl)-
1,4-oxathiinen und 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiinen
bereitgestellt, welche über eine pharmakologische Wirksamkeit
bei der Regression und/oder Hemmung des Wachstums von Leukämie
und bei einer Reihe bösartiger Tumore bei Säugetieren verfügt.
Claims (25)
1. 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-oxathiine und 2-(2-Halogenalkyl)-
1,4-dithiine der allgemeinen Formel
worinR₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl
oder Phenyl steht,
R₂Wasserstoff oder Ethyl ist,
R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und,
falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl
ist, der andere dann Wasserstoff ist,
XHalogen ist und
YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel
ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
2. 1,4-Oxathiin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Y Sauerstoff ist und X für Chlor steht.
3. 1,4-Dithiin nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
Y Schwefe ist und X für Chlor steht.
4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₂ Wasserstoff ist.
5. Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
X für Chlor steht.
6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
R₁ für C₁-C₄-Alkyl oder Phenyl steht, R₃ Wasserstoff ist, R₄
Wasserstoff oder Methyl bedeutet und X für Chlor steht.
7. 3-(2-Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin nach
Anspruch 1.
8. 2,6-Dimethyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin
nach Anspruch 1.
9. 2-Propyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin nach
Anspruch 1.
10. 2-Phenyl-3-(2-chlorethyl)-5,6-dihydro-1,4-oxathiin nach
Anspruch 1.
11. 2-(2-Chlorethyl)-3-methyl-5,6-dihydro-1,4-dithiin nach
Anspruch 1.
12. 3-(2-Chlorbutyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin nach
Anspruch 1.
13. Verfahren zur Einleitung einer Regression von Leukämie
und Tumoren in einem Wirt, dadurch gekennzeichnet, daß der
Wirt mit einer wirksamen Menge eines 3-(2-Halogenalkyl)-1,4-
oxathiins oder 2-(2-Halogenalkyl)-1,4-dithiins der allgemeinen
Formel
behandelt wird,worinR₁für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Cyclohexyl
oder Phenyl steht,
R₂Wasserstoff oder Ethyl ist,
R₃ und R₄jeweils Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind, und,
falls einer der Substituenten R₃ oder R₄ Methyl oder Ethyl
ist, der andere dann Wasserstoff ist,
XHalogen ist und
YSauerstoff oder Schwefel bedeutet, wobei, falls Y Schwefel
ist, R₃ und R₄ zugleich Wasserstoff sind.
4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 1,4-Oxathiin verwendet wird, worin Y Sauerstoff ist und
X für Chlor steht.
15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
ein 1,4-Dithiin verwendet wird, worin Y Schwefel ist und X für
Chlor steht.
16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung verwendet wird, worin R₂ Wasserstoff ist.
17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung verwendet wird, worin X für Chlor steht.
18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
eine Verbindung verwendet wird, worin R₁ für C₁-C₄-Alkyl
oder Phenyl steht, R₃ Wasserstoff ist, R₄ Wasserstoff oder
Methyl bedeutet und X für Chlor steht.
19. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß
als Verbindung 3-(2-Chlorethyl)-5,6-dihydro-2-methyl-1,4-
oxathiin verwendet wird.
20. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge einer Verbindung nach Anspruch 1
im Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
21. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 2 im
Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 3 im
Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
23. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 4 im
Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 5 im
Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
25. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Einleitung einer Regression
von Leukämie oder Tumoren, dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine wirksame Menge der Verbindung nach Anspruch 6 im
Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren, im wesentlichen
nicht toxischen Träger oder Hilfsstoff hierfür enthält.
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