NO147643B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinoner. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinoner. Download PDF

Info

Publication number
NO147643B
NO147643B NO801588A NO801588A NO147643B NO 147643 B NO147643 B NO 147643B NO 801588 A NO801588 A NO 801588A NO 801588 A NO801588 A NO 801588A NO 147643 B NO147643 B NO 147643B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
carbon atoms
hydroxy
formula
bases
leuco
Prior art date
Application number
NO801588A
Other languages
English (en)
Other versions
NO147643C (no
NO801588L (no
Inventor
Keith Chadwich Murdock
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of NO801588L publication Critical patent/NO801588L/no
Publication of NO147643B publication Critical patent/NO147643B/no
Publication of NO147643C publication Critical patent/NO147643C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører fremstilling av nye organiske forbindelser, og mer spesielt nye 1-(aminoalkylamino)-5,8-dihydroksy-4-substituert-antrakinoner som kan angis med den følgende generelle formel:
hvor Z er hydroksy eller monoalkylamino med fra 1 til 3 karbonatomer; Q er en divalent del valgt blant slike med formlene:
-(CH2) - og
hvor n er et helt tall fra 2 til 4;
og R2 er hver individuelt valgt blant hydrogen, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og monohydroksyalkyl med fra 2 til 4 karbonatomer og hvor karbonatomet i a-stilling til nitrogen-
atomet ikke kan bære en hydroksygruppe, eller R^ og R2 sammen -
med deres tilhørende N (nitrogen) er pyrrolidino.
En foretrukket gruppe forbindelser omfatter visse 1-(aminolakylamino)-4,5,8-trihydroksy-antrakinoner, som kan angis med den følgende generelle formel:
hvor n er et helt tall fra 2 til 4, og R^ og R,, er hydrogen,
C^_^ alkyl eller hydroksy-C2_^-alkyl, hvor hydroksygruppen ikke
er i a-stilling til nitrogenatomet.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse frem-
stilles også leuko-basene og tautomerene derav, hvilke kan angis med de følgende generelle formler:
hvor R^, R2 og Q er som foran angitt, som omdannes videre til forbindelsene med formel I.
De nye forbindelser oppnås som rødbrune til blå krystallinske materialer som har karakteristiske smeltepunkter og absorpsjonsspektra og som kan renses ved utvasking med lavere alkanoler, siden mange av de frie baser er uløselige i vann og noen av dem er uløselige i de fleste organiske løsningsmidler.
De organiske baser fremstilt ifølge denne oppfinnelse som produkt og mellomprodukt (I resp. II og III) danner ikke-toksiske syreaddisjonssalter med en rekke farmakologisk godtagbare organiske og uorganiske saltdannende reagenser. Syreaddisjonssalter dannet ved blanding av den organiske frie base med en syre, hensiktsmessig i et nøytralt løsningsmiddel, blir således fremstilt med slike syrer som svovelsyre, fosforsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, sulfaminsyre, sitronsyre, melkesyre, eplesyre, ravsyre, vinsyre, eddiksyre, benzoesyre, glukonsyre, askorbinsyre og lignende. For formålene med denne oppfinnelse er de frie baser ekvivalente med deres ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Syreaddisjonssaltene av de organiske baser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er vanligvis krystallinske faste stoffer, relativt løselige i vann, metanol og etanol, men relativt uløselige i ikke-polare organiske løsningsmidler så
som dietyleter, benzen, toluen og lignende.
De nye forbindelser kan lett fremstilles i samsvar med
det følgende reaksjonsskjema:
hvor R^, R2, Z og Q er som angitt ovenfor. I samsvar med dette reaksjonsskjerna blir leuko-1,4,5,8-tetrahydroksy-antrakinon eller leuko-monoalkylamino-4,5,8-trihydroksy-antrakinon (IV) kondensert med et passende alkylendiamin (V) i et løsningsmiddel så som N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin, metanol, etanol, vann, dimetylformamid eller blandinger derav ved fra ca. 40 til ca. 60°C under en nitrogenatmosfære i flere timer for å danne de tilsvarende leuko-baser (II). Leuko-basene (II) kan lett oksyderes til de fullstendig aromatiske derivater (I) ved en rekke metoder, så som luftoksydering eller behandling med varm nitrobenzen, eller behandling med kloranil, hydrogenperoksyd eller natrium-perborat.
Alternativt kan de nye forbindelser med formel I fremstilles i samsvar med det følgende reaksjonsskjerna:
hvor R^, R2/ Z og Q er som foran angitt. I samsvar med dette reaksjonsskjerna kondenseres 1,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracendion eller l-monoalkylamino-4,5,8-trihydroksy-9,10-antracendion (VI) med et passende alkylendiamin (V) i et løsningsmiddel så som N,N,N<1>,N<1->tetrametyl-etylendiamin, 2-metoksyetanol eller N,N-dimetylformamid og lignende ved tilbakeløpstemperatur i 1-20 timer for å danne de tilsvarende baser.
De nye forbindelser med formel (I) har den egenskap at de inhiberer vekst av omplantede muse-tumorer, så som fastslått ved de følgende tester.
Lymfocyttisk leukemi P 388 test
De anvendte dyr var DBA/2 mus, alle av samme kjønn, med en vekt på minimum 17 g og alle innen et vektområde på 3 g. Det var 5 eller 6 dyr pr. testgruppe. Tumor-omplantingen var ved intraperitoneal injeksjon av 0,1 ml fortynnet ascitisk væske inneholdende IO<6> celler av lymfocyttisk leukemi P 388. Test-forbindelsene ble administrert intraperitonealt den 1., 5. og 9. dag (i forhold til tumor-innpodning) med forskjellige doser. Dyrene ble veid og overlevende ble registrert på vanlig måte i
30 dager. Den midlere overlevings-tid og forholdet for over-levingstid for behandlede dyr (T)/sammenligningsdyr (C) ble beregnet. Den positive sammenligningsforbindelse var 5-fluor-
uracil som ble gitt med en injeksjon på 60 mg/kg. Resultatene av denne test med representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, fremgår av tabell I. Kriteriet for effektivitet er T/C x 100 ^ 125%.
Melanotisk melanoma B16
De anvendte dyr var C57BC/6 mus, alle av samme kjønn, med en vekt på minimum 17 g og alle innen et vektområde på 3 g. Det var normalt 10 dyr pr. testgruppe. En porsjon på 1 gram av melanotisk melanoma B16 tumor ble homogenisert i 10 ml kald balansert salt-løsning, og en aliquot på 0,5 ml av homogenatet ble omplantet intraperitonealt i hver av test-musene. Test-forbindelsene ble administrert intraperitonealt hver dag fra 1. til 9. dag (i forhold til tumor-innpodningen) med forskjellige doser. Dyrene ble veid og overlevende ble registrert på vanlig måte i 60 dager. Den midlere overlevelsestid og forholdet for overlevelsestid for behandlede dyr (T)/sammen-ligningsdyr (C) ble beregnet. Den positive sammenligningsforbindelse var 5-fluoruracil som ble gitt som en injeksjon på 20 mg/kg. Resultatene av denne test med representative forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse, fremgår av tabell II. Kriteriet for effektivitet er T/C x 100 <*> 125%.
Forbindelsene med formel I fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige til å behandle cancersykdommer hos pattedyr.
Forbindelsene med formel I kan anvendes i terapeutiske blandinger for å indusere regresjon og/eller lindring av leukemi og beslektede cancere hos pattedyr med disse.
Slike terapeutiske blandinger inneholdende de nye forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse inhiberer vekst av omplantet musetumor og induserer regresjon og/eller lindrer leukemi og beslektede cancere hos pattedyr når de administreres i mengder varierende fra ca. 1 mg til ca. 0,4 g pr. kg legemsvekt pr. dag. En foretrukket dose-kur for optimale resultater ville være fra ca. 1,0 mg til ca. 50 mg pr. kg legemsvekt pr. dag, og det anvendes slike doseenheter at det totalt administreres fra ca. 70 mg til ca. 3,5 g av den aktive forbindelse til et individ på ca. 70 kg legemsvekt i en periode på 24 timer. Denne dose-kur kan justeres for å tilveiebringe den optimale terapeutiske respons. Det kan f.eks. administreres flere delte doser daglig, eller dosen kan reduseres avhengig av alvoret ved den terapeutiske situasjon. En avgjort praktisk fordel er at den aktive forbindelse kan administreres på hvilken som helst bekvem måte, så som oralt, intravenøst, intramuskulært eller subkutant.
De aktive forbindelser kan administreres oralt, f.eks. sammen med et inert fortynningsmiddel eller meden assimilerbar spiselig bærer, eller de kan innelukkes i gelatin-kapsler med hardt eller mykt skall, eller de kan sammenpresses til tabletter, eller de kan inkorporeres direkte sammen med næringsmidler. For oral terapeutisk administrering kan de aktive forbindelser inkorporeres sammen med inerte formgivningsmidler og anvendes i form av fordøyelige tabletter, bukkale tabletter, ringer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, tynne skiver o.l. Slike blandinger og preparater bør inneholde minst 0,1% aktiv forbindelse. Prosentinnholdet i blandingene og preparatene kan selvsagt varieres og kan bekvemt være mellom ca. 2 og ca. 60 vekt% av enheten. Mengden av aktiv forbindelse i slike terapeutisk nyttige blandinger er slik at en egnet dose vil bli oppnådd. Foretrukne blandinger eller preparater fremstilles slik at en oral doseenhet inneholder mellom ca. 1 og 400 mg aktiv forbindelse.
Tablettene, ringene, pillene, kapslene og lignende kan også inneholde det følgende: Et bindemiddel så som tragant-gummi, akasie, mais-stivelse eller gelatin, inerte formgivningsmidler så som dikalsiumfosfat, et oppsmuldringsmiddel så som mais-stivelse, potet-stivelse, alginsyre og lignende, et smøremiddel så som magnesiumstearat, og et søtningsmiddel så som sukrose, laktose eller sakkarin kan være tilsatt, eller et aroma-middel så som peppermynte, olje av vintergrønt eller kirsebæraroma. Når doseenhetsformen er en kapsel, kan den, i tillegg til materialer av ovennevnte type, inneholde en flytende bærer. Forskjellige andre materialer kan være til stede som belegnings-midler eller for på annen måte å modifisere den fysikalske form til doseenhete. F.eks. kan tabletter, piller eller kapsler være belagt med skjellakk, sukker eller begge deler.
En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sukrose som søtningsmiddel, metyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestoff og aromamiddel så som kirsebær- eller appelsinaroma. Selvsagt bør ethvert materiale som anvendes ved fremstilling av enhver doseenhetsform, være farmasøytisk rent og i alt vesentlig ikke-toksisk i de anvendte mengder. Dessuten kan de aktive forbindelser inkorporeres i langvarig frigjørende preparater eller sammensetninger.
De aktive forbindelser kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Løsninger av den aktive forbindelse som en fri base eller farmakologisk godtagbart salt kan fremstilles i vann, passende blandet med et overflateaktivt middel så som hydroksypropylcellulose. Dispersjoner kan også fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger derav, og i oljer.
Under vanlige lagringsforhold og anvendelser, inneholder disse preparater et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
De farmasøytiske former som er egnet for injisering, inn-befatter sterile vandige løsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for umiddelbar fremstilling av sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og den må være flytende i den utstrekning at den lett kan anvendes i sprøyter. Den må være stabil under frem-stillings- og lagrings-forholdene og må være konservert mot forurensende virkning av mikroorganismer så som bakterier og sopp. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller et dispersjons-medium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol o.l.), egnede blandinger derav og vegetabilske oljer. Den riktige fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved anvendelse av en belegning så som lecitin, ved opprettholdelse av den nødvendige partikkelstørrelse når det dreier seg om dispersjoner og ved anvendelse av over-flateaktive midler. Forhindring av virkning av mikroorganismer kan tilveiebringes med forskjellige antibakterielle og fungicide midler, f.eks. parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre, timerosal og lignende. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukker eller natriumklorid. Forlenget absorpsjon av de injiserbare blandinger kan tilveiebringes ved anvendelse i blandingene av midler som opprettholder absorpsjon, f.eks. aluminiummonostearat og gelatin.
Sterile injiserbare løsninger fremstilles ved inkorporering av den aktive forbindelse i nødvendig mengde i et passende løsningsmiddel sammen med forskjellige av de andre ingredienser som er oppregnet ovenfor, efter behov, fulgt av steril filtrering. Vanligvis fremstilles dispersjonene ved å inkor-porere de forskjellige steriliserte aktive ingredienser i et sterilt hjelpemiddel som inneholder basis-dispersjonsmediet og de nødvendige andre ingredienser av dem som er oppregnet ovenfor. Når det dreier seg om sterile pulvere for fremstilling av sterile injiserbare løsninger, er de foretrukne fremstillings-metoder vakuum-tørke- og fryse-tørke-teknikker som gir et pulver av den aktive ingrediens pluss enhver ytterligere ønsket ingrediens fra en på forhånd steril-filtrert løsning derav.
Når uttrykket "farmasøytisk godtagbar bærer" anvendes her, så inkluderer det hvilke som helst løsningsmidler, belegninger, antibakterielle og antifungale midler, isotoniske og absorpsjons-opprettholdende midler og lignende. Anvendelse av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er velkjent i industrien. Bortsett fra i den utstrekning som hvilket som helst konvensjonelt medium eller middel er uforlikelig med den aktive ingrediens, er dets anvendelse i de terapeutiske blandinger mulig. Supplerende aktive ingredienser kan også inkorporeres i blandingene.
Det er spesielt fordelaktig å sammensette parenterale blandinger i doseenhetsform for å få en lett administrering og ensartethet ved dosering. Doseenhetsformer anvendt her refererer til fysikalsk adskilte enheter passende som enhets-doser for pattedyret som skal behandles, og hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde aktivt materiale beregnet til å frembringe den ønskede terapeutiske effekt sammen med den nød-vendige farmasøytiske bærer. Spesifiseringen av de nye doseenhetsformer i henhold til oppfinnelsen er diktert av og direkte avhengig av (a) de enestående egenskaper til det aktive materiale og den spesielle terapeutiske effekt som skal oppnås, og (b) begrensningene i forbindelse med sammenblandingen av et slikt aktivt materiale for behandling av sykdom hos levende vesener som har en sykdomstilstand ved hvilken legemlig helse er svekket som her beskrevet.
Den viktigste aktive ingrediens blandes, for bekvem og effektiv administrering, i effektive mengder sammen med en egnet farmasøytisk godtagbar bærer i doseenhetsform som beskrevet foran. En doseenhetsform kan f.eks. inneholde den viktigste aktive forbindelse i mengder varierende fra ca. 0,1 til ca. 500 mg, og foretrukket fra ca. 10 til ca. 500 mg. Uttrykt som mengdeforhold er den aktive forbindelse vanligvis til stede med fra ca. 10 til ca. 500 mg/ml bærer. Når det dreier seg om blandinger som inneholder supplerende aktive ingredienser, bestemmes dosene ved referanse til den vanlige dose og administrasjonsmåten for nevnte ingredienser.
Regresjon og lindring av cancer oppnås f.eks. ved anvendelse av intraperitoneal administrering. En enkel intravenøs dose eller gjentatte daglige doser kan administreres. Daglige doser på opptil ca. 5 eller 10 dager er ofte tilstrekkelig. Det er også mulig å gi bare en daglig dose eller en dose på alternerende dager, eller mindre hyppig. Som det kan sees fra dose-kurene, så administreres det en mengde av den viktigste aktive ingrediens som er tilstrekkelig til å gi regresjon og lindring ved leukemi eller lignende, i fravær av overdrevne skadelige bivirkninger av cytotoksisk natur til pasientene med cancer. Med cancer-sykdommer omtalt her, menes ondartede blod-sykdommer så som leukemi, og også andre kraftige og ikke-kraftige ondartede sykdommer så som melanomcarcinomas, lunge-carcinomas og bryst-tumorer. Ved regresjon og lindring menes stansing eller hindring av vekst av tumor eller andre utslag av sykdommen, sammenlignet med forløpet av sykdommen i fravær av behandling.
Oppfinnelsen vil bli beskrevet mer detaljert i forbindelse med de følgende spesifikke eksempler.
Eksempel 1
1-[( 2- dimetylaminoetyl) amino]- 4, 5, 8- trihydroksy- antrakinon
En reaksjonsblanding omfattende 52,9 g N,N-dimetyletylen-diamin, 300 ml N,N,N',N<1->tetrametyletylendiamin og 54,8 g
leuko-1,4,5,8-tetrahydroksyantrakinon spyles med nitrogen og røres under nitrogen i 2 timer mens den oppvarmes med et olje-bad som holdes ved 49-51°C. Blandingen hensettes for å avkjøles under nitrogen, og filtreres så. Materialet på filteret vaskes med etanol. Filtratet og vaskevæskene kombineres og luft bobles inn i løsningen i 10 timer mens temperaturen i løsningen holdes ved 2 3°C. Løsningsmidlet avdampes, og dette gir et svakt gummi-aktig, blåsvart, fast stoff. Det faste stoff oppløses for det meste i 300 ml kloroform-metanol (6:1). Denne løsning, inneholdende noe uoppløselig materiale, kromatograferes ved høytrykks væske-kromatografi på 1,4 kg silikagel, og elueres med kloroform-metanol (6:1). Eluat-fraksjonene undersøkes ved tynnskikt-kromatografi på silikagel ved anvendelse av kloroform-metanol (6:1). De fraksjoner som gir bare den kromatografisk hurtigere av to purpurfarvede flekker, kombineres og inndampes i vakuum, og dette gir 3,4 g av eksempel-produktet som et nesten svart, fast stoff, sm.p. 171-172°C.
Eksempel 2
1-[( 2- dimetylaminopropyl) amino]- 4, 5, 8- trihydroksy- antrakinon
Anvendelse av N 2 ,N 2-dimetyl-1,2-propandiamin i stedet for N,N-dimetyletylendiamin ved fremgangsmåten i eksempel 1, gir tittelforbindelsen.
Eksempel 3
1-[( 4- aminobutyl) amino]- 4, 5, 8- trihydroksyantrakinon
Gjentagelse av fremgangsmåten fra eksempel 1 ved anvendelse av 1,4-diaminobutan i stedet for N,N-dimetyletylendiamin, gir det ønskede produkt.
Eksempel 4
Leuko- 1-[[ 2-( 1- pyrrolidinyl) et yl] amino]- 4, 5, 8- trihydroksyantrakinon Fremgangsmåten fra eksempel 1 gjentas med anvendelse av N-2-pyrrolidinoetylamin istedenfor N,N-dimetyletylendiamin og
med utelatelse av oksydering med luft. Dette gir produktet som et mørkt, rød-brunt, fast stoff.
Eksempel 5
1-[[ 2-( 2- hydroksyetylamino) etyl] amino]- 4, 5, 8- trihydroks yantrakinon
En suspensjon av 5,44 g 1,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracen-dion [P. G. Marshall, J. C. S., 254 (1937)] i en løsning av 2,08 g 2-(2-aminoetylamino)-etanol i 50 ml N,N,N',N'-tetrametyl-ety lendiamin røres og oppvarmes under tilbakeløp i 17 timer, og hensettes så for å avkjøles. Det faste stoff oppsamles ved filtrering og vaskes 3 ganger med N,N,N',N'-tetrametyletylen-diamin, og så 2 ganger med heksan. Det første filtrat og diamin-vaskevaeskene kombineres og løsningen hensettes i 60 timer, idet et fast stoff separeres. Dette faste stoff oppsamles og vaskes som ovenfor, og dette gir 0,524 g av et mørkt, blått, fast stoff. Dette faste stoff renses ved tørr kolonnekromatografi på dekativert (dvs. luft-utbalansert) silikagel ved fremgangsmåten til B. Loev og M.M. Goodman [Chem. and Ind., 2026 (1967)],
elueres med kloroform-metanol (3:1) og eluatfraksjonene undersøkes ved tynnskiktkromatografi på silikagel med den samme løsnings-middel-blanding. De fraksjoner som viser bare den langsomme av de to purpurfarvede flekker oppsamles og inndampes, og dette gir 0,42 g av eksempelproduktet som et mørkt, blått, fast stoff, sm.p. 196-198°C.
Eksempel 6
1-[[ 2-( 2- metylaminoetylamino)etyl] amino]- 4,5,8-trihydroksy antrakinon
Fremgangsmåten i eksempel 5 gjentas ved anvendelse av N-(2-metylaminoetyl)etylendiamin istedenfor 2-(2-aminoetylamino)-etanol, og dette gir tittel-forbindelsen som et purpur-svart-farvet, fast stoff.
Eksempel 7
1-[( 3- dimetylaminopropyl) amino]- 4- etylamino- 5, 8- dihydroksy-antrakinon
En blanding av 2,7 4 g leuko-1,4,5,8-tetrahydroksy-antrakinon, 0,45 g etylamin, spor av natriumhydrosulfitt og 60 ml vandig metanol røres og oppvarmes til 50°C i én time. Til dette settes 1,1 g dimetylaminopropylamin og blandingen røres og oppvarmes ved 50-60°C i 2 timer. Luft bobles gjennom denne blanding mens den oppvarmes på et dampbad i 6 timer. Blandingen avkjøles og titte1-produktet oppsamles.

Claims (4)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske baser med formelen
hvor Z er hydroksy eller monoalkylamino med opptil 3 karbonatomer; 0 er -(CH„) - eller 2. n hvor n er et helt tall fra 2 til 4; og R2 er hver valgt blant hydrogen, alkyl med 1-4 karbonatomer, monohydroksyalkyl med 2-4 karbonatomer og hvor karbonatomet i a-stilling til nitrogenatomet ikke kan bære en hydroksygruppe, eller R^ og R2 sammen med nitrogenatomet de er bundet til, danner en pyrrolidinring,karakterisert ved at man a) kondenserer 1,4,5,8-tetrahydroksy-9,10-antracendion eller l-monoalkylamino-4,5,8-trihydroksy-9,10-antracendion med et alkylendiamin med formelen: hvor R^, R2 og Q er som ovenfor angitt, i et inert oppløsnings-middel ved tilbakeløpstemperatur for å oppnå tilsvarende aromatiske baser, eller b) kondenserer leuko-1,4,5,8-tetrahydroksyantrakinon eller leuko-l-monoalkylamino-4,5,8-trihydroksyantrakinon med et alkylendiamin med formelen: hvor R^, R2 og Q er som angitt ovenfor, i et inert oppløsnings-middel ved omgivelsestemperatur under en inert atmosfære for å erholde tilsvarende leuko-baser, og oksyderer nevnte leuko-baser til aromatiske baser, og eventuelt danner de farmakologisk godtagbare syreaddisjonssalter av de aromatiske baser.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[(2-dimetylaminoetyl)amino]-4,5,8-trihydroksyantrakinon, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R.^ og R2 hver er metyl, Q er (CH2)2 og Z er hydroksy.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[(2-dimetylaminopropyl)amino]-4,5,8-trihydroksy-antrakinon, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ og R2 hver er metyl, Q er CH-. I 3 -CH2~CH- og Z er hydroksy.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 for fremstilling av 1-[(4-aminobutyl)amino]-4,5,8-trihydroksyantrakinon, karakterisert ved at det anvendes utgangs-materialer hvor R^ og R2 hver er hydrogen, Q er (CH2)4, og Z er hydroksy.
NO801588A 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinoner. NO147643C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/043,271 US4275009A (en) 1979-05-29 1979-05-29 1-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituted-anthraquinones

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO801588L NO801588L (no) 1980-12-01
NO147643B true NO147643B (no) 1983-02-07
NO147643C NO147643C (no) 1983-05-18

Family

ID=21926325

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO801588A NO147643C (no) 1979-05-29 1980-05-28 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinoner.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4275009A (no)
EP (1) EP0021622B1 (no)
JP (1) JPS55160751A (no)
KR (1) KR830002680A (no)
AT (1) ATE1672T1 (no)
AU (1) AU536826B2 (no)
CA (1) CA1148541A (no)
DD (1) DD152334A5 (no)
DE (1) DE3060968D1 (no)
DK (1) DK230480A (no)
ES (1) ES491876A0 (no)
FI (1) FI801304A7 (no)
GR (1) GR68401B (no)
HU (1) HU180355B (no)
IL (1) IL59686A (no)
NO (1) NO147643C (no)
NZ (1) NZ193287A (no)
PH (1) PH17420A (no)
PL (1) PL224565A1 (no)
PT (1) PT71304A (no)
ZA (1) ZA801675B (no)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0083683A1 (en) * 1981-10-26 1983-07-20 American Cyanamid Company Method of preparing 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and pharmaceutical compositions containing them
IT1237506B (it) * 1989-10-27 1993-06-08 Boehringer Biochemia Srl Derivati amminici di 2,3-diaza-antracene-9,10-dioni come farmaci antitumorali
US5456786A (en) * 1993-03-22 1995-10-10 Plastic Trim, Inc. Trim strip and method for making same
JP2007516270A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 ソマンタ リミテッド 抗ガン性化合物としてのアントラキノン化合物
EP1905801A1 (en) * 2006-09-27 2008-04-02 Universität Heidelberg Near infrared fluorophore for the selective labelling of membranes in cells
US9272981B1 (en) * 2015-06-23 2016-03-01 Amazon Technologies, Inc. Method of preparing a compound

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123605A (en) * 1960-01-08 1964-03-03 Basic anthraquinone dyestuffs
BE639298A (no) * 1962-10-29
US3281434A (en) * 1963-06-19 1966-10-25 Gen Aniline & Film Corp 1, 4-dihydroxy-5-butylamino-8-(3-trimethylamino-propylamino)-anthraquinone methylsulfate
US3806525A (en) * 1967-07-05 1974-04-23 Oreal Basic anthraquinone dye for keratinic fibers and method of making same
US3646072A (en) * 1970-07-27 1972-02-29 Du Pont Turquoise biscationic anthraquinone dyes
GB1402142A (en) * 1972-06-02 1975-08-06 Ici Ltd Anthraquinone dyestuff mixtures
JPS5143113B2 (no) * 1972-06-21 1976-11-19
US3992421A (en) * 1973-06-28 1976-11-16 American Color & Chemical Corporation 6-Anilino-1,4,5-trihydroxyanthraquinones
DD132267A5 (de) * 1977-08-04 1978-09-13 Allied Chem Verfahren zur herstellung von anthrachinonderivaten
SE445996B (sv) * 1977-08-15 1986-08-04 American Cyanamid Co Nya atrakinonderivat
US4138415A (en) * 1978-05-05 1979-02-06 American Cyanamid Company 1,4-Bis(aminoalkylamino)-anthraquinones and leuco derivatives thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0021622B1 (en) 1982-10-20
IL59686A0 (en) 1980-06-30
NZ193287A (en) 1982-12-21
NO147643C (no) 1983-05-18
JPS55160751A (en) 1980-12-13
DD152334A5 (de) 1981-11-25
ES8104192A1 (es) 1981-04-01
GR68401B (no) 1981-12-29
EP0021622A1 (en) 1981-01-07
NO801588L (no) 1980-12-01
US4275009A (en) 1981-06-23
PT71304A (en) 1980-06-01
JPS6361937B2 (no) 1988-11-30
FI801304A7 (fi) 1981-01-01
AU536826B2 (en) 1984-05-24
ES491876A0 (es) 1981-04-01
ATE1672T1 (de) 1982-11-15
PH17420A (en) 1984-08-08
HU180355B (en) 1983-02-28
DE3060968D1 (en) 1982-11-25
CA1148541A (en) 1983-06-21
KR830002680A (ko) 1983-05-30
ZA801675B (en) 1981-03-25
AU5676280A (en) 1980-12-04
IL59686A (en) 1983-12-30
DK230480A (da) 1980-11-30
PL224565A1 (no) 1982-04-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4197249A (en) 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US4530800A (en) Perylene derivatives
US4532344A (en) Fluoranthene derivatives
US4310666A (en) Anti-neoplastic 1,4-bis-(substituted aminoalkyl amino)-anthraquinones
DK158836B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af terapeutisk aktive anthraquinonderivater
NO147643B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive antrakinoner.
SI9011223A (en) Indenoindole compounds
AU679627B2 (en) An improved method of synthesis for 6,9-bis((2-aminoethyl)amino)benzo(g)isoquinoline-5,10-dione and its dimaleate salt
US4278689A (en) 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof
US4526989A (en) 1,4-Bis (substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof
DE69128788T2 (de) 1,2-dihydro-3h-dibenzoisochinolin-1,3-dione als antitumormittel
EP0618901B1 (en) Highly water soluble bis-naphthalimides useful as anticancer agents
US6403636B1 (en) Xanthone compounds, their preparation and use as medicament
Andreanix et al. Potential antitumor agents IX: synthesis and antitumor activity of two analogues of ketocaine
US4428882A (en) 1-(Aminoalkylamino)-5,8-dihydroxy-4-substituted-anthraquinones
US4278605A (en) Heteroalkylenebisanthraquinones
SU900807A3 (ru) Способ получени производных карбазола
AU597478B2 (en) 3-(2-haloethyl)-1,4-oxathiins and 2-(2-haloethyl)-1,4-dithiins and treatment of leukemia and tumors therewith
US4820738A (en) 1,4-bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxy-anthraquinones and leuco bases thereof
US4540519A (en) 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
US5516788A (en) Tetrahydroindenoindole compounds useful in the treatment of conditions associated with free radical formation
US4456552A (en) 1,4-Bis(substituted-amino)-5,8-dihydroxyanthraquinones and leuco bases thereof
Daidone et al. New complex polycyclic compounds: synthesis, antiproliferative activity and mechanism of action
EP0246077B1 (en) Heteropolycyclic aromatic compounds
US4540583A (en) Method of treating tumors in warm-blooded animals