DE2040998C3 - 5-HaIogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel - Google Patents
5-HaIogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle MittelInfo
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Description
OH
in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen.
2. 5-Brom-3-methyI-6-[7'-äthyI-4'-hydroxy-3',5'-dimethyI-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5"'-äthyl-5'"-hydroxy-6'"-methyl-2"'-tetra-
hydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heplyr] salicylsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man die Verbindung der Formel
CH3
COOH
HO
H3C
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser
Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise mit einem Halogcnierungsmittel umsetzt
und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein jo
C2H
•2 «5
OH
CH3
pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.
4. CoccidiostatischesundantibakteriellcsMittel,
gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I.
CH, C2H5 C2H5
HO
C2H5
in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen
enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tür die Prophylaxe und Therapie von Coccidiose in Geflügel
geeignet. Wegen ihrer hohen Wirkung gegen einzelne umf multiple Infektionen, d. h. durch eine einzelne
Spezies oder durch eine Kombination von Spezien verursachte Infektionen sind sie besonders vorteilhaft.
Die coccidiostatische Wirkung wurde gemäß Standardmethoden bei Fütterungsversuchen an Küken festgestellt. Beispielsweise zeigt das Natriumsalz der
5-Brom-3-melhyl*6-[7'-älhyl-4'-hydroxy-3',5'-dimelhyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-mclhyI-5"-(5"'-älhyl-5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - letrahydropyranyl)-2"-telrahydrofuryl]heptyl]salicylsäure eine coccidiostalischc Wirkung in Küken bei einer Dosis im Futter
w von 0,03%.
Gegenüber dem z. B. aus der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 18 0! 228 bekannten Antibiotikum X-537A. welches als 3-Melhyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3'.5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-melhyl-
v> 5" - (S'" - äthyI - 5'" - hydroxy - 6"' - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)^"- letrahydrofuryllhcptyljsalicylsäure
identifiziert wurde und das die folgende Formel Il besitzt
CH, C2H5 C2H5
C(X)II
IK)
CII., | C | I | |
ΑΧ,./ | ■■(■ | ||
π | !I | ι" | |
Oll O
II.,C R CII,
hcsit/cn «.lic crfindtinpsgcmäUcn Verbindungen überraschende Vorteile insofern als sie bei etwa gleich-
wertiger coccidiosmtischer Wirkungsstärke eine erheblich
geringere Toxizität aufweisen. Dies geht aus
den nachstehenden Versuchen hervor,
I. Versuch zur Ermittlung
von Wirkung gegen Hühnercoccidiose
(Eimeria tenella)
Versuchsbeschreibu ng
Es werden pro Gruppe 10 Küken eingesetzt. Eine IControIlgruppe erhält keine Infektion und keinen
Wirkstoff, eine zweite Kontrollgruppe wird infiziert, erhält jedoch keinen Wirkstoff. Der Wirkstoff wird
mit dem Futter 72 Stunden vordem Infizieren peroral verabreicht. Je 5 kg Hühnerfutter werden mit 1,5 g
Wirkstoff zwecks Erhalt eines 0,03%igen Futters mechanisch vermischt. Die Infektion besteht aus etwa
50000 bis 200000 peroral verabreichten Oocysten. Der Versuch dauert 11 Tage, wonach die Tiere seziert
und bezüglich Verletzungen im Blinddarm untersucht werden.
Messungen
Es wird der Stärkegrad einer allfiMligen Verletzung
im Blinddarm des Versuchstieres ermittelt. Der Siärke- -, grad variiert zwischen I (leichte Verletzung) und 4
(Tod).
Berechnung
Die durchschnittliche Zahl für den Stärkegrad der iu Verletzungen in einer Gruppe von 10 Küken ergibt
den durchschnittlichen Infeklionsgrad dieser Gruppe (average degree of infection = ADI). In einer Versuchsreihe
mit einem ADI-Wert bei unbehandelten, infizierten Kontrolltieren von 3,0 oder mehr wird ein Wirkii
stO;T, der einen ADI-Wert von 1,5 oder weniger bewirkt, als wirksam angesehen.
Drei repräsentative Vertreterdererfindungsgemäßen 5-halogenierten Produkte wurden mit der entsprechenden
5-Deshalogenverbindung (bekannt aus DT-OS
18 01 228) verglichen.
Testverbindungen
CH3 QH5 QH5
COOH
HO
QH5
°\ OH
CH,
CH,
Verbindung I: R = Br (Beispiwf I);
Verbindung 2: R=CI (Beispiel 3);
Verbindung 3: R=J (Beispiel 2);
Verbindung 4: R = H (bekannte Verbindung).
Ergebnis
Die Verbindungen I bis 4 zeigten in diesem Test alleeinen ADI-Wert von 0,0; der entsprechende ADI-Wcrt
der infizierten, nicht behandelten Konlrolltiere betrug 2,8. Somit zeigten Küken, welche mit einer der
Verbindungen I bis 4 behandelt wurden, keine Cocci-
Ergebnis
η diosc-lnfektion; die Verbindungen I bis 4 zeigten bei
der angewandten Dosierung alle in etwa die gleiche Wirkung gegen Coccidiose.
II. Toxizität
w 6 Mäuse zu je 20 g werden für jede Dosierung verwendet.
Die Dosierung wird stufenweise erhöhl zur Ermittlung der Dosis, bei der 50% der Tiere überleben
(LD5,,). Jede Maus wird einmal behandelt und anschließend
3 Tage beobachtet. Der LD50-WeH wird
■»> unter Verwendung der Methodik von Reed und
M ü η c h (Am. .1. Hygiene. 27: 493, 1938) berechnet.
LD50, mg/kg
p.o.
2080 - KM)O >l000 707
>200
> 5(X)
>200
> 5(X)
2(X) 98
I)ic Ergebnisse /eigen, dai.i nach pcroraler Verabreichung
die Verbindungen I. 2 und 3 fünf- bis zehnmal weniger toxisch sind als die bekannte Verbindung 4:
nach inlrapcritoncalcr Verabreichung sind die Verbindungen I. 2 und 3 mehr als zweimal bis siebenmal
weniger toxisch als die bekannte Verbindung 4
Ferner sind die errmdungsgcmäMen Verbindungen
als antibakteriell Mitte! verwendbar. Gemäß den
Slamiardmethndcn /ur Feststellung von antibaktcriellcr
Aktivität /eigen beispielsweise das Nalriimisal/ der
5-Brnm-3-mcthvl-f)-[7'-äthyl-4'-hydmx>-3'.5'-dimelhyl-6'-o.\o-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äih\l-5"
- hydrox> - 6" - methyl - 2" - tetrahydrop\ran>l|-
T - tetrahvdrofur\l]liL-ptyl|salic>lsaure und das Natriumsalz
der >.lod-3-methyl-fi-[7'-äthyl-4'-h\drox>.V.5'
- dimethyl - 6 - cm> - 7 - [5" - äthvl - 3" - mcth>l-
5" -(5'"- fUbyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetru- und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen
hydropyronyl)-2"-tetrahydrofuryl]hepty!]salicylsäure werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung
Wirkung in vitro gegen E. Bacillus. der Formel Il
Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I
. oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise
mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein pharmazeutisch
verträgliches Salz überführt.
Die Halogenierung kann nach üblichen Methoden
durchgeführt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise die Bromierung mit Hilfe von Brom, die
Chlorierung mit Chlor und die Jodierung mit Hilfe von Jodmonochlorid.
Da der bei dem Verfahren freigesetzte Halogenwasserstoff eine Wasserabspaltung am erhaltenen
Produkt bewirken könnte, ist es zweckmäßig, daß der freigesetzte Ha logen wasserstoff neutralisiert wird. z. B.
durch Verwendung eines Salzes der Ausgangsverbindung der Formel II wie beispielsweise das Natriumsalz.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze werden aus der freien Säure nach an sich bekannten Methoden
hergestellt: beispielsweise durch Waschen der freien Säure in Lösung mit einer entsprechenden Base oder
einem entsprechenden Salz. Hierfür eignen sich zum Beispiel Alkalimetallbasen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid,
Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydroxid, Bariumhydroxid sowie Ammoniumhydroxid.
Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel II (Antibiotikum X 537A)
kann nach dem in der DE-OS 18 01 228 beschriebenen
Verfahren hergestellt werden.
Eine Lösung von 1,53 g des Nalriumsalzes des Antibiotikums X-537A in 30 ml Schwefelkohlenstoff
wird mit einer Lösung von 0,14 ml Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff bei -5°C innerhalb 10 Minuten
tropfenweise versetzt. Das Lösungsmittel wird unter Stickstcffbegasung bei Zimmertemperatur in etwa
2 Stunden entfernt. Der Rückstand wird in der Weise gereinigt, daß man ihn in Athylacetat auflöst und die
Lösung zuerst mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und anschließend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung
wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft
und der Rückstand aus Athylacetat kristallisiert, wobei mandasNatriumsalzder5-Brom-3'methyl-6-[7'-älhyl·
4! - hydroxy - 3'.5' - dimethyl - 6' - oxo - T - [S" - äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äthyl-5'"-hydroxy-6'"-met
hyl-2 " - tetrahydropyranyl) - 2"-tetrahydrofuryl]heptyl]-salicylsäure
als farblose Würfel erhält. Schmelzpunkt 185 C. [x]r-! -7.36 (1% in Methanol).
Eine Lösung von 1,8 g kristallinem Antibiotikum X-537A (F. 100 bis 1090C) in 50 ml Eisessig wird mit
980 mg Jodmonochlorid (frisch r'cstillierte, bei 97 bis
99° C übergehende Fraktion) behandelt. Das Jodmonochlorid
wird mit 5 ml Essigsäure gemischt und langsam während 15 Minuten hinzugegeben. Nach
weiteren 15 Minuten werden 100 ml Wasset langsam hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumbisulfil,
Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge-
jo trocknet. Nach dem Konzentrieren kristallisiert das
Natriumsalz der 5-Jod-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthy
1-3"- methyls'' . (5'" . äthyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)^"-tetrahydrofuryi]heptyl]salicy]säure
j) aus. Nach UmkristaHisation aus Äthylacetat schmilzt
die Verbindung bei 222,5 bis 223°C; |>]£s -48,7°
(1% Chloroform).
Die obige Verbindung erhält man auch durch Umsetzung eines Millimols des kristallinen Antibiotikums
X-537A mit einem Millimol Jod und 3 Millimol Morpholin. Die Umsetzung ist üblicherweise nach
5 Tagen beendet.
Eine auf etwa 3"C abgekühlte Lösung von 6,12 g Natriumsalz des Antibiotikums X-537A in 50 ml
Chloroform und 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird langsam mit 34 ml Tetrachlorkohlenstoff, gesättigt
mit lOmMol Chlorgas, versetzt. Nach einer halben Stunde wird die Lösung filtriert. Das Filtral wird mit
einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat
getrocknet und auf ein kleines Volumen konzenti iei t, aus welchem nach Zugabe von Hexan ein kristallines
Produkt erhalten wird. Das kristalline Produkt neigt zur Aufnahme des zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittels; es wird zweimal aus Methylenchlorid/Ätherund
Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 5-Chlr>r-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-
bo 3',5' - dimethyl - 6' - oxo - T - [5" - äthyl - 3" - methyl-5"
- (5'" - äthyl - 5'·' - hydroxy - (,"' - methyl - Ί" - tetfähydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]hepty!]salicylsäure.
die bei 183 bis 185 C schmilzt; |>]'/ -44,31° (0,99?'o
Chloroform).
Claims (1)
- Patentansprüche: ä-Halogensalicylsäurederivate der allgemeinen FormelHOH3CCH C2H,
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BI | Miscellaneous see part 2 | ||
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