DE2040998C3 - 5-HaIogensalicylsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel - Google Patents

Description

OH

in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen.

2. 5-Brom-3-methyI-6-[7'-äthyI-4'-hydroxy-3',5'-dimethyI-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5"'-äthyl-5'"-hydroxy-6'"-methyl-2"'-tetra- hydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]heplyr] salicylsäure und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze. 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel

CH₃

COOH

HO

H₃C

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise mit einem Halogcnierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein jo C₂H

•2 «5

OH

CH₃

pharmazeutisch verträgliches Salz überfuhrt.

4. CoccidiostatischesundantibakteriellcsMittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch I.

Die Erfindung betrifft S-Halogensalicylsäurederivate der allgemeinen Formel

CH, C₂H₅ C₂H₅

HO

C₂H₅

in der R ein Halogenatom darstellt, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen und ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende coccidiostatische und antibakterielle Mittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Tür die Prophylaxe und Therapie von Coccidiose in Geflügel geeignet. Wegen ihrer hohen Wirkung gegen einzelne umf multiple Infektionen, d. h. durch eine einzelne Spezies oder durch eine Kombination von Spezien verursachte Infektionen sind sie besonders vorteilhaft. Die coccidiostatische Wirkung wurde gemäß Standardmethoden bei Fütterungsversuchen an Küken festgestellt. Beispielsweise zeigt das Natriumsalz der 5-Brom-3-melhyl*6-[7'-älhyl-4'-hydroxy-3',5'-dimelhyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-mclhyI-5"-(5"'-älhyl-5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - letrahydropyranyl)-2"-telrahydrofuryl]heptyl]salicylsäure eine coccidiostalischc Wirkung in Küken bei eine^r Dosis im Futter

w von 0,03%.

Gegenüber dem z. B. aus der deutschen Offenlegungsschrift DE-OS 18 0! 228 bekannten Antibiotikum X-537A. welches als 3-Melhyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3'.5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthyl-3"-melhyl-

v> 5" - (S'" - äthyI - 5'" - hydroxy - 6"' - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)^"- letrahydrofuryllhcptyljsalicylsäure identifiziert wurde und das die folgende Formel Il besitzt

CH, C₂H₅ C₂H₅

C(X)II

IK)

	CII.,	C	I
	ΑΧ,./		■■(■
π	!I		ι"

Oll O

II.,C R CII,

hcsit/cn «.lic crfindtinpsgcmäUcn Verbindungen überraschende Vorteile insofern als sie bei etwa gleich-

wertiger coccidiosmtischer Wirkungsstärke eine erheblich geringere Toxizität aufweisen. Dies geht aus den nachstehenden Versuchen hervor,

I. Versuch zur Ermittlung

von Wirkung gegen Hühnercoccidiose

(Eimeria tenella)

Versuchsbeschreibu ng

Es werden pro Gruppe 10 Küken eingesetzt. Eine IControIlgruppe erhält keine Infektion und keinen Wirkstoff, eine zweite Kontrollgruppe wird infiziert, erhält jedoch keinen Wirkstoff. Der Wirkstoff wird mit dem Futter 72 Stunden vordem Infizieren peroral verabreicht. Je 5 kg Hühnerfutter werden mit 1,5 g Wirkstoff zwecks Erhalt eines 0,03%igen Futters mechanisch vermischt. Die Infektion besteht aus etwa 50000 bis 200000 peroral verabreichten Oocysten. Der Versuch dauert 11 Tage, wonach die Tiere seziert und bezüglich Verletzungen im Blinddarm untersucht werden.

Messungen

Es wird der Stärkegrad einer allfiMligen Verletzung im Blinddarm des Versuchstieres ermittelt. Der Siärke- -, grad variiert zwischen I (leichte Verletzung) und 4 (Tod).

Berechnung

Die durchschnittliche Zahl für den Stärkegrad der iu Verletzungen in einer Gruppe von 10 Küken ergibt den durchschnittlichen Infeklionsgrad dieser Gruppe (average degree of infection = ADI). In einer Versuchsreihe mit einem ADI-Wert bei unbehandelten, infizierten Kontrolltieren von 3,0 oder mehr wird ein Wirkii stO;T, der einen ADI-Wert von 1,5 oder weniger bewirkt, als wirksam angesehen.

Drei repräsentative Vertreterdererfindungsgemäßen 5-halogenierten Produkte wurden mit der entsprechenden 5-Deshalogenverbindung (bekannt aus DT-OS 18 01 228) verglichen.

Testverbindungen

CH₃ QH₅ QH₅

COOH

HO

QH₅

°\ OH
CH,

Verbindung I: R = Br (Beispiwf I);

Verbindung 2: R=CI (Beispiel 3);

Verbindung 3: R=J (Beispiel 2);

Verbindung 4: R = H (bekannte Verbindung).

Ergebnis

Die Verbindungen I bis 4 zeigten in diesem Test alleeinen ADI-Wert von 0,0; der entsprechende ADI-Wcrt der infizierten, nicht behandelten Konlrolltiere betrug 2,8. Somit zeigten Küken, welche mit einer der Verbindungen I bis 4 behandelt wurden, keine Cocci-

Ergebnis

η diosc-lnfektion; die Verbindungen I bis 4 zeigten bei der angewandten Dosierung alle in etwa die gleiche Wirkung gegen Coccidiose.

II. Toxizität

w 6 Mäuse zu je 20 g werden für jede Dosierung verwendet. Die Dosierung wird stufenweise erhöhl zur Ermittlung der Dosis, bei der 50% der Tiere überleben (LD₅,,). Jede Maus wird einmal behandelt und anschließend 3 Tage beobachtet. Der LD₅₀-WeH wird

■»> unter Verwendung der Methodik von Reed und M ü η c h (Am. .1. Hygiene. 27: 493, 1938) berechnet.

Verbindung

LD₅₀, mg/kg p.o.

2080 - KM)O >l000 707
>200
> 5(X)

2(X) 98

I)ic Ergebnisse /eigen, dai.i nach pcroraler Verabreichung die Verbindungen I. 2 und 3 fünf- bis zehnmal weniger toxisch sind als die bekannte Verbindung 4: nach inlrapcritoncalcr Verabreichung sind die Verbindungen I. 2 und 3 mehr als zweimal bis siebenmal weniger toxisch als die bekannte Verbindung 4

Ferner sind die errmdungsgcmäMen Verbindungen als antibakteriell Mitte! verwendbar. Gemäß den Slamiardmethndcn /ur Feststellung von antibaktcriellcr Aktivität /eigen beispielsweise das Nalriimisal/ der 5-Brnm-3-mcthvl-f)-[7'-äthyl-4'-hydmx>-3'.5'-dimelhyl-6'-o.\o-7'-[5"-äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äih\l-5" - hydrox> - 6" - methyl - 2" - tetrahydrop\ran>l|- T - tetrahvdrofur\l]liL-ptyl|salic>lsaure und das Natriumsalz der >.lod-3-methyl-fi-[7'-äthyl-4'-h\drox>.V.5' - dimethyl - 6 - cm> - 7 - [5" - äthvl - 3" - mcth>l-

5" -(5'"- fUbyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetru- und deren pharmazeutisch verträgliche Salze mit Basen

hydropyronyl)-2"-tetrahydrofuryl]hepty!]salicylsäure werden dadurch hergestellt, daß man die Verbindung

Wirkung in vitro gegen E. Bacillus. der Formel Il Die Verbindungen der oben angegebenen Formel I

. oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz dieser Verbindung mit einer Base in an sich bekannter Weise mit einem Halogenierungsmittel umsetzt und gegebenenfalls eine erhaltene Säure in ein pharmazeutisch verträgliches Salz überführt.

Die Halogenierung kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden. Geeignete Methoden sind beispielsweise die Bromierung mit Hilfe von Brom, die Chlorierung mit Chlor und die Jodierung mit Hilfe von Jodmonochlorid.

Da der bei dem Verfahren freigesetzte Halogenwasserstoff eine Wasserabspaltung am erhaltenen Produkt bewirken könnte, ist es zweckmäßig, daß der freigesetzte Ha logen wasserstoff neutralisiert wird. z. B. durch Verwendung eines Salzes der Ausgangsverbindung der Formel II wie beispielsweise das Natriumsalz.

Die pharmazeutisch verträglichen Salze werden aus der freien Säure nach an sich bekannten Methoden hergestellt: beispielsweise durch Waschen der freien Säure in Lösung mit einer entsprechenden Base oder einem entsprechenden Salz. Hierfür eignen sich zum Beispiel Alkalimetallbasen wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallbasen wie Calciumhydroxid, Bariumhydroxid sowie Ammoniumhydroxid. Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel II (Antibiotikum X 537A) kann nach dem in der DE-OS 18 01 228 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Beispiel I

Eine Lösung von 1,53 g des Nalriumsalzes des Antibiotikums X-537A in 30 ml Schwefelkohlenstoff wird mit einer Lösung von 0,14 ml Brom in 10 ml Schwefelkohlenstoff bei -5°C innerhalb 10 Minuten tropfenweise versetzt. Das Lösungsmittel wird unter Stickstcffbegasung bei Zimmertemperatur in etwa 2 Stunden entfernt. Der Rückstand wird in der Weise gereinigt, daß man ihn in Athylacetat auflöst und die Lösung zuerst mit wäßriger Natriumbisulfitlösung und anschließend mit gesättigter Natriumcarbonatlösung wäscht. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Athylacetat kristallisiert, wobei mandasNatriumsalzder5-Brom-3'methyl-6-[7'-älhyl· 4^! - hydroxy - 3'.5' - dimethyl - 6' - oxo - T - [S" - äthyl-3"-methyl-5"-(5'"-äthyl-5'"-hydroxy-6'"-met hyl-2 " - tetrahydropyranyl) - 2"-tetrahydrofuryl]heptyl]-salicylsäure als farblose Würfel erhält. Schmelzpunkt 185 C. [x]r-^! -7.36 (1% in Methanol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1,8 g kristallinem Antibiotikum X-537A (F. 100 bis 109⁰C) in 50 ml Eisessig wird mit 980 mg Jodmonochlorid (frisch r'cstillierte, bei 97 bis 99° C übergehende Fraktion) behandelt. Das Jodmonochlorid wird mit 5 ml Essigsäure gemischt und langsam während 15 Minuten hinzugegeben. Nach weiteren 15 Minuten werden 100 ml Wasset langsam hinzugefügt. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit wäßrigen Lösungen von Natriumbisulfil, Natriumbicarbonat und Natriumcarbonat gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat ge-

jo trocknet. Nach dem Konzentrieren kristallisiert das Natriumsalz der 5-Jod-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-3',5'-dimethyl-6'-oxo-7'-[5"-äthy 1-3"- methyls'' . (5'" . äthyl - 5'" - hydroxy - 6'" - methyl - 2'" - tetrahydropyranyl)^"-tetrahydrofuryi]heptyl]salicy]säure

j) aus. Nach UmkristaHisation aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 222,5 bis 223°C; |>]£^s -48,7° (1% Chloroform).

Die obige Verbindung erhält man auch durch Umsetzung eines Millimols des kristallinen Antibiotikums X-537A mit einem Millimol Jod und 3 Millimol Morpholin. Die Umsetzung ist üblicherweise nach 5 Tagen beendet.

Beispiel 3

Eine auf etwa 3"C abgekühlte Lösung von 6,12 g Natriumsalz des Antibiotikums X-537A in 50 ml Chloroform und 3 ml Tetrachlorkohlenstoff wird langsam mit 34 ml Tetrachlorkohlenstoff, gesättigt mit lOmMol Chlorgas, versetzt. Nach einer halben Stunde wird die Lösung filtriert. Das Filtral wird mit einer gesättigten, wäßrigen Natriumcarbonatlösung behandelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und auf ein kleines Volumen konzenti iei t, aus welchem nach Zugabe von Hexan ein kristallines Produkt erhalten wird. Das kristalline Produkt neigt zur Aufnahme des zur Kristallisation verwendeten Lösungsmittels; es wird zweimal aus Methylenchlorid/Ätherund Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält 5-Chlr>r-3-methyl-6-[7'-äthyl-4'-hydroxy-

bo 3',5' - dimethyl - 6' - oxo - T - [5" - äthyl - 3" - methyl-5" - (5'" - äthyl - 5'·' - hydroxy - (,"' - methyl - Ί" - tetfähydropyranyl)-2"-tetrahydrofuryl]hepty!]salicylsäure. die bei 183 bis 185 C schmilzt; |>]'/ -44,31° (0,99?'_o Chloroform).

Claims (1)

1. Patentansprüche: ä-Halogensalicylsäurederivate der allgemeinen Formel

   HO

   H₃C

   CH C₂H,