DE1543792B1 - Monophosphorsaeureester von 2,2'-Biphenolen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Monophosphorsaeureester von 2,2'-Biphenolen sowie Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft Monophosphorsäureester von 2,2'-Biphenolen der allgemeinen Formel
OH Q-P(OH)2
in der X Wasserstoff, Chlor oder Brom und Y Chlor oder Brom bedeutet, sowie deren Alkalisalze.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Monophosphorsäureester, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man in jeweils an sich bekannter Weise das entsprechende Biphenol mit Phosphorylchlorid
in Gegenwart von Pyridin zum cyclischen Phosphorsäureesterchlorid umsetzt, dieses mittels
wäßriger Natriumhydroxydlösung über das cyclische Phosphat und anschließend mittels konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure umsetzt und gegebenenfalls den ίο 2,2'-Biphenolmonophosphorsäureester in ein Alkalisalz
umwandelt.
Dieses Verfahren ist für die Monophosphorsäureester von 2,2'-Methylen-bis(3,4,6-trichlorphenol)
in der niederländischen Patentschrift 128 693 beschrieben. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen
Monophosphorsäureester wurde festgestellt, daß erheblich bessere Resultate als nach der niederländischen
Patentschrift erhalten werden, weil die Umsetzung mit Phosphorylchlorid in Gegenwart von Pyridin durchgeführt
wird. Die oben als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Monophosphorsäureester erwähnten
cyclischen Phosphate sind ebenfalls neue Verbindungen und können gewünschtenfalls isoliert werden.
Die Monophosphorsäuren der angegebenen Formel besitzen eine antiparasitäre Wirkung. Beispielsweise
sind sie gegen Leberegel wirksam bzw. schützen vor Leberegelbefall (Fascioliase). Sie sind jedoch auch
zur Bekämpfung von anderen Parasiten geeignet.
Die Fascioliase bzw. Leberegelinfektion ist eine Krankheit, von der insbesondere Schafe und Vieh
befallen werden, die jedoch auch andere Warmblüter und sogar in manchen Fällen Menschen befällt.
Verursacht wird diese Krankheit durch den Leberegel (Fasciola hepatica), einen Parasiten, der in der
Leber und den Gallengängen der infizierten Lebewesen gedeiht und dort Schaden verursacht, die das
normale Funktionieren dieser Organe stören und sogar unterbinden.
Die Endwirkung ist eine mehr oder weniger ernste Schädigung des allgemeinen Wohlbefindens der Tiere
und mitunter sogar deren Tod.
Zur Bekämpfung dieser Krankheit wurden bisher eine Reihe von Mitteln verwendet, beispielsweise
2,2'-Methylen-bis(3,4,6-trichlorpfcenol) sowie der Monophosphorsäureester von 2,2' - Methylen - bis-(3,4,6-trichlorphenol)
(vgl. die niederländische Patentschrift 128 693). Diesen Verbindungen haftet insbesondere
der Nachteil an, daß ihre Toxizität verhältnismäßig hoch ist, so daß ein Bedarf an gut wirkenden und
insbesondere weniger toxischen Verbindungen besteht. Die erfindungsgemäßen Monophosphorsäureester
von 2,2'-BiphenoIen besitzen eine ausgeprägte Aktivität gegen Fascioliase und schützen gegen Leberegelbefall,
wobei diese Verbindungen eine bessere Löslichkeit besitzen als die vorstehend erwähnten
bekannten Verbindungen.
Diese bessere Löslichkeit wirkt sich in vorteilhafter Weise bei der Verarbeitung der Verbindungen zu
pharmazeutischen Präparaten sowie bei der Verabreichung dieser Präparate, insbesondere an Schafe, aus.
Die Alkalisalze der neuen Monophosphorsäureester sind bei der Bekämpfung von Infektionen durch Leberegel
bei Schafen besonders brauchbar infolge ihrer leichten Löslichkeit in Wasser bei einem physiologisch
brauchbaren pH-Wert.
Zur Herstellung von antiparasitär wirkenden Präparaten
werden die erfindungsgemäßen Wirkstoffe zu Tabletten, Pillen, Kapseln und Tränken verarbeitet.
Die Wirkstoffe können zu diesem Zweck mit den üblichen pharmazeutischen Trägerstoffen vermischt
werden, wie z. B. Talkum, Magnesiumstearat, Stärke, Laktose und physiologisch verträglichen Lösungsmitteln.
Besonders wirksam sind Tabletten, die zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Monophosphorsäureestern
ein Äquivalent an saurem Natriumcarbonat bzw. Natriumbicarbonat enthalten. Möglich ist ferner das
Vermischen der Wirkstoffe mit Futter oder Futter- to komponenten.
Es wurde gefunden, daß im allgemeinen eine einzige Dosis von etwa 10 bis etwa 30 mg/kg geeignet ist,
um eine lang anhaltende Verminderung der Zahl der in dem Kot der infizierten Tiere auftretenden Eier zu
erzielen. Bei Tierversuchen wurde ferner festgestellt, daß diese Dosis im allgemeinen alle ausgereiften
Leberegel tötet.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Die UV-Spektren der erfindungsgemäßen Verbindüngen wurden in einer 1/10 n-NaOH-Lösung bestimmt.
Die molaren Extinktionswerte (log e) sind bei den jeweiligen Wellenlängen (A) angegeben.
B e i s ρ i e 1 1
Ein Gemisch aus 100,4 g (0,2 Mol) 4,4',6,6'-Tetrabrom-o,o'-biphenol,
370 ml Phosphorylchlorid (4 Mol) und 10 ml Pyridin wird unter Rückfluß während einer
Zeitspanne von 14 Stunden erhitzt, worauf der überschuß an Phosphorylchlorid sorgfältig durch Abdampfen
unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird 15 Minuten lang mit 1,81 Wasser
und 11 1 n-Natriumhydroxyd zum Sieden erhitzt. Daraufhin werder 200 ml 10 n-Natriumhydroxyd zugegeben,
worauf während einer Zeitspanne von 2 Stunden gekocht wird.
Nach dem Kühlen werden unter Rühren 300 ml einer konzentrierten Chlorwasserstoffsäure zugegeben.
Die erhaltene Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft.
Das Endprodukt ist der Monophosphorsäureester des 4,4',6,6 '-Tetrabrom-0,0 '-biphenols.
Das erhaltene Produkt kann durch Lösen in 500 ml Äthylacetat, Extrahieren dieser Lösung mit 400 ml
Wasser mit einem Gehalt von 16,8 g saurem Natriumcarbonat, Ansäuern der wäßrigen Schicht, Extrahieren
mit Äthylacetat und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum weiter gereinigt werden. Die Ausbeute
beträgt 85%. UVA/log ε: 323/3,74. 5<>
Zu einer Lösung von 2,1 g saurem Natriumcarbonat in 150 ml Wasser werden unter Rühren 4,2 g des vorstehend
angegebenen Monophosphorsäureesters von 4,4'-Dibrom-o,o'-biphenol zugesetzt, wobei eine Lösung
des Dinatriumsalzes des Monophosphorsäureesters von 4,4'-Dibrom-o,o'-biphenol erhalten wird.
Diese Lösung kann zur Bekämpfung der Fascioliase eingesetzt werden.
In entsprechender Weise wie im Beispiel 2 wird der Monophosphorsäureester von 4,4'-Dibrom-6,6'-dichlor-o.o'-biphenol
hergestellt. Ausbeute: 99%. UVA/ log.·: 320/3,75.
Nachfolgend wird ein Vergleichsversuch beschrieben, welcher die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegen Leberegel (Fasciola hepatica) sowie deren geringe Toxizität zeigt, und zwar im Vergleich
zu dem Monophosphorsäureester von 2,2'-Methylen-bis(3,4,6-trichlorphenol).
Zur Durchführung der Versuche wurden folgende erfindungsgemäße Verbindungen eingesetzt: Die Monophosphorsäureester
von 4,4'-Dibrom-o,o'-biphenal (Verbindung A), von 4,4'-Dibrom-6,6'-dichlor-o,o'-biphenol (Verbindung B)
und von 4,4',6,6'-Tetrabrom-o,o'-biphenol (Verbindung C), wobei die Vergleichssubstanz, und zwar der
Monophosphorsäureester von 2,2' - Methylen - bis-(3,4,6-trichlorphenol),
als Verbindung D bezeichnet wird.
Die eingehaltene Methode ist eine Variante des Leberegeltests, beschrieben von E. Li en er t, Ep.
Parasit., 10, 223 (1960). Zur Durchführung dieser Methode werden Leberegel künstlich in Ratten implantiert,
worauf diese Tiere mit den zu prüfenden Verbindungen behandelt werden. Nach 3 Tagen wird
der Prozentsatz der getöteten Leberegel bestimmt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.
Einfluß von Monophosphorsäureestern auf künstlich in Ratten implantierte Leberegel
Es wird nach der im Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise verfahren, wobei jedoch ausgehend von
dem entsprechenden Biphenol der Monophosphorsäureester des 4,4',6,6'-Tetrachlor-o,o'-biphenols hergestellt
wird. Das Produkt wird in einem derartig reinen Zustand erhalten, daß eine zusätzliche Reinigung,
wie sie im Beispiel 1 beschrieben worden ist, überflüssig ist Ausbeute: 95%. UVA/log f. 320/3,72.
Verabreichte
Verbindung
Verbindung
Prozentsatz der getöteten Leberegel bei einmaliger Dosierung von
2,5 mg/kg
40
17
5 mg/kg
52
64
38
64
38
10 mg/kg
71 97 56
20 mg/kg
89
Neben den vorstehend genannten Versuchen, bei deren Durchführung die erfindungsgemäßen Verbindungen
unter stark von den normalen Bedingungen abweichenden Bedingungen getestet wurden, so daß
die Resultate nur einen relativen Wert besitzen, wurden auch Versuche mit natürlich infizierten Tieren
gemacht. So wurden die Verbindungen C und D in einem Vergleichsversuch auf demselben Bauernhof
bei zwei Gruppen von 33 Rindern getestet. Da die erfindungsgemäße Verbindung C stärker wirkt als die
bekannte Verbindung D, wurde die erstgenannte Ver
bindung in einer geringeren Dosierung (12 mg/kg) ver-In entsprechender Weise wie im Beispiel 2 wird 65 abreicht als die letztgenannte Verbindung (18 mg/kg).
der Monophosphorsäureester von 4,4'-Dibrom-o,o-biphenol
hergestellt. Ausbeute: 98%. UVA/log :■■: 312/
3,69.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt. Darin ist der E. p. G.-Wert die Zahl
der Leberegel-Eier pro Gramm Fäkalien.
| 1 | 543 | 792 | 6 | |
| 5 | Tabelle 3 | |||
| Tabelle 2 | ||||
Vergleichung der E. p. G.-Werte nach Verabreichung
von bestimmten Monophosphorsäureestern auf
Rinder
| Verbindung | 660 | Wochen | 1 | 2 | nach der Behandlung | 4 | 8 | 12 |
| vor Behandlung | 638 | 0 | 0 | 3 | •8 | 23 | 83 | |
| C | 30 | 30 | 0 | 53 | 135 | 225 | ||
| D | 30 |
In der folgenden Tabelle 3 sind die oralen Toxizitäten
der vorstehend genannten Verbindungen angegeben. Die LD50 ist diejenige Dosierung, welche letal
für 50% der Tiere ist.
Orale Toxizität (in mg/kg) von einigen
Monophosphorsäureestern bei Mäusen
Monophosphorsäureestern bei Mäusen
| Verabreichte Verbindung | LD50 |
| A B ίο C D |
>640 >640 181 123 |
Aus den vorstehenden Vergleichsversuchen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen
entweder hinsichtlich ihrer antiparasitären Wirkung der bekannten Verbindung überlegen sind oder zumindest
niedrigere Toxizität bei gleicher Wirksamkeit besitzen.
Claims (3)
- Patentansprüche:1, Monophosphorsäureester von 2,2'-Biphenolen der allgemeinen FormelOH 0-P(OH)2 vin der X Wasserstoff, Chlor oder Brom und Y Chlor oder Brom bedeutet, und deren Alkalisalze.
- 2. Monophosphorsäureester des 4,4',6,6'-Tetrabrom-2,2'-biphenols und deren physiologisch verträgliche Alkalisalze.
- 3. Verfahren zur Herstellung von Monophosphorsäureestern von 2,2'-Biphenolen der allgemeinen Formel nach Anspruch 1 und deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise das entsprechende Biphenol mit Phosphorylchlorid in Gegenwart von Pyridin zum cyclischen Phosphorsäureesterchlorid umsetzt, dieses mittels wäßriger Natriumhydroxydlösung über das cyclische Phosphat und anschließend mittels konzentrierter Chlorwasserstoffsäure umsetzt und gegebenenfalls den 2,2'-Biphenolmonophosphorsäureester in ein Alkalisalz umwandelt.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL6505635 | 1965-05-04 | ||
| NL656505635A NL140732B (nl) | 1965-05-04 | 1965-05-04 | Werkwijze voor het bereiden van geneesmiddelen met antiparasitaire werking en actieve bestanddelen daarvoor, alsmede de hierbij verkregen voortbrengselen. |
| DEN0028485 | 1966-05-03 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1543792B1 true DE1543792B1 (de) | 1972-04-27 |
| DE1543792C DE1543792C (de) | 1973-03-08 |
Family
ID=
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| None * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL140732B (nl) | 1974-01-15 |
| BE680318A (de) | 1966-10-03 |
| CH469027A (de) | 1969-02-28 |
| GB1122244A (en) | 1968-07-31 |
| US3482016A (en) | 1969-12-02 |
| DK117774B (da) | 1970-06-01 |
| DE1792758C2 (de) | 1974-08-08 |
| NL6505635A (de) | 1966-11-07 |
| DE1792758B1 (de) | 1974-01-10 |
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|---|---|---|---|
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