JPS58116466A - 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物Info
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- JPS58116466A JPS58116466A JP56211626A JP21162681A JPS58116466A JP S58116466 A JPS58116466 A JP S58116466A JP 56211626 A JP56211626 A JP 56211626A JP 21162681 A JP21162681 A JP 21162681A JP S58116466 A JPS58116466 A JP S58116466A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規キノリル酢酸誘導体及びそれらの少なくと
も一種を含有する医薬組成物に関する。
も一種を含有する医薬組成物に関する。
従来、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用をもつ薬剤とし
て、サリチル酸製剤、アンスラニル酸製剤、フェニル酢
酸製剤、インドール酢酸製剤、ピラゾロン製剤などがあ
るが、それぞれ胃腸障害、肝・腎障害、血液障害等の副
作用が問題となり、剤型改良、化学修飾により、又、最
近はプロドラッグなどの出現によりその副作用軽減が試
みられている。
て、サリチル酸製剤、アンスラニル酸製剤、フェニル酢
酸製剤、インドール酢酸製剤、ピラゾロン製剤などがあ
るが、それぞれ胃腸障害、肝・腎障害、血液障害等の副
作用が問題となり、剤型改良、化学修飾により、又、最
近はプロドラッグなどの出現によりその副作用軽減が試
みられている。
本発明者等は、このような副作用がなく、かつ従来の非
ステロイド系薬物と同等もしくはそれ以上の活性を有す
る薬物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の新
規キノリル酢酸誘導体が消炎効果とともに解熱鎮痛作用
を有し、かつ低毒性の薬学上有用な化合物であることを
見出し本発明を完成した。
ステロイド系薬物と同等もしくはそれ以上の活性を有す
る薬物を開発すべく鋭意研究を重ねた結果、ある種の新
規キノリル酢酸誘導体が消炎効果とともに解熱鎮痛作用
を有し、かつ低毒性の薬学上有用な化合物であることを
見出し本発明を完成した。
本発明の目的は、治療剤として有用な新規キノリル酢酸
誘導体を提供することにあり、又、本発明化合物を有効
成分として含有してなる医薬組成物及びその使用方法を
提供することにある。
誘導体を提供することにあり、又、本発明化合物を有効
成分として含有してなる医薬組成物及びその使用方法を
提供することにある。
本発明化合物は次の一般式（Ｉ）で表わされる。
〔式中、Ｒ工は水素又は低級アルキル基（Ｉ！置換基有
する芳香環により置換されていてもよい）、Ｒ２は水素
又は低級アルキル基、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル
基又はアルケニル基、Ｒ４及びＲ５は水素又は低級アル
キル基（Ｒ４とＲ５が結合して環を形成してもよい）穐
は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置
換基を有していてもよいアラルキル基又はアシル基、Ａ
は水素又はオキソ基であり、Ａが水素のとき破線部分は
単結合又は二重結合、Ａがオキソのとき破線部分は単結
合である〕 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ工は水素、又は直鎖状若
しくは分岐状の低級アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１乃至４のアルキル
基であり、この場合ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基等で置換された芳香環、例えばフェニルにより置換さ
れていてもよい。又Ｒ１は本発明遊離カルボン酸とエス
テルを形成し得る基ならばいかなるものでもよく、前記
各基以外に例えばトリハロメチル、シクロアルキル基、
アラルキル基等で置換されたアルキル基あるいは置換基
を有していてもよい複素環基等が挙げられる。
する芳香環により置換されていてもよい）、Ｒ２は水素
又は低級アルキル基、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル
基又はアルケニル基、Ｒ４及びＲ５は水素又は低級アル
キル基（Ｒ４とＲ５が結合して環を形成してもよい）穐
は水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置
換基を有していてもよいアラルキル基又はアシル基、Ａ
は水素又はオキソ基であり、Ａが水素のとき破線部分は
単結合又は二重結合、Ａがオキソのとき破線部分は単結
合である〕 前記一般式（Ｉ）において、Ｒ工は水素、又は直鎖状若
しくは分岐状の低級アルキル基、例えばメチル、エチル
、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、５ｅ
ｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の炭素数１乃至４のアルキル
基であり、この場合ハロゲン、アルキル基、アルコキシ
基等で置換された芳香環、例えばフェニルにより置換さ
れていてもよい。又Ｒ１は本発明遊離カルボン酸とエス
テルを形成し得る基ならばいかなるものでもよく、前記
各基以外に例えばトリハロメチル、シクロアルキル基、
アラルキル基等で置換されたアルキル基あるいは置換基
を有していてもよい複素環基等が挙げられる。
Ｒ２は水素、又は直鎖状若しくは分岐状の低級アルキル
基、例えば前記炭素数１乃至４のアルキル基である。
基、例えば前記炭素数１乃至４のアルキル基である。
Ｒ３は水素；フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン
；直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、好ましくは、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル
、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、を−ブチル、さらにペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの分
岐状のもの等の炭素数１乃至８のアルキル基；又は直鎖
状若しくは分岐状のアルケニル基、好ましくは炭素数２
乃至８のビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等である。
；直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、好ましくは、例
えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル
、ｉ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、を−ブチル、さらにペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル及びこれらの分
岐状のもの等の炭素数１乃至８のアルキル基；又は直鎖
状若しくは分岐状のアルケニル基、好ましくは炭素数２
乃至８のビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、
ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル等である。
取及び比は、それぞれ同−若しくは興なって、水素、又
は直鎖状若しくは分岐状の低級アルキル基、例えば前記
炭素数１乃至４のアルキル基であり、この場合へとＲ５
が結合して３乃至６員環を形成してもよい。
は直鎖状若しくは分岐状の低級アルキル基、例えば前記
炭素数１乃至４のアルキル基であり、この場合へとＲ５
が結合して３乃至６員環を形成してもよい。
廃は水素；直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、好まし
くは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル
、ブチル、ｉ−ブチル、５６Ｃ−ブチル。
くは、例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル
、ブチル、ｉ−ブチル、５６Ｃ−ブチル。
ｔ−ブチル、さらにペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オ
クチル及びこれらの分岐状のもの等の炭素数１乃至８の
アルキル基；直鎖状若しくは分岐状のアルケニル基、好
ましくは炭素数２乃至８のビニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル
等；直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、好ましくは
炭素数３乃至８のプロピニル、ブチニル、ペンチニル、
へ本シニル、ヘプテニル、オクチニル等；ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基、ニトロ等により置換されてい
てもよいアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、
ナフチルメチル等；又はアシル基、例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、アクリロイル等の脂
肪族アシル基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ等により置換されていてもよいベンゾイル、ナフ
トイル、シンナモイル等の芳香族アシル基若しくはフロ
イル、テノイル等の複素環アシル基である。
クチル及びこれらの分岐状のもの等の炭素数１乃至８の
アルキル基；直鎖状若しくは分岐状のアルケニル基、好
ましくは炭素数２乃至８のビニル、プロペニル、ブテニ
ル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル
等；直鎖状若しくは分岐状のアルキニル基、好ましくは
炭素数３乃至８のプロピニル、ブチニル、ペンチニル、
へ本シニル、ヘプテニル、オクチニル等；ハロゲン、ア
ルキル基、アルコキシ基、ニトロ等により置換されてい
てもよいアラルキル基、例えばベンジル、フェネチル、
ナフチルメチル等；又はアシル基、例えばアセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、バレリル、アクリロイル等の脂
肪族アシル基、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、
ニトロ等により置換されていてもよいベンゾイル、ナフ
トイル、シンナモイル等の芳香族アシル基若しくはフロ
イル、テノイル等の複素環アシル基である。
又、Ａが水素で破線部分が単結合のとき、本発明化合物
は１．２．３．４−テトラヒドロキノリン骨格を有し、
破線部分が二重結合のときは１．２−ジヒドロキノリン
骨格を有する。Ａがオキソのとき本発明化合物は４−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格を有
する。
は１．２．３．４−テトラヒドロキノリン骨格を有し、
破線部分が二重結合のときは１．２−ジヒドロキノリン
骨格を有する。Ａがオキソのとき本発明化合物は４−オ
キソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン骨格を有
する。
本発明化合物中、特に好ましい化合物は以下のとおりで
ある。
ある。
Ｒ１は水素、メチル又はエチルモあり、殊に薬学的に許
容し得るアルキル基の場合、本発明化合物の投与に際し
て胃、十二指腸障害の軽減、阻止あるいは外用の場合迅
速な吸収等の効果が期待される。又、本発明化合物製造
上、カルボン酸の保護基として前記炭素数１乃至４のア
ルキル基が有利である。
容し得るアルキル基の場合、本発明化合物の投与に際し
て胃、十二指腸障害の軽減、阻止あるいは外用の場合迅
速な吸収等の効果が期待される。又、本発明化合物製造
上、カルボン酸の保護基として前記炭素数１乃至４のア
ルキル基が有利である。
Ｒ２は水素又はメチル、Ｒ３は水素、フッ素、塩素、プ
ロピル又はアリル、Ｒ４及び穐は水素、メチル又はエチ
ル、へは水素、メチル、エチル、プロピル、プチル、ア
リル、メタリル、プロパルギル、ベンジル、フッ素若し
くは塩素１乃至２ケで曹換されたベンジル、アセチル、
ベンゾイル、トルオイル、フッ素、塩素若しくはメトキ
シｌ乃至２ケで１換されたベンゾイルである。
ロピル又はアリル、Ｒ４及び穐は水素、メチル又はエチ
ル、へは水素、メチル、エチル、プロピル、プチル、ア
リル、メタリル、プロパルギル、ベンジル、フッ素若し
くは塩素１乃至２ケで曹換されたベンジル、アセチル、
ベンゾイル、トルオイル、フッ素、塩素若しくはメトキ
シｌ乃至２ケで１換されたベンゾイルである。
本発扉各物において光学異性体が存在する場合、本発明
はそのｄｉ一体、及びｌ−又はｄ一体のいずれも包含す
る。
はそのｄｉ一体、及びｌ−又はｄ一体のいずれも包含す
る。
さらに本発明は、本発明化合物の薬学的に許容し得る塩
を包含し、特に遊離カルボン酸である本発明化合物の場
合には、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
、その他アルミニウム等の金属。
を包含し、特に遊離カルボン酸である本発明化合物の場
合には、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ
金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属
、その他アルミニウム等の金属。
アンモニウム、及びトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、
ピコリン等の有機アミンとの塩が挙げられる。
ン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、
ピコリン等の有機アミンとの塩が挙げられる。
次に本発明化合物の製造方法について述べるが、特に明
示しない限り、式中の各１換基は前記一般式（Ｉ）と同
じ意味を有する。
示しない限り、式中の各１換基は前記一般式（Ｉ）と同
じ意味を有する。
（１１一般式（ＩＩ）で表わされる化合物と、２
一般式（ＩＩ［）で表わされる化合物とを反応させて、
（Ｘｌはハロゲンを表わす） 得られた一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を閉環する
ことにより、 ｚ 一般式（Ｉ−１）で表わされる本発明化合物を製造する
ことができる。
（Ｘｌはハロゲンを表わす） 得られた一般式（ＩＶ）で表わされる化合物を閉環する
ことにより、 ｚ 一般式（Ｉ−１）で表わされる本発明化合物を製造する
ことができる。
Ｋユ
反応に際しては、式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉ（［）の
化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル若しくはこれらの水混合溶媒中、
トリエチルアミン等の第三級アミン存在下塩化第−銅及
び場合により銅粉を添加して、０℃乃至還流加熱するこ
とにより式（ＩＶ）の化合物が得られる。
化合物を不活性有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、
ジオキサン、エーテル若しくはこれらの水混合溶媒中、
トリエチルアミン等の第三級アミン存在下塩化第−銅及
び場合により銅粉を添加して、０℃乃至還流加熱するこ
とにより式（ＩＶ）の化合物が得られる。
式（ＩＶ）の化合物は、本発明化合物の重要な中間体で
あり、さらにこれを例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホン等の不
活性溶媒中、塩化第一銅、塩化亜鉛、塩化第二水銀、塩
化パラジウム、塩化銀、臭化第二銅等の金属ハライド存
在下、加熱閉環させることにより目的物を得る。
あり、さらにこれを例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホン等の不
活性溶媒中、塩化第一銅、塩化亜鉛、塩化第二水銀、塩
化パラジウム、塩化銀、臭化第二銅等の金属ハライド存
在下、加熱閉環させることにより目的物を得る。
（２）一般式（１−２）で表わされる本発明化合物は、
２ 水素添加により容品に一般式（１−３）で表わされる他
の本発明化合物に導くことができる。
２ 水素添加により容品に一般式（１−３）で表わされる他
の本発明化合物に導くことができる。
−へパラジウムー炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラ
ネーニッケル等の水素添加触媒を共存させて水素を添加
することにより実施される。水素圧は通常大気圧、微加
圧で充分であるが、加圧加温すれば速やかに反応は進行
する。
ネーニッケル等の水素添加触媒を共存させて水素を添加
することにより実施される。水素圧は通常大気圧、微加
圧で充分であるが、加圧加温すれば速やかに反応は進行
する。
このとき、式（１−２）の化合物においてＲ３、へがア
ルケニル、アルキニルの場合、反応後共にアルキルに変
化する。
ルケニル、アルキニルの場合、反応後共にアルキルに変
化する。
（３）一般式（Ｉ−４）で表わされる本発明化合物に、
一般式（Ｖ）で表わされる化合物を反応させて、Ｒ６−
Ｘ２ （Ｖ） （Ｒ６は水素以外、×２はハロゲン、ヒドロキシ又は活
性エステルを表わす） 一般式（１−５）で表わされる他の本発明化合物を製造
することができる。
一般式（Ｖ）で表わされる化合物を反応させて、Ｒ６−
Ｘ２ （Ｖ） （Ｒ６は水素以外、×２はハロゲン、ヒドロキシ又は活
性エステルを表わす） 一般式（１−５）で表わされる他の本発明化合物を製造
することができる。
（Ｒ６は水素以外を表わす）
本反応は不活性有機溶媒、好ましくはジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒又はケトン類を溶媒とし
て、炭酸カリウムその他の塩基存在下、適宜加熱して行
なう。この場合、必要に応じ日つ化カリウムを添加する
ことにより反応効率を高めることができる。あるいは、
ピリジン等の塩基性溶媒を用いてもよい。
ミド等の非プロトン性極性溶媒又はケトン類を溶媒とし
て、炭酸カリウムその他の塩基存在下、適宜加熱して行
なう。この場合、必要に応じ日つ化カリウムを添加する
ことにより反応効率を高めることができる。あるいは、
ピリジン等の塩基性溶媒を用いてもよい。
Ｘ２がヒドロキシのとき、カルボジイミド類、例えばジ
シクロへキシルカルボジイミド共存下に反応させる。
シクロへキシルカルボジイミド共存下に反応させる。
（４）一般式（１−６）で表わされる本発明化合物は、
鳴 （Ｒ６はアルケニルを表わす） 塩化亜鉛共存下に不活性溶媒、例えばジオキサン、テＦ
ラヒドロフラン中で加熱することにより転位反応をおこ
し、一般式＜１−７）で表わされる他の本発明化合物に
変換することができる。
鳴 （Ｒ６はアルケニルを表わす） 塩化亜鉛共存下に不活性溶媒、例えばジオキサン、テＦ
ラヒドロフラン中で加熱することにより転位反応をおこ
し、一般式＜１−７）で表わされる他の本発明化合物に
変換することができる。
ビワ
（Ｒ３はアルケニルを表わす）
（５）前記一般式（１−１）で表わされる本発明化合物
を、例えば塩化パラジウム触媒の存在下、アルコール、
水、好ましくはＲ１に対応するアルコール中で加熱する
ことにより、一般式（１−８）で表わされる他の本発明
化合物が得られる。
を、例えば塩化パラジウム触媒の存在下、アルコール、
水、好ましくはＲ１に対応するアルコール中で加熱する
ことにより、一般式（１−８）で表わされる他の本発明
化合物が得られる。
（６）前記一般式（Ｕ）で表わされる化合物をアセトニ
トリル等の溶媒中、β−プロピオラクトンと加熱反応さ
せて一般式（ＶＩ）で表わされる化合物とし、２ さらに、これをポリリン酸単独又はキシレン若しくはト
ルエン等を添加した中で加熱閉環することにより、前記
一般式（Ｉ−８）で表わされる本発明化合物を得ること
ができる。
トリル等の溶媒中、β−プロピオラクトンと加熱反応さ
せて一般式（ＶＩ）で表わされる化合物とし、２ さらに、これをポリリン酸単独又はキシレン若しくはト
ルエン等を添加した中で加熱閉環することにより、前記
一般式（Ｉ−８）で表わされる本発明化合物を得ること
ができる。
（７）前記一般式（１−８）で表わされる本発明化合物
は、いわゆるウォルフ・キッシニナー（Ｗｏｌｆ−Ｋｉ
ｓｈｎｅｒ）還元反応により、一般式（１−９）で表わ
される他の本発明−化合物に変換し得る。
は、いわゆるウォルフ・キッシニナー（Ｗｏｌｆ−Ｋｉ
ｓｈｎｅｒ）還元反応により、一般式（１−９）で表わ
される他の本発明−化合物に変換し得る。
即ち、グリコール類、ジメチルスルホキシド等の溶媒中
、ヒドラジンヒトラード、水酸化アルカリと加熱反応さ
せる。
、ヒドラジンヒトラード、水酸化アルカリと加熱反応さ
せる。
以上に述べた本発明化合物の製造方法は、これらを適宜
組み合せて行なうことができ、又、各工程においてＲ工
がアルキル基であるエステル体を用いることが好ましく
、本発明遊離カルボン酸を得るためのエステル加水分解
は周知の方法で行なうことができる。即ち、例えば水、
低級アルコール類等の有機溶媒、又はそれらの混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の塩基の存在下で加水分解を行なう、又、ベンジ
ルエステルを形成している場合、パラジウム−炭素存在
下に還元的にエステルを除去してもよい。
組み合せて行なうことができ、又、各工程においてＲ工
がアルキル基であるエステル体を用いることが好ましく
、本発明遊離カルボン酸を得るためのエステル加水分解
は周知の方法で行なうことができる。即ち、例えば水、
低級アルコール類等の有機溶媒、又はそれらの混合溶媒
中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等の塩基の存在下で加水分解を行なう、又、ベンジ
ルエステルを形成している場合、パラジウム−炭素存在
下に還元的にエステルを除去してもよい。
さらに、本発明遊離カルボン酸に、硫酸、塩化水１塩９
、ｐ−）ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、チ
オニルクロライド等の酸存在下、目的とするＲ工に対応
するアルコールと反応させて本発明エステル体を得るこ
ともできる。
、ｐ−）ルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、チ
オニルクロライド等の酸存在下、目的とするＲ工に対応
するアルコールと反応させて本発明エステル体を得るこ
ともできる。
また所望により、通常の方法で本発明化合物を塩に変換
することができる。
することができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製することができ、元素
分析、融点、ＩＲＳＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等に
より同定を行なった。
再結晶等の通常の手段により精製することができ、元素
分析、融点、ＩＲＳＮＭＲ，ＵＶ、マススペクトル等に
より同定を行なった。
以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。
実施例１゜
２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）プロピオン酸
エチル９．３ｇをジオキサンＩＯＭと水３０１ａ１の混
合溶媒に溶かし、塩化第一銅１．Ｏｇ、）リエチルアミ
ンｌＯ−を加え、窒素雰囲気中攪拌しなから３−クロロ
−３−メチル−１−ブチン６．３ｇを滴下した。
エチル９．３ｇをジオキサンＩＯＭと水３０１ａ１の混
合溶媒に溶かし、塩化第一銅１．Ｏｇ、）リエチルアミ
ンｌＯ−を加え、窒素雰囲気中攪拌しなから３−クロロ
−３−メチル−１−ブチン６．３ｇを滴下した。
５℃で２時間攪拌後、反応液をヘキサン−水に加え有機
層を分離した。水、飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムにかけベンゼンで溶出し２−〔３−クロロ
−４−（１，１−ジメチル−２−プロピニルアミノ）フ
ェニル〕プロピオン酸エチル（化合物１）６．５ｇを得
た。
層を分離した。水、飽和食塩水で洗滌後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥、溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムにかけベンゼンで溶出し２−〔３−クロロ
−４−（１，１−ジメチル−２−プロピニルアミノ）フ
ェニル〕プロピオン酸エチル（化合物１）６．５ｇを得
た。
同様にして以下の化合物を得た。
２− （４−（１，１−ジメチル−２−プロピニルアミ
ノ）フェニル〕プロピオン酸メチル（化合物２）２−〔
３−フルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−プロピニ
ルアミノ）フェニル〕プロピオン酸メチル（化合物３） ４−（１，１−ジメチル−２−プロピニルアミノ）フェ
ニル酢酸エチル（化合物４） ３−クロロ−４−（１，１−ジメチル−２，−プロピニ
ルアミノ）フェニル酢酸エチル（化合物５ ）実施例２
゜ ２−（３−クロロ−４−（１，１−ジメチル−２−プロ
ピニルアミノ）フェニル〕プロピオン酸エチル（化合物
１）６．５ｇをジオキサン７０−に溶かし、塩化亜鉛１
０．０ ｇを加えて窒素雰囲気中匍℃で１５時間加熱攪
拌した０反応終了後ヘキサン１００−で希釈し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、溶媒を留去し
て目的物の２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，
２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル
（化合物６）６．１ｇを得た。
ノ）フェニル〕プロピオン酸メチル（化合物２）２−〔
３−フルオロ−４−（１，１−ジメチル−２−プロピニ
ルアミノ）フェニル〕プロピオン酸メチル（化合物３） ４−（１，１−ジメチル−２−プロピニルアミノ）フェ
ニル酢酸エチル（化合物４） ３−クロロ−４−（１，１−ジメチル−２，−プロピニ
ルアミノ）フェニル酢酸エチル（化合物５ ）実施例２
゜ ２−（３−クロロ−４−（１，１−ジメチル−２−プロ
ピニルアミノ）フェニル〕プロピオン酸エチル（化合物
１）６．５ｇをジオキサン７０−に溶かし、塩化亜鉛１
０．０ ｇを加えて窒素雰囲気中匍℃で１５時間加熱攪
拌した０反応終了後ヘキサン１００−で希釈し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーを行ない、溶媒を留去し
て目的物の２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，
２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル
（化合物６）６．１ｇを得た。
同様にして以下の化合物を得た。
２−（１，２−ジしドロー２．２−ジメチルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物７）２−（８−
フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリ
ン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物８） １．２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−キノリル酢
酸エチル（化合物９） ８−クロロ−１，２−ジＬドロー２．２−ジメチルー６
−キノリル酢酸エチル（化合物１０） 実施例３゜ ２−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物？）３．０ｇを
無水エタノールに溶かし、パラジウム−炭素を加え水素
を通じながら室温で４時間攪拌した０反応終了後触媒を
濾別し、エタノールを留去して目的物２−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸メチル（化合物１１）３．１ｇを得
た。
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物７）２−（８−
フルオロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリ
ン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物８） １．２−ジヒドロ−２，２−ジメチル−６−キノリル酢
酸エチル（化合物９） ８−クロロ−１，２−ジＬドロー２．２−ジメチルー６
−キノリル酢酸エチル（化合物１０） 実施例３゜ ２−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物？）３．０ｇを
無水エタノールに溶かし、パラジウム−炭素を加え水素
を通じながら室温で４時間攪拌した０反応終了後触媒を
濾別し、エタノールを留去して目的物２−（１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸メチル（化合物１１）３．１ｇを得
た。
同様にして以下の化合物を得た。
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチ
ル（化合物１２） ２−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物１３） 実施例４゜ ２−（１−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物２
０） ３．７ｇをエタノールに溶かし、パラジウム−
炭素を加えた後、常圧水素下室部で２０時間攪拌した。
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチ
ル（化合物１２） ２−（８−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物１３） 実施例４゜ ２−（１−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物２
０） ３．７ｇをエタノールに溶かし、パラジウム−
炭素を加えた後、常圧水素下室部で２０時間攪拌した。
触媒濾別後、濾液を濃縮、シリカゲルカラム（エーテル
：ヘキサン＝１：４）で精製し２−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１−プロピルキノリ
ン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物１４）３．
０ｇを得た。
：ヘキサン＝１：４）で精製し２−（１，２，３，４−
テトラヒドロ−２，２−ジメチル−１−プロピルキノリ
ン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物１４）３．
０ｇを得た。
同様にして、２− （８−アリル−１，２−ジしドロー
２．２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物３０）から２− （１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，２−ジメチル−８−プロピルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物１５）を得た。
２．２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物３０）から２− （１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２，２−ジメチル−８−プロピルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物１５）を得た。
実施例５゜
２−（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物？）１．９ｇを
アセトン４０誠に溶かし、炭酸カリウム２．０ｇ、ヨウ
化メチル２．０−を加えて１７時間加熱還流した。放冷
後エーテルを加えて希釈し、濾過後溶媒を留去して１−
（１，２−ジヒドロ−１，２，２−）サメチルキノリン
−６−イル）プロピオン酸エチル（化合物１６）１．９
ｇを得た。
６−イル）プロピオン酸メチル（化合物？）１．９ｇを
アセトン４０誠に溶かし、炭酸カリウム２．０ｇ、ヨウ
化メチル２．０−を加えて１７時間加熱還流した。放冷
後エーテルを加えて希釈し、濾過後溶媒を留去して１−
（１，２−ジヒドロ−１，２，２−）サメチルキノリン
−６−イル）プロピオン酸エチル（化合物１６）１．９
ｇを得た。
２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物
１１）３．０ｇをピリジン３０−に溶解し、ベンゾイル
クロライド２．６ｇを加え室温で１５時間攪拌した。氷
水を加えてエーテルで抽出、１０％塩酸、水、飽和食塩
水で洗滌後無水硫酸ナトリウムで乾燥、エーテルを留去
して２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオ
ン酸エチル（化合物１７） ３．９ｇを得た。
チルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物
１１）３．０ｇをピリジン３０−に溶解し、ベンゾイル
クロライド２．６ｇを加え室温で１５時間攪拌した。氷
水を加えてエーテルで抽出、１０％塩酸、水、飽和食塩
水で洗滌後無水硫酸ナトリウムで乾燥、エーテルを留去
して２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオ
ン酸エチル（化合物１７） ３．９ｇを得た。
実施例５若しくは実施例６と同様にして、それぞれ相当
する化合物（１−４）より以下の化合物（Ｉ−５）を得
た。
する化合物（１−４）より以下の化合物（Ｉ−５）を得
た。
２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，２゜２−ト
リメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル（化
合物１８） ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，２，２−
）サメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（
化合物１９） ２−（１−アリル−１，２−ジヒド、Ｃｌ−２，２−ジ
メチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合
物２０） ２−（ｌ−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチ
ル（化合物２１） ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチ
ル−１−プロパルギルキノリン−６−イル）プロピオン
酸メチル（化合物２２） ２− （１−（４−クロロベンゾイル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸メチル（化合物２３） ２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物２４） ２− ［１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（４−メチルベンゾイル）キノリン−６−イ
ル〕プロピオン酸メチル（化合物２５） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メ
トキシベンゾイル）−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕グロピオン酸メチル（化合物２６）２−（１−ベ
ンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜２−ジメ
チルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物
２７） ２− （１−（４−クロロベンジル） −１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イ
ル〕プロピオン酸メチル（化合物２８） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（２−メチル−２−プロペニル）キノリン−
６−イル〕プ四ピオン酸メチル（化合物器）実施例７゜ ２−（ｌ−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物２
０） ２．９ｇをジオキサン３０ｍに溶解し、塩化亜
鉛３．２ｇを加え窒素置換後８時間加熱還流した。放冷
後ヘキサンを加え固形物を濾別し、ベンゼンで洗滌した
。濾液と洗滌を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、さらにシリカゲルカラムにかけベンゼンで溶
出精製して目的物の２−（８−アリル−１，２−ジヒド
ロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン
酸メチル（化合物３０）１．１ｇを得た。
リメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル（化
合物１８） ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，２，２−
）サメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（
化合物１９） ２−（１−アリル−１，２−ジヒド、Ｃｌ−２，２−ジ
メチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合
物２０） ２−（ｌ−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチ
ル（化合物２１） ２−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチ
ル−１−プロパルギルキノリン−６−イル）プロピオン
酸メチル（化合物２２） ２− （１−（４−クロロベンゾイル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸メチル（化合物２３） ２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸メ
チル（化合物２４） ２− ［１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（４−メチルベンゾイル）キノリン−６−イ
ル〕プロピオン酸メチル（化合物２５） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−１−（４−メ
トキシベンゾイル）−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕グロピオン酸メチル（化合物２６）２−（１−ベ
ンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜２−ジメ
チルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物
２７） ２− （１−（４−クロロベンジル） −１，２，３，
４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イ
ル〕プロピオン酸メチル（化合物２８） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（２−メチル−２−プロペニル）キノリン−
６−イル〕プ四ピオン酸メチル（化合物器）実施例７゜ ２−（ｌ−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化合物２
０） ２．９ｇをジオキサン３０ｍに溶解し、塩化亜
鉛３．２ｇを加え窒素置換後８時間加熱還流した。放冷
後ヘキサンを加え固形物を濾別し、ベンゼンで洗滌した
。濾液と洗滌を合し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒
を留去し、さらにシリカゲルカラムにかけベンゼンで溶
出精製して目的物の２−（８−アリル−１，２−ジヒド
ロ−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン
酸メチル（化合物３０）１．１ｇを得た。
実施１Ｆ１８゜
２−（８−クロロ−１，２−ジしドロー２．２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル１．Ｏｇを
メタノール２０ｍに溶解し、塩化パラジウム２．０ｇを
加えて攪拌しなから５５−６０℃で６時間加熱した。
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル１．Ｏｇを
メタノール２０ｍに溶解し、塩化パラジウム２．０ｇを
加えて攪拌しなから５５−６０℃で６時間加熱した。
放冷後炭酸カリウム２ｇを加え、さらにベンゼンを加え
て攪拌した。生成した沈澱物を濾別し、少量のベンゼン
で洗滌した。濾液と洗液を濃縮し、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えエーテルで抽出、これを水、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
エーテル＝９：１）で精製し２−（８−クロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４−オキ
ソキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル（化合物３
１ ） ０．３ ｇを得た。
て攪拌した。生成した沈澱物を濾別し、少量のベンゼン
で洗滌した。濾液と洗液を濃縮し、希炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えエーテルで抽出、これを水、飽和食塩水
で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：
エーテル＝９：１）で精製し２−（８−クロロ−１，２
，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチル−４−オキ
ソキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル（化合物３
１ ） ０．３ ｇを得た。
実施例９゜
２−（４−アミノ−３−クロロフェニル）プロピオン酸
メチル２０．１ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶かし、
加熱還流しなからβ−プロピオラクトン６ｍを滴下し１
６時間反応を行なった。放冷後減圧下溶媒を留去、氷水
を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌し
た。このアルカリ性溶液をエーテルで洗滌し、水層な希
塩酸で弱酸性とした後エーテルで抽出した。水、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して２− （４−（２−カルボキシエチルアミノ）−３
−クロロフェニル〕プロピオン酸メチル１８．４ ｇを
得た。
メチル２０．１ｇをアセトニトリル５０ｍ１に溶かし、
加熱還流しなからβ−プロピオラクトン６ｍを滴下し１
６時間反応を行なった。放冷後減圧下溶媒を留去、氷水
を加え、さらに水酸化ナトリウム水溶液を加えて攪拌し
た。このアルカリ性溶液をエーテルで洗滌し、水層な希
塩酸で弱酸性とした後エーテルで抽出した。水、飽和食
塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して２− （４−（２−カルボキシエチルアミノ）−３
−クロロフェニル〕プロピオン酸メチル１８．４ ｇを
得た。
次に、ポリリン酸８０ｇをトルエン８０−に墾濁させ１
００℃で攪拌した中に、上記得られた化合物のトルエン
２０１ｄ溶液を滴下し１時間攪拌を続けた。放冷後氷水
を加え、これを水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎｐＨ９
−１０とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で
洗Ｍ後無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。
００℃で攪拌した中に、上記得られた化合物のトルエン
２０１ｄ溶液を滴下し１時間攪拌を続けた。放冷後氷水
を加え、これを水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎｐＨ９
−１０とした。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で
洗Ｍ後無水硫酸す） ＩＪウムで乾燥した。
溶媒を留去してシリカゲルカラムにかけ、エーテル−ヘ
キサンで溶出、精製して目的物の２−（８−クロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−６
−イル）プロピオン酸メチル（化合物３２）６．７ｇを
得た。
キサンで溶出、精製して目的物の２−（８−クロロ−１
，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソキノリン−６
−イル）プロピオン酸メチル（化合物３２）６．７ｇを
得た。
実施例１０゜
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−オキソキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化
合物３２） ３．０ｇをトリメチレングリコール３０
′ｍｉに溶かし、ヒドラジンヒドラ−） ３．０ｄ、水
酸化カリウム３ｇを加え、反応中共沸する水とグリコー
ルを除去しながら、１５０℃で１．５時間さらに２３０
℃で４時間加熱攪拌した。放冷後冷水中に注ぎ、塩酸を
加えてｐＨ４−５とした。エーテルで抽出、水、飽和食
塩水で洗滌後無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して目的物の結晶を得た。ヘキサン−酢酸エチルで再結
晶し２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物３３）
２．１ｇを得た。
−オキソキノリン−６−イル）プロピオン酸メチル（化
合物３２） ３．０ｇをトリメチレングリコール３０
′ｍｉに溶かし、ヒドラジンヒドラ−） ３．０ｄ、水
酸化カリウム３ｇを加え、反応中共沸する水とグリコー
ルを除去しながら、１５０℃で１．５時間さらに２３０
℃で４時間加熱攪拌した。放冷後冷水中に注ぎ、塩酸を
加えてｐＨ４−５とした。エーテルで抽出、水、飽和食
塩水で洗滌後無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去
して目的物の結晶を得た。ヘキサン−酢酸エチルで再結
晶し２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物３３）
２．１ｇを得た。
実施例１１゜
２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−１，２，２−）
ＩＪメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル
（化合物１８） ３．０ｇをエタノール４０−１１０
％水酸イヒナトリウム水溶液２０−に加え、４時間加熱
還流しｔこ。
ＩＪメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸エチル
（化合物１８） ３．０ｇをエタノール４０−１１０
％水酸イヒナトリウム水溶液２０−に加え、４時間加熱
還流しｔこ。
エタノール留去抜水で希釈し、エーテルで洗滌した。
水層な塩酸で弱酸性にし酢酸エチルで抽出、水、飽和食
塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して、ヘキサンより再結晶し２−（８−クロロ−
１，２−ジヒドロ−１，２，２−） １７メチルキノリ
ンー６−イル）プロピオン酸（化合物３４）２．３ｇを
得た。
塩水で洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去して、ヘキサンより再結晶し２−（８−クロロ−
１，２−ジヒドロ−１，２，２−） １７メチルキノリ
ンー６−イル）プロピオン酸（化合物３４）２．３ｇを
得た。
同様にして、相当する本発明エステル体より以下の本発
明遊離カルボン酸を得た。
明遊離カルボン酸を得た。
２−（８−クロロ−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキ／リン−６−イル）プロピオン酸（化合物３５ ）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化
合物３６） ２−（１，２−ジヒドロ−１，２，２−）リメチルキノ
１）シー６−イル）プロピオン酸（化合物３′？）２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
キノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物３８）２−
（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸（化合物３９）２−（８−フルオロ
−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸（化合物４０）２−（８−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜２−ジメチルキ
ノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４１） ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，２，２−
）サメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物
４２） ２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−オキソキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４
３） ２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチル−４−オキソキノリン−６−イル）プロ
ピオン酸（化合物４４） ２−（１−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４５）２
− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチ
ル−１−プロピルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物４６） ２−（１−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２＝ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化
合物４７） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−プロパルギルキノリン−６−イル）プロピオ
ン酸（化合物４８） ２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸
（化合物４９） １− （１−（４−クロロベンゾイル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物５０） ２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラ辷ドロー
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物５１） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（４−メチルベンゾイル）キノリン−６−イ
ル】プロピオン酸（化合物５２） ２− （１，２，３，４−テトラ辷ドロー１−（４−メ
トキシベンゾイル）−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物詔） ２−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物５４） ２− （１−（４−クロロベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物５５） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（２−メチル−２−プロペニル）キノリン−
６−イル）プロピオン酸（化合物５６） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−８−プロピルキノリン−６−イル）プロピオン酸
（化合物５７） ２−（８−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物詔）実施
例１２゜ ２−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸く
化合物５４） ３．２ｇにｐ−）ルエンスルホン酸・
Ｈ□０４．４ｇ、４−クロロベンジルアルコール１４．
３ ｇ 、ベンゼン３０ｉｄを加え、生成する水を除去
しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、
石油エーテルで洗滌、酢酸エチルを加えて炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−
（ｌ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸４−ク
ロロベンジル（化合物５９） ３．７ｇを得た。
ルキ／リン−６−イル）プロピオン酸（化合物３５ ）
２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化
合物３６） ２−（１，２−ジヒドロ−１，２，２−）リメチルキノ
１）シー６−イル）プロピオン酸（化合物３′？）２−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチル
キノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物３８）２−
（１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸（化合物３９）２−（８−フルオロ
−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル）プロピオン酸（化合物４０）２−（８−フルオロ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２゜２−ジメチルキ
ノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４１） ２−（８−フルオロ−１，２−ジヒドロ−１，２，２−
）サメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物
４２） ２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−４
−オキソキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４
３） ２−（８−クロロ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２−ジメチル−４−オキソキノリン−６−イル）プロ
ピオン酸（化合物４４） ２−（１−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物４５）２
− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチ
ル−１−プロピルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物４６） ２−（１−アリル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
，２＝ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化
合物４７） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−プロパルギルキノリン−６−イル）プロピオ
ン酸（化合物４８） ２−（１−ベンゾイル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２，２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸
（化合物４９） １− （１−（４−クロロベンゾイル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物５０） ２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラ辷ドロー
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物５１） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（４−メチルベンゾイル）キノリン−６−イ
ル】プロピオン酸（化合物５２） ２− （１，２，３，４−テトラ辷ドロー１−（４−メ
トキシベンゾイル）−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物詔） ２−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸（
化合物５４） ２− （１−（４−クロロベンジル） −１，２，３
，４−テトラヒドロ−２，２−ジメチルキノリン−６−
イル〕プロピオン酸（化合物５５） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−１−（２−メチル−２−プロペニル）キノリン−
６−イル）プロピオン酸（化合物５６） ２− （１，２，３，４−テトラヒドロ−２，２−ジメ
チル−８−プロピルキノリン−６−イル）プロピオン酸
（化合物５７） ２−（８−アリル−１，２−ジヒドロ−２，２−ジメチ
ルキノリン−６−イル）プロピオン酸（化合物詔）実施
例１２゜ ２−（１−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−
２゜２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸く
化合物５４） ３．２ｇにｐ−）ルエンスルホン酸・
Ｈ□０４．４ｇ、４−クロロベンジルアルコール１４．
３ ｇ 、ベンゼン３０ｉｄを加え、生成する水を除去
しながら１６時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、
石油エーテルで洗滌、酢酸エチルを加えて炭酸水素ナト
リウム水溶液、水、飽和食塩水で洗滌後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し２−
（ｌ−ベンジル−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，
２−ジメチルキノリン−６−イル）プロピオン酸４−ク
ロロベンジル（化合物５９） ３．７ｇを得た。
表１及び表２に、得られた化合物の物性を示す。
表 １ （オイル状物）
表 １ （続き）
表 １ （続き）
表 １ （続き）
本発明化合物は、従来の非ステロイド系の化合物とは興
なる新規な構造を有し、その薬効においては著しく強い
抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、且つ低毒性である。
なる新規な構造を有し、その薬効においては著しく強い
抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し、且つ低毒性である。
次にその動物実験を例示する。
（１）急性毒性試験
体重１８ｇ前後の雄性ｄｄ系マウスを用いて１群ｌＯ匹
とし、被検東経ロ投与後７２時間までの死亡数を記録し
た。
とし、被検東経ロ投与後７２時間までの死亡数を記録し
た。
結果の一例を表３に示す。
表 ３
アミノピリン ６００ ２０８００
１００ ツユニルブタジン ４００ ３０６００
１００ 化合物３５ ４ ＤＯ０ ８００２０ 化合物３６ ４００ ０（２）カ
ラゲニン足賦浮腫抑制作用 ウィスター系ラットを用いて１群７匹とし、被検薬経口
投与後印分に１％カラゲニン水溶液０．１−を足瞭皮下
に注射し、以後経時的に後肢容積を測定して、カラゲニ
ン処置前の容積に対する増加率をもって厚層率とした。
１００ ツユニルブタジン ４００ ３０６００
１００ 化合物３５ ４ ＤＯ０ ８００２０ 化合物３６ ４００ ０（２）カ
ラゲニン足賦浮腫抑制作用 ウィスター系ラットを用いて１群７匹とし、被検薬経口
投与後印分に１％カラゲニン水溶液０．１−を足瞭皮下
に注射し、以後経時的に後肢容積を測定して、カラゲニ
ン処置前の容積に対する増加率をもって厚層率とした。
結果の一例を第１図に示す。
なお、実験終了後ラットの胃及び腸管を切開して観察し
たところ、フェニルブタシン投与群では粘膜の乱れない
しは潰瘍の形成が認められたが、本発明化合物投与群に
おいてはいずれも何ら異常は認められなかった。
たところ、フェニルブタシン投与群では粘膜の乱れない
しは潰瘍の形成が認められたが、本発明化合物投与群に
おいてはいずれも何ら異常は認められなかった。
（３）ハツチ−天変法による鎮痛試験
ｄｄ系マウスを用いて１群１０匹とし、被検薬経口投与
後圓分に閾値量の塩酸モルヒネ２■／ ｋｇを皮下注射
し、以後１５、（資）、４５及び印分後にマウス基根部
をコッヘル鉗子にてはさみ、仮性疼痛反応を示さない動
物数を記録し、上記４回の測定での最大有効四散を採っ
た。
後圓分に閾値量の塩酸モルヒネ２■／ ｋｇを皮下注射
し、以後１５、（資）、４５及び印分後にマウス基根部
をコッヘル鉗子にてはさみ、仮性疼痛反応を示さない動
物数を記録し、上記４回の測定での最大有効四散を採っ
た。
結果の一例を表４に示す。
表 ４
１００ｗ／ｋｇ ２００［／ｋｇ
アミノビリン ３０ ３５化合物３５
３５ ５０（４）酢酸ストレッチング法
による鎮痛試験体重１８ｇ前後の雄性ｄｄ系マウスを１
群ｌＯ匹とし、被検薬経口投与後園分に０．６％酢酸０
．１ｍｌ！／１０ｇを腹腔的投与した。酢酸処Ｗ後１５
分から２０分間の観察時間を設け、観察時間中のストレ
ッチング回数を計測し、一群中最大と最小のストレッチ
ング数を示すマウスを除き、８匹の平均値で抑制率を表
わした。
３５ ５０（４）酢酸ストレッチング法
による鎮痛試験体重１８ｇ前後の雄性ｄｄ系マウスを１
群ｌＯ匹とし、被検薬経口投与後園分に０．６％酢酸０
．１ｍｌ！／１０ｇを腹腔的投与した。酢酸処Ｗ後１５
分から２０分間の観察時間を設け、観察時間中のストレ
ッチング回数を計測し、一群中最大と最小のストレッチ
ング数を示すマウスを除き、８匹の平均値で抑制率を表
わした。
結果の一例を表５に示す。
表 ５
化合物３５ ３７ ５２ ６８以上の
動物実験より明らかなように、本発明化合物はすぐれた
抗炎症、鎮痛作用を有し、従って例えばリウマチ、関節
炎等の他、各種の発赤、発熱、腫脹、疼痛を伴う炎症に
対して、又、急性又は慢性の疼痛、神経痛、炎症に伴う
疼痛、外傷、腰痛等の疼痛性疾患、さらに発熱を伴う各
種症状に対して治療上有用な消炎、鎮痛、解熱剤である
。
動物実験より明らかなように、本発明化合物はすぐれた
抗炎症、鎮痛作用を有し、従って例えばリウマチ、関節
炎等の他、各種の発赤、発熱、腫脹、疼痛を伴う炎症に
対して、又、急性又は慢性の疼痛、神経痛、炎症に伴う
疼痛、外傷、腰痛等の疼痛性疾患、さらに発熱を伴う各
種症状に対して治療上有用な消炎、鎮痛、解熱剤である
。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の方法によっ
て経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又
は気体の射影に処方することができる。
組み合わせて医薬とすることができ、通常の方法によっ
て経口又は非経口投与するための固体、半固体、液体又
は気体の射影に処方することができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬学的に許容し
得る塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ。
得る塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若し
くは適宜組み合わせて用いることができ。
又、他の医薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳ｉｍｌ、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イシ目デンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイシーデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤を適宜組み合わせて錠剤又はカプセル剤とす
るか、又、軟膏基剤、例えばワヤリン、パラフィン、プ
ラスチベース、単軟膏、単鎖軟膏、親木軟膏、親水ワセ
リン、親水プラスチベース等と組み合わせて軟膏とする
ことができる。
ば乳ｉｍｌ、マンニット、トウモロコシデンプン、バレ
イシ目デンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロー
ス、セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデ
ンプン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、
バレイシーデンプン、カルボキシメチルセルロースナト
リウム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム
等の滑沢剤を適宜組み合わせて錠剤又はカプセル剤とす
るか、又、軟膏基剤、例えばワヤリン、パラフィン、プ
ラスチベース、単軟膏、単鎖軟膏、親木軟膏、親水ワセ
リン、親水プラスチベース等と組み合わせて軟膏とする
ことができる。
さらに本発明化合物は、各種基剤、例えば乳剤性基剤又
は水溶性基剤と混和して層剤を製造することができる。
は水溶性基剤と混和して層剤を製造することができる。
注射剤としては水性溶剤、又は非水性溶剤、例えば植物
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懇濁溶液とすること
ができる。
油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プロ
ピレングリコール等の溶液若しくは懇濁溶液とすること
ができる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の射
影にしてもよい。
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物は
、ネブライザー又はアトマイザ−のような非加圧型の射
影にしてもよい。
バッグ剤としては、ハ・ツカ油、濃グリセリン、カオリ
ン等と混合して製造することができる。
ン等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、投与方法
、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには
、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１０乃至ａ
、ｏｏｏ■経口投与するのが好ましく、本発明化合物を
適当量含有する単位製剤を一日Ｉ乃至数単位投与するこ
とができる。
、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得るには
、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１０乃至ａ
、ｏｏｏ■経口投与するのが好ましく、本発明化合物を
適当量含有する単位製剤を一日Ｉ乃至数単位投与するこ
とができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、−日投与量は、前
記投与量の３乃至１０分の１用量レベルのものが望まし
い。
記投与量の３乃至１０分の１用量レベルのものが望まし
い。
以下に本発明化合物を有効成分として含有する医薬組成
物の処方例を示す。
物の処方例を示す。
処方例１．（錠剤）
乳 糖 １４５
トウモロコシデンプン ５５ステアリン酸
マグネシウム １０計 ２６０■ 処方例２． （カプセル剤） 乳 糖 ２５０
計 ３００■ 処方例３． （注射剤） 塩化ナトリウム 適量注射用蒸留水
適量全量 ｌ− 処方例４． （軟膏剤） 成 分 重量 （ｇ
）乳化ワックス ３０白色ワセリン
５０流動パラフイン
２０計 １０１ｇ 処方例５． （層剤） カカオ脂 １９８０計 ２０００
■
トウモロコシデンプン ５５ステアリン酸
マグネシウム １０計 ２６０■ 処方例２． （カプセル剤） 乳 糖 ２５０
計 ３００■ 処方例３． （注射剤） 塩化ナトリウム 適量注射用蒸留水
適量全量 ｌ− 処方例４． （軟膏剤） 成 分 重量 （ｇ
）乳化ワックス ３０白色ワセリン
５０流動パラフイン
２０計 １０１ｇ 処方例５． （層剤） カカオ脂 １９８０計 ２０００
■
第１図は、本発明化合物の抗炎症作用を示すグラフであ
る。 Φ 拳 を口 θ θ ｏ ＯＯ 望 ＯＱ ＯＯＯ２ デーｉＦ？＋−
る。 Φ 拳 を口 θ θ ｏ ＯＯ 望 ＯＱ ＯＯＯ２ デーｉＦ？＋−
Claims (1)
- （１）下記一般式（１）で表わされる新規キノリル酢酸
誘導体及びその薬学的に許容し得る塩。 〔式中、Ｒ１は水素又は低級アルキル基（置換基を有す
る芳香環により置換されていてもよい）、Ｒ２は水素又
は低級アルキル基、Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル基
又はアルケニル基、Ｒ４及びＲ５は水素又は低級アルキ
ル基（Ｒ４とＲ５が結合して環を形成してもよい）曳は
水素、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換
基を有していてもよいアラルキル基又はアシル基、Ａは
水素又はオキソ基であり、Ａが水素のとき破線部分は単
結合又は二重結合、Ａがオキソのとき破線部分は単結合
である〕 （２、特許請求の範囲第（１）項記載の一般式（”Ｉ）
で表わされる新規キノリル酢酸誘導体−又はその薬学的
に許容し得る塩の少なくとも一種を有効成分として含有
する消炎解熱鎮痛剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56211626A JPS58116466A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
| AU91813/82A AU559732B2 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-22 | Di-and-tetrahydroguinolylacetic acid esters |
| US06/452,146 US4555513A (en) | 1981-12-29 | 1982-12-22 | 1,2 Dihydro- and 1,2,3,4-tetrahydro quinolylacetic acids and analgesic use thereof |
| EP82306916A EP0083222B1 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| CA000418496A CA1192198A (en) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | Quinolylacetic acid compounds, process for producing thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| DK569082A DK569082A (da) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | Quinolyleddikesyreforbindelser og pharmaceutiske blandinger indeholdende disse forbindelser |
| AT82306916T ATE18211T1 (de) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | Chinolinessigsaeuren und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen. |
| DE8282306916T DE3269533D1 (en) | 1981-12-29 | 1982-12-23 | New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them |
| KR1019820005817A KR840002813A (ko) | 1981-12-29 | 1982-12-27 | 신규 퀴놀린 초산 유도체의 제조법 |
| ES518613A ES518613A0 (es) | 1981-12-29 | 1982-12-28 | Un procedimiento para preparar compuestos de acido quinolilacetico |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56211626A JPS58116466A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS58116466A true JPS58116466A (ja) | 1983-07-11 |
| JPH037670B2 JPH037670B2 (ja) | 1991-02-04 |
Family
ID=16608881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56211626A Granted JPS58116466A (ja) | 1981-12-29 | 1981-12-29 | 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4555513A (ja) |
| EP (1) | EP0083222B1 (ja) |
| JP (1) | JPS58116466A (ja) |
| KR (1) | KR840002813A (ja) |
| AT (1) | ATE18211T1 (ja) |
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