JP2010510232A - 眼圧降下剤であるプロスタグランジンプロドラッグ - Google Patents
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Abstract
Description
原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重症度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β-アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。
(式中、Yは、-CO2(CH2)2OHまたは下記:
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて1個または2個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得;
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNであり;
Gは、OHまたはHであり;そして、
Dは、アリールまたはヘテロアリールである)。
限定するつもりはないが、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり得る。
Aは、O、0〜3個のCH2成分およびArを、例えば、-O-Ar-、Ar-CH2-O-、-O-Ar-(CH2)2-、-O-CH2-Ar-、-O-CH2-Ar-(CH2)2等を含み;或いは、
Aは、S、0〜3個のCH2成分およびArを、例えば、-S-Ar-、Ar-CH2-S-、-S-Ar-(CH2)2-、-S-CH2-Ar-、-S-CH2-Ar-(CH2)2、-CH2-CH2-S-Ar-等を含む。
もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-である。もう1つの実施態様においては、Aは、-CH2-Ar-OCH2-であり、Arはインターフェニレンである。もう1つの実施態様においては、Arは、Aが下記に示す構造を有するときのように、1および3位置で結合している。
もう1つの実施態様においては、Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、1個または2個の炭素原子はSまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)2-Ph-である。
もう1つの実施態様においては、Bは、C=O、CH2、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNである。
もう1つの実施態様においては、Bは、C=Oである。
もう1つの実施態様においては、Bは、CH2である。
もう1つの実施態様においては、Bは、CHOHである。
もう1つの実施態様においては、Bは、CHClである。
もう1つの実施態様においては、Bは、CHFである。
もう1つの実施態様においては、Bは、CHCNである。
もう1つの実施態様においては、Bは、CHBrである。
1つの実施態様においては、Gは、OHである。
もう1つの実施態様においては、Gは、Hである。
従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、下記の構造式によって説明されるような化合物またはその製薬上許容し得る塩が可能である。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような非置換または置換芳香族環もしくは環系である。
ヘテロアリールは、環中に1個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、環炭素は、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、非置換または置換チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。
ある実施態様においては、上記置換基は、水素、炭素、酸素、ハロゲン、窒素およびイオウのみを含有する。他の実施態様においては、上記置換基は、水素、炭素、酸素およびハロゲンのみを含有する。
特に断らない限り、アリール、ヘテロアリール、フェニル、チエニル、ベンゾチエニル等については、置換および非置換成分の双方を意味するものとする。
従って、Dが上記の群または種のいずれかのアリールまたはヘテロアリールである化合物を、本発明においては意図する。
さらに、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、1つの実施態様においては、Dはフェニルである。もう1つの実施態様においては、Dは、1個以上のクロロ置換基を有するフェニルを意味するクロロフェニルである。もう1つの実施態様においては、Dは、3,5-ジクロロフェニルである。もう1つの実施態様においては、Dは、非置換フェニルである。
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり;
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり;
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2、またはCF3であり;そして、
nは、0〜3である)。
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり;
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり;
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2、またはCF3であり;そして、
nは、0〜3である)。
(式中、AおよびYは、本明細書において説明しているとおりであり;
Bは、CHCl、CHF、またはCH2であり;
R3は、個々に、メチル、エチル、イソプロピル、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、NH2、OH、CN、NO2またはCF3であり;
R4は、1〜10個の炭素原子を有するヒドロキシヒドロカルビルであり;そして、
nは、0〜3である)。
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、またはCHCNのいずれかであるか;或いは、Bは、CHCl、CHFまたはCH2であり;そして、
Y、R3およびnは、本明細書において説明しているとおりである。
本明細書において開示する化合物は、哺乳類の緑内障または高眼圧症の予防または治療において、或いは緑内障または高眼圧症の治療用医薬品の製造において有用である。
“製薬上許容し得る塩”とは、親化合物の活性を保持し、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。
酸性官能基の製薬上許容し得る塩類は、有機または無機塩基から誘導し得る。塩は、一価または多価イオンを含み得る。とりわけ興味あるのは、無機イオンのリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムである。有機塩は、アミン類、とりわけモノ−、ジ−およびトリアルキルアミンまたはエタノールアミンのようなアンモニウム塩によって製造し得る。また、塩は、カフェイン、トロメタミンおよび同様な分子によっても形成し得る。塩酸またはある種の他の製薬上許容し得る酸は、アミンまたはピリジン環のような塩基性基を含有する化合物と塩を形成し得る。
投与する現在有用な化合物(1種以上)の量は、勿論、所望する治療効果(単数または複数の)、治療する特定の哺乳類、哺乳類症状の重篤度および性質、投与方式、使用する特定化合物(1種以上)の有効性および薬力学、並びに処方医師の判断による。現在有用な化合物(1種以上)の製薬上有効な投与量は、約0.5または約1〜約100mg/kg/日の範囲内であり得る。
眼科用途においては、液剤または医薬品は、多くの場合、主ビヒクルとして生理食塩溶液を使用して調製し得る。眼科用液剤は、好ましくは、適切な緩衝系によって快適なpHに維持すべきである。また、製剤は、通常製薬上許容し得る防腐剤、安定剤および界面活性剤も含有し得る。
張度調節剤は、必要に応じてまたは便宜上添加し得る。張度調節剤としては、限定するものではないが、塩類、とりわけ塩化ナトリウム、塩化カリウム;マンニトールまたはグリセリン;或いは任意の他の適切な眼科的に許容し得る張度調節剤がある。
同様な趣旨において、本発明において使用する眼科的に許容し得る酸化防止剤としては、限定するものではないが、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アセチルシステイン、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびブチル化ヒドロキシトルエンがある。
眼科用製剤に含ませ得る他の賦形剤成分は、キレート剤である。有用なキレート剤は、エデト酸二ナトリウムであるが、他のキレート剤もエデト酸二ナトリウムの代りにまたは一緒に使用し得る。
本発明の活性化合物の実際の投与量は、特定の化合物および治療すべき症状による;適切な投与量の選定は、明らかに熟練技術者の知識の範囲内である。
本明細書において開示した化合物は、2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号;2006年1月10日に出願された米国仮特許出願第60/757,696号;およびWO2006076370号に開示されている手順を使用して得ることのできる下記の構造に従う化合物から製造する。これら文献の上記化合物の合成を開示している部分は、本明細書に参考として合体させる。
トリエチルアミン(15μL、0.11ミリモル)とクロロギ酸エチル(15μL、0.16ミリモル)を、順次、室温のCH2Cl2 (0.2mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸(2005年1月14日に出願された米国仮特許出願第60/644,069号、本明細書に参考として合体させる;10.5mg、0.025ミリモル)の溶液に添加した。2.5時間後、トリエチルアミン(15μL、0.11ミリモル)とエチレングリコール(200μL、3.59ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を、H2O (5mL)とCH2Cl2 (5mL)間に分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を1N HCl (5mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10%MeOH/CH2Cl2)により精製して、2.5mg (22%)の標示化合物(1)を得た。
トリエチルアミン(6.5μL、0.047ミリモル)とクロロギ酸エチル(7μL、0.073ミリモル)を、順次、室温のCH2Cl2 (0.47mL)中の(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸(米国出願第60/644,069号参照;20mg、0.047ミリモル)の溶液に添加した。2.5時間後、トリエチルアミン(6.5μL、0.047ミリモル)と4-(2-ヒドロキシエチル)-モルホリン(58μL、0.47ミリモル)を添加した。室温で1夜撹拌した後、反応混合物を、H2O (5mL)とCH2Cl2 (5mL)間に分配した。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を1N HCl (5mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過して、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/CH2Cl2)により精製して、5.1mg (20%)の標示化合物(2)を得た。
Claims (19)
- 下記の式の化合物またはその製薬上許容し得る塩:
(式中、Yは、-CO2(CH2)2OH、または下記:
であり;
Aは、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-であり、これらにおいて1個または2個の炭素原子は、SまたはOによって置換し得;或いは、Aは、-(CH2)m-Ar-(CH2)o-であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1〜4であり、1個のCH2はSまたはOによって置換し得;
Bは、C=O、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBr、またはCHCNであり;
Gは、OHまたはHであり;そして、
Dは、アリールまたはヘテロアリールである)。 - Dが、フェニルである、請求項1記載の化合物。
- Dが、クロロフェニルである、請求項2記載の化合物。
- Dが、3,5-ジクロロフェニルである、請求項3記載の化合物。
- Dが、非置換フェニルである、請求項2記載の化合物。
- Aが、-(CH2)6-、シス-CH2CH=CH-(CH2)3-、または-CH2C≡C-(CH2)3-である、請求項1記載の化合物。
- Bが、C=Oである、請求項1記載の化合物。
- Bが、CHClである、請求項1記載の化合物。
- Bが、CH2、CHOH、CHCl、CHF、CHBrまたはCHCNである請求項1記載の化合物。
- Bが、CH2である、請求項11記載の化合物。
- Gが、Hである、請求項1記載の化合物。
- 下記から選ばれる、請求項1記載の化合物:
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ-シクロペンチル]-ヘプタ-5-エン酸 2-ヒドロキシ-エチルエステル;および、
(Z)-7-[(1R,2S,3R,5R)-5-クロロ-2-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-3-ヒドロキシ]-シクロペンチル-ヘプタ-5-エン酸 2-モルホリン-4-イル-エチルエステル。 - 請求項1〜17のいずれか1項記載の構造を有する化合物を含み、眼科的に許容し得る液体である組成物。
- 請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを特徴とする、緑内障または高眼圧症の治療方法。
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