CZ41099A3 - Derivát pyrrolidinu a piperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje - Google Patents

Derivát pyrrolidinu a piperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ41099A3
CZ41099A3 CZ99410A CZ41099A CZ41099A3 CZ 41099 A3 CZ41099 A3 CZ 41099A3 CZ 99410 A CZ99410 A CZ 99410A CZ 41099 A CZ41099 A CZ 41099A CZ 41099 A3 CZ41099 A3 CZ 41099A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
hydroxy
compound
phenol
ylmethyl
Prior art date
Application number
CZ99410A
Other languages
English (en)
Inventor
Alexander Alanine
BERND BüTTELMANN
Neidhart Marie-Paule Heitz
Emmanuel Pinard
René Wyler
Original Assignee
F. Hoffmann - La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann - La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann - La Roche Ag
Publication of CZ41099A3 publication Critical patent/CZ41099A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká derivátů pyrrolidinu a piperidinu a jejich farmaceuticky vhodných adičních solí, které jsou vhodné pro ošetřování nemocí způsobených superaktivitou NMDA receptorových podtypů, způsobu přípravy nových takových derivátů, použití těchto derivátů pro výrobu farmaceutických prostředků a farmaceutických prostředků, které tyto deriváty obsahují.
Dosavadní stav techniky
Derivát pyrrolidinu a piperidinu obecného vzorce I a II
kde znamená
R1 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu -CONH2 nebo -C(O)Onižší alkylovou skupinu nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, nižší alkoxyskupinu, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, skupinu -CONH2 nebo -SCH3 nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-0-,
R5 atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu, · 9 ·· 9 · 9 * · · ·
9 9«· · 9 · 999999
9999 9 9
999 9* 99 99 ·· ·· •* ««**
X a Υ na sobě nezávisle skupinu -CH(OH), — (CHa )n , -C(0)nebo -CH(nižší alkoxy)skupinu a m, n a ρ 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou známými sloučeninami. Jsou účinné pro ošetřování následujících nemocí:
- oftalmická onemocnění způsobená zvýšením vnitroočního tlaku, jako je glaukom (americký patentový spis číslo US 4 558066),
- kardiovaskulární onemocnění (evropský patentový spis číslo EP 114758, americký patentový spis číslo US 4 548951 a evropský patentový spis číslo EP 115413),
- vysoký krevní tlak, srdeční arrythmie a vasální kongesce (evropský patentový spis číslo EP 71399),
- vysoký krevní tlak, srdeční arrythmie a alergická onemocnění (evropský patentový spis číslo EP 50370) a
- bronchodilatační aktivita (americký patentový spis číslo US 3 941796).
Nyní se s překvapením zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce I jsou N-methy1-D-aspartátovými (NMDA) receptorovými subtypově selektivními blokátory, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkovávání procesů podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti.
Za patologických podmínek akutních a chronických forem neurodegenerační superaktivita NMDA receptorů je klíčovou okolností zaměřenou na smrt neuronových buněk. NMDA receptory jsou složeny ze členů dvou subjednotkových rodů, jmenovitě NR-1 (8 různých spojových variant) a NR-2 (A až D) pocházejících z různých genů. členy dvou subjednotkových rodů vykazují odlišné rozdělení v různých oblastech mozku. Heteromerní kombinace NR-1 členů s odlišnými NR-2 subjednotkami vedou k NMDA »»·· a « • · « ···· ·«·· ··«·· *fc · · · · · • · ··· · fc · ···«·· ······ · · ·· ··· ·· ··«· ·· *· receptorům majícím různé farmakologické vlastnosti. Možná terapeutická indikace pro NMDA receptorové subtypové specifické blokátory zahrnuje akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotorpní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako jsou schizofrenie, pocity úzkosti a deprese.
Podstata vynálezu ···>
Podstatou vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I a II pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a profylaxi nemocí spojených s vyšší než normální aktivaci NMDA receptorových subtypů zahrnujících akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem; chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo ALS (amyotorpní laterální skleróza); neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi; a nemoci, jako jsou schizofrenie, pocity úzkosti a deprese.
Podstatou vynálezu jsou také nové sloučeniny obecného vzorce II
kde R1 až R4 , Y, m a p mají shora uvedený význam, způsob přípravy těchto nových sloučenin a způsob výroby odpovídajících léčiv.
* * · · · 9 · · · · · · · · » · · * » 4 « · · · · • ♦ * · · · · * · *· · ····«··· ··· «·» «····« · ·
999 99 9999 99 99
Jednotlivé výrazy mají dále uvedený význam, bez zřetele na to, zda se vyskytují samostatně nebo jako podíly.
Výrazem nižší alkylová skupina se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například skupina methylová, ethylová, propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-buty1ová a terč.-butylová skupina.
Výrazem atom halogenu se vždy míní atom chloru, jodu, fluoru a bromu.
Výrazem nižší alkoxyskupina se vždy míní skupina, jejíž alkylový zbytek je shora charakterizován.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat v možných stereoizomerních formách a mohou být ve stereochemicky čistých formách: jako racemické směsi obsahující jak Členy jednoho enantiomerního páru z celkem čtyř takových párů. Nebo mohou existovat jako směsi některých ze všech diastereomerních fórem. Vynález zahrnje všechny tyto možnosti.
Jakožto výhodné se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
X skupinu -CH(OH)- , Y skupinu — (CH2 >2 — ami nebo
X skupinu -(CHi)2 - , Y skupinu -CH(OH)- ami nebo
X skupinu -(CH2)2- , Y skupinu -CH2 - ami nebo
X skupinu -CH2- , Y skupinu -(CH2)2- a m 2 nebo
X skupinu -(CH2)2- , Y skupinu -C{0)- ami, přičemž ostatní symboly mají shora uvedený význam.
Jakožto zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I se uváděj í:
4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5RS)-5-fenethylpyrrolidin-2-yl]methy1]4 »
4 4 ·· • 4 4 4 ♦ · 4 fenol,
2-fluor-4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidín-2-yl]methylJfenol,
4-[(RS)-hydroxy-((2SR,5RS)-5-f enethy1pyrro1idin-2-y1]methy1]benzen-1,2-diol,
4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]fenol,
4-[hydroxy-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]piperidin-2-yl]methyl]fenol, (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-methoxyfenyl)ethy1]pyrrolidin-2-ylmethyl ]fenol, (2RS,5RS)-4-(5-fenethyIpyrrolidin-2-ylmethy1)benzen-1,2-diol, (2RS,6SR)—4—[6—[2—(4-methoxyf eny1)ethyl]piper idin-2-y1methy1]fenol a směs (2RS,5RS)- a (2RS,5SR)-(4-hydroxyfenyl)-[5-[2-(4-methoxyfeny1)ethylJpyrrolidin-2-ylJmethanonu.
Zvláště výhodnými jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená Y skupinu — (CHa )a —, R1 , R2 , R3 vždy atom vodíku, R4 hydroxylovou skupinu a m a p Číslo 1.
Jakožto zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce II se uvádějí:
(1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenethy11etrahydropyrro1 o[1,2-c]oxazol-lyl)fenol a (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-fenethy1tetrahydropyrrolo(1,2-c]oxazol-lyl)fenol.
Jak shora uvedeno, jsou sloučeniny obecného vzorce I známými sloučeninami. Mohou se připravovat způsobem podle schéma 1 * 0 ♦* 0*00 «9 • 0
9 0 · 0 · • · 0 ·« * · ' 0 · · · « • * · 0 * 0 · · ······ ·· 0 0 0 0 0 9 «·· «9 0990 09 99
íiydrogenace cyklického ioiriu .(US 4,569,941,'US 4,548,951,
EP 71399, EP 50370)
hydrogenace pyrrolu .ď(EP 114758, US 4,558,066,
EP 115413, US 3,941,796, J.Org.Chem.,49,4203-4209,1984) hydrogenace pyridinu ? (EP 114758, US 4558,066, EP 115413, US 3,941,796) alkylace sloučeniny obecného vzorce I kde znamená atom vodíku
Nové sloučeniny obecného vzorce II a jejich farmaceuticky vhodné soli se mohou připravovat v oboru o sobě známými způsoby, například
a) cyklizací sloučeniny obecného vzorce 1-1
za získání sloučeniny obecného vzorce II—1
reakcí se sloučeninou vhodnou pro vytvoření oxazolového kruhu • 4 4 4*4 · * ·4 ·· ·4 • 4 4 · 4 4 · · 4 4 · — · 4«·· 4 4 4 4 44 4
4 4*4 4 4 · ·»·«♦·
444« 4» • 4 »44 44 4444 «4 44 nebo za získání sloučeniny obecného vzorce II—2
reakcí se sloučeninou vhodnou pro vytvoření morfolinového kruhu, přičemž R1 až R4 , Y a m mají vždy shora uvedený význam, nebo
b) debenzylací sloučeniny obecného vzorce II, kde znamená R3 a/nebo R4 benzyloxyskupinu nebo
c) modifikací alespoň jednoho substituentu symbolu Rl až R4 v rámci shora uvedené definice a popřípadě převedením získané sloučeniny na její farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Schéma· 2 objasňuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II ze sloučeniny obecného vzorce I.
1. C1CH£OC1
2. CH3ONa
II-2 ♦ Φ Φ·ΦΦ • φ • φφφ ·'· φφ φφ φφ • φ · · φ φ φ · • φ φ φ · φ φ • φ φ · φ φ φ φ' φφφ φφφ φφ φφφφ · φ • Φ φφφ φφ φφφφ φφ φφ přičemž R1 až R4, Υ a m mají vždy shora uvedený význam.
Specifické izoméry se mohou připravovat způsobem podle schéma 3 a 4.
Schéma 3
H2, Pd/C 7
přičemž R1 a R2 mají vždy shora uvedený význam.
444·
4 4
4 444
4 4
4 *4 4*4 «· 44 « * · 4
4 4 • 4 4 4 · ·
4444
44
4 4 4
4 4 4 • 4 4 4 »« 4
4
4 44
Η2, Pd/C
V
uvedený význam.
H2, Pd/C
Shora uvedené způsoby jsou 35 až 42, podrobně popsány v příkladech
Jak shora uvedeno, mají sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli hodnotné farmakodynamické vlastnosti. Jsou selektivními blokátory NMDA-receptorového subtypu, které mají klíčovou funkci v modulaci neuronální ·« · · Λ Λ · · ·
-· · · · · ·« «· 99 99
9 9 9 · 9 · · · · · · « · aktivity a plasticity, pro kterou mají klíčovou úlohu při zprostředkovávání procesů, podléhajících vývoji centrální nervové soustavy (CNS) včetně vytváření a funkce schopnosti učení a paměti, účinnost sloučenin podle vynálezu se zkoumá následujícími testy.
Způsob 3H-Ro 25-6981 vázání (Ro 25-6981 je [R-(R*,S*)]-a-(4-hydroxyfeny1)-b-methy1-4{fenylmethyl)-l-piperidinpropanol)
Pro test se použije sameček albína krysy Fúllinsdorf o hmotnosti 150 až 200 g. Připraví se membrány homogenizací celého mozku bez cerebella a medulla oblongata Polytronem (otáčky 10000/min, zpracování 30 sekund), ve 25 objemech studeného Tris-HCl 50 mM, EDTA 10 mM, hodnota pH pufru 7,1. Homogenizát se odstředuje při 48000 g po dobu 10 minut při teplotě 4 ’C. Peleta se resuspenduje za použití Polytronu v témže objemu pufru a homogenizát se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 10 minut. Po odstředění se peleta homogenizuje v témže pufru a mrazí se při teplotě -80 °C po dobu alespoň 16 hodin, nikoliv však déle než 10 dní. Pro zkoušku vázání se homogenizát nechá roztát při teplotě 37 °C, odstředí se a peleta se promyje třikrát shora uvedeným studeným pufrem Tris-HCl 5mM, hodnota pH pufru 7,4. Konečná peleta se resuspenduje v témže pufru a používá se v konečné koncentraci 200 proteinu/ml. Zkouška 3H-Ro 25-6981 vázání se provádí za použití pufru Tris-HCl 50 mM o hodnotě pH 7,4. Pro vytěsnovací zkoušky se používá 5nM 3H-Ro 25-6981 a nespecifické vázání se měří za použití 10 μΜ tetrahydroisochinolinu a zpravidla obnáší 10 % vztaženo na celek. Doba inkubace je dvě hodiny při teplotě 4 ”C a test se zastaví filtrací na skleněných vláknových filtrech Whatmann GF/B (Unifi 1ter-96, Packard, Zíirich, Švýcarsko). Filtry se promyjí pětkrát studeným pufrem. Radioaktivita na filtru se čítá na mikrodestičkovém scintilačním Čítači Packard Top-count po přidání 40 ml mikroscintu 40 (Canberra Packard S.A., Zurich, Švýcarsko).
• 4 ·Ι»« 9· · 99 «9 • * 4 · · · · 9 4 9 9 « 9 999 9« · V · 9 ·
9« «9·· 99 49* »9* *9 9999 9 9
99* 99 ·9·* «9 *·
Vliv sloučenin podle vynálezu se měří za použití minimálně osmi koncetrací a měření se alespoň jednou opakuje. Shromážděné normalizované hodnoty se analyzují za použití nelineárního regresního výpočtového programu, který posktuje hodnoty ICso s relativními horními a spodními 95% konfidenčními mezemi (RS1, BBN, USA). Takto stanovené aktivity výhodných sloučenin podle vynálezu jsou v oboru 0,02 až 0,1 (v μΜ). Zkoušely se následující sloučeniny obecného vzorce I a jsou výhodnými sloučeninami pro použití podle vynálezu. V následující tabulce je ve sloupci I číslo příkladu.
R1 R2 R3 R4 R5 X Y m
1 H H 4-OH H H -CH(OH)- -(ch2)2- 1
2 4-OCH3 H 4-OH 3-F H -CH(OH)- -(CH2)2· 1
3 4-OH H 4-OCH3 H H -(CH2)2- -CHÍOH)- 2
4 4-OH H 4-OCH3 H H -(CH2)2- -CH2- 1
5 H H 4-OH 3-OH H -CH(OH)- -(CH2)2- 1
6 4-OCH3 H 4-OH H H -CH2- -(CH2)2- 2
7 4-OH H 4-OCH3 H H -(CH2)2- -C(O)- 1
8 4-OH 3-OH H H H -(CH2)2- -CH2- 1
9 4-OCH3 H 4-OH 3-OH H -CH2- -(CH2)2- 1
10 4-OH 3-OH H H -(CH2)2CH3 -(CH2)2. -CH2- 1
11 4-OH 3-OH H H -(CH2)3CH3 -(CH2)2- -CH2- 1
12 spolu -OCH2O- H H H -CHÍOH)- -(CH2)2. 1
13 4-OH 3-CONH2 spo 1 ui -0CH20- H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
14 H H H H H -CH2- -(CH2)2. 1
15 H H H H H -CH(0H)- -(CH2)2- 1
16 4-OCH3 H 4-OH 3-CONH2 H -CH(OH)- -(CH2)2. 1
Φ· ·Μ· • * * _ * · aφ« « · · • » «Φ ΦΦΦ
Φ« ♦ · • Φ Φ ·
Φ · • · φ • · ·
Φ* ΦΐΦΦ
Φ Φ Φ φ φ · φ φφφ φφφ • · ♦ 4 ··
17 4-OH 3-CONH2 3-OCH3 H H -(CH2)2- -CHÍOH)- 1
18 4-OH H 4-OH 3-OH H -CH(OH)- -(CH2)2- 1
19 4-OCH3 H H H H -CH(OH)- -(CH2)2- 1
20 4-OH H 4-OH 3-OH H -CH2- -(CH2)2- 1
21 4-OCH3 H 4-OH 3SCH3 H -CH(OH)· -(CH2)2- 1
22 H H 4-OH H H -(CH9)9- -CH(OH)- 1
23 4-OH 3-OH 4-OH H (CH2)2CH3 -(CH2)2- -CH2- 1
24 4-OH 3-CONH2 2-OCH3 5-OCH3 H -(CH2)2. -CHÍOH)- 1
25 spolu -O-CH2-O- spolu -O-CH2-O- H -CH(OH)- -(CH2)2- 1
26 . spolu -0-CH2-0- H H H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
27 4-OCH3 3-OCH3 spolu. -O-CH2-O- H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
28 4-OCH3 H spolu -O-CH2-O- H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
29 4-OH 3-CONH2 2-OCH3 H H -(CH2)2. -CH(OH). 1
30 4-OH 3-CONH2 2-OCH3 3-OCH3 H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
31 4-OCH3 H 4-OH H H -CHÍOH)- -(CH2)2- 1
32 4-OCH3 H 4-OH 3-OH H -CH(OH)- -(CH2)2, 1
33 4-OH 3-COOCH3 spolu -O-CH2-O- H -(CH2)2- •CHÍOH)· 1
34 spolu -O-CH2-O- 4-OCH3 3-OCH3 H -(CH2)2- -CH(OH)- 1
Výhodnými jsou sloučeniny podle příkladu 1 až 26, 31 a 32:
9· ♦··· *· ·· «9 ·9
949 · · 9 9 9 * ·» 9 « ·«Η 99 9 «999
9999 »4 99» 999
9999 9 9 «9 *11 99 999· 99 99 (1) 4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5RS)-5-fenethylpyrrolídin-2-yljmethyllfenol, (2) 2-fluor~4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-(2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]fenol, (3) 4-[hydroxy-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]piperidin-2-yl]methyl]fenol, (4) (2SR,5RS)-4-[5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2-ylmethy1]feno I, (5) 4-[(RS)-hydroxy-1(2SR,5RS)-5-fenethylpyrrolidin-2-y1]methyl ]benzen-1,2-diol, (6) (2SR,6SR)-4-[6-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJpiperidin-2-y1methyl]fenol, (7) směs (2RS,5RS)- a (2RS,5SR)-(4-hydroxyfenyl)-[5-[2-(4methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2-ylJmethanonu, (8) (2RS,5RS)-4-(5-fenethylpyrrolidin-2-ylmethy1)benzen-1,2dio 1, (9) (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidín-2-ylmethy1]benzen-1,2-diol, (10) (2RS,5RS)-4-(1-buty1-5-fenethylpyrrolidin-2-ylmethy1)benzen-1,2-diol, (11) (2RS,5RS)-4-(5-fenethy1-1-propy1pyrrolidin-2-ylmethy1)ben zen-1,2-diol, (12) (RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-ylethy1)pyrrol idin-2-y1]fenylmethanol, (13) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxoI-5-ylethy1)pyrro1idin-2-yl]hydroxymethyl]-2-hydroxybenzamid, (14) (2RSt5RS)-2-benzyl-5-fenethylpyrrolidin, (15) (RS)-[(2SR,5SR)-5-fenethy1pyrrolidin-2-y1]feny 1met hano 1, (16) 2-hydroxy-5-((RS,-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-(2-(4-methoxyfeny 1)ethyl]pyrrolidin-2-yl]methylJbenzamid, (18) 4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5RS)-5-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl ]pyrrolidin-2-y1lmethy1]benzen-l,2-diol, {19) (RS)-[(2SR,5SR)-5-(2-{4-methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2y1]fenylmethanol, (20) 4-[(2RS,5SR)-5-[2-(4-hydroxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2-yl• «
·· 9··9 * 9 · • 9 9··
9 *
9 ·
9 9 9 9 methyl]benzen-1,2-diol, (21) 4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrrolidin-2-y1Jmethy1]-2-methy1su1fany1 fenol, (22) 4-[2-[(2RS,5RS)-5-[(SR)-hydroxyfenylmethyl]pyrrolÍdin-2y1Jethy1]fenol, (23) (2RS,5RS)-4-[5-[2-{4-hydroxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2-ylmethyl ]benzen-1,2-diol, (24) 5-[(RS)-[(2SR,5SR)-5-[2-(2,5-dimethoxyfeny1,ethyl]pyrrolidin-2-yl]hydroxymethyl]-2-hydroxybenzamid, (25) (RS)-benzo[1,3]dioxo1-5-y1-[(2SR,6SR)-5-(2-benzo[1.3]dioxol-5-ylethyl)piridin-2-yl]methanol, (26) (RS)-benzoí1,3Jdioxol-5-yl-[(2SR,5SR)-5-fenethylpyrrolidin-2-ylJmethanol, (31) 4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrrolidin-2-ylJmethy1]benzen-1,2-diol, (32) 4-[(RS)-hydroxy-[{2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrro1idin-2-yl]methy1]feno1 .
Zkoušely se následující sloučeniny obecného vzorce II:
(V následující tabulce je ve sloupci I číslo příkladu.)
R1 R2 R3 R4 Y m P
35 H H 4-OH H -(CH2)2- 1 2
36 H H 4-OH H -(CH2)2- 1 2
37 H H 4-OH H -(CH2)2- 1 1
38 H H 4-OH H -(CH2)2- 1 1
• φφ φ • · · φφφφ · * φ · φφφφφ φ* φ φφφφ «φ φφφφ φφ φφφ «φφ φφ φφφφ φ · φφ φφφ φφ φφφφ φφ *·
Sloučeninami podle příkladu 35 až 38 jsou:
(35) (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-fenethylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-l-yl)fenol, (36) (1RS,6RS,8aSR)-4-(6-fenethylhexahydropyrrolo[2,l-c][l,4]oxazin-l-yl)fenol, (37) (lRS,5RS,7aSR)-4-(5-fenethy1 tetrahydropyrrolo[1,2-c]oxazol-l-y1)fenol a (38) (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenethy1 tetrahydropyrrolo[l,2-c]oxazol-1-y1)f eno1.
Sloučeniny obecného vzorce I a II a jejich fyziologicky vhodné adiční soli s kyselinami se mohou zpracovávat s farmaceuticky inertními excipienty na farmaceutické dávkovači formy o sobě známé například pro orální nebo pro parenterální podávání s běžnými farmaceutickými pomocnými činidly, jako jsou například anorganické nebo organické inertní nosiče jako voda, želatina, laktóza, škrob, stearát horečnatý, mastek, rostlinné oleje, klovatiny a polyalklenglykoly. Jakožto příklady farmaceutických prostředků v pevné formě se uvádějí tablety, čípky a kapsle, jako farmaceutické prostředky v tekuté formě roztoky, suspenze nebo emulze. Jakožto farmaceutická pomocná činidla se uvádějí příkladně činidla konservační, stabilizační, smáčedla, emulgátory, soli k ovlivnění osmotického tlaku nebo působící jako pufry. Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat jiné terapeuticky účinné látky.
Denní dávka sloučenin obecného vzorce I a II se mění v závislosti na určité používané sloučenině, na cestě podávání a na recipientovi. Reprezentativní formou podání sloučenin obecného vzorce I a II je podání orální a parenterální. Orální prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a II se podává s výhodou dospělým v dávce i až 1000 mg za den. Parenterální prostředek obsahující sloučeninu obecného vzorce I a II se podává dospělým s výhodou v dávce 5 až 500 mg za den.
··* *· 4« 4· ·· • 44 « · · 4 · · · ·
44444 44 4 · · 4 ·
4 4*· V * 4 ···«··
4 · 4 * 4 4 4
444 «« «444 «· · 4
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 35 (1RS,6SR,8aRS)-4-(6-Fenethylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-l-yl)fenol (1RS,6SR,8aRS)-l-(4-Benzyloxyfeny1)-6-fenethylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin (0,09 g, 0,22 mmol) se rozpustí v methanolu (5 ml) a hydrogenuje se v přítomnosti palladia na uhlí při teplotě místnosti a za tlaku okolí po dobu čtyř hodin. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se zbytek chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního Činidla systému dichlormethan-methanol 19:1), čímž se získá (lRS,6SR,8aRS)-4-(6-fenethylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-l-yl)fenol (25 mg, 35 % teorie) v podobě růžové pevné látky o teplotě tání 170 až 172 °C.
MS:m/e = 324,3 (M+H)+
Obecným způsobem jako podle příkladu 35 se připraví sloučeniny podle příkladu 36 až 38.
Příklad 36 (1RS,6RS,8aSR)-4-(6-Fenethylhexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-l-yl)fenol
Tato sloučenin, MS:m/e = 324,3 (M+H)+ se připravuje z (1RS,6RS,8aSR)-l-(4-benzyloxyfeny 1)-6-fenethy1hexahydropyrrolo^, 1-c] [ 1 ,4]oxazinu.
«
Příklad 37 (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-Fenethyltetrahydropyrrolo[1,2-c]oxazol-lfcfc* fc* fc ·· fcfc • * · fc fcfc fc * · · * · * • * * fcfcfc fcfcfc • · · · fcfc fcfcfc* fcfc fcfc yl)fenol
Tato sloučenin, MS:m/e = 310,3 (M+H)+ se připravuje z (1RS,5RS,7aSR)-l-(4-benzyloxyfenyl)-5-fenethyltetrahydropyrrolo[l,2-c]oxazolu.
Příklad 38 (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-Fenethy1tetrahydropyrrolo[l,2-c]oxazol-lyl)fenol
Tato sloučenin o teplotě tání 176 ’C a MS:m/e = 310,2 (M+H)+ se připravuje z (1RS,5SR,7aRS)-l-(4-benzyloxyfenyl)-5-fenethy1tetrahydropyrrolo[1,2-c]oxazolu.
Příklad 39 (1RS,5RS,7aSR)-1-(4-Benzyloxyfenyl)-5-f enethy11etrahydropyrrolo[1,2-cJoxazol a (1RS,5SR,7aRS)-1-(4-benzyloxyfeny1)-5-fenethy 1 tet rahydropy rrolo[ 1,2-c]oxazolu
Směs (RS)- a (SR)-[ ( 2RS , 5SR)-4-{benzyloxyfenyl )-5-fenethy.lpyrrolidín-2-ylJmethanolu (0,24 g, 0,62 mmol) se míchá v přítomnosti vodného roztoku formaldehydu (36% ve vodě, 2 ml) po dobu dvou hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (10 ml), alkalizuje se na hodnotu pH 13 IN roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se etherem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan-ethylacetát 1:1) za získání (1RS,5RS7aSR)-l-(4-benzyloxyf enyl)-5-fenethy1 tetrahydropyrrolof1,2-c]oxazolu (0,065 g, 26 % teorie) v podobě žlutavé pevné látky o teplotě tání 101 až 103 “C a MS:m/e = 400,3 (M+H)* a (1RS,5SR7aRS)-1-(4-benzyloxyfenyl)-5-fenethy1 tetrahydropyrrolof1,2-c]oxazolu v podobě bílé pevné látky o teplotě tání 94 až 95 *C a MS:m/e = 400,3 (M+H)* • · • · ·*·· *» • · · · • · · ·· · β · * · ·' « · · * fr fr · · ·!**·· fr · · · 4 fr · * *· ·*· *· ·«·* ·* ··
Příklad 40 (1RS,6RS,8aSR)-l-(4-Benzyloxyfenyl)-6-fenethy1hexahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin
Roztok (lRS,6RS,8aSR)-l-(4-benzyloxyfenyl)-6-fenethyltetrahydropyrrollo[2,lc][1,4]oxazin-4-onu (0,12 g, 0,28 mmol) v tetrahydrofuranu (1 ml) se přidá po kapkách do suspenze lit— hiumaluminiumhydridu (0,021 g, 0,56 mmol) o teplotě 0 °C v tetrahydrofuranu (1 ml). Reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě místnosti, ochladí se na teplotu 0 ’C a postupně se zpracuje vodou (25 ml), 5N roztokem hydroxidu sodného (25 ml) a vodou (75 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut a přidá se síran sodný. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá (1RS,6RS,8aSR)-1-(4-benzyloxyf enyl ) -6-fenethyl hexahydropyrro lo [ 2 , 1-c] [ 1 , 4 Joxaz in (90 mg, 78 % teorie) v podobě bezbarvého oleje. MS:m/e = 414,5 (M+H)+.
Obecným způsobem jako podle příkladu 40 se připraví sloučenina podle příkladu 41.
Příklad 41 (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-Benzyloxyfenyl)-6-fenethylhexahydropyrrolo[2,l-c][l,4]oxazin
Tato sloučenin, MS:m/e = 414,2 (M+H)+ se připravuje z (ÍRS,6SR,8aRS)-l“(4-benzyloxyfenyl)-6-fenethyltetrahydropyrrol1o[2,1c][1,4]oxaz in-4-onu.
Příklad 42 (1RS,6RS,8aSR)-l-(4-Benzyloxyfenyl)-6-fenethy1 tetrahydropyrrolo[2,1-c][1,4]oxazin-4-on a (lRS,6SR,8aRS)-l-(4-benzyloxyfenyl)-6-fenethy1 tetrahydropyrroloí2,1-c][1,4]oxazin-4-on
Směs (RS)- a (SR)-[(2RS,5SR)-4-(benzyloxyfenyl)-5-fenethy 1pyrrolidin-2-ylJmethanolu (0,38 g, 1 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3 mmol) v dioxanu (10 ml) se zpracovává při teplotě 5 “C chloracetylchloridem (96 ml, 1,2 mmol). Míchá se po dobu
1,2 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se zředí vodou (10 ml) okyselí se na hodnotu pH 2 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se rozpustí v toluenu (8 ml) a vaří se pod zpětným chladičem v přítomnosti methylátu sodného (0,13 g, 2,4 mmol) po dobu čtyř hodin. Reakční směs se ochladí ha teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se zředí vodou (10 ml), okyselí se na hodnotu pH 2 IN kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem (3 x 30 ml). Spojené organické fáze se promyjí vodou (20 ml), vysuší síranem sodným a zkoncentrují se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan-ethylacetát 4:1, posléze 1:1) za získání (lRS,6RS-8aSR)-l-(4-benzyloxyfenyl)-6-fenet hy1tetrahydropyrrolo[2,1-c][ 1,4 Joxaz in-4-onu (0,125 g, 30 % teorie) v podobě žlutého oleje, MS:m/e = 428,4 (M+H)+ a (1RS,6SR,8aRS)-1-(4-benzyloxyfeny1)-6-fenethyltetrahydropyrrolot2,1-c][1,4]oxazin-4-onu (0,127 g, 30 % teorie) v podobě žlutého oleje, MS:m/e = 428,3 (M+H)+.
(RS)- a (SR)-[(2RS,5SR)-4-(benzyloxyfeny1)-5-fenethylpyrro1 idin-2-y1Jmethanol se mohou připravit hydrogenaci pyrrolu (J. Org. Chem. 49, str. 4203 až 4209, 1984).
Následující příklady objasňují složení farmaceutických prostředků.
• · · · · · · ·«· · 4 · 4 4 · • 4 * 4 β * * 44 · ·♦·
4 4 * 4 *·
Příklad A
Formulace tablet (granulace za mokra) mg/tabléta
1. účinná látka 5 25 100 500
2. laktóza bezvodá DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5. stearát hořečnatý 1 1 1 1
Celkem 167 167 167 831
Výrobní postup:
1. smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou,
2. granulace se vysuší při teplotě 50 ’C,
3. granulát se mele ve vhodném zařízení a
4. do produktu se přidá složka 5, mísí se tři minuty a hmota se lisuje ve vhodném lisu.
Formulace kapslí mg/kapsle
1. účinná látka 5 25 100 500
2. laktóza bezvodá 159 123 148 -
3. kukuřičný škrob 25 35 40 70
4. mastek 10 15 10 25
5. stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 200 200 300 600
Výrobní postup:
1. mísí se složky 1, 2 a 3 ve vhodném mixéru po dobu 30 minut,
2. přidají se složky 4 a 5 a v míšení se pokračuje 3 minuty,
3. plní se do vhodných kapslí.
• «φ φφ •· φφφφ v φ » φ ♦ φ φ • · Φφφ
Formulace tablet (granulace za mokra) mg/tableta
1, účinná látka 5 25 100 500
2. laktóza bezvodá 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. mikrokrystalická celulóza 30 30 30 150
5. stearát hořečnatý 1 2 2 5
Celkem 167 168 168 835
Výrobní postup:
1. smísí se složky 1, 2, 3 a 4 a granulují se s čištěnou vodou,
2. granulace se suší při teplotě 50 ’C,
3. granulát se mele ve vhodném zařízení a
4. do produktu se přidá složka 5, mísí se tři minuty a hmota se lisuje ve vhodném lisu.
Průmyslová využitelnost
Deriváty pyperidinu a pyrrolidinu a jejich fyziologicky vhodné soli pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování nemocí způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptorových podtypů, jako jsou akutní a chronické formy neurodegenerace.
• 4* «
• 4

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Derivát pyrrolidinu a piperidinu obecného vzorce I a II kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu -CONH2 nebo -C(O)Oalkylovou skupinu s 1- až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, .hydroxyskupinu, skupinu -CONH2 nebo -SCH3 nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
    R5 atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,
    X a Y na sobě nezávisle skupinu -CH(OH), -(CH2)n, -C(0)~ nebo -CHalkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a m, n a ρ 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné soli pro výrobu farmaceutického prostředku pro ošetřování nemocí způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptorových podtypů a/nebo pro ošetřování nemocí způsobených nadměrnou aktivací NMDA receptorových podtypů.
  2. 2.
    Derivát pyrrolidinu a piperidinu podle nároku 1 obecné23 fcfc fcfcfc· · · • · fc fcfcfc · fc · · · • fcfcfc · · « ·····* fc fc fc fc · · · fcfc fcfcfc fcfc fcfc*· *· *· ho vzorce I a II pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování a profylaxi nemocí jako jsou akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvicí nebo mozkovým traumatem, chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo amyotorpní laterální skleróza, neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a nemoci, jako jsou schizofrenie, pocity úzkosti a deprese.
  3. 3. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená
    X skupinu -CH(OH)- , Y skupinu -(CH2)2- a m 1 nebo
    X skupinu -(CH2)2- , Y skupinu -CH(OH)- a m 1 nebo
    X skupinu -(CH2)2- , Y skupinu -CHj - a m 1 nebo
    X skupinu -(CH2)2 - , Y skupinu —C (0) — a m 1 nebo
    X skupinu -CH2- , Y skupinu -(CH2)2- a m 2 přičemž ostatní symboly majív nároku 1 uvedený význam.
  4. 4, Použití sloučenin podle nároku 3 obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího
    4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5RS)-5-fenethylpyrroli din-2-yllmethyl)fenol,
    2-fluor-4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl]pyrrolidin-2-yllmethyl1 fenol,
    4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5RS)-5-f enethylpyrrolidin-2-yllmethyl1benzen-1,2-diol,
    4-[(RS)-hydroxy-[(2SR,5SR)-5-[2-(4-methoxyfenyl)ethyl]pyrrolidin-2-y1Jmethy1)f enol,
    4-[hydroxy-[(2RS,6SR)-6-[2-(4-methoxyfeny1JethylJpiperidin-2-yllmethyl]fenol, (2RS,5RS)-4-[5-[2-(4-methoxyf enyl)ethyl 1pyrrolidin-2-ylmethyl Ifěnol, (2RS , 5RS )-4-(5-fenethylpyrrol idin-2^-ylmethyl )benzen-l, 2-diol, (2RS,6SR)-4-[6-[2-(4-methoxyfeny1)ethyl lpiperidin-2-ylmethyl]fenol a • 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 99 «99 9 9 9 9 *99« «9 999 99 9«·9 ·9 99 směs (2RS,5RS)- a (2RS,5SR)-(4-hydroxyfenyl)-[5-[2-(4-methoxyfenyl)ethylJpyrrolidin-2-y1Jmethanonu.
  5. 5. Použití sloučenin podle nároku 1 obecného vzorce II, kde znamená
    Y skupinu -(CHah-, R1 , R2 , R3 vždy atom vodíku, R4 hydroxylovou skupinu a m a p číslo 1.
  6. 6. Použití sloučenin podle nároku 5 obecného vzorce II zé souboru zahrnujícího (1RS,5SR,7aRS)-4-(5-fenethy1 tetrahydropyrroi o[1,2-c]oxazo1-1yl)fenol a (1RS,5RS,7aSR)-4-(5-fenethy1tet rahydropyrro1 o[1,2-c]oxazo1-1yl)fenol.
  7. 7. Sloučeniny obecného vzorce II kde znamená
    R1 a R2 na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, skupinu -CONH2 nebo -C(O)Oalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
    R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzyloxyskupinu, atom halogenu, hydroxyskupinu, skupinu -CONH2 nebo -SCH3 nebo spolu dohromady skupinu -O-CH2-O-,
    Y skupinu -CH(OH), -(CHž )R , -C(0)- nebo -CH-alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxypodílu a
    4 4
    4 444
    4 44
    4· 4f 44 44
    44 4 4 44 4
    4 4 «44«
    4 4 4 444 ··
    4 4 4 «
    4444 4· 44 m, η a ρ 1 nebo 2 a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli.
  8. 8. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II a její farmaceuticky vhodné soli, vyznačující se tím, že se
    a) cyklizuje sloučenina obecného vzorce 1-1 za získání sloučeniny obecného vzorce II—1 reakcí se sloučeninou vhodnou pro vytvoření oxazolového kruhu nebo za získání sloučeniny obecného vzorce II—2 reakcí se sloučeninou vhodnou pro vytvoření morfolinového kruhu, přičemž R1 až R4 , Y a m mají vždy shora uvedený význam, nebo
    b) debenzyluje se sloučenina obecného vzorce II, kde znamená R3 a/nebo R4 benzyloxyskupinu nebo ·* a · a · » · « • a * a a a • · ··· • · · · • · a · • a·· a · • a
    c) modifikuje se alespoň jeden ze substituentů symbolu R1 až R4 v rámci shora uvedené definice a popřípadě se převádí získaná sloučenina na svoji farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  9. 9. Farmaceutický prostředek k ošetřování a profylaxi nemocí, jako jsou akutní formy neurodegenerace způsobené například mrtvící nebo mozkovým traumatem, chronickými formami neurodegenerace, jako jsou například Alzheimerova nemoc, Parkinsonova nemoc, Huntingtonova nemoc nebo amyotorpní laterální skleróza, neurodegenerace spojená s bakteriálními nebo virovými infekcemi a nemoci, jako jsou schizofrenie, pocity úzkosti a deprese, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu podle nároku 7 a farmaceuticky vhodný excipient.
CZ99410A 1998-02-10 1999-02-05 Derivát pyrrolidinu a piperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje CZ41099A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98102246 1998-02-10

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ41099A3 true CZ41099A3 (cs) 1999-09-15

Family

ID=8231382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ99410A CZ41099A3 (cs) 1998-02-10 1999-02-05 Derivát pyrrolidinu a piperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6015824A (cs)
EP (1) EP0937458B1 (cs)
JP (1) JP3142527B2 (cs)
KR (1) KR100319249B1 (cs)
CN (1) CN1144789C (cs)
AR (1) AR018077A1 (cs)
AT (1) ATE285766T1 (cs)
AU (1) AU748335B2 (cs)
BR (1) BR9900742A (cs)
CA (1) CA2260698A1 (cs)
CZ (1) CZ41099A3 (cs)
DE (1) DE69922858T2 (cs)
DK (1) DK0937458T3 (cs)
ES (1) ES2245808T3 (cs)
HR (1) HRP990042A2 (cs)
HU (1) HUP9900275A3 (cs)
ID (1) ID23456A (cs)
IL (2) IL128389A0 (cs)
MA (1) MA26607A1 (cs)
NO (1) NO990609L (cs)
NZ (1) NZ334081A (cs)
PE (1) PE20000276A1 (cs)
PL (1) PL331336A1 (cs)
PT (1) PT937458E (cs)
SG (1) SG74120A1 (cs)
TR (1) TR199900286A2 (cs)
YU (1) YU5899A (cs)
ZA (1) ZA991038B (cs)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2793245B1 (fr) * 1999-05-05 2002-10-11 Adir Nouveaux composes pyridiniques ou piperidiniques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6369078B1 (en) * 1999-08-31 2002-04-09 J. Phillip Bowen Solenopsin derivatives and analogues as fire ant suppressants
EP1278728B1 (en) * 2000-04-20 2004-08-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolidine and piperidine derivatives and their use for the treatment of neurodegenerative disorders
WO2002050070A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Warner-Lambert Company Llc Piperidine derivatives as subtype selective n-methyl-d-aspartate antagonists
MXPA02002749A (es) 2001-03-27 2002-10-28 Warner Lambert Co Derivados de ciclohexilamina como antagonistas del subtipo selectivo del n-metil-d-aspartato.
US7005432B2 (en) 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
JP2011516417A (ja) * 2008-03-27 2011-05-26 エヴォテック・ノイロサイエンシーズ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング Ｎｍｄａｎｒ２ｂ−サブタイプ選択的アンタゴニストを使用する障害の処置方法
IN2012DN00971A (cs) * 2009-08-27 2015-04-10 Merck Sharp & Dohme
EP2470021B1 (en) * 2009-08-27 2014-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3941796A (en) * 1970-05-21 1976-03-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company α-(Hydroxy and alkoxy substituted)phenyl-α-(2-piperidinyl)-methanols
US4407670A (en) * 1980-02-28 1983-10-04 National Research Development Corporation Biocidal compounds and compositions
US4342692A (en) * 1980-10-20 1982-08-03 Usv Pharmaceutical Corporation Pyrrolidines
ZA825227B (en) * 1981-07-22 1984-03-28 Syntex Inc Substituted pyrrolidine cardiovascular system regulators antihypertensives
CA1227490A (en) * 1983-01-24 1987-09-29 Joseph M. Muchowski ¬(3,4-METHYLENEDIOXY) PHENETHYL|-5-¬ 3- CARBOXAMIDO-4-HYDROXY)-.alpha.-HYDROXYBENZYL| PYRROLIDINES
JPS59161380A (ja) * 1983-01-24 1984-09-12 シンテツクス・（ユ−・エス・エイ）・インコ−ポレ−テツド ±２−〔（３，４−メチレンジオキシ）フエネチル〕−５−〔（３−カルボキシアミド−４−ヒドロキシ）−α−ヒドロキシベンジル〕ピロリジン類
US4569941A (en) * 1983-03-21 1986-02-11 Usv Pharmaceutical Corp. Method of using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives to increase cardiac contractility in a mammal
US4548951A (en) * 1983-04-21 1985-10-22 Syntex (U.S.A.) Inc. Hypotensive benzoxathiole pyrrolidines
US4558066A (en) * 1984-05-17 1985-12-10 Syntex (U.S.A.) Inc. Treatment and prevention of ocular hypertension
US4632929A (en) * 1985-01-17 1986-12-30 Usv Pharmaceutical Corp. Method of hypertensive treatment using phenyl-alkylene-2-pyridyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
CA2260698A1 (en) 1999-08-10
ID23456A (id) 2000-04-27
IL144456A0 (en) 2002-05-23
ES2245808T3 (es) 2006-01-16
EP0937458A3 (en) 2001-05-23
IL128389A0 (en) 2000-01-31
ATE285766T1 (de) 2005-01-15
EP0937458A2 (en) 1999-08-25
CN1144789C (zh) 2004-04-07
US6015824A (en) 2000-01-18
DK0937458T3 (da) 2005-05-17
NO990609L (no) 1999-08-11
AU748335B2 (en) 2002-05-30
AR018077A1 (es) 2001-10-31
ZA991038B (en) 1999-08-10
TR199900286A3 (tr) 1999-09-21
KR19990072459A (ko) 1999-09-27
HUP9900275A2 (hu) 1999-12-28
HU9900275D0 (en) 1999-04-28
BR9900742A (pt) 2000-05-09
CN1232025A (zh) 1999-10-20
DE69922858D1 (de) 2005-02-03
PE20000276A1 (es) 2000-04-18
NZ334081A (en) 2000-07-28
HUP9900275A3 (en) 2001-08-28
DE69922858T2 (de) 2006-04-13
PT937458E (pt) 2005-04-29
AU1635499A (en) 1999-08-26
JP2000063384A (ja) 2000-02-29
SG74120A1 (en) 2000-07-18
JP3142527B2 (ja) 2001-03-07
KR100319249B1 (ko) 2002-01-05
TR199900286A2 (xx) 1999-09-21
US6153624A (en) 2000-11-28
MA26607A1 (fr) 2004-12-20
PL331336A1 (en) 1999-08-16
NO990609D0 (no) 1999-02-09
EP0937458B1 (en) 2004-12-29
HRP990042A2 (en) 2000-02-29
YU5899A (sh) 2001-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7247389B2 (ja) Ｓｓａｏ阻害剤として有用なアミノピリミジン化合物
AU2018223192A1 (en) [1,2,4]-triazolo [1,5-a]-pyrimidinyl derivatives substituted with piperidine, morpholine or piperazine as OGA inhibitors
JP2020503298A (ja) 単環式ｏｇａ阻害剤化合物
EP3843728A1 (en) Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin
JP6517340B2 (ja) ６，７−ジヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン化合物およびＭＧＬＵＲ２受容体の負のアロステリック調節因子としてのそれらの使用
WO2020117626A1 (en) 4-amino or 4-alkoxy-substituted aryl sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
JP2009521464A (ja) ニトロイミダゾール化合物
US9834559B2 (en) 4-Amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2H)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (BACE)
CZ41099A3 (cs) Derivát pyrrolidinu a piperidinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
AU2020394597B2 (en) 1,2,4-oxadiazole derivatives as liver X receptor agonists
JP2013523790A (ja) ３環系インダゾール化合物、その調製方法およびそれを含有する医薬組成物
CN108148060A (zh) 取代的杂环化合物及其衍生物，其药物组合物、制备方法及用途
EP0607163B1 (en) NEUROLEPTIC 2-SUBSTITUTED PERHYDRO-1-H-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINES
WO2019243526A1 (en) Oga inhibitor compounds
WO2016003296A1 (en) (quinoline or isoquinoline)sulfonamides of cyclic amines as antipsychotic drugs
KR20220118483A (ko) Oga 억제제 화합물
TWI833773B (zh) 化合物
US20240059677A1 (en) Substituted pyrimidine derivatives as nicotinic acetylcholinesterase receptor alpha 6 modulator
MXPA99001382A (en) Derivatives of pirrolidine and piperid
WO2021110656A1 (en) Oga inhibitor compounds
WO2021094312A1 (en) Pyrrolidine and bicycloheteroaryl containing oga inhibitor compounds
TW202019930A (zh) 化合物

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic