JP2000063384A - ピロリジン及びピペリジン誘導体 - Google Patents
ピロリジン及びピペリジン誘導体Info
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- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ＮＭＤＡ受容体サブタイプの選択的遮断物質
を含有する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化に
よって惹起される疾患の治療又は予防のための医薬を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）又は式（II）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、水素など；Ｒ3及びＲ4は、水素
など；Ｒ5は、水素又は低級アルキル；Ｘ及びＹは、−
ＣＨ（ＯＨ）−など；そしてｍ、ｎ、及びｐは、１又は
２である〕で示されるピロリジン又はピペリジン誘導
体、或いは薬学的に許容しうるそれらの付加塩を含有す
る、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹
起される疾患の治療のための医薬。
を含有する、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化に
よって惹起される疾患の治療又は予防のための医薬を提
供する。 【解決手段】 式（Ｉ）又は式（II）： 【化１５】 〔式中、Ｒ1及びＲ2は、水素など；Ｒ3及びＲ4は、水素
など；Ｒ5は、水素又は低級アルキル；Ｘ及びＹは、−
ＣＨ（ＯＨ）−など；そしてｍ、ｎ、及びｐは、１又は
２である〕で示されるピロリジン又はピペリジン誘導
体、或いは薬学的に許容しうるそれらの付加塩を含有す
る、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹
起される疾患の治療のための医薬。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、式（Ｉ）又は式
（II）：
（II）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、
水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯ
ＮＨ2、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか；或
いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ3及びＲ
4は、互いに独立して、水素、低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2、又は
−ＳＣＨ3であるか；或いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−
Ｏ−であり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；Ｘ
及びＹは、互いに独立して、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（Ｃ
Ｈ2)n−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ（低級アルコキ
シ）−であり；そしてｍ、ｎ、及びｐは、１又は２であ
る〕で示されるピロリジン又はピペリジン誘導体、或い
は薬学的に許容しうるそれらの付加塩を含有する、ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹起される
疾患の治療のための医薬に関する。
水素、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯ
ＮＨ2、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか；或
いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ3及びＲ
4は、互いに独立して、水素、低級アルコキシ、ベンジ
ルオキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2、又は
−ＳＣＨ3であるか；或いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−
Ｏ−であり；Ｒ5は、水素又は低級アルキルであり；Ｘ
及びＹは、互いに独立して、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（Ｃ
Ｈ2)n−、−Ｃ（Ｏ）−、又は−ＣＨ（低級アルコキ
シ）−であり；そしてｍ、ｎ、及びｐは、１又は２であ
る〕で示されるピロリジン又はピペリジン誘導体、或い
は薬学的に許容しうるそれらの付加塩を含有する、ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹起される
疾患の治療のための医薬に関する。
【０００４】
【従来の技術】式（Ｉ）の化合物、及びその塩は、公知
の化合物である。これらは、以下の疾患の治療に活性を
有すると記載されている：緑内障などの眼内圧上昇によ
って惹起される眼科疾患（ＵＳＰ４，５５８，０６
６）；心血管性疾患（ＥＰ１１４ ７５８、ＵＳＰ４，
５４８，９５１、及びＥＰ１１５ ４１３）；高血圧、
心不整脈、及び血管うっ血（ＥＰ７１ ３９９）；高血
圧、心不整脈、及びアレルギー性疾患（ＥＰ５０ ３７
０）。また、気管支拡張活性を有することも記載されて
いる（ＵＳＰ３，９４１，７９６）。
の化合物である。これらは、以下の疾患の治療に活性を
有すると記載されている：緑内障などの眼内圧上昇によ
って惹起される眼科疾患（ＵＳＰ４，５５８，０６
６）；心血管性疾患（ＥＰ１１４ ７５８、ＵＳＰ４，
５４８，９５１、及びＥＰ１１５ ４１３）；高血圧、
心不整脈、及び血管うっ血（ＥＰ７１ ３９９）；高血
圧、心不整脈、及びアレルギー性疾患（ＥＰ５０ ３７
０）。また、気管支拡張活性を有することも記載されて
いる（ＵＳＰ３，９４１，７９６）。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明化合物が、ニューロンの活
性及び柔軟性の調節に重要な役割を果たすため、学習並
びに記憶の形成及び機能を含む中枢神経系の発達の基礎
となる過程を仲介するための重要な役割を果たすＮＭＤ
Ａ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サブタイ
プの選択的遮断物質であることが驚くべきことに見い出
された。
性及び柔軟性の調節に重要な役割を果たすため、学習並
びに記憶の形成及び機能を含む中枢神経系の発達の基礎
となる過程を仲介するための重要な役割を果たすＮＭＤ
Ａ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルタート）受容体サブタイ
プの選択的遮断物質であることが驚くべきことに見い出
された。
【０００６】急性及び慢性形の神経変性の病的状態下で
は、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性は、ニューロン細胞の死
の引き金となる重要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、
異なる遺伝子に由来する２つの種類のサブユニット、つ
まりＮＲ−１（８種の異なるスプライス変種）及びＮＲ
−２（Ａ〜Ｄ）のメンバーで構成される。２つの種類の
サブユニットのメンバーは、異なる脳の領域で顕著な分
布を示す。ＮＲ−１メンバーと、異なるＮＲ−２サブユ
ニットとの異種での組み合わせにより、異なる薬理学的
特性を有するＮＭＤＡ受容体が得られる。ＮＭＤＡ受容
体サブタイプの特異的な遮断剤が有する可能性のある治
療適応症としては、例えば脳卒中発作又は脳外傷などに
よって惹起される急性形の神経変性；アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）などの慢性形の神経変性；細菌又は
ウイルス感染症と関連する神経変性；或いは精神分裂
病、不安症、又はうつ病などの疾患が、挙げられる。
は、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性は、ニューロン細胞の死
の引き金となる重要な事象である。ＮＭＤＡ受容体は、
異なる遺伝子に由来する２つの種類のサブユニット、つ
まりＮＲ−１（８種の異なるスプライス変種）及びＮＲ
−２（Ａ〜Ｄ）のメンバーで構成される。２つの種類の
サブユニットのメンバーは、異なる脳の領域で顕著な分
布を示す。ＮＲ−１メンバーと、異なるＮＲ−２サブユ
ニットとの異種での組み合わせにより、異なる薬理学的
特性を有するＮＭＤＡ受容体が得られる。ＮＭＤＡ受容
体サブタイプの特異的な遮断剤が有する可能性のある治
療適応症としては、例えば脳卒中発作又は脳外傷などに
よって惹起される急性形の神経変性；アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）などの慢性形の神経変性；細菌又は
ウイルス感染症と関連する神経変性；或いは精神分裂
病、不安症、又はうつ病などの疾患が、挙げられる。
【０００７】本発明の目的は、式（Ｉ）又は式（II）の
化合物を含有する、例えば脳卒中発作又は脳外傷などに
よって惹起される急性形の神経変性；アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）などの慢性形の神経変性；細菌又は
ウイルス感染症と関連する神経変性；或いは精神分裂
病、不安症、又はうつ病などの疾患を包含する、各ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹起される
疾患の治療又は予防のための医薬；対応する医薬の製造
のためのこれらの化合物の使用；式（II）：
化合物を含有する、例えば脳卒中発作又は脳外傷などに
よって惹起される急性形の神経変性；アルツハイマー
病、パーキンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋
萎縮性側索硬化症）などの慢性形の神経変性；細菌又は
ウイルス感染症と関連する神経変性；或いは精神分裂
病、不安症、又はうつ病などの疾患を包含する、各ＮＭ
ＤＡ受容体サブタイプの過剰活性化によって惹起される
疾患の治療又は予防のための医薬；対応する医薬の製造
のためのこれらの化合物の使用；式（II）：
【０００８】
【化７】
【０００９】〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｙ、ｍ、及びｐは、上
述の定義を有する〕で示される新規化合物；これらの新
規化合物の製造方法、これらを含有する医薬、これらの
化合物の上記の種類の疾患の治療又は予防のための用
途、そして対応する医薬の製造のためのこれらの化合物
の使用である。
述の定義を有する〕で示される新規化合物；これらの新
規化合物の製造方法、これらを含有する医薬、これらの
化合物の上記の種類の疾患の治療又は予防のための用
途、そして対応する医薬の製造のためのこれらの化合物
の使用である。
【００１０】本明細書で使用する一般用語に関する以下
の定義は、これらの用語が、単独で使用されるか、又は
組み合わせて使用されるかにはかかわらずに適用され
る。
の定義は、これらの用語が、単独で使用されるか、又は
組み合わせて使用されるかにはかかわらずに適用され
る。
【００１１】本明細書で使用する「低級アルキル」の語
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、及び
ｔ−ブチルを意味する。
は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖状
のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、及び
ｔ−ブチルを意味する。
【００１２】「ハロゲン」の語は、塩素、ヨウ素、フッ
素、及び臭素を意味する。
素、及び臭素を意味する。
【００１３】「低級アルコキシ」の語は、アルキル基
が、上記で定義したとおりである基を意味する。
が、上記で定義したとおりである基を意味する。
【００１４】本発明化合物は、可能な立体異性体の形で
調製することができ、立体化学的に純粋な形；合計４組
のペアのうちの１組のペアの鏡像異性体の両方のメンバ
ーを含むラセミ混合物；又は全部のジアステレオ異性体
のうちのいくつかの混合物として存在することができ
る。本発明は、これらの可能なものすべてを包含する。
調製することができ、立体化学的に純粋な形；合計４組
のペアのうちの１組のペアの鏡像異性体の両方のメンバ
ーを含むラセミ混合物；又は全部のジアステレオ異性体
のうちのいくつかの混合物として存在することができ
る。本発明は、これらの可能なものすべてを包含する。
【００１５】好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｘが、−Ｃ
Ｈ（ＯＨ）−であり、Ｙが、−（ＣＨ2)2−であり、そ
してｍが、１であるか、又はＸが、−（ＣＨ2)2−であ
り、Ｙが、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてｍが、１で
あるか、又はＸが、−（ＣＨ2)2−であり、Ｙが、−Ｃ
Ｈ2−であり、そしてｍが、１であるか、又はＸが、−
（ＣＨ2)2−であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、そし
てｍが、１であるか、又はＸが、−ＣＨ2−であり、Ｙ
が、−（ＣＨ2)2−であり、そしてｍが、２であり、そ
してその他の置換基が、上記で定義したとおりである、
式（Ｉ）の化合物である。
Ｈ（ＯＨ）−であり、Ｙが、−（ＣＨ2)2−であり、そ
してｍが、１であるか、又はＸが、−（ＣＨ2)2−であ
り、Ｙが、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そしてｍが、１で
あるか、又はＸが、−（ＣＨ2)2−であり、Ｙが、−Ｃ
Ｈ2−であり、そしてｍが、１であるか、又はＸが、−
（ＣＨ2)2−であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり、そし
てｍが、１であるか、又はＸが、−ＣＨ2−であり、Ｙ
が、−（ＣＨ2)2−であり、そしてｍが、２であり、そ
してその他の置換基が、上記で定義したとおりである、
式（Ｉ）の化合物である。
【００１６】以下の化合物が、特に好ましい：４−
〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−５−
フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェ
ノール；２−フルオロ−４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール；４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−５−フェネチル−ピロリジン−
２−イル〕−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−
５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピ
ロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェノール；４−
〔ヒドロキシ−〔（２ＲＳ，６ＳＲ）−６−〔２−（４
−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−
イル〕−メチル〕−フェノール；（２ＲＳ，５ＲＳ）−
４−〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イルメチル〕−フェノール；
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−ピロリジ
ン−２−イル−メチル）−ベンゼン−１，２−ジオー
ル；（２ＲＳ，６ＳＲ）−４−〔６−〔２−（４−メト
キシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−イルメ
チル〕−フェノール；並びに（２ＲＳ，５ＲＳ）及び
（２ＲＳ，５ＳＲ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−
ピロリジン−２−イル〕−メタノンの混合物。
〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−５−
フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェ
ノール；２−フルオロ−４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール；４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−５−フェネチル−ピロリジン−
２−イル〕−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−
５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピ
ロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェノール；４−
〔ヒドロキシ−〔（２ＲＳ，６ＳＲ）−６−〔２−（４
−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−
イル〕−メチル〕−フェノール；（２ＲＳ，５ＲＳ）−
４−〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イルメチル〕−フェノール；
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−ピロリジ
ン−２−イル−メチル）−ベンゼン−１，２−ジオー
ル；（２ＲＳ，６ＳＲ）−４−〔６−〔２−（４−メト
キシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−イルメ
チル〕−フェノール；並びに（２ＲＳ，５ＲＳ）及び
（２ＲＳ，５ＳＲ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−
ピロリジン−２−イル〕−メタノンの混合物。
【００１７】好ましい式（II）の化合物は、Ｙが、−
（ＣＨ2)2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ4が、ヒドロキシであり、そしてｍ及びｐが、１であ
る式（II）の化合物である。
（ＣＨ2)2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ4が、ヒドロキシであり、そしてｍ及びｐが、１であ
る式（II）の化合物である。
【００１８】以下の化合物が、特に好ましい：（１Ｒ
Ｓ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（５−フェネチル−テト
ラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−１−イ
ル）−フェノール、及び（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）
−４−（５−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕オキサゾール−１−イル）−フェノール。
Ｓ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（５−フェネチル−テト
ラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−１−イ
ル）−フェノール、及び（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）
−４−（５−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，
２−ｃ〕オキサゾール−１−イル）−フェノール。
【００１９】上述したように、式（Ｉ）の化合物は、公
知の化合物である。これらは、スキーム１の反応により
調製することができる。
知の化合物である。これらは、スキーム１の反応により
調製することができる。
【００２０】
【化８】
【００２１】式（II）の新規化合物及び薬学的に許容し
うるその塩は、当業界で公知の方法により、例えば以下
に記載する方法で調製することができるが、本方法は、 ａ）式（Ｉ−１）：
うるその塩は、当業界で公知の方法により、例えば以下
に記載する方法で調製することができるが、本方法は、 ａ）式（Ｉ−１）：
【００２２】
【化９】
【００２３】で示される化合物を、オキサゾール環を形
成するための化合物との反応により環化して、式（II−
１）：
成するための化合物との反応により環化して、式（II−
１）：
【００２４】
【化１０】
【００２５】で示される化合物を得るか、又はモルホリ
ン環を形成するための化合物との反応により環化して、
式（II−２）：
ン環を形成するための化合物との反応により環化して、
式（II−２）：
【００２６】
【化１１】
【００２７】〔上記式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｙ及びｍは、上述
の定義を有する〕で示される化合物を得るか；或いは ｂ）式（II）（ここで、Ｒ3及び／又はＲ4は、ベンジル
オキシである）の化合物を脱ベンジル化するか；或いは ｃ）式（II）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ4の１つ又はそれ
以上を、上述の定義の範囲内で変化させ；そして所望で
あれば、得られた化合物を薬学的に許容しうるその酸付
加塩に変換することを含む。
の定義を有する〕で示される化合物を得るか；或いは ｂ）式（II）（ここで、Ｒ3及び／又はＲ4は、ベンジル
オキシである）の化合物を脱ベンジル化するか；或いは ｃ）式（II）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ4の１つ又はそれ
以上を、上述の定義の範囲内で変化させ；そして所望で
あれば、得られた化合物を薬学的に許容しうるその酸付
加塩に変換することを含む。
【００２８】スキーム２には、式（Ｉ）の化合物からの
式（II）の化合物の製造方法を示す。
式（II）の化合物の製造方法を示す。
【００２９】
【化１２】
【００３０】〔式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｙ、及びｍは、上述の
定義を有する〕
定義を有する〕
【００３１】特定の異性体は、スキーム３及びスキーム
４により調製することができる。
４により調製することができる。
【００３２】
【化１３】
【００３３】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上述の定義を有す
る〕
る〕
【００３４】
【化１４】
【００３５】〔式中、Ｒ1及びＲ2は、上述の定義を有す
る〕
る〕
【００３６】上述の方法は、実施例３５〜４２に詳細に
記載する。
記載する。
【００３７】上述したように、式（Ｉ）の化合物及び薬
学的に許容しうるその付加塩は、有用な薬動力学的特性
を有する。これらは、ニューロンの活性及び柔軟性の調
節に重要な役割を果たすため、学習並びに記憶形成及び
機能を含む中枢神経系の発達の基礎となる過程を仲介す
るための重要な役割を果たしているＮＭＤＡ受容体サブ
タイプの選択的遮断物質である。本化合物を、以下に示
す試験法により試験した。
学的に許容しうるその付加塩は、有用な薬動力学的特性
を有する。これらは、ニューロンの活性及び柔軟性の調
節に重要な役割を果たすため、学習並びに記憶形成及び
機能を含む中枢神経系の発達の基礎となる過程を仲介す
るための重要な役割を果たしているＮＭＤＡ受容体サブ
タイプの選択的遮断物質である。本化合物を、以下に示
す試験法により試験した。
【００３８】方法
3Ｈ−Ｒｏ２５−６９８１結合（Ｒｏ２５−６９８１
は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−ａ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−ｂ−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−
ピペリジンプロパノールである） 体重１５０〜２００ｇの雄のFuellinsdorf白色ラットを
使用した。小脳及び延髄を除いた全脳を、ポリトロンに
より、２５倍量の冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ
１０mM、pH７．１の緩衝液中でホモジネート（１０，
０００rpm、３０秒間）することによって膜を調製し
た。ホモジネートを４８，０００ｇ、４℃で１０分間遠
心分離した。ペレットを、ポリトロンを用いて、同量の
緩衝液に再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液
中でホモジネートし、−８０℃で少なくとも１６時間
（ただし、１０日間は超えない）凍結した。結合アッセ
ーのためには、ホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分
離し、ペレットをトリス−ＨＣｌ ５mM、pH７．４の冷
緩衝液中で３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液中
で再懸濁し、２００μg（タンパク質）/mlの最終濃度で
使用した。
は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−ａ−（４−ヒドロキシフェ
ニル）−ｂ−メチル−４−（フェニル−メチル）−１−
ピペリジンプロパノールである） 体重１５０〜２００ｇの雄のFuellinsdorf白色ラットを
使用した。小脳及び延髄を除いた全脳を、ポリトロンに
より、２５倍量の冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ＥＤＴＡ
１０mM、pH７．１の緩衝液中でホモジネート（１０，
０００rpm、３０秒間）することによって膜を調製し
た。ホモジネートを４８，０００ｇ、４℃で１０分間遠
心分離した。ペレットを、ポリトロンを用いて、同量の
緩衝液に再懸濁し、ホモジネートを３７℃で１０分間イ
ンキュベートした。遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液
中でホモジネートし、−８０℃で少なくとも１６時間
（ただし、１０日間は超えない）凍結した。結合アッセ
ーのためには、ホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分
離し、ペレットをトリス−ＨＣｌ ５mM、pH７．４の冷
緩衝液中で３回洗浄した。最終ペレットを同じ緩衝液中
で再懸濁し、２００μg（タンパク質）/mlの最終濃度で
使用した。
【００３９】3Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８１結合実験は、
トリス−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて行
った。置換実験のためには、3Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８
１５nMを用い、非特異的結合を、テトラヒドロイソキノ
リン１０μMを用いて測定した（通常は、これが合計の
１０％である）。インキュベーションを４℃で２時間行
ない、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Unif
ilter-96, Packard,Zurich, Switzerland）で濾過する
ことによって、アッセーを終了した。フィルターを冷緩
衝液で５回洗浄した。フィルター上の放射能を、ミクロ
シント（microscint）４０（Canberra Packard S.A., Z
urich, Switzerland）４０mlを加えた後、パッカードト
ップ−カウントマイクロプレートシンチレーションカウ
ンターで計数した。
トリス−ＨＣｌ ５０mM、pH７．４の緩衝液を用いて行
った。置換実験のためには、3Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８
１５nMを用い、非特異的結合を、テトラヒドロイソキノ
リン１０μMを用いて測定した（通常は、これが合計の
１０％である）。インキュベーションを４℃で２時間行
ない、ワットマンＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Unif
ilter-96, Packard,Zurich, Switzerland）で濾過する
ことによって、アッセーを終了した。フィルターを冷緩
衝液で５回洗浄した。フィルター上の放射能を、ミクロ
シント（microscint）４０（Canberra Packard S.A., Z
urich, Switzerland）４０mlを加えた後、パッカードト
ップ−カウントマイクロプレートシンチレーションカウ
ンターで計数した。
【００４０】化合物の効果は、少なくとも８種類の濃度
で測定し、少なくとも１回繰り返した。プールしておい
た正常値を、非線型回帰計算プログラムを用いて解析し
て、ＩＣ5 0を、その相対的上側及び下側９５％信頼限界
と共に得た（ＲＳ１、ＢＢＮ、ＵＳＡ）。
で測定し、少なくとも１回繰り返した。プールしておい
た正常値を、非線型回帰計算プログラムを用いて解析し
て、ＩＣ5 0を、その相対的上側及び下側９５％信頼限界
と共に得た（ＲＳ１、ＢＢＮ、ＵＳＡ）。
【００４１】このようにして得られた、本発明の好まし
い化合物の活性は、０．０２〜０．１（μM）の範囲内
であった。
い化合物の活性は、０．０２〜０．１（μM）の範囲内
であった。
【００４２】以下の式（Ｉ）の化合物を試験し、これら
は、本発明の用途に好ましい化合物であった。
は、本発明の用途に好ましい化合物であった。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】好ましい化合物は、実施例１〜２６、３１
及び３２の化合物、つまり以下の化合物であった： （１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ〔（２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ）−５−フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール： （２）２−フルオロ−４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール； （３）４−〔ヒドロキシ−〔（２ＲＳ，６ＳＲ）−６−
〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリ
ジン−２−イル〕−メチル〕−フェノール； （４）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル
−メチル〕−フェノール； （５）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ）−５−フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （６）（２ＲＳ，６ＳＲ）−４−〔６−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−イル
−メチル〕−フェノール； （７）（２ＲＳ，５ＲＳ）−及び（２ＲＳ，５ＳＲ）−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イ
ル〕−メタノン； （８）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−ピ
ロリジン−２−イル−メチル）−ベンゼン−１，２−ジ
オール； （９）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル
メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （１０）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（１−プロピル−５
−フェネチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−ベン
ゼン−１，２−ジオール； （１１）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−
１−ブチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−ベンゼ
ン−１，２−ジオール； （１２）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（２−
ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチル）−
ピロリジン−２−イル〕−フェニル−メタノール； （１３）５−〔（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−
（２−ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチ
ル）−ピロリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕
−２−ヒドロキシ−ベンズアミド； （１４）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジル−５−フェ
ネチル−ピロリジン； （１５）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−フェネ
チル−ピロリジン−２−イル〕フェニル−メタノール； （１６）２−ヒドロキシ−５−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ
−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−
フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−ベンズアミド； （１８）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＲＳ）−５−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ
チル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−ベンゼン
−１，２−ジオール； （１９）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−
２−イル〕−フェニル−メタノール； （２０）４−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−
ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−ピロリジン−２−イ
ル−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （２１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−２−メチル
スルファニル−フェノール； （２２）４−〔２−〔（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔（Ｓ
Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル〕−ピロリジン−
２−イル〕−エチル〕−フェノール； （２３）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−
ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−１−プロピル−ピロ
リジン−２−イル−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオ
ール； （２４）５−〔（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−
〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル〕−
ピロリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−２−
ヒドロキシベンズアミド； （２５）（ＲＳ）−ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５
−イル−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（２−ベンゾ
〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチル）−ピロリ
ジン−２−イル〕−メタノール； （２６）（ＲＳ）−ベンゾ「１．３」ジオキソール−５
−イル−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕−メタノール； （３１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェノー
ル； （３２）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−ベンゼン−
１，２−ジオール。
及び３２の化合物、つまり以下の化合物であった： （１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ〔（２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ）−５−フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール： （２）２−フルオロ−４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フ
ェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−フェノール； （３）４−〔ヒドロキシ−〔（２ＲＳ，６ＳＲ）−６−
〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリ
ジン−２−イル〕−メチル〕−フェノール； （４）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル
−メチル〕−フェノール； （５）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５Ｒ
Ｓ）−５−フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （６）（２ＲＳ，６ＳＲ）−４−〔６−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−イル
−メチル〕−フェノール； （７）（２ＲＳ，５ＲＳ）−及び（２ＲＳ，５ＳＲ）−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イ
ル〕−メタノン； （８）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−ピ
ロリジン−２−イル−メチル）−ベンゼン−１，２−ジ
オール； （９）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−メ
トキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル
メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （１０）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（１−プロピル−５
−フェネチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−ベン
ゼン−１，２−ジオール； （１１）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−
１−ブチル−ピロリジン−２−イル−メチル）−ベンゼ
ン−１，２−ジオール； （１２）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（２−
ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチル）−
ピロリジン−２−イル〕−フェニル−メタノール； （１３）５−〔（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−
（２−ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチ
ル）−ピロリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕
−２−ヒドロキシ−ベンズアミド； （１４）（２ＲＳ，５ＲＳ）−２−ベンジル−５−フェ
ネチル−ピロリジン； （１５）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−フェネ
チル−ピロリジン−２−イル〕フェニル−メタノール； （１６）２−ヒドロキシ−５−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ
−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−
フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチ
ル〕−ベンズアミド； （１８）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＲＳ）−５−〔２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−エ
チル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−ベンゼン
−１，２−ジオール； （１９）（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−
（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−
２−イル〕−フェニル−メタノール； （２０）４−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−
ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−ピロリジン−２−イ
ル−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール； （２１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−２−メチル
スルファニル−フェノール； （２２）４−〔２−〔（２ＲＳ，５ＲＳ）−５−〔（Ｓ
Ｒ）−ヒドロキシ−フェニル−メチル〕−ピロリジン−
２−イル〕−エチル〕−フェノール； （２３）（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔５−〔２−（４−
ヒドロキシ−フェニル）エチル〕−１−プロピル−ピロ
リジン−２−イル−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオ
ール； （２４）５−〔（ＲＳ）−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−
〔２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−エチル〕−
ピロリジン−２−イル〕−ヒドロキシ−メチル〕−２−
ヒドロキシベンズアミド； （２５）（ＲＳ）−ベンゾ〔１．３〕ジオキソール−５
−イル−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−（２−ベンゾ
〔１．３〕ジオキソール−５−イル−エチル）−ピロリ
ジン−２−イル〕−メタノール； （２６）（ＲＳ）−ベンゾ「１．３」ジオキソール−５
−イル−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕−メタノール； （３１）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェノー
ル； （３２）４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５
ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−ベンゼン−
１，２−ジオール。
【００４６】以下の式（II）の化合物について試験を行
った。
った。
【００４７】
【表３】
【００４８】実施例３５〜３８の化合物は、以下のとお
りである。 （３５）（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール； （３６）（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール； （３７）（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール−１−イル）−フェノール；及び （３８）（１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール−１−イル）−フェノール。
りである。 （３５）（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール； （３６）（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール； （３７）（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール−１−イル）−フェノール；及び （３８）（１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール−１−イル）−フェノール。
【００４９】本明細書に記載する式（Ｉ）及び（II）の
化合物、並びにそれらの塩は、薬学的に不活性な賦形剤
と共に、例えば経口又は非経口投与のための標準的な医
薬剤型に、通常の医薬添加剤、例えば有機又は無機不活
性担体物質（水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキ
レングリコールなど）と共に配合することができる。固
剤の医薬製剤の例としては、錠剤、坐剤、又はカプセル
剤、液剤の医薬製剤の例としては、水剤、懸濁剤、又は
乳剤を挙げることができる。医薬添加剤としては、保存
料、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、浸透圧を変化す
るため、若しくは緩衝材として作用する塩が挙げられ
る。医薬製剤は、他の治療上活性な物質も含有すること
ができる。
化合物、並びにそれらの塩は、薬学的に不活性な賦形剤
と共に、例えば経口又は非経口投与のための標準的な医
薬剤型に、通常の医薬添加剤、例えば有機又は無機不活
性担体物質（水、ゼラチン、乳糖、デンプン、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、植物油、ゴム、ポリアルキ
レングリコールなど）と共に配合することができる。固
剤の医薬製剤の例としては、錠剤、坐剤、又はカプセル
剤、液剤の医薬製剤の例としては、水剤、懸濁剤、又は
乳剤を挙げることができる。医薬添加剤としては、保存
料、安定化剤、湿潤剤若しくは乳化剤、浸透圧を変化す
るため、若しくは緩衝材として作用する塩が挙げられ
る。医薬製剤は、他の治療上活性な物質も含有すること
ができる。
【００５０】式（Ｉ）及び式（II）の化合物の一日当り
の投与量は、用いる特定の化合物、選択した投与経路、
及び患者によって異なる。式（Ｉ）及び（II）の化合物
を投与する方法の代表的なものは、経口及び非経口型の
投与経路である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の経口処
方物は、成人には、１日当り１〜１，０００mgの範囲の
投与量で投与するのが好ましい。式（Ｉ）の化合物の非
経口処方物は、成人には、１日当り５〜５００mgの範囲
の投与量で投与するのが好ましい。
の投与量は、用いる特定の化合物、選択した投与経路、
及び患者によって異なる。式（Ｉ）及び（II）の化合物
を投与する方法の代表的なものは、経口及び非経口型の
投与経路である。式（Ｉ）及び（II）の化合物の経口処
方物は、成人には、１日当り１〜１，０００mgの範囲の
投与量で投与するのが好ましい。式（Ｉ）の化合物の非
経口処方物は、成人には、１日当り５〜５００mgの範囲
の投与量で投与するのが好ましい。
【００５１】
【実施例】本発明を、以下の実施例により更に説明す
る。 実施例３５ （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フェネチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル）−フェノール （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン（０．０９
ｇ、０．２２mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、Ｐｄ
担持炭素の存在下、室温、大気圧下で４時間水素化し
た。濾過、及び溶媒の留去後、残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ １９：１）に
付して、（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール（２５mg、３
５％）を淡紅色の固体として得た（融点：１７０〜１７
２℃、MS: m/e = 324.3 (M+H+)）。
る。 実施例３５ （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フェネチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル）−フェノール （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン（０．０９
ｇ、０．２２mmol）をＭｅＯＨ（５ml）に溶解し、Ｐｄ
担持炭素の存在下、室温、大気圧下で４時間水素化し
た。濾過、及び溶媒の留去後、残渣をシリカゲルのクロ
マトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ １９：１）に
付して、（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−４−（６−フ
ェネチル−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，
４〕オキサジン−１−イル）−フェノール（２５mg、３
５％）を淡紅色の固体として得た（融点：１７０〜１７
２℃、MS: m/e = 324.3 (M+H+)）。
【００５２】実施例３５の一般的方法にしたがって、実
施例３６〜実施例３８の化合物を調製した。 実施例３６ （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−（６−フェネチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル）−フェノール （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンから、標記の
化合物を調製した（MS: m/e = 324.3 (M+H+)）。
施例３６〜実施例３８の化合物を調製した。 実施例３６ （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−（６−フェネチル
−ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキ
サジン−１−イル）−フェノール （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジンから、標記の
化合物を調製した（MS: m/e = 324.3 (M+H+)）。
【００５３】実施例３７
（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−（５−フェネチル
−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−
１−イル）−フェノール （１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールから、標記の化合物を
調製した（MS: m/e = 310.3 (M+H+)）。
−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−
１−イル）−フェノール （１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールから、標記の化合物を
調製した（MS: m/e = 310.3 (M+H+)）。
【００５４】実施例３８
（１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−４−（５−フェネチル
−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−
１−イル）−フェノール （１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールから、標記の化合物を
調製した（融点：１７６℃、MS: m/e = 310.2 (M+
H+)）。
−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−
１−イル）−フェノール （１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールから、標記の化合物を
調製した（融点：１７６℃、MS: m/e = 310.2 (M+
H+)）。
【００５５】実施例３９
（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２ｃ〕オキサゾール及び（１ＲＳ，５ＳＲ，
７ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
５−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
オキサゾール （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−
ベンジルオキシ−フェニル〕−〔５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕−メタノール（０．２４ｇ、０．６
２mmol）を、ホルムアルデヒド水溶液（Ｈ2Ｏ中３６
％、２ml）の存在下、室温で2時間撹拌した。次に反応
混合物をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈し、１NＮａＯＨでpH１
３に塩基性化し、エーテル（３×２０ml）で抽出した。
有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル １：１）に付して、（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳ
Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール（０．０６５ｇ、２６％）を帯黄色の固体（融
点：１０１〜１０３℃、MS: m/e = 400.3 (M+H+)）とし
て、そして（１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−１−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラ
ヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールを白色の固
体（融点９４〜９５℃、MS: m/e = 400.3 (M+H+)）とし
て得た。
キシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔１，２ｃ〕オキサゾール及び（１ＲＳ，５ＳＲ，
７ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−
５−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕
オキサゾール （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−
ベンジルオキシ−フェニル〕−〔５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕−メタノール（０．２４ｇ、０．６
２mmol）を、ホルムアルデヒド水溶液（Ｈ2Ｏ中３６
％、２ml）の存在下、室温で2時間撹拌した。次に反応
混合物をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈し、１NＮａＯＨでpH１
３に塩基性化し、エーテル（３×２０ml）で抽出した。
有機相を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣
をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エ
チル １：１）に付して、（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳ
Ｒ）−１−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−フ
ェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサ
ゾール（０．０６５ｇ、２６％）を帯黄色の固体（融
点：１０１〜１０３℃、MS: m/e = 400.3 (M+H+)）とし
て、そして（１ＲＳ，５ＳＲ，７ａＲＳ）−１−（４−
ベンジルオキシ−フェニル）−５−フェネチル−テトラ
ヒドロ−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾールを白色の固
体（融点９４〜９５℃、MS: m/e = 400.3 (M+H+)）とし
て得た。
【００５６】実施例４０
（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン
（０．１２ｇ、０．２８mmol）をＴＨＦ（１ml）に含む
溶液を、ＬｉＡｌＨ4（０．０２１ｇ、０．５６mmol）
をＴＨＦ（１ml）に含む懸濁液に０℃で滴下により加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、
Ｈ2Ｏ（２５ml）、５N ＮａＯＨ（２５ml）、そしてＨ
2Ｏ（７５ml）で連続して処理した。反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4を加えた。濾過後、溶媒
の留去により、（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−フェネチル−
ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン （９０mg、７８％）を無色の油状物として得た（MS: m/
e = 414.5 (M+H+)）
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン （１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン
（０．１２ｇ、０．２８mmol）をＴＨＦ（１ml）に含む
溶液を、ＬｉＡｌＨ4（０．０２１ｇ、０．５６mmol）
をＴＨＦ（１ml）に含む懸濁液に０℃で滴下により加え
た。反応混合物を室温で２時間撹拌し、０℃に冷却し、
Ｈ2Ｏ（２５ml）、５N ＮａＯＨ（２５ml）、そしてＨ
2Ｏ（７５ml）で連続して処理した。反応混合物を室温
で３０分間撹拌し、Ｎａ2ＳＯ4を加えた。濾過後、溶媒
の留去により、（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−フェネチル−
ヘキサヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン （９０mg、７８％）を無色の油状物として得た（MS: m/
e = 414.5 (M+H+)）
【００５７】実施例４０の方法に一般的にしたがって、
実施例４１の化合物を調製した。 実施例４１ （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オンか
ら標記の化合物を得た（MS: m/e = 414.2 (M+H+)）
実施例４１の化合物を調製した。 実施例４１ （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−ヘキサヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン （１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オンか
ら標記の化合物を得た（MS: m/e = 414.2 (M+H+)）
【００５８】実施例４２
（１ＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオ
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン及
び（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−
ベンジルオキシ−フェニル〕−〔５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕メタノールの混合物（０．３８ｇ、
１mmol）、並びにトリエチルアミン（０．４２ml、３mm
ol）をジオキサン（１０ml）に含む混合物を、５℃でク
ロロアセチルコリン（９６ml、１．２mmol）で処理し
た。室温で１．２時間の撹拌後、反応混合物の反応をＨ
2Ｏ（１０ml）で停止させ、１N ＨＣｌでpH２になるま
で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ml）で抽出した。有
機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ml）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン（８ml）に
溶解し、ナトリウムメチラート（０．１３ｇ、２．４mm
ol）の存在下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷
却し、溶媒を留去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈
し、１N ＨＣｌでpH２になるまで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ
2（３×３０ml）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ2Ｏ
（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル ４：１、次に１：１）に付して、（１Ｒ
Ｓ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン（０．
１２５ｇ、３０％）を黄色の油状物（MS: m/e = 428.4
(M+H+)）として、（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−フェネチル−
テトラヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−４−オン（０．１２７ｇ、３０％）を黄色の油状
物（MS: m/e = 428.3 (M+H+)）として得た。
キシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピ
ロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン及
び（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−
ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（２ＲＳ，５ＳＲ）−４−
ベンジルオキシ−フェニル〕−〔５−フェネチル−ピロ
リジン−２−イル〕メタノールの混合物（０．３８ｇ、
１mmol）、並びにトリエチルアミン（０．４２ml、３mm
ol）をジオキサン（１０ml）に含む混合物を、５℃でク
ロロアセチルコリン（９６ml、１．２mmol）で処理し
た。室温で１．２時間の撹拌後、反応混合物の反応をＨ
2Ｏ（１０ml）で停止させ、１N ＨＣｌでpH２になるま
で酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ2（３×３０ml）で抽出した。有
機相を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２０ml）で洗浄し、Ｎａ
2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をトルエン（８ml）に
溶解し、ナトリウムメチラート（０．１３ｇ、２．４mm
ol）の存在下で４時間還流した。反応混合物を室温に冷
却し、溶媒を留去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ml）で希釈
し、１N ＨＣｌでpH２になるまで酸性化し、ＣＨ2Ｃｌ
2（３×３０ml）で抽出した。有機相を合わせ、Ｈ2Ｏ
（２０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮した。
残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン−
酢酸エチル ４：１、次に１：１）に付して、（１Ｒ
Ｓ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−１−（４−ベンジルオキシ−
フェニル）−６−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ
〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサジン−４−オン（０．
１２５ｇ、３０％）を黄色の油状物（MS: m/e = 428.4
(M+H+)）として、（１ＲＳ，６ＳＲ，８ａＲＳ）−１−
（４−ベンジルオキシ−フェニル）−６−フェネチル−
テトラヒドロ−ピロロ〔２，１−ｃ〕〔１，４〕オキサ
ジン−４−オン（０．１２７ｇ、３０％）を黄色の油状
物（MS: m/e = 428.3 (M+H+)）として得た。
【００５９】（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−〔（２ＲＳ，５
ＳＲ）−４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−フェネ
チル−ピロリジン−２−イル〕−メタノールは、J. Or
g. Chem. 1984, 49, 4203-4209に記載されているように
ピロールの水素化によって調製することができる。
ＳＲ）−４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−フェネ
チル−ピロリジン−２−イル〕−メタノールは、J. Or
g. Chem. 1984, 49, 4203-4209に記載されているように
ピロールの水素化によって調製することができる。
【００６０】
実施例Ａ
錠剤の処方（湿式造粒法）
成分（mg／錠）
１．活性化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖ＤＴＧ １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx1500 ６ ６ ６ ３０
４．微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ １ １ １
合計 １６７ １６７ １６７ ８３１
【００６１】製造方法
１．材料１〜４を混合し、精製水で造粒する。
２．造粒物を５０℃で乾燥する。
３．造粒物を適当な粉砕装置に通す。
４．材料５を加え、３分間混合し、適当な圧縮機で圧縮
する。
する。
【００６２】
カプセル剤の処方
成分（mg／カプセル）
１．活性化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．加水乳糖 １５９ １２３ １４８ ―――
３．トウモロコシデンプン ２５ ３５ ４０ ７０
４．タルク １０ １５ １０ ２５
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 ２００ ２００ ３００ ６００
【００６３】製造方法
１．材料１〜３を適当なミキサー中で３０分間混合す
る。 ２．材料４及び５を加え、３分間混合する。 ３．適当なカプセルに充填する。
る。 ２．材料４及び５を加え、３分間混合する。 ３．適当なカプセルに充填する。
【００６４】
錠剤の処方（湿式造粒法）
成分（mg／錠）
１．活性化合物 ５ ２５ １００ ５００
２．無水乳糖 １２５ １０５ ３０ １５０
３．Sta-Rx1500 ６ ６ ６ ３０
４．微結晶セルロース ３０ ３０ ３０ １５０
５．ステアリン酸マグネシウム １ ２ ２ ５
合計 １６７ １６７ １６７ ８３５
【００６５】製造方法
１．材料１〜４を混合し、精製水で造粒する。
２．造粒物を５０℃で乾燥する。
３．造粒物を適当な粉砕装置に通す。
４．材料５を加え、３分間混合し、適当な圧縮機で圧縮
する。
する。
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(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/16 Ａ６１Ｋ 31/00 ６２６Ｇ
25/18 ６２６Ｋ
25/22 ６２６Ｌ
25/24 ６４３Ｄ
43/00 31/40
Ａ６１Ｋ 31/40 31/42 ６０４
31/424 31/445
31/445 31/535 ６０８
31/5383 Ｃ０７Ｄ 211/22
Ｃ０７Ｄ 211/22 211/32
211/32 207/06
// Ｃ０７Ｄ 207/06 207/08
207/08 405/06
405/06 498/04 １１２Ｑ
１１２Ｔ
(72)発明者 ベルント・ビュッテルマン
ドイツ連邦共和国、デー−79650 ショッ
プハイム、アムゼルヴェーク 14
(72)発明者 マリー−ポール・ハイツ・ニダール
フランス国、エフ−68220 アージェンタ
ール・ル・バ、リュ・デュ・シュタインレ
ール ９
(72)発明者 エマニュエル・ピナール
フランス国、エフ−68480 ランスドルフ、
リュ・ドゥ・ピュジュ、７
(72)発明者 ルネ・ワイラー
スイス国、ツェーハー−8002 チューリッ
ヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）又は式（II）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか；或いは一緒になって
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ3及びＲ4は、互いに独立
して、水素、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2、又は−ＳＣＨ3である
か；或いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ5
は、水素又は低級アルキルであり；Ｘ及びＹは、互いに
独立して、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2)n−、−Ｃ
（Ｏ）−、又は−ＣＨ（低級アルコキシ）−であり；そ
してｍ、ｎ、及びｐは、１又は２である〕で示されるピ
ロリジン又はピペリジン誘導体、或いは薬学的に許容し
うるそれらの付加塩を含有する、ＮＭＤＡ受容体サブタ
イプの過剰活性化によって惹起される疾患の治療のため
の医薬。 - 【請求項２】 医薬により治療する疾患が、脳卒中発作
又は脳外傷などによって惹起される急性形の神経変性；
アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、
又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）などの慢性形の神経
変性；細菌又はウイルス感染症と関連する神経変性；或
いは精神分裂病、不安症、又はうつ病などの疾患を含
む、請求項１記載の医薬。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物において、 Ｘが、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙが、−（ＣＨ2)2−
であり、そしてｍが、１であるか、又はＸが、−（ＣＨ
2)2−であり、Ｙが、−ＣＨ（ＯＨ）−であり、そして
ｍが、１であるか、又はＸが、−（ＣＨ2)2−であり、
Ｙが、−ＣＨ2−であり、そしてｍが、１であるか、又
はＸが、−（ＣＨ2)2−であり、Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−で
あり、そしてｍが、１であるか、又はＸが、−ＣＨ2−
であり、Ｙが、−（ＣＨ2)2−であり、そしてｍが、２
であり、 そしてその他の置換基が、請求項１で定義したとおりで
ある、請求項１記載の医薬。 - 【請求項４】 式（Ｉ）の化合物が、 ４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−
５−フェネチル−ピロリジン−２−イル〕−メチル〕−
フェノール；２−フルオロ−４−〔（ＲＳ）−ヒドロキ
シ−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−５−〔２−（４−メトキシ
−フェニル）−エチル〕−ピロリジン−２−イル〕−メ
チル〕−フェノール；４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−
〔（２ＳＲ，５ＲＳ）−５−フェネチル−ピロリジン−
２−イル〕−メチル〕−ベンゼン−１，２−ジオール；
４−〔（ＲＳ）−ヒドロキシ−〔（２ＳＲ，５ＳＲ）−
５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピ
ロリジン−２−イル〕−メチル〕−フェノール；４−
〔ヒドロキシ−〔（２ＲＳ，６ＳＲ）−６−〔２−（４
−メトキシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−
イル〕−メチル〕−フェノール；（２ＲＳ，５ＲＳ）−
４−〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチ
ル〕−ピロリジン−２−イルメチル〕−フェノール；
（２ＲＳ，５ＲＳ）−４−（５−フェネチル−ピロリジ
ン−２−イル−メチル）−ベンゼン−１，２−ジオー
ル；（２ＲＳ，６ＳＲ）−４−〔６−〔２−（４−メト
キシ−フェニル）−エチル〕−ピペリジン−２−イルメ
チル〕−フェノール；又は（２ＲＳ，５ＲＳ）−及び
（２ＲＳ，５ＳＲ）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−
〔５−〔２−（４−メトキシ−フェニル）−エチル〕−
ピロリジン−２−イル〕−メタノン；である、請求項３
記載の医薬。 - 【請求項５】 式（II）の化合物において、Ｙが、−
（ＣＨ2)2−であり、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、水素であり、
Ｒ4が、ヒドロキシであり、そしてｍ及びｐが、１であ
る、請求項１記載の医薬。 - 【請求項６】 式（II）の化合物が、（１ＲＳ，５Ｓ
Ｒ，７ａＲＳ）−４−（５−フェネチル−テトラヒドロ
−ピロロ〔１，２−ｃ〕オキサゾール−１−イル）−フ
ェノール、又は（１ＲＳ，５ＲＳ，７ａＳＲ）−４−
（５−フェネチル−テトラヒドロ−ピロロ〔１，２−
ｃ〕オキサゾール−１−イル）−フェノールである、請
求項５記載の医薬。 - 【請求項７】 式（II）： 【化２】 〔式中、 Ｒ1及びＲ2は、互いに独立して、水素、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ、ハロゲン、−ＣＯＮＨ2、又は−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−低級アルキルであるか；或いは一緒になって
−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｒ3及びＲ4は、互いに独立
して、水素、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、−ＣＯＮＨ2、又は−ＳＣＨ3である
か；或いは一緒になって−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−であり；Ｙ
は、−ＣＨ（ＯＨ）−、−（ＣＨ2)n−、−Ｃ（Ｏ）
−、又は−ＣＨ（低級アルコキシ）−であり；そして
ｍ、ｎ、及びｐは、１又は２である〕で示される化合
物、又は薬学的に許容しうるその付加塩。 - 【請求項８】 請求項７記載の式（II）の化合物の製造
方法であって、 ａ）式（Ｉ−１）： 【化３】 で示される化合物を、オキサゾール環を形成するための
化合物との反応により環化して、式（II−１）： 【化４】 で示される化合物を得るか、又はモルホリン環を形成す
るための化合物との反応により環化して、式（II−
２）： 【化５】 〔上記各式中、Ｒ1〜Ｒ4、Ｙ及びｍは、上述の定義を有
する〕で示される化合物を得るか；或いは ｂ）式（II）（ここで、Ｒ3及び／又はＲ4は、ベンジル
オキシである）の化合物を脱ベンジル化するか；或いは ｃ）式（II）の化合物の置換基Ｒ1〜Ｒ4の１つ又はそれ
以上を、上述の定義の範囲内で変化させ；そして所望で
あれば、得られた化合物を薬学的に許容しうるその酸付
加塩に変換することを含む方法。 - 【請求項９】 請求項７記載の化合物の１つ又はそれ以
上、及び薬学的に不活性な賦形剤を含有する医薬。 - 【請求項１０】 脳卒中発作又は脳外傷などによって惹
起される急性形の神経変性；アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋萎縮性側索
硬化症）などの慢性形の神経変性；細菌又はウイルス感
染症と関連する神経変性；或いは精神分裂病、不安症、
又はうつ病などの疾患を包含する疾患の治療のための、
請求項９記載の医薬。 - 【請求項１１】 請求項１記載の式（Ｉ）又は（II）の
化合物の、脳卒中発作又は脳外傷などによって惹起され
る急性形の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン
病、ハンチントン病、又はＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化
症）などの慢性形の神経変性；細菌又はウイルス感染症
と関連する神経変性；或いは精神分裂病、不安症、又は
うつ病などの疾患を包含する疾患における治療医薬の製
造のための使用。
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