KR100398562B1 - 퀴놀린-4-일 유도체 2 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 아미노, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 -CH2OH이고;
n은 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 서브타입의 선택적 차단제로서, 중추신경계(CNS)의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성에 기초가 되는 매개 과정에서 신경원세포 활성 및 성형성을 조절하는데 중요한 기능을 한다.

Description

퀴놀린-4-일 유도체 2{QUINOLIN-4-YL DERIVATIVES II}
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 아미노, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 -CH2OH이고;
n은 1 또는 2이다.
화학식 1의 화합물 및 그의 염은 중요한 치료 특성을 특징으로 한다. 본 발명의 화합물은 NMDA(N-메틸-D-아스파테이트)-수용체 서브타입의 선택적 억제제로서, 이는 CNS 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성에 기초가 되는 매개 과정에서 중요한 작용자가 되도록 신경원세포 활성 및 성형성을 조절하는데 중요한 기능을 한다.
급성 및 만성 신경변성의 병리학적 상태에서, NMDA 수용체의 과활성화는 신경원세포의 괴사를 야기하는 중요한 원인이다. NMDA 수용체는 상이한 유전자로부터 유래하는 2가지 서브유닛 군, 즉 NR-1(8개의 상이한 분할 변형체) 및 NR-2(A 내지 D)의 구성원으로 구성된다. 이러한 2가지 서브유닛 군에 속하는 구성원은 뇌의 상이한 영역에서 뚜렷하게 분포되어 있다.
상이한 NR-2 서브유닛과 NR-1 구성원의 이량체성 조합은 상이한 약학 특성을 나타내는 NMDA 수용체를 형성한다. NMDA 수용체 서브타입의 특이적 차단제에 의해 치료적 효과를 나타낼 수 있는 질환으로는, 예를 들어 발작 및 뇌의 외상에 의해 유발되는 급성 신경변성; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease), ALS(근위축성 측상 경화증) 및 박테리아 또는 바이러스 감염과 관련된 신경변성으로부터 선택된 만성 신경변성; 및 만성 및 급성 동통을 들 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 화학식 1의 화합물 및 그의 염의 제조 방법, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 함유하는 약제, 이러한 약제의 제조 방법, 및 질병, 특히 전술한 질병 및 질환을 조절하거나 예방하기 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 및 상응하는 약제를 제조하기 위한 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 1의 화합물의 라세미체 혼합물 및 이들의 모든 상응하는 거울상이성질체를 포함한다.
본 발명에서 사용되는 일반적인 용어의 하기와 같은 정의는 문제의 용어가 단독으로 사용되거나 조합된 상태로 사용되거나에 상관없이 적용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알킬"이라는 용어는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 등을 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"저급 알콕시"라는 용어는 전술한 바와 같이 정의된 알킬 잔기가 산소 원자에 의해 결합된 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가염"이란, 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 무기 및 유기산과의 염을 포함한다.
본 발명의 범주내에서 화학식 1의 바람직한 화합물은, n이 2이고, R1및 R3이 수소인 화합물이다. 이들은 하기와 같은 화합물이다:
(RS)-3-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-1,2-디올,
(S)-1-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-2-올,
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아민, 및
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린.
n이 1이고, R1이 수소이고, R3이 수소 또는 할로겐인 본 발명의 화합물도 바람직하며, 예로 들면 하기 화합물을 들 수 있다.
4-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 및
4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린.
본 발명에 따라 상기 화학식 1의 화합물들은 (a) 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하거나; (b) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 하기 화학식 1 내지 5의 화합물들 중의 하나 이상의 치환기들을 그것들의 정의 범위내에서 변형시키거나, 수득된 화학식 1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 아미노, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 -CH2OH이고;
n은 1 또는 2이다.
HR2
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노 또는 할로겐이고;
R2는 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
R3은 수소 또는 할로겐이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 -CH2OH이고;
n은 1 또는 2이다.
하기에서, 화학식 1의 화합물의 제조 방법을 상세하게 설명한다.
전술한 방법의 변형법 및 후술할 반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물은 예를 들어, 용매로서 순수한 아민을 사용하면서 1급 또는 2급 아민과 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일) 또는 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린을 150 내지 160℃에서 반응시키거나, 입체화학적 형태로 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌과 4-클로로-퀴놀린을 140 내지 150℃에서 반응시키는 것과 같은 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 2-클로로-4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린은, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또는 2,3-디하이드로-1H-이소인돌과 2,4-디하이드록시-퀴놀린을 200℃에서 반응시키고, 그 다음 포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염소화제로 처리함으로써, 공지된 방법(커드(Curd, F. H. S.), 레이슨(Raison, C.G.) 및 로즈(Rose, F. L.)의 문헌[J. Chem. Soc. 1947, 899] 참고)를 사용하여 제조한다.
포스포러스 옥시클로라이드와 같은 염소화제에 상응하는 퀴놀린-4-온과 반응시킴으로써 공지된 방법을 사용하여 4-클로로-퀴놀린을 제조한다(반응식 1).
약학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 친숙한 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물의 산 부가염은 특히 약학적 용도로서 매우 적합하다.
반응식 1에, 공지된 화합물, 시판중인 제품 또는 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 화합물로부터 출발하여, 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
화학식 1의 화합물의 제법은 하기 실시예 1 내지 18에 상세하게 기술되어 있다.
전술한 바와 같이, 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 산 부가염은 중요한 약력학적 특성을 갖는다. 본 발명의 화합물은 NMDA-수용체 서브타입의 선택적 차단제로서, 이들은 CNS의 발달 뿐만 아니라 학습 및 기억력 형성에 기초가 되는 매개 과정에서 중요한 작용자가 되도록 신경원세포 활성 및 성형성을 조절하는데 중요한 기능을 한다.
화합물들은 하기 시험법에 따라 평가되었다.
시험 방법
3 H-Ro 25-6981 결합(Ro 25-6981은 [R-(R * , S * )]-a-(4-하이드록시-페닐)-b-메틸-4-(페닐-메틸)-1-피페리딘 프로판올)
중량이 150 내지 200g인 수컷 풀린스도르프(Fullinsdorf) 알비노 래트를 사용하였다. 냉각된 트리스-HCl 50mM(EDTA 10 mM, pH 7.1 완충액) 25 체적에서 폴리트론(Polytron, 10.000 rpm, 30초)을 사용하여 소뇌 및 연수를 제외한 전뇌를 균질화시킴으로써 막을 준비하였다. 균질화물을 4℃에서 10분 동안 48,000 g으로 원심분리시켰다. 동일한 체적의 완충액내에서 폴리트론을 사용하여 펠렛을 재현탁화하고, 균질화물을 37℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 원심분리 후, 동일한 완충액에서 펠렛을 균질화시키고, 16 시간 이상 10일 이하동안 -80℃에서 펠렛을 냉동시켰다. 결합 분석을 위해서, 균질화물을 37℃에서 해동시키고, 원심분리한 후, 전술한 바와 같이 트리스-HCl 5 mM(pH 7.4) 냉각된 완충액으로 펠렛을 3회 세척하였다. 최종 펠렛을 동일한 완충액에서 재현탁시키고, 200㎎/㎖의 최종 단백질 농도로 사용하였다.
3H-Ro 25-6981 결합 시험은, 트리스-HCl 50 mM(pH 7.4) 완충액을 사용하여 수행하였다. 변환 실험을 위해서, 5nM의 3H-Ro 25-6981을 사용하고, 비특이적 결합은 10 mM의 테트라하이드로이소퀴놀린을 사용하여 측정하고, 일반적으로 이것은 전체의 10%에 해당된다. 항온처리 시간은 4℃에서 2시간이고, 분석은 와트만(Whatmann) GF/B 유리섬유 필터(스위스 쮜리히 소재의 팩커드(Packard), 유니필터(Unifilter)-96)상에서 여과함으로써 종료시켰다. 필터를 냉각된 완충액으로 5회 세척하였다. 필터상의 방사능은 40㎖의 마이크로신트(microscint) 40(스위스 쮜리히 소재의 캔버라 팩커드 에스. 에이.(Canberra Packard S. A.))를 첨가한 후 팩커드 탑 카운트(Top-count) 마이크로플레이트 섬광 계수기상에서 계수하였다.
화학물의 효과는 최소 8가지 농도를 사용하여 측정하고 1회 이상 반복하였다. 비선형 회귀 계산 프로그램을 사용하여 수거한 정규화 값들을 분석하고, 이러한 값들은 95% 신뢰도로 상한값 및 하한값을 갖는 IC50을 구했다.
전술한 방법으로 시험한 화학식 1의 바람직한 화합물들의 IC50(μM)의 값은 1μM 미만이다.
몇몇 IC50값의 예를 하기 표에 제시하였다.
실시예 IC50(μM)
2 0.058
4 0.17
5 0.29
13 0.19
15 0.32
16 0.65
18 0.89
전술한 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 그의 염은 통상적인 약학적 보조 물질, 예를 들어 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 검, 폴리알킬렌-글리콜 등과 같은 유기 또는 무기 불활성 담체 물질과 함께, 예를 들어 경구 또는 비경구용 표준 약학적 투여 형태로 혼입될 수 있다. 약학 제제는 정제, 좌제, 캡슐과 같은 고체 형태, 또는 용액, 현탁액 또는 유화액과 같은 액체 형태로 사용될 수 있다. 약학적 보조 물질이 첨가될 수 있으며, 이러한 물질로는 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압을 변화시키거나 완충액으로서 작용하는 염을 포함한다. 약학 제제는 또한 그밖의 치료적 활성 물질을 함유할 수 있다.
투여량은 광범위한 범위내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우의 개별적인 요구조건에 따라 정해질 것이다. 경구 투여의 경우, 화학식 1의 화합물의 투여량은 투여 단위당 약 0.1 ㎎ 내지 1일당 약 1000㎎의 범위내에 존재할 수 있지만, 특정 지시가 있을 경우 상한치를 초과할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 섭씨온도로 제공된다.
실시예 1
(RS)-3-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드
2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린(0.44g, 1.5 mmol) 및 (RS)-3-아미노-1,2-프로판디올(0.82g, 9.0 mmol)을 혼합하고, 5시간 동안 150 내지 160℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(15㎖)를 첨가하였다. 생성된 고체를 여과하고, 건조시키고, 실리카 겔(CH2Cl2-MeOH, 19:1, 이어서 9:1)로 크로마토그래피하여 MeOH에 용해된 백색 발포체를 수득하였다. HCl-Et2O를 첨가하여 회백색 발포체로서 (RS)-3-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-1,2-디올 하이드로클로라이드(0.4g, 69%)를 수득하였다. MS: m/e=349(M+).
실시예 1의 일반적인 방법을 따라, 실시예 2 내지 실시예 5의 화합물을 제조하였다.
실시예 2
2-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-에탄올 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=320.3(M+H+))은 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 에탄올아민으로부터 제조하였다.
실시예 3
(S)-1-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-2-올 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=334.3(M+H+))은 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 S(+)-1-아미노-2-프로판올로부터 제조하였다.
실시예 4
(R)-1-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일]-피롤리딘-3-올 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 270-274℃, [α]20 D= -34°(c=0.54, 메탄올) 및 MS: m/e=346.3(M+H+))은 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 (R)-3-하이드록시피롤리딘으로부터 제조되었다.
실시예 5
(R)-{1-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올
표제 화합물(융점: 74-80℃, [α]20 D= +63.2°(c=0.53, 메탄올) 및 MS: m/e=360.3(M+H+))은 2-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 및 D-프롤린올로부터 제조하였다.
실시예 6
4-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
4-클로로퀴놀린(0.245g, 1.5 mmol) 및 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 (0.23g, 1.5 mmol)의 혼합물을 아르곤하에서 4시간 동안 140 내지 150℃로 가열한 후, 상온으로 냉각시켰다. 조질의 생성물을 메탄올로 재결정화하여 4-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드(0.115g, 24%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 270 - 275℃ 및 MS: m/e=280(M+).
5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌은 공지된 화합물이고 전술한 참고문헌 EP 343560에서 기술한 바와 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 6의 일반적인 방법에 따라, 실시예 7 내지 실시예 18의 화합물을 제조하였다.
실시예 7
4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점, 264-267℃ 및 MS: m/e=247.3(M+H+))을 4-클로로퀴놀린 및 2,3-디하이드로-1H-이소인돌로부터 제조하였다.
실시예 8
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아민
표제 화합물(MS: m/e=276.3(M+H+))을 4-클로로퀴놀린-2-일아민 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 9
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점 200℃, MS: m/e=260(M+))을 4-클로로-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 10
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-메톡시-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점, 218-219℃, 및 MS: m/e=291.2(M+H+))을 4-클로로-6-메톡시-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 11
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-메톡시-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=291.2(M+H+))을 4-클로로-7-메톡시-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 12
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-8-메톡시-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점, 240℃; MS: m/e=291.2(M+H+))을 4-클로로-8-메톡시-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 13
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-7-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점, 251-252℃, MS: m/e=275.3(M+H+))을 4-클로로-7-메틸-퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 14
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(융점: 210-211℃, MS: m/e=275.3(M+H+))은 4-클로로퀴날딘 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 15
7-클로로-4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=295.3(M+H+))은 4,7-디클로로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 16
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-8-플루오로-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=279.2(M+H+))을 4-클로로-8-플루오로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 17
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-6-올 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=277.2(M+H+))을 4-클로로-퀴놀린-6-올 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 제조하였다.
실시예 18
4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-6-플루오로-퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물(MS: m/e=279.2(M+H+))을 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로부터 제조하였다.
제조예 A
정제 제형(습윤 과립)
번호 성분 ㎎/정제
5㎎ 25㎎ 100㎎ 500㎎
1 화학식 1의 화합물 2 25 100 500
2 락토즈 무수물 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 150 6 6 6 30
4 미정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 835
제조 방법
1. 성분 1, 2, 3 및 4를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립화물을 건조시킨다.
3. 적당한 분쇄 기기를 통해 과립화물을 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압착시킨다.
제조예 B
캡슐 제제
번호 성분 ㎎/캡슐
5㎎ 25㎎ 100㎎ 500㎎
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 수화 락토즈 159 123 148 ---
3 옥수수 전분 25 35 40 70
4 활석 10 15 10 25
5 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
총 200 200 300 600
제조 방법
1. 성분 1, 2, 및 3를 적당한 혼합기에서 30분 동안 혼합한다.
2. 성분 4 및 성분 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합한다.
3. 적당한 캡슐에 충진시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한 후, 적당한 프레스에서 압착시킨다.
본 발명의 화합물은, NMDA의 수용체의 활성화를 조절함으로써, NMDA의 과활성화로 유발되는 각종 유형의 신경변성을 효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬-아미노, 디-C1-4알킬-아미노 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 아미노, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R은 수소, C1-4알킬 또는 -CH2OH이고;
    n은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 2이고 R1및 R3이 수소인 화학식 1의 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (RS)-3-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-1,2-디올,
    (S)-1-[4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아미노]-프로판-2-올,
    4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린-2-일아민 및
    4-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-퀴놀린중에서 선택된 화학식 1의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서
    n이 1이고 R1이 수소이고 R3이 수소 또는 할로겐인 화학식 1의 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    4-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린 또는
    4-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-일)-퀴놀린인 화학식 1의 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 하나 이상 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 및 불활성 담체를 포함하는, NMDA 수용체 서브타입의 특이적 차단제에 의해 치료적 효과를 나타낼 수 있는 발작 및 뇌의 외상 등에 의해 유발되는 급성 신경변성; 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅톤병(Huntington's disease) 및 ALS(근위축성 측상 경화증)으로부터 선택된 만성 신경변성; 및 만성 또는 급성 동통으로 이루어진 군중에서 선택된 질환을 치료하기 위한 약제.
  7. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 아민과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬-아미노, 디-C1-4알킬-아미노 또는 할로겐이고;
    R2는 수소, C1-4알킬, 아미노, 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R은 수소, C1-4알킬 또는 -CH2OH이고;
    n은 1 또는 2이다.
  8. 삭제
  9. 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 포함하는, 제 1 항에 정의된 바와 같은 화학식 1의 화합물의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 4
    화학식 5
    HR2
    상기 식에서,
    R1은 수소, C1-4알킬, C1-4알콕시, 하이드록시, 아미노, 니트로, 시아노, C1-4알킬-아미노, 디-C1-4알킬-아미노 또는 할로겐이고;
    R2는 피롤리딘-3-올, 피롤리딘-2-일-메탄올 또는 -NHCH2CHROH이고;
    R3은 수소 또는 할로겐이고;
    R은 수소, C1-4알킬 또는 -CH2OH이고;
    n은 1 또는 2이다.
  10. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서,
    상기 화학식 1 내지 5의 화합물들 중의 하나 이상의 치환기들을 그것들의 정의 범위내에서 변형시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  11. 제 7 항 또는 제 9 항에 있어서,
    수득한 화학식 1의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 것을 포함하는 제조 방법.
  12. 제 7 항 또는 제 9 항에 따른 방법에 의해 제조된, 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 화합물.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6339093B1 (en) * 1999-10-08 2002-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Isoquinoline derivatives
CA2440284A1 (en) * 2001-03-08 2002-09-19 Emory University Ph-dependent nmda receptor antagonists
US6831087B2 (en) * 2001-11-09 2004-12-14 Hoffmann-La Roche Inc. Pyridine substituted isoquinoline derivatives
US7005432B2 (en) * 2002-05-16 2006-02-28 Hoffman-La Roche Inc. Substituted imidazol-pyridazine derivatives
US8110681B2 (en) 2006-03-17 2012-02-07 The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
EP2167469B1 (en) * 2007-06-18 2012-08-15 Richter Gedeon Nyrt. Sulfonyl-quinoline derivatives
CN103058957A (zh) 2007-06-29 2013-04-24 埃莫里大学 用于神经保护的nmda受体拮抗剂
WO2009042907A1 (en) * 2007-09-27 2009-04-02 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
DK3452465T3 (da) * 2016-05-04 2021-02-08 Genoscience Pharma Substituerede 2,4-diaminoquinolinderivater til anvendelse til behandling af proliferative sygdomme
JP7332472B2 (ja) 2016-12-22 2023-08-23 ノバルティス アーゲー Ｎｍｄａ受容体モジュレーターおよびその使用
EA202190431A1 (ru) 2018-08-03 2021-06-11 Кэйдент Терапьютикс, Инк. Гетероароматические модуляторы nmda рецептора и их применение

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60231674A (ja) * 1984-04-14 1985-11-18 ビーチャム・グループ・ピーエルシー クロマン誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
US4560692A (en) * 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
JPS6440425A (en) * 1987-07-17 1989-02-10 Pfizer Ltd Therapeutical composition for cardiac arrhythmia
US5641787A (en) * 1993-03-18 1997-06-24 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
US5661159A (en) * 1992-02-21 1997-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolylbenzofuran derivatives as leukotriene antagonists
KR0169109B1 (ko) * 1989-10-24 1999-01-15 도날드 알. 토센 벤조사이클로알킬아미노피리딘아민 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 제조용 중간체
US5874583A (en) * 1994-08-11 1999-02-23 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives
EP1090917A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives and their use as NMDA-receptor subtype blockers

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0262875A (ja) 1988-05-23 1990-03-02 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規イソインドリン誘導体
US5304554A (en) * 1990-04-27 1994-04-19 Emory University 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation
ZA9610738B (en) 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60231674A (ja) * 1984-04-14 1985-11-18 ビーチャム・グループ・ピーエルシー クロマン誘導体、その製法およびそれを含む医薬組成物
US4560692A (en) * 1984-07-18 1985-12-24 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Piperidino-2-phenylquinolines
JPS6440425A (en) * 1987-07-17 1989-02-10 Pfizer Ltd Therapeutical composition for cardiac arrhythmia
KR0169109B1 (ko) * 1989-10-24 1999-01-15 도날드 알. 토센 벤조사이클로알킬아미노피리딘아민 및 관련 화합물, 이들의 제조방법 및 제조용 중간체
US5661159A (en) * 1992-02-21 1997-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolylbenzofuran derivatives as leukotriene antagonists
US5641787A (en) * 1993-03-18 1997-06-24 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
US5874583A (en) * 1994-08-11 1999-02-23 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives
EP1090917A1 (en) * 1999-10-08 2001-04-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinolin-4-yl derivatives and their use as NMDA-receptor subtype blockers

Also Published As

Publication number Publication date
PL343057A1 (en) 2001-04-09
JP3385318B2 (ja) 2003-03-10
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US6339093B1 (en) 2002-01-15
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DE60024947D1 (de) 2006-01-26
AU6410000A (en) 2001-04-12
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