JP3385318B2 - キノリン−４−イル誘導体ｉｉ - Google Patents
キノリン−４−イル誘導体ｉｉInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化６】
【０００３】〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は
ハロゲンであり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、アミ
ノ、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−２−イルメ
タノール又は−ＮＨＣＨ2ＣＨＲＯＨであり；Ｒ3は、水
素又はハロゲンであり；Ｒは、水素、低級アルキル又は
−ＣＨ2ＯＨであり；ｎは、１又は２である〕で示され
る化合物、及び製薬上許容され得るその酸付加塩に関す
る。
級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は
ハロゲンであり；Ｒ2は、水素、低級アルキル、アミ
ノ、ピロリジン−３−オール、ピロリジン−２−イルメ
タノール又は−ＮＨＣＨ2ＣＨＲＯＨであり；Ｒ3は、水
素又はハロゲンであり；Ｒは、水素、低級アルキル又は
−ＣＨ2ＯＨであり；ｎは、１又は２である〕で示され
る化合物、及び製薬上許容され得るその酸付加塩に関す
る。
【０００４】式（I）の化合物、及びそれらの塩は、貴
重な治療特性により際立っている。本発明の化合物は、
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体サ
ブタイプ選択遮断剤であって、ニューロンの活性及び可
塑性を調整する際の枢要な機能を有し、この機能のため
に、これらは、ＣＮＳの発達、並びに学習及び記憶の形
成の根底にある過程を仲介するのに枢要な役割を演じる
ことになる。
重な治療特性により際立っている。本発明の化合物は、
ＮＭＤＡ（Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸）受容体サ
ブタイプ選択遮断剤であって、ニューロンの活性及び可
塑性を調整する際の枢要な機能を有し、この機能のため
に、これらは、ＣＮＳの発達、並びに学習及び記憶の形
成の根底にある過程を仲介するのに枢要な役割を演じる
ことになる。
【０００５】急性及び慢性形態の神経変性という病理学
的状態のもとで、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、ニュ
ーロン細胞死を誘発する枢要な事象である。ＮＭＤＡ受
容体は、異なる遺伝子に由来する二つの下位単位の群、
すなわちＮＲ−１（異なる８種のスプライス変異形）及
びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）の成員で構成される。この二つの
下位単位群の成員は、脳の異なる部域で別個の分布を示
す。ＮＲ−１の成員と、異なるＮＲ−２下位単位との異
種の組合せは、異なる薬剤特性を示すＮＭＤＡ受容体を
生じる。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的遮断剤を求め
る可能性がある治療指示は、例えば卒中及び脳外傷によ
って生じた、急性形態の神経変性；アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側
索硬化症）、及び細菌又はウイルス感染に付随する神経
変性のような慢性形態の神経変性；それに加えて、慢性
及び急性の疼痛を包含する。
的状態のもとで、ＮＭＤＡ受容体の過剰活性化は、ニュ
ーロン細胞死を誘発する枢要な事象である。ＮＭＤＡ受
容体は、異なる遺伝子に由来する二つの下位単位の群、
すなわちＮＲ−１（異なる８種のスプライス変異形）及
びＮＲ−２（Ａ〜Ｄ）の成員で構成される。この二つの
下位単位群の成員は、脳の異なる部域で別個の分布を示
す。ＮＲ−１の成員と、異なるＮＲ−２下位単位との異
種の組合せは、異なる薬剤特性を示すＮＭＤＡ受容体を
生じる。ＮＭＤＡ受容体サブタイプ特異的遮断剤を求め
る可能性がある治療指示は、例えば卒中及び脳外傷によ
って生じた、急性形態の神経変性；アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側
索硬化症）、及び細菌又はウイルス感染に付随する神経
変性のような慢性形態の神経変性；それに加えて、慢性
及び急性の疼痛を包含する。
【０００６】本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、及び
製薬上許容し得るその酸付加塩、式（Ｉ）の化合物及び
その塩の製造、式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容し得
るその酸付加塩を含有する医薬、そのような医薬の製
造、並びに疾病、特に前記した種類の疾病及び障害を制
御若しくは予防する際の、かつそれらにそれぞれ対応す
る医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、及びその
製薬上許容し得る塩の用途である。
製薬上許容し得るその酸付加塩、式（Ｉ）の化合物及び
その塩の製造、式（Ｉ）の化合物、又は製薬上許容し得
るその酸付加塩を含有する医薬、そのような医薬の製
造、並びに疾病、特に前記した種類の疾病及び障害を制
御若しくは予防する際の、かつそれらにそれぞれ対応す
る医薬を製造するための、式（Ｉ）の化合物、及びその
製薬上許容し得る塩の用途である。
【０００７】本発明は、ラセミ混合物、及びそれらの対
応するすべての鏡像異性体を包含する。
応するすべての鏡像異性体を包含する。
【０００８】本説明に用いられる一般的用語の下記の定
義は、問題の用語が単独で用いられると、組み合せて用
いられるとに拘わらず該当する。
義は、問題の用語が単独で用いられると、組み合せて用
いられるとに拘わらず該当する。
【０００９】本明細書に用いられる限りで、用語「低級
アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなどを意味する。
アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなどを意味する。
【００１０】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を意味する。
素及び臭素を意味する。
【００１１】用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基
が上記に定義されたとおりである基を意味する。
が上記に定義されたとおりである基を意味する。
【００１２】用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、
無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などとの塩を包含する。
無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸などとの塩を包含する。
【００１３】本発明の対象範囲内の式（Ｉ）の好適な化
合物は、ｎが２であり、Ｒ1及びＲ3が水素であるそれで
ある。これらは、下記の化合物である：
合物は、ｎが２であり、Ｒ1及びＲ3が水素であるそれで
ある。これらは、下記の化合物である：
【００１４】（ＲＳ）−３−〔４−（３，４−ジヒドロ
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン−２−イル
アミノ〕プロパン−１，２−ジオール、（Ｓ）−１−
〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル）キノリン−２−イルアミノ〕プロパン−２−オー
ル、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）キノリン−２−イルアミン、及び４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリ
ン。
−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン−２−イル
アミノ〕プロパン−１，２−ジオール、（Ｓ）−１−
〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−
イル）キノリン−２−イルアミノ〕プロパン−２−オー
ル、４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）キノリン−２−イルアミン、及び４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリ
ン。
【００１５】ｎが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が水
素又はハロゲンである、本発明の化合物、例えば下記の
化合物は、更に好適である：
素又はハロゲンである、本発明の化合物、例えば下記の
化合物は、更に好適である：
【００１６】４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソ
インドール−２−イル）キノリン及び４−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール−２−イル）キノリン。
インドール−２−イル）キノリン及び４−（１，３−ジ
ヒドロイソインドール−２−イル）キノリン。
【００１７】式（Ｉ）の上記化合物は、本発明によれ
ば、
ば、
【００１８】（ａ）式（II）：
【００１９】
【化７】
【００２０】で示される化合物を、式（III）：
【００２１】
【化８】
【００２２】で示されるアミンと反応させて、式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００２３】
【化９】
【００２４】〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3及びｎは、上記に示さ
れた意味を有する〕で示される化合物を得るか、又は
れた意味を有する〕で示される化合物を得るか、又は
【００２５】（ｂ）式（IV）：
【００２６】
【化１０】
【００２７】で示される化合物を、式（Ｖ）：
ＨＲ2 Ｖ
【００２８】〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3及びｎは、上記に示さ
れた意味を有するが、Ｒ2は、水素、低級アルキル又は
アミノではない〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得て、
れた意味を有するが、Ｒ2は、水素、低級アルキル又は
アミノではない〕で示される化合物と反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得て、
【００２９】望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置
換基を、上記で与えた定義の範囲内で変更するか、又は
換基を、上記で与えた定義の範囲内で変更するか、又は
【００３０】望みであれば、得られた式（Ｉ）の化合物
を、製薬上許容され得る塩へと転換することによって製
造することができる。
を、製薬上許容され得る塩へと転換することによって製
造することができる。
【００３１】以下、式（Ｉ）の化合物の製造を詳細に述
べる：
べる：
【００３２】上記に述べた本方法の変法、及び下記に述
べるスキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、既知の
手順、例えば下記：
べるスキーム１によれば、式（Ｉ）の化合物は、既知の
手順、例えば下記：
【００３３】１５０〜１６０℃での、２−クロロ−４−
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）
又は２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イル）キノリンと第一級若しくは第二級アミ
ンとの、正味アミンを溶媒として用いる反応によって
か、或いは
（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）
又は２−クロロ−４−（１，３−ジヒドロ−イソインド
ール−２−イル）キノリンと第一級若しくは第二級アミ
ンとの、正味アミンを溶媒として用いる反応によって
か、或いは
【００３４】１４０〜１５０℃での、４−クロロ−キノ
リンと、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又
は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールとの、化学
量論的な方式での反応によって製造してよい。
リンと、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン又
は２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールとの、化学
量論的な方式での反応によって製造してよい。
【００３５】２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１
Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン及び２−クロロ
−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）キノリンは、既知の方法を用いて〔Curd, F.H.S.,
Raison, C.G., Rose, F.L., J.Chem. Soc., 1947, 89
9〕、２，４−ジヒドロキシキノリンと、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン又は２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドールとを２００℃で反応させた後、塩
化ホスホリルのような塩素化剤で処理することによって
製造する。
Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン及び２−クロロ
−４−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イ
ル）キノリンは、既知の方法を用いて〔Curd, F.H.S.,
Raison, C.G., Rose, F.L., J.Chem. Soc., 1947, 89
9〕、２，４−ジヒドロキシキノリンと、１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリン又は２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−イソインドールとを２００℃で反応させた後、塩
化ホスホリルのような塩素化剤で処理することによって
製造する。
【００３６】４−クロロキノリンは、既知の方法を用い
て、対応するキノリン−４−オンと塩化ホスホリルのよ
うな塩素化剤とを反応させることによって製造する（ス
キーム１）。
て、対応するキノリン−４−オンと塩化ホスホリルのよ
うな塩素化剤とを反応させることによって製造する（ス
キーム１）。
【００３７】
【化１１】
【００３８】製薬上許容され得る塩は、それ自体は既知
であるか、又はいかなる当業者も精通している方法に従
って製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加
塩は、製薬の用途に特に充分に適している。
であるか、又はいかなる当業者も精通している方法に従
って製造することができる。式（Ｉ）の化合物の酸付加
塩は、製薬の用途に特に充分に適している。
【００３９】スキーム１では、既知化合物、商業的製
品、又は慣用の方式で製造できる化合物から出発して、
式（Ｉ）の化合物を製造する方法が説明されている。
品、又は慣用の方式で製造できる化合物から出発して、
式（Ｉ）の化合物を製造する方法が説明されている。
【００４０】式（Ｉ）の化合物の製造は、作業実施例１
〜１８で、より詳しく述べる。
〜１８で、より詳しく述べる。
【００４１】前記のとおり、式（Ｉ）の化合物、及び製
薬上使用し得るその酸付加塩は、価値ある薬物動態特性
を保有する。それらは、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択
遮断剤であって、ニューロンの活性及び可塑性を調整す
る際に枢要な機能を有し、そのために、これらは、ＣＮ
Ｓの発達、並びに学習及び記憶の形成の根底にある過程
を仲介するのに枢要な役割を演じることになる。
薬上使用し得るその酸付加塩は、価値ある薬物動態特性
を保有する。それらは、ＮＭＤＡ受容体サブタイプ選択
遮断剤であって、ニューロンの活性及び可塑性を調整す
る際に枢要な機能を有し、そのために、これらは、ＣＮ
Ｓの発達、並びに学習及び記憶の形成の根底にある過程
を仲介するのに枢要な役割を演じることになる。
【００４２】下記に示した試験に従って、この化合物を
調べた。
調べた。
【００４３】試験方法：3
Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８１結合（Ｒｏ ２５−６９８
１は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−ａ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニルメチル）−１−
ピペリジンプロパノールである）
１は、〔Ｒ−（Ｒ*，Ｓ*）〕−ａ−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−ｂ−メチル−４−（フェニルメチル）−１−
ピペリジンプロパノールである）
【００４４】体重１５０〜２００gの雄のFuellinsdorf
系アルビノラットを用いた。全脳から小脳及び延髄を除
いたものを、５０mM冷トリスＨＣｌ、１０mMＥＤＴＡ、
pH７．１の緩衝液２５容中でPolytronを用いて均質化す
る（１０，０００rpm、３０秒）ことによって、膜を調
製した。ホモジネートを、４℃、４８，０００xgで１０
分間遠心分離した。ペレットを、同じ体積の緩衝液にPo
lytronを用いて再懸濁させ、ホモジネートを３５℃で１
０分間温置した。遠心分離の後、ペレットを、同じ緩衝
液中で均質化し、−８０℃で少なくとも１６時間、しか
し１０日を越えることなく、凍結した。結合アッセーの
ためには、ホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分離
し、ペレットを、上記のとおり５mMトリスＨＣｌ、pH
７．４の冷緩衝液中で３回洗浄した。最終ペレットを、
同じ緩衝液に再懸濁させ、タンパク質２００mg／mlの最
終濃度で用いた。
系アルビノラットを用いた。全脳から小脳及び延髄を除
いたものを、５０mM冷トリスＨＣｌ、１０mMＥＤＴＡ、
pH７．１の緩衝液２５容中でPolytronを用いて均質化す
る（１０，０００rpm、３０秒）ことによって、膜を調
製した。ホモジネートを、４℃、４８，０００xgで１０
分間遠心分離した。ペレットを、同じ体積の緩衝液にPo
lytronを用いて再懸濁させ、ホモジネートを３５℃で１
０分間温置した。遠心分離の後、ペレットを、同じ緩衝
液中で均質化し、−８０℃で少なくとも１６時間、しか
し１０日を越えることなく、凍結した。結合アッセーの
ためには、ホモジネートを３７℃で解凍し、遠心分離
し、ペレットを、上記のとおり５mMトリスＨＣｌ、pH
７．４の冷緩衝液中で３回洗浄した。最終ペレットを、
同じ緩衝液に再懸濁させ、タンパク質２００mg／mlの最
終濃度で用いた。
【００４５】3Ｈ−Ｒｏ ２５−６９８１結合実験は、
５０mMトリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液を用いて実施し
た。置換え実験のためには、５nMの3Ｈ−Ｒｏ ２５−
６９８１を用い、非特異的結合は、１０mMのテトラヒド
ロイソキノリンを用いて測定したが、通常、全体の１０
％を占めた。温置時間は、４℃で２時間であり、Whatma
nnのＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Unifilter-96, Pa
ckard, Zuerich、スイス国）上での濾過によって、アッ
セーを停止した。フィルターを冷緩衝液で５回洗浄し
た。フィルター上の放射能を、PackardのTop-countとい
うマイクロプレートシンチレーション計数管で、Micros
cint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich、スイス
国）４０mlの添加後に計数した。
５０mMトリスＨＣｌ、pH７．４の緩衝液を用いて実施し
た。置換え実験のためには、５nMの3Ｈ−Ｒｏ ２５−
６９８１を用い、非特異的結合は、１０mMのテトラヒド
ロイソキノリンを用いて測定したが、通常、全体の１０
％を占めた。温置時間は、４℃で２時間であり、Whatma
nnのＧＦ／Ｂガラス繊維フィルター（Unifilter-96, Pa
ckard, Zuerich、スイス国）上での濾過によって、アッ
セーを停止した。フィルターを冷緩衝液で５回洗浄し
た。フィルター上の放射能を、PackardのTop-countとい
うマイクロプレートシンチレーション計数管で、Micros
cint 40（Canberra Packard S.A., Zuerich、スイス
国）４０mlの添加後に計数した。
【００４６】化合物の効果は、８種類の濃度の最小値を
用いて測定し、少なくとも１回繰返した。蓄えた正規化
された値を、非線形回帰演算プログラムを用いて解析
し、それによって、ＩＣ50を、その上下９５％の相対信
頼限界とともに得た。
用いて測定し、少なくとも１回繰返した。蓄えた正規化
された値を、非線形回帰演算プログラムを用いて解析
し、それによって、ＩＣ50を、その上下９５％の相対信
頼限界とともに得た。
【００４７】上記の方法に従って検定した、式（Ｉ）の
好適化合物のＩＣ50（μM）は、＜１μMである。
好適化合物のＩＣ50（μM）は、＜１μMである。
【００４８】いくつかのＩＣ50値の例を、下表に示す：
【００４９】
【表１】
【００５０】式（Ｉ）の化合物、及び本明細書に記載し
た限りでのその塩は、例えば、経口又は非経口的適用の
ために、通常の製剤用アジュバント材料、例えば有機又
は無機の不活性担体材料、例えば水、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガ
ム、ポリアルキレングリコールなどとともに、標準的製
剤投与形態に組み込むことができる。この製剤調合品
は、固体形態、例えば錠剤、坐薬、カプセル剤として
か、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液若しくはエマル
ションとして用いることができる。製剤用アジュバント
材料は、防腐剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、浸透圧
を変えるか、又は緩衝剤として作用するための塩を添加
かつ含有することができる。該製剤調合品は、他の治療
活性物質を含有することもできる。
た限りでのその塩は、例えば、経口又は非経口的適用の
ために、通常の製剤用アジュバント材料、例えば有機又
は無機の不活性担体材料、例えば水、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガ
ム、ポリアルキレングリコールなどとともに、標準的製
剤投与形態に組み込むことができる。この製剤調合品
は、固体形態、例えば錠剤、坐薬、カプセル剤として
か、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液若しくはエマル
ションとして用いることができる。製剤用アジュバント
材料は、防腐剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、浸透圧
を変えるか、又は緩衝剤として作用するための塩を添加
かつ含有することができる。該製剤調合品は、他の治療
活性物質を含有することもできる。
【００５１】投与量は、幅広い限度内で変化させること
ができ、当然、特定の症例のそれぞれでの個別的必要条
件に適合させることになる。経口投与の場合、投与量
は、１用量あたり約０．１mg〜１日あたり約１，０００
mgの一般式（Ｉ）の化合物という範囲内にあるが、上限
は、これを指示することが示されたとき、越えることも
できる。
ができ、当然、特定の症例のそれぞれでの個別的必要条
件に適合させることになる。経口投与の場合、投与量
は、１用量あたり約０．１mg〜１日あたり約１，０００
mgの一般式（Ｉ）の化合物という範囲内にあるが、上限
は、これを指示することが示されたとき、越えることも
できる。
【００５２】
【実施例】下記の実施例は、本発明をより詳しく例示す
る。しかし、これらは、いかなる様式でもその対象範囲
を限定しようとするものではない。すべての温度は、摂
氏で示されている。
る。しかし、これらは、いかなる様式でもその対象範囲
を限定しようとするものではない。すべての温度は、摂
氏で示されている。
【００５３】実施例１
塩酸（ＲＳ）−３−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ-
イソキノリン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕
プロパン−１，２−ジオール ２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル）キノリン（０．４４g、１．５ミリモ
ル）、及び（ＲＳ）−３−アミノ−１，２−プロパンジ
オール（０．８２g、９．０ミリモル）を混合し、１５
０〜１６０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、水（１５ml）を加えた。得られた固体を、濾取
かつ乾燥し、シリカゲル越しのクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１９：１、次いで９：１）に付し
BR>て、ＭｅＯＨに溶解する白色泡沫を得た。ＨＣｌ／
Ｅｔ2Ｏを加えて、塩酸（ＲＳ）−３−〔４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ-イソキノリン−２−イル）キノリン
−２−イルアミノ〕プロパン−１，２−ジオール（０．
４g、６９％）を淡黄白色の泡沫として得た〔ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３４９（Ｍ+）〕。
イソキノリン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕
プロパン−１，２−ジオール ２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノ
リン−２−イル）キノリン（０．４４g、１．５ミリモ
ル）、及び（ＲＳ）−３−アミノ−１，２−プロパンジ
オール（０．８２g、９．０ミリモル）を混合し、１５
０〜１６０℃に５時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、水（１５ml）を加えた。得られた固体を、濾取
かつ乾燥し、シリカゲル越しのクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ＝１９：１、次いで９：１）に付し
BR>て、ＭｅＯＨに溶解する白色泡沫を得た。ＨＣｌ／
Ｅｔ2Ｏを加えて、塩酸（ＲＳ）−３−〔４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ-イソキノリン−２−イル）キノリン
−２−イルアミノ〕プロパン−１，２−ジオール（０．
４g、６９％）を淡黄白色の泡沫として得た〔ＭＳ：ｍ
／ｅ＝３４９（Ｍ+）〕。
【００５４】実施例１の一般的方法に従って、実施例２
〜５の化合物を製造した。
〜５の化合物を製造した。
【００５５】実施例２
塩酸２−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ-イソキノリ
ン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕エタノール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）キノリン及びエタノールアミンか
ら製造した。
ン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕エタノール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２０．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）キノリン及びエタノールアミンか
ら製造した。
【００５６】実施例３
塩酸（Ｓ）−１−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ-イ
ソキノリン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕プ
ロパン−２−オール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）キノリン及びＳ（＋）−１−アミ
ノ−２−プロパノールから製造した。
ソキノリン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕プ
ロパン−２−オール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３４．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、２−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）キノリン及びＳ（＋）−１−アミ
ノ−２−プロパノールから製造した。
【００５７】実施例４
塩酸（Ｒ）−１−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ-イ
ソキノリン−２−イル）キノリン−２−イル〕ピロリジ
ン−３−オール 標記化合物〔融点２７０〜２７４℃、〔α〕20 D＝−３
４°（ｃ＝０．５４、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
４６．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、２−クロロ−４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン
及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから製造した。
ソキノリン−２−イル）キノリン−２−イル〕ピロリジ
ン−３−オール 標記化合物〔融点２７０〜２７４℃、〔α〕20 D＝−３
４°（ｃ＝０．５４、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
４６．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、２−クロロ−４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン
及び（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジンから製造した。
【００５８】実施例５
（Ｒ）−｛１−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ-イソ
キノリン−２−イル）キノリン−２−イル〕ピロリジン
−２−イル｝メタノール 標記化合物〔融点７４〜８０℃、〔α〕20 D＝＋６３．
２°（ｃ＝０．５３、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６０．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、２−クロロ−４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン
及びＤ−プロリノールから製造した。
キノリン−２−イル）キノリン−２−イル〕ピロリジン
−２−イル｝メタノール 標記化合物〔融点７４〜８０℃、〔α〕20 D＝＋６３．
２°（ｃ＝０．５３、メタノール）、ＭＳ：ｍ／ｅ＝３
６０．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、２−クロロ−４−（３，４
−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン
及びＤ−プロリノールから製造した。
【００５９】実施例６
塩酸４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイソインドー
ル−２−イル）キノリン ４−クロロキノリン（０．２４５g、１．５ミリモ
ル）、及び５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール（０．２３g、１．５ミリモル）の混合物
を、アルゴン下、１４０〜１５０℃で４時間加熱し、次
いで室温まで冷却した。未精製生成物をメタノールから
再結晶し、塩酸４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）キノリン（０．１１５g、２
４％）を白色固体として得た〔融点２７０〜２７５℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ+）〕。
ル−２−イル）キノリン ４−クロロキノリン（０．２４５g、１．５ミリモ
ル）、及び５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
インドール（０．２３g、１．５ミリモル）の混合物
を、アルゴン下、１４０〜１５０℃で４時間加熱し、次
いで室温まで冷却した。未精製生成物をメタノールから
再結晶し、塩酸４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）キノリン（０．１１５g、２
４％）を白色固体として得た〔融点２７０〜２７５℃、
ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８０（Ｍ+）〕。
【００６０】５−クロロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドールは、既知化合物であり、下記の参考文献：
ヨーロッパ特許第３４３，５６０号公報に記載のとおり
製造した。
ソインドールは、既知化合物であり、下記の参考文献：
ヨーロッパ特許第３４３，５６０号公報に記載のとおり
製造した。
【００６１】実施例６の一般的方法に従って、実施例７
〜１８の化合物を製造した。
〜１８の化合物を製造した。
【００６２】実施例７
塩酸４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イ
ル）キノリン 標記化合物〔融点２６４〜２６７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
４７．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロキノリン及び
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから製造し
た。
ル）キノリン 標記化合物〔融点２６４〜２６７℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
４７．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロキノリン及び
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドールから製造し
た。
【００６３】実施例８
４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル）キノリン−２−イルアミン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロキノリン−２−イルアミン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
ル）キノリン−２−イルアミン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７６．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロキノリン−２−イルアミン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【００６４】実施例９
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）キノリン 標記化合物〔融点２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ
+）〕は、４−クロロキノリン及び１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル）キノリン 標記化合物〔融点２００℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６０（Ｍ
+）〕は、４−クロロキノリン及び１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
【００６５】実施例１０
標記化合物〔融点２１８〜２１９℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
９１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−６−メトキシ
キノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンから製造した。
９１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−６−メトキシ
キノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリ
ンから製造した。
【００６６】実施例１１
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−７−メトキシキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−７−メトキシキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル）−７−メトキシキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−７−メトキシキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【００６７】実施例１２
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−８−メトキシキノリン 標記化合物〔融点２４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２
（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−８−メトキシキノリン
及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製
造した。
−イル）−８−メトキシキノリン 標記化合物〔融点２４０℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９１．２
（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−８−メトキシキノリン
及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製
造した。
【００６８】実施例１３
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−７−メチルキノリン 標記化合物〔融点２５１〜２５２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
７５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−７−メチルキ
ノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
から製造した。
−イル）−７−メチルキノリン 標記化合物〔融点２５１〜２５２℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
７５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロ−７−メチルキ
ノリン及び１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
から製造した。
【００６９】実施例１４
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−２−メチルキノリン 標記化合物〔融点２１０〜２１１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
７５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロキナルジン及び
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造し
た。
−イル）−２−メチルキノリン 標記化合物〔融点２１０〜２１１℃、ＭＳ：ｍ／ｅ＝２
７５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕は、４−クロロキナルジン及び
１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造し
た。
【００７０】実施例１５
塩酸７−クロロ−４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソ
キノリン−２−イル）キノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４，７−ジクロロキノリン及び１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
キノリン−２−イル）キノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９５．３（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４，７−ジクロロキノリン及び１，２，３，４−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
【００７１】実施例１６
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−８−フルオロキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−８−フルオロキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル）−８−フルオロキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−８−フルオロキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【００７２】実施例１７
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）キノリン−６−オール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロキノリン−６−オール及び１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル）キノリン−６−オール 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７７．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロキノリン−６−オール及び１，２，３，
４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【００７３】実施例１８
塩酸４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２
−イル）−６−フルオロキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−６−フルオロキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル）−６−フルオロキノリン 標記化合物〔ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７９．２（Ｍ＋Ｈ+）〕
は、４−クロロ−６−フルオロキノリン及び１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【００７４】実施例Ａ
【００７５】
【表２】
【００７６】製造手順
１．品目１、２、３及び４を混合し、精製した水ととも
に造粒する。 ２．顆粒を５０℃で乾燥する。 ３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。 ４．品目５を加え、３分間混合し；適切なプレスで打錠
する。
に造粒する。 ２．顆粒を５０℃で乾燥する。 ３．顆粒を適切な粉砕機器に通す。 ４．品目５を加え、３分間混合し；適切なプレスで打錠
する。
【００７７】実施例Ｂ
【００７８】
【表３】
【００７９】製造手順
１．品目１、２及び３を適切なミキサー中で３０分間混
合する。 ２．品目４及び５を加え、３分間混合する。 ３．適切なカプセルに充填する。
合する。 ２．品目４及び５を加え、３分間混合する。 ３．適切なカプセルに充填する。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04
25/14 25/14
25/16 25/16
25/28 25/28
29/00 29/00
43/00 １１１ 43/00 １１１
Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14
(72)発明者 セルジュ・ビュルネー
フランス国、エフ−68480 デュルムナ
ック−フェレット、リュ・ドゥ・ラ・ジ
ャンダルムリー
(72)発明者 ベルント・ビュッテルマン
ドイツ国、デー−79650 ショップハイ
ム、アムゼルヴェーク 14
(72)発明者 マリー−ポール・ハイツ・ニダール
フランス国、エフ−68220 アージェン
タール・ルバ、リュ・デュ・シュタイン
レール ９
(72)発明者 ゲオルク・ヤーシュケ
スイス国、ツェーハー−4051 バーゼ
ル、オイラーシュトラーセ 82
(72)発明者 エマニュエル・ピナール
フランス国、エフ−68480 ランスドル
フ、リュ・ドゥ・ピュジュ ７
(72)発明者 ルネ・ワイラー
スイス国、ツェーハー−8002 チューリ
ッヒ、ブラントシェンケシュトラーセ
168
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 401/04
C07D 401/14
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アル
キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はハロゲンであ
り； Ｒ2は、水素、低級アルキル、アミノ、ピロリジン−３
−オール、ピロリジン−２−イルメタノール又は−ＮＨ
ＣＨ2ＣＨＲＯＨであり； Ｒ3は、水素又はハロゲンであり； Ｒは、水素、低級アルキル又は−ＣＨ2ＯＨであり； ｎは、１又は２である〕 で示される化合物、及び製薬上許容し得るその酸付加
塩。 - 【請求項２】 ｎが２であり、Ｒ1及びＲ3が水素であ
る、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 （ＲＳ）−３−〔４−（３，４−ジヒド
ロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）キノリン−２−イ
ルアミノ〕プロパン−１，２−ジオール、 （Ｓ）−１−〔４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキ
ノリン−２−イル）キノリン−２−イルアミノ〕プロパ
ン−２−オール、 ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル）キノリン−２−イルアミン、又は ４−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イ
ル）キノリンである請求項２記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 ｎが１であり、Ｒ1が水素であり、Ｒ3が
水素又はハロゲンである、請求項１記載の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項５】 ４−（５−クロロ−１，３−ジヒドロイ
ソインドール−２−イル）キノリン、又は４−（１，３
−ジヒドロイソインドール−２−イル）キノリンであ
る、請求項４記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の式
（Ｉ）の化合物の１種以上、又は製薬上許容され得るそ
の塩及び、疾病の治療に不活性である担体を含む医薬。 - 【請求項７】 ＮＭＤＡ受容体サブタイプの特異的遮断
剤を必要とする、疾病の治療を目的とする請求項６記載
の医薬であって、該疾病が、卒中及び脳外傷によって生
じた、急性形態の神経変性；アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化
症）、及び細菌又はウイルスの感染に付随する神経変性
である慢性形態の神経変性；並びに慢性及び急性の疼痛
を包含する医薬。 - 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、（ａ）式（II）： 【化２】 で示される化合物を、式（III）： 【化３】 で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）： 【化４】 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3及びｎは、請求項１に示された意味
を有する〕 で示される化合物を得て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
ば、得られた式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容し得る塩
へと転換することを含む方法。 - 【請求項９】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を製造
する方法であって、（ｂ）式（IV）： 【化５】 で示される化合物を、式（Ｖ）： ＨＲ2 Ｖ 〔上式中、Ｒ1〜Ｒ3及びｎは、請求項１に記載されたと
おりであるが、Ｒ2は、水素、低級アルキル又はアミノ
ではない〕 で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得
て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
ば、得られた式（Ｉ）の化合物を、製薬上許容し得る塩
へと転換することを含む方法。 - 【請求項１０】 請求項８又は９記載の方法によって製
造される限りすべての、請求項１〜５のいずれか１項記
載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１０記載の式（Ｉ）の化合物の
使用であって、卒中及び脳外傷によって生じた、急性形
態の神経変性；アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
ンチントン病、ＡＬＳ（筋萎縮性側索硬化症）、及び細
菌又はウイルス感染に付随する神経変性である慢性形態
の神経変性；並びに慢性及び急性の疼痛を包含する疾病
の、ＮＭＤＡ受容体サブタイプの特異的遮断剤を必要と
する適応症に対する医薬の製造を目的とする使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP99120131 | 1999-10-08 | ||
| EP99120131.0 | 1999-10-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
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