JP3385318B2 - キノリン−4−イル誘導体ii - Google Patents

キノリン−4−イル誘導体ii

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Description

【発明の詳細な説明】
【0001】本発明は、一般式(I):
【0002】
【化6】
【0003】〔式中、R1は、水素、低級アルキル、低
級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は
ハロゲンであり;R2は、水素、低級アルキル、アミ
ノ、ピロリジン−3−オール、ピロリジン−2−イルメ
タノール又は−NHCH2CHROHであり;R3は、水
素又はハロゲンであり;Rは、水素、低級アルキル又は
−CH2OHであり;nは、1又は2である〕で示され
る化合物、及び製薬上許容され得るその酸付加塩に関す
る。
【0004】式(I)の化合物、及びそれらの塩は、貴
重な治療特性により際立っている。本発明の化合物は、
NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体サ
ブタイプ選択遮断剤であって、ニューロンの活性及び可
塑性を調整する際の枢要な機能を有し、この機能のため
に、これらは、CNSの発達、並びに学習及び記憶の形
成の根底にある過程を仲介するのに枢要な役割を演じる
ことになる。
【0005】急性及び慢性形態の神経変性という病理学
的状態のもとで、NMDA受容体の過剰活性化は、ニュ
ーロン細胞死を誘発する枢要な事象である。NMDA受
容体は、異なる遺伝子に由来する二つの下位単位の群、
すなわちNR−1(異なる8種のスプライス変異形)及
びNR−2(A〜D)の成員で構成される。この二つの
下位単位群の成員は、脳の異なる部域で別個の分布を示
す。NR−1の成員と、異なるNR−2下位単位との異
種の組合せは、異なる薬剤特性を示すNMDA受容体を
生じる。NMDA受容体サブタイプ特異的遮断剤を求め
る可能性がある治療指示は、例えば卒中及び脳外傷によ
って生じた、急性形態の神経変性;アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側
索硬化症)、及び細菌又はウイルス感染に付随する神経
変性のような慢性形態の神経変性;それに加えて、慢性
及び急性の疼痛を包含する。
【0006】本発明の目的は、式(I)の化合物、及び
製薬上許容し得るその酸付加塩、式(I)の化合物及び
その塩の製造、式(I)の化合物、又は製薬上許容し得
るその酸付加塩を含有する医薬、そのような医薬の製
造、並びに疾病、特に前記した種類の疾病及び障害を制
御若しくは予防する際の、かつそれらにそれぞれ対応す
る医薬を製造するための、式(I)の化合物、及びその
製薬上許容し得る塩の用途である。
【0007】本発明は、ラセミ混合物、及びそれらの対
応するすべての鏡像異性体を包含する。
【0008】本説明に用いられる一般的用語の下記の定
義は、問題の用語が単独で用いられると、組み合せて用
いられるとに拘わらず該当する。
【0009】本明細書に用いられる限りで、用語「低級
アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなどを意味する。
【0010】用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ
素及び臭素を意味する。
【0011】用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基
が上記に定義されたとおりである基を意味する。
【0012】用語「製薬上許容され得る酸付加塩」は、
無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸などとの塩を包含する。
【0013】本発明の対象範囲内の式(I)の好適な化
合物は、nが2であり、R1及びR3が水素であるそれで
ある。これらは、下記の化合物である:
【0014】(RS)−3−〔4−(3,4−ジヒドロ
−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イル
アミノ〕プロパン−1,2−ジオール、(S)−1−
〔4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル)キノリン−2−イルアミノ〕プロパン−2−オー
ル、4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)キノリン−2−イルアミン、及び4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリ
ン。
【0015】nが1であり、R1が水素であり、R3が水
素又はハロゲンである、本発明の化合物、例えば下記の
化合物は、更に好適である:
【0016】4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイソ
インドール−2−イル)キノリン及び4−(1,3−ジ
ヒドロイソインドール−2−イル)キノリン。
【0017】式(I)の上記化合物は、本発明によれ
ば、
【0018】(a)式(II):
【0019】
【化7】
【0020】で示される化合物を、式(III):
【0021】
【化8】
【0022】で示されるアミンと反応させて、式
(I):
【0023】
【化9】
【0024】〔上式中、R1〜R3及びnは、上記に示さ
れた意味を有する〕で示される化合物を得るか、又は
【0025】(b)式(IV):
【0026】
【化10】
【0027】で示される化合物を、式(V): HR2
【0028】〔上式中、R1〜R3及びnは、上記に示さ
れた意味を有するが、R2は、水素、低級アルキル又は
アミノではない〕で示される化合物と反応させて、式
(I)の化合物を得て、
【0029】望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置
換基を、上記で与えた定義の範囲内で変更するか、又は
【0030】望みであれば、得られた式(I)の化合物
を、製薬上許容され得る塩へと転換することによって製
造することができる。
【0031】以下、式(I)の化合物の製造を詳細に述
べる:
【0032】上記に述べた本方法の変法、及び下記に述
べるスキーム1によれば、式(I)の化合物は、既知の
手順、例えば下記:
【0033】150〜160℃での、2−クロロ−4−
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)
又は2−クロロ−4−(1,3−ジヒドロ−イソインド
ール−2−イル)キノリンと第一級若しくは第二級アミ
ンとの、正味アミンを溶媒として用いる反応によって
か、或いは
【0034】140〜150℃での、4−クロロ−キノ
リンと、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又
は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールとの、化学
量論的な方式での反応によって製造してよい。
【0035】2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1
H−イソキノリン−2−イル)キノリン及び2−クロロ
−4−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イ
ル)キノリンは、既知の方法を用いて〔Curd, F.H.S.,
Raison, C.G., Rose, F.L., J.Chem. Soc., 1947, 89
9〕、2,4−ジヒドロキシキノリンと、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン又は2,3−ジヒドロ−
1H−イソインドールとを200℃で反応させた後、塩
化ホスホリルのような塩素化剤で処理することによって
製造する。
【0036】4−クロロキノリンは、既知の方法を用い
て、対応するキノリン−4−オンと塩化ホスホリルのよ
うな塩素化剤とを反応させることによって製造する(ス
キーム1)。
【0037】
【化11】
【0038】製薬上許容され得る塩は、それ自体は既知
であるか、又はいかなる当業者も精通している方法に従
って製造することができる。式(I)の化合物の酸付加
塩は、製薬の用途に特に充分に適している。
【0039】スキーム1では、既知化合物、商業的製
品、又は慣用の方式で製造できる化合物から出発して、
式(I)の化合物を製造する方法が説明されている。
【0040】式(I)の化合物の製造は、作業実施例1
〜18で、より詳しく述べる。
【0041】前記のとおり、式(I)の化合物、及び製
薬上使用し得るその酸付加塩は、価値ある薬物動態特性
を保有する。それらは、NMDA受容体サブタイプ選択
遮断剤であって、ニューロンの活性及び可塑性を調整す
る際に枢要な機能を有し、そのために、これらは、CN
Sの発達、並びに学習及び記憶の形成の根底にある過程
を仲介するのに枢要な役割を演じることになる。
【0042】下記に示した試験に従って、この化合物を
調べた。
【0043】試験方法:3 H−Ro 25−6981結合(Ro 25−698
1は、〔R−(R*,S*)〕−a−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−b−メチル−4−(フェニルメチル)−1−
ピペリジンプロパノールである)
【0044】体重150〜200gの雄のFuellinsdorf
系アルビノラットを用いた。全脳から小脳及び延髄を除
いたものを、50mM冷トリスHCl、10mMEDTA、
pH7.1の緩衝液25容中でPolytronを用いて均質化す
る(10,000rpm、30秒)ことによって、膜を調
製した。ホモジネートを、4℃、48,000xgで10
分間遠心分離した。ペレットを、同じ体積の緩衝液にPo
lytronを用いて再懸濁させ、ホモジネートを35℃で1
0分間温置した。遠心分離の後、ペレットを、同じ緩衝
液中で均質化し、−80℃で少なくとも16時間、しか
し10日を越えることなく、凍結した。結合アッセーの
ためには、ホモジネートを37℃で解凍し、遠心分離
し、ペレットを、上記のとおり5mMトリスHCl、pH
7.4の冷緩衝液中で3回洗浄した。最終ペレットを、
同じ緩衝液に再懸濁させ、タンパク質200mg/mlの最
終濃度で用いた。
【0045】3H−Ro 25−6981結合実験は、
50mMトリスHCl、pH7.4の緩衝液を用いて実施し
た。置換え実験のためには、5nMの3H−Ro 25−
6981を用い、非特異的結合は、10mMのテトラヒド
ロイソキノリンを用いて測定したが、通常、全体の10
%を占めた。温置時間は、4℃で2時間であり、Whatma
nnのGF/Bガラス繊維フィルター(Unifilter-96, Pa
ckard, Zuerich、スイス国)上での濾過によって、アッ
セーを停止した。フィルターを冷緩衝液で5回洗浄し
た。フィルター上の放射能を、PackardのTop-countとい
うマイクロプレートシンチレーション計数管で、Micros
cint 40(Canberra Packard S.A., Zuerich、スイス
国)40mlの添加後に計数した。
【0046】化合物の効果は、8種類の濃度の最小値を
用いて測定し、少なくとも1回繰返した。蓄えた正規化
された値を、非線形回帰演算プログラムを用いて解析
し、それによって、IC50を、その上下95%の相対信
頼限界とともに得た。
【0047】上記の方法に従って検定した、式(I)の
好適化合物のIC50(μM)は、<1μMである。
【0048】いくつかのIC50値の例を、下表に示す:
【0049】
【表1】
【0050】式(I)の化合物、及び本明細書に記載し
た限りでのその塩は、例えば、経口又は非経口的適用の
ために、通常の製剤用アジュバント材料、例えば有機又
は無機の不活性担体材料、例えば水、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガ
ム、ポリアルキレングリコールなどとともに、標準的製
剤投与形態に組み込むことができる。この製剤調合品
は、固体形態、例えば錠剤、坐薬、カプセル剤として
か、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液若しくはエマル
ションとして用いることができる。製剤用アジュバント
材料は、防腐剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、浸透圧
を変えるか、又は緩衝剤として作用するための塩を添加
かつ含有することができる。該製剤調合品は、他の治療
活性物質を含有することもできる。
【0051】投与量は、幅広い限度内で変化させること
ができ、当然、特定の症例のそれぞれでの個別的必要条
件に適合させることになる。経口投与の場合、投与量
は、1用量あたり約0.1mg〜1日あたり約1,000
mgの一般式(I)の化合物という範囲内にあるが、上限
は、これを指示することが示されたとき、越えることも
できる。
【0052】
【実施例】下記の実施例は、本発明をより詳しく例示す
る。しかし、これらは、いかなる様式でもその対象範囲
を限定しようとするものではない。すべての温度は、摂
氏で示されている。
【0053】実施例1 塩酸(RS)−3−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H-
イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕
プロパン−1,2−ジオール 2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル)キノリン(0.44g、1.5ミリモ
ル)、及び(RS)−3−アミノ−1,2−プロパンジ
オール(0.82g、9.0ミリモル)を混合し、15
0〜160℃に5時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、水(15ml)を加えた。得られた固体を、濾取
かつ乾燥し、シリカゲル越しのクロマトグラフィー(C
2Cl2/MeOH=19:1、次いで9:1)に付し
BR>て、MeOHに溶解する白色泡沫を得た。HCl/
Et2Oを加えて、塩酸(RS)−3−〔4−(3,4
−ジヒドロ−1H-イソキノリン−2−イル)キノリン
−2−イルアミノ〕プロパン−1,2−ジオール(0.
4g、69%)を淡黄白色の泡沫として得た〔MS:m
/e=349(M+)〕。
【0054】実施例1の一般的方法に従って、実施例2
〜5の化合物を製造した。
【0055】実施例2 塩酸2−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H-イソキノリ
ン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕エタノール 標記化合物〔MS:m/e=320.3(M+H+)〕
は、2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)キノリン及びエタノールアミンか
ら製造した。
【0056】実施例3 塩酸(S)−1−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H-イ
ソキノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕プ
ロパン−2−オール 標記化合物〔MS:m/e=334.3(M+H+)〕
は、2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)キノリン及びS(+)−1−アミ
ノ−2−プロパノールから製造した。
【0057】実施例4 塩酸(R)−1−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H-イ
ソキノリン−2−イル)キノリン−2−イル〕ピロリジ
ン−3−オール 標記化合物〔融点270〜274℃、〔α〕20 D=−3
4°(c=0.54、メタノール)、MS:m/e=3
46.3(M+H+)〕は、2−クロロ−4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン
及び(R)−3−ヒドロキシピロリジンから製造した。
【0058】実施例5 (R)−{1−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H-イソ
キノリン−2−イル)キノリン−2−イル〕ピロリジン
−2−イル}メタノール 標記化合物〔融点74〜80℃、〔α〕20 D=+63.
2°(c=0.53、メタノール)、MS:m/e=3
60.3(M+H+)〕は、2−クロロ−4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン
及びD−プロリノールから製造した。
【0059】実施例6 塩酸4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイソインドー
ル−2−イル)キノリン 4−クロロキノリン(0.245g、1.5ミリモ
ル)、及び5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソ
インドール(0.23g、1.5ミリモル)の混合物
を、アルゴン下、140〜150℃で4時間加熱し、次
いで室温まで冷却した。未精製生成物をメタノールから
再結晶し、塩酸4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−2−イル)キノリン(0.115g、2
4%)を白色固体として得た〔融点270〜275℃、
MS:m/e=280(M+)〕。
【0060】5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イ
ソインドールは、既知化合物であり、下記の参考文献:
ヨーロッパ特許第343,560号公報に記載のとおり
製造した。
【0061】実施例6の一般的方法に従って、実施例7
〜18の化合物を製造した。
【0062】実施例7 塩酸4−(1,3−ジヒドロイソインドール−2−イ
ル)キノリン 標記化合物〔融点264〜267℃、MS:m/e=2
47.3(M+H+)〕は、4−クロロキノリン及び
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから製造し
た。
【0063】実施例8 4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
ル)キノリン−2−イルアミン 標記化合物〔MS:m/e=276.3(M+H+)〕
は、4−クロロキノリン−2−イルアミン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【0064】実施例9 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)キノリン 標記化合物〔融点200℃、MS:m/e=260(M
+)〕は、4−クロロキノリン及び1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
【0065】実施例10 標記化合物〔融点218〜219℃、MS:m/e=2
91.2(M+H+)〕は、4−クロロ−6−メトキシ
キノリン及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンから製造した。
【0066】実施例11 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−7−メトキシキノリン 標記化合物〔MS:m/e=291.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−7−メトキシキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【0067】実施例12 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−8−メトキシキノリン 標記化合物〔融点240℃、MS:m/e=291.2
(M+H+)〕は、4−クロロ−8−メトキシキノリン
及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから製
造した。
【0068】実施例13 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−7−メチルキノリン 標記化合物〔融点251〜252℃、MS:m/e=2
75.3(M+H+)〕は、4−クロロ−7−メチルキ
ノリン及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
から製造した。
【0069】実施例14 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−2−メチルキノリン 標記化合物〔融点210〜211℃、MS:m/e=2
75.3(M+H+)〕は、4−クロロキナルジン及び
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造し
た。
【0070】実施例15 塩酸7−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)キノリン 標記化合物〔MS:m/e=295.3(M+H+)〕
は、4,7−ジクロロキノリン及び1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
【0071】実施例16 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−8−フルオロキノリン 標記化合物〔MS:m/e=279.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−8−フルオロキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【0072】実施例17 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)キノリン−6−オール 標記化合物〔MS:m/e=277.2(M+H+)〕
は、4−クロロキノリン−6−オール及び1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【0073】実施例18 塩酸4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)−6−フルオロキノリン 標記化合物〔MS:m/e=279.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−6−フルオロキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
【0074】実施例A
【0075】
【表2】
【0076】製造手順 1.品目1、2、3及び4を混合し、精製した水ととも
に造粒する。 2.顆粒を50℃で乾燥する。 3.顆粒を適切な粉砕機器に通す。 4.品目5を加え、3分間混合し;適切なプレスで打錠
する。
【0077】実施例B
【0078】
【表3】
【0079】製造手順 1.品目1、2及び3を適切なミキサー中で30分間混
合する。 2.品目4及び5を加え、3分間混合する。 3.適切なカプセルに充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 FI A61P 25/04 A61P 25/04 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 43/00 111 43/00 111 C07D 401/14 C07D 401/14 (72)発明者 セルジュ・ビュルネー フランス国、エフ−68480 デュルムナ ック−フェレット、リュ・ドゥ・ラ・ジ ャンダルムリー (72)発明者 ベルント・ビュッテルマン ドイツ国、デー−79650 ショップハイ ム、アムゼルヴェーク 14 (72)発明者 マリー−ポール・ハイツ・ニダール フランス国、エフ−68220 アージェン タール・ルバ、リュ・デュ・シュタイン レール 9 (72)発明者 ゲオルク・ヤーシュケ スイス国、ツェーハー−4051 バーゼ ル、オイラーシュトラーセ 82 (72)発明者 エマニュエル・ピナール フランス国、エフ−68480 ランスドル フ、リュ・ドゥ・ピュジュ 7 (72)発明者 ルネ・ワイラー スイス国、ツェーハー−8002 チューリ ッヒ、ブラントシェンケシュトラーセ 168 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 401/04 C07D 401/14 CA(STN) REGISTRY(STN)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
    シ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アル
    キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はハロゲンであ
    り; R2は、水素、低級アルキル、アミノ、ピロリジン−3
    −オール、ピロリジン−2−イルメタノール又は−NH
    CH2CHROHであり; R3は、水素又はハロゲンであり; Rは、水素、低級アルキル又は−CH2OHであり; nは、1又は2である〕 で示される化合物、及び製薬上許容し得るその酸付加
    塩。
  2. 【請求項2】 nが2であり、R1及びR3が水素であ
    る、請求項1記載の式(I)の化合物。
  3. 【請求項3】 (RS)−3−〔4−(3,4−ジヒド
    ロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イ
    ルアミノ〕プロパン−1,2−ジオール、 (S)−1−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
    ノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕プロパ
    ン−2−オール、 4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
    ル)キノリン−2−イルアミン、又は 4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
    ル)キノリンである請求項2記載の式(I)の化合物。
  4. 【請求項4】 nが1であり、R1が水素であり、R3
    水素又はハロゲンである、請求項1記載の式(I)の化
    合物。
  5. 【請求項5】 4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイ
    ソインドール−2−イル)キノリン、又は4−(1,3
    −ジヒドロイソインドール−2−イル)キノリンであ
    る、請求項4記載の式(I)の化合物。
  6. 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項記載の式
    (I)の化合物の1種以上、又は製薬上許容され得るそ
    の塩及び、疾病の治療に不活性である担体を含む医薬。
  7. 【請求項7】 NMDA受容体サブタイプの特異的遮断
    剤を必要とする、疾病の治療を目的とする請求項6記載
    の医薬であって、該疾病が、卒中及び脳外傷によって生
    じた、急性形態の神経変性;アルツハイマー病、パーキ
    ンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化
    症)、及び細菌又はウイルスの感染に付随する神経変性
    である慢性形態の神経変性;並びに慢性及び急性の疼痛
    を包含する医薬。
  8. 【請求項8】 請求項1記載の式(I)の化合物を製造
    する方法であって、(a)式(II): 【化2】 で示される化合物を、式(III): 【化3】 で示されるアミンと反応させて、式(I): 【化4】 〔上式中、R1〜R3及びnは、請求項1に示された意味
    を有する〕 で示される化合物を得て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
    で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
    ば、得られた式(I)の化合物を、製薬上許容し得る塩
    へと転換することを含む方法。
  9. 【請求項9】 請求項1記載の式(I)の化合物を製造
    する方法であって、(b)式(IV): 【化5】 で示される化合物を、式(V): HR2 V 〔上式中、R1〜R3及びnは、請求項1に記載されたと
    おりであるが、R2は、水素、低級アルキル又はアミノ
    ではない〕 で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物を得
    て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
    で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
    ば、得られた式(I)の化合物を、製薬上許容し得る塩
    へと転換することを含む方法。
  10. 【請求項10】 請求項8又は9記載の方法によって製
    造される限りすべての、請求項1〜5のいずれか1項記
    載の式(I)の化合物。
  11. 【請求項11】 請求項10記載の式(I)の化合物の
    使用であって、卒中及び脳外傷によって生じた、急性形
    態の神経変性;アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
    ンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、及び細
    菌又はウイルス感染に付随する神経変性である慢性形態
    の神経変性;並びに慢性及び急性の疼痛を包含する疾病
    の、NMDA受容体サブタイプの特異的遮断剤を必要と
    する適応症に対する医薬の製造を目的とする使用。
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