JP3385318B2 - キノリン−4−イル誘導体ii - Google Patents
キノリン−4−イル誘導体iiInfo
- Publication number
- JP3385318B2 JP3385318B2 JP2000304354A JP2000304354A JP3385318B2 JP 3385318 B2 JP3385318 B2 JP 3385318B2 JP 2000304354 A JP2000304354 A JP 2000304354A JP 2000304354 A JP2000304354 A JP 2000304354A JP 3385318 B2 JP3385318 B2 JP 3385318B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- dihydro
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
- C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
級アルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シア
ノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又は
ハロゲンであり;R2は、水素、低級アルキル、アミ
ノ、ピロリジン−3−オール、ピロリジン−2−イルメ
タノール又は−NHCH2CHROHであり;R3は、水
素又はハロゲンであり;Rは、水素、低級アルキル又は
−CH2OHであり;nは、1又は2である〕で示され
る化合物、及び製薬上許容され得るその酸付加塩に関す
る。
重な治療特性により際立っている。本発明の化合物は、
NMDA(N−メチル−D−アスパラギン酸)受容体サ
ブタイプ選択遮断剤であって、ニューロンの活性及び可
塑性を調整する際の枢要な機能を有し、この機能のため
に、これらは、CNSの発達、並びに学習及び記憶の形
成の根底にある過程を仲介するのに枢要な役割を演じる
ことになる。
的状態のもとで、NMDA受容体の過剰活性化は、ニュ
ーロン細胞死を誘発する枢要な事象である。NMDA受
容体は、異なる遺伝子に由来する二つの下位単位の群、
すなわちNR−1(異なる8種のスプライス変異形)及
びNR−2(A〜D)の成員で構成される。この二つの
下位単位群の成員は、脳の異なる部域で別個の分布を示
す。NR−1の成員と、異なるNR−2下位単位との異
種の組合せは、異なる薬剤特性を示すNMDA受容体を
生じる。NMDA受容体サブタイプ特異的遮断剤を求め
る可能性がある治療指示は、例えば卒中及び脳外傷によ
って生じた、急性形態の神経変性;アルツハイマー病、
パーキンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側
索硬化症)、及び細菌又はウイルス感染に付随する神経
変性のような慢性形態の神経変性;それに加えて、慢性
及び急性の疼痛を包含する。
製薬上許容し得るその酸付加塩、式(I)の化合物及び
その塩の製造、式(I)の化合物、又は製薬上許容し得
るその酸付加塩を含有する医薬、そのような医薬の製
造、並びに疾病、特に前記した種類の疾病及び障害を制
御若しくは予防する際の、かつそれらにそれぞれ対応す
る医薬を製造するための、式(I)の化合物、及びその
製薬上許容し得る塩の用途である。
応するすべての鏡像異性体を包含する。
義は、問題の用語が単独で用いられると、組み合せて用
いられるとに拘わらず該当する。
アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有する直鎖又は分
枝鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチルなどを意味する。
素及び臭素を意味する。
が上記に定義されたとおりである基を意味する。
無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、ク
エン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン
酸などとの塩を包含する。
合物は、nが2であり、R1及びR3が水素であるそれで
ある。これらは、下記の化合物である:
−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イル
アミノ〕プロパン−1,2−ジオール、(S)−1−
〔4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−
イル)キノリン−2−イルアミノ〕プロパン−2−オー
ル、4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2
−イル)キノリン−2−イルアミン、及び4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリ
ン。
素又はハロゲンである、本発明の化合物、例えば下記の
化合物は、更に好適である:
インドール−2−イル)キノリン及び4−(1,3−ジ
ヒドロイソインドール−2−イル)キノリン。
ば、
(I):
れた意味を有する〕で示される化合物を得るか、又は
れた意味を有するが、R2は、水素、低級アルキル又は
アミノではない〕で示される化合物と反応させて、式
(I)の化合物を得て、
換基を、上記で与えた定義の範囲内で変更するか、又は
を、製薬上許容され得る塩へと転換することによって製
造することができる。
べる:
べるスキーム1によれば、式(I)の化合物は、既知の
手順、例えば下記:
(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)
又は2−クロロ−4−(1,3−ジヒドロ−イソインド
ール−2−イル)キノリンと第一級若しくは第二級アミ
ンとの、正味アミンを溶媒として用いる反応によって
か、或いは
リンと、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン又
は2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールとの、化学
量論的な方式での反応によって製造してよい。
H−イソキノリン−2−イル)キノリン及び2−クロロ
−4−(1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イ
ル)キノリンは、既知の方法を用いて〔Curd, F.H.S.,
Raison, C.G., Rose, F.L., J.Chem. Soc., 1947, 89
9〕、2,4−ジヒドロキシキノリンと、1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン又は2,3−ジヒドロ−
1H−イソインドールとを200℃で反応させた後、塩
化ホスホリルのような塩素化剤で処理することによって
製造する。
て、対応するキノリン−4−オンと塩化ホスホリルのよ
うな塩素化剤とを反応させることによって製造する(ス
キーム1)。
であるか、又はいかなる当業者も精通している方法に従
って製造することができる。式(I)の化合物の酸付加
塩は、製薬の用途に特に充分に適している。
品、又は慣用の方式で製造できる化合物から出発して、
式(I)の化合物を製造する方法が説明されている。
〜18で、より詳しく述べる。
薬上使用し得るその酸付加塩は、価値ある薬物動態特性
を保有する。それらは、NMDA受容体サブタイプ選択
遮断剤であって、ニューロンの活性及び可塑性を調整す
る際に枢要な機能を有し、そのために、これらは、CN
Sの発達、並びに学習及び記憶の形成の根底にある過程
を仲介するのに枢要な役割を演じることになる。
調べた。
1は、〔R−(R*,S*)〕−a−(4−ヒドロキシフ
ェニル)−b−メチル−4−(フェニルメチル)−1−
ピペリジンプロパノールである)
系アルビノラットを用いた。全脳から小脳及び延髄を除
いたものを、50mM冷トリスHCl、10mMEDTA、
pH7.1の緩衝液25容中でPolytronを用いて均質化す
る(10,000rpm、30秒)ことによって、膜を調
製した。ホモジネートを、4℃、48,000xgで10
分間遠心分離した。ペレットを、同じ体積の緩衝液にPo
lytronを用いて再懸濁させ、ホモジネートを35℃で1
0分間温置した。遠心分離の後、ペレットを、同じ緩衝
液中で均質化し、−80℃で少なくとも16時間、しか
し10日を越えることなく、凍結した。結合アッセーの
ためには、ホモジネートを37℃で解凍し、遠心分離
し、ペレットを、上記のとおり5mMトリスHCl、pH
7.4の冷緩衝液中で3回洗浄した。最終ペレットを、
同じ緩衝液に再懸濁させ、タンパク質200mg/mlの最
終濃度で用いた。
50mMトリスHCl、pH7.4の緩衝液を用いて実施し
た。置換え実験のためには、5nMの3H−Ro 25−
6981を用い、非特異的結合は、10mMのテトラヒド
ロイソキノリンを用いて測定したが、通常、全体の10
%を占めた。温置時間は、4℃で2時間であり、Whatma
nnのGF/Bガラス繊維フィルター(Unifilter-96, Pa
ckard, Zuerich、スイス国)上での濾過によって、アッ
セーを停止した。フィルターを冷緩衝液で5回洗浄し
た。フィルター上の放射能を、PackardのTop-countとい
うマイクロプレートシンチレーション計数管で、Micros
cint 40(Canberra Packard S.A., Zuerich、スイス
国)40mlの添加後に計数した。
用いて測定し、少なくとも1回繰返した。蓄えた正規化
された値を、非線形回帰演算プログラムを用いて解析
し、それによって、IC50を、その上下95%の相対信
頼限界とともに得た。
好適化合物のIC50(μM)は、<1μMである。
た限りでのその塩は、例えば、経口又は非経口的適用の
ために、通常の製剤用アジュバント材料、例えば有機又
は無機の不活性担体材料、例えば水、ゼラチン、乳糖、
澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ガ
ム、ポリアルキレングリコールなどとともに、標準的製
剤投与形態に組み込むことができる。この製剤調合品
は、固体形態、例えば錠剤、坐薬、カプセル剤として
か、又は液体形態、例えば溶液、懸濁液若しくはエマル
ションとして用いることができる。製剤用アジュバント
材料は、防腐剤、安定剤、湿潤若しくは乳化剤、浸透圧
を変えるか、又は緩衝剤として作用するための塩を添加
かつ含有することができる。該製剤調合品は、他の治療
活性物質を含有することもできる。
ができ、当然、特定の症例のそれぞれでの個別的必要条
件に適合させることになる。経口投与の場合、投与量
は、1用量あたり約0.1mg〜1日あたり約1,000
mgの一般式(I)の化合物という範囲内にあるが、上限
は、これを指示することが示されたとき、越えることも
できる。
る。しかし、これらは、いかなる様式でもその対象範囲
を限定しようとするものではない。すべての温度は、摂
氏で示されている。
イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕
プロパン−1,2−ジオール 2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノ
リン−2−イル)キノリン(0.44g、1.5ミリモ
ル)、及び(RS)−3−アミノ−1,2−プロパンジ
オール(0.82g、9.0ミリモル)を混合し、15
0〜160℃に5時間加熱した。反応混合物を室温まで
冷却し、水(15ml)を加えた。得られた固体を、濾取
かつ乾燥し、シリカゲル越しのクロマトグラフィー(C
H2Cl2/MeOH=19:1、次いで9:1)に付し
BR>て、MeOHに溶解する白色泡沫を得た。HCl/
Et2Oを加えて、塩酸(RS)−3−〔4−(3,4
−ジヒドロ−1H-イソキノリン−2−イル)キノリン
−2−イルアミノ〕プロパン−1,2−ジオール(0.
4g、69%)を淡黄白色の泡沫として得た〔MS:m
/e=349(M+)〕。
〜5の化合物を製造した。
ン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕エタノール 標記化合物〔MS:m/e=320.3(M+H+)〕
は、2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)キノリン及びエタノールアミンか
ら製造した。
ソキノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕プ
ロパン−2−オール 標記化合物〔MS:m/e=334.3(M+H+)〕
は、2−クロロ−4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソ
キノリン−2−イル)キノリン及びS(+)−1−アミ
ノ−2−プロパノールから製造した。
ソキノリン−2−イル)キノリン−2−イル〕ピロリジ
ン−3−オール 標記化合物〔融点270〜274℃、〔α〕20 D=−3
4°(c=0.54、メタノール)、MS:m/e=3
46.3(M+H+)〕は、2−クロロ−4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン
及び(R)−3−ヒドロキシピロリジンから製造した。
キノリン−2−イル)キノリン−2−イル〕ピロリジン
−2−イル}メタノール 標記化合物〔融点74〜80℃、〔α〕20 D=+63.
2°(c=0.53、メタノール)、MS:m/e=3
60.3(M+H+)〕は、2−クロロ−4−(3,4
−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン
及びD−プロリノールから製造した。
ル−2−イル)キノリン 4−クロロキノリン(0.245g、1.5ミリモ
ル)、及び5−クロロ−2,3−ジヒドロ−1H−イソ
インドール(0.23g、1.5ミリモル)の混合物
を、アルゴン下、140〜150℃で4時間加熱し、次
いで室温まで冷却した。未精製生成物をメタノールから
再結晶し、塩酸4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−2−イル)キノリン(0.115g、2
4%)を白色固体として得た〔融点270〜275℃、
MS:m/e=280(M+)〕。
ソインドールは、既知化合物であり、下記の参考文献:
ヨーロッパ特許第343,560号公報に記載のとおり
製造した。
〜18の化合物を製造した。
ル)キノリン 標記化合物〔融点264〜267℃、MS:m/e=2
47.3(M+H+)〕は、4−クロロキノリン及び
2,3−ジヒドロ−1H−イソインドールから製造し
た。
ル)キノリン−2−イルアミン 標記化合物〔MS:m/e=276.3(M+H+)〕
は、4−クロロキノリン−2−イルアミン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル)キノリン 標記化合物〔融点200℃、MS:m/e=260(M
+)〕は、4−クロロキノリン及び1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
91.2(M+H+)〕は、4−クロロ−6−メトキシ
キノリン及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンから製造した。
−イル)−7−メトキシキノリン 標記化合物〔MS:m/e=291.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−7−メトキシキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル)−8−メトキシキノリン 標記化合物〔融点240℃、MS:m/e=291.2
(M+H+)〕は、4−クロロ−8−メトキシキノリン
及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから製
造した。
−イル)−7−メチルキノリン 標記化合物〔融点251〜252℃、MS:m/e=2
75.3(M+H+)〕は、4−クロロ−7−メチルキ
ノリン及び1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
から製造した。
−イル)−2−メチルキノリン 標記化合物〔融点210〜211℃、MS:m/e=2
75.3(M+H+)〕は、4−クロロキナルジン及び
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造し
た。
キノリン−2−イル)キノリン 標記化合物〔MS:m/e=295.3(M+H+)〕
は、4,7−ジクロロキノリン及び1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル)−8−フルオロキノリン 標記化合物〔MS:m/e=279.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−8−フルオロキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル)キノリン−6−オール 標記化合物〔MS:m/e=277.2(M+H+)〕
は、4−クロロキノリン−6−オール及び1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
−イル)−6−フルオロキノリン 標記化合物〔MS:m/e=279.2(M+H+)〕
は、4−クロロ−6−フルオロキノリン及び1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンから製造した。
に造粒する。 2.顆粒を50℃で乾燥する。 3.顆粒を適切な粉砕機器に通す。 4.品目5を加え、3分間混合し;適切なプレスで打錠
する。
合する。 2.品目4及び5を加え、3分間混合する。 3.適切なカプセルに充填する。
Claims (11)
- 【請求項1】 式(I): 【化1】 〔式中、R1は、水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、シアノ、低級アル
キルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ又はハロゲンであ
り; R2は、水素、低級アルキル、アミノ、ピロリジン−3
−オール、ピロリジン−2−イルメタノール又は−NH
CH2CHROHであり; R3は、水素又はハロゲンであり; Rは、水素、低級アルキル又は−CH2OHであり; nは、1又は2である〕 で示される化合物、及び製薬上許容し得るその酸付加
塩。 - 【請求項2】 nが2であり、R1及びR3が水素であ
る、請求項1記載の式(I)の化合物。 - 【請求項3】 (RS)−3−〔4−(3,4−ジヒド
ロ−1H−イソキノリン−2−イル)キノリン−2−イ
ルアミノ〕プロパン−1,2−ジオール、 (S)−1−〔4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキ
ノリン−2−イル)キノリン−2−イルアミノ〕プロパ
ン−2−オール、 4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
ル)キノリン−2−イルアミン、又は 4−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イ
ル)キノリンである請求項2記載の式(I)の化合物。 - 【請求項4】 nが1であり、R1が水素であり、R3が
水素又はハロゲンである、請求項1記載の式(I)の化
合物。 - 【請求項5】 4−(5−クロロ−1,3−ジヒドロイ
ソインドール−2−イル)キノリン、又は4−(1,3
−ジヒドロイソインドール−2−イル)キノリンであ
る、請求項4記載の式(I)の化合物。 - 【請求項6】 請求項1〜5のいずれか1項記載の式
(I)の化合物の1種以上、又は製薬上許容され得るそ
の塩及び、疾病の治療に不活性である担体を含む医薬。 - 【請求項7】 NMDA受容体サブタイプの特異的遮断
剤を必要とする、疾病の治療を目的とする請求項6記載
の医薬であって、該疾病が、卒中及び脳外傷によって生
じた、急性形態の神経変性;アルツハイマー病、パーキ
ンソン病、ハンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化
症)、及び細菌又はウイルスの感染に付随する神経変性
である慢性形態の神経変性;並びに慢性及び急性の疼痛
を包含する医薬。 - 【請求項8】 請求項1記載の式(I)の化合物を製造
する方法であって、(a)式(II): 【化2】 で示される化合物を、式(III): 【化3】 で示されるアミンと反応させて、式(I): 【化4】 〔上式中、R1〜R3及びnは、請求項1に示された意味
を有する〕 で示される化合物を得て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
ば、得られた式(I)の化合物を、製薬上許容し得る塩
へと転換することを含む方法。 - 【請求項9】 請求項1記載の式(I)の化合物を製造
する方法であって、(b)式(IV): 【化5】 で示される化合物を、式(V): HR2 V 〔上式中、R1〜R3及びnは、請求項1に記載されたと
おりであるが、R2は、水素、低級アルキル又はアミノ
ではない〕 で示される化合物と反応させて、式(I)の化合物を得
て、 望みであれば、一つ若しくはそれ以上の置換基を、上記
で与えた定義の範囲内で変更するか、又は望みであれ
ば、得られた式(I)の化合物を、製薬上許容し得る塩
へと転換することを含む方法。 - 【請求項10】 請求項8又は9記載の方法によって製
造される限りすべての、請求項1〜5のいずれか1項記
載の式(I)の化合物。 - 【請求項11】 請求項10記載の式(I)の化合物の
使用であって、卒中及び脳外傷によって生じた、急性形
態の神経変性;アルツハイマー病、パーキンソン病、ハ
ンチントン病、ALS(筋萎縮性側索硬化症)、及び細
菌又はウイルス感染に付随する神経変性である慢性形態
の神経変性;並びに慢性及び急性の疼痛を包含する疾病
の、NMDA受容体サブタイプの特異的遮断剤を必要と
する適応症に対する医薬の製造を目的とする使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99120131.0 | 1999-10-08 | ||
EP99120131 | 1999-10-08 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2001114777A JP2001114777A (ja) | 2001-04-24 |
JP3385318B2 true JP3385318B2 (ja) | 2003-03-10 |
Family
ID=8239160
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000304354A Expired - Fee Related JP3385318B2 (ja) | 1999-10-08 | 2000-10-04 | キノリン−4−イル誘導体ii |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6339093B1 (ja) |
EP (1) | EP1090917B1 (ja) |
JP (1) | JP3385318B2 (ja) |
KR (1) | KR100398562B1 (ja) |
CN (1) | CN1162424C (ja) |
AR (1) | AR032601A1 (ja) |
AT (1) | ATE313538T1 (ja) |
AU (1) | AU777881B2 (ja) |
BR (1) | BR0004709A (ja) |
CA (1) | CA2322309C (ja) |
DE (1) | DE60024947T2 (ja) |
DK (1) | DK1090917T3 (ja) |
EG (1) | EG23872A (ja) |
ES (1) | ES2254095T3 (ja) |
HR (1) | HRP20000652A2 (ja) |
HU (1) | HUP0003938A2 (ja) |
ID (1) | ID27526A (ja) |
IL (1) | IL138916A0 (ja) |
MA (1) | MA26753A1 (ja) |
MX (1) | MXPA00009771A (ja) |
NO (1) | NO20005031L (ja) |
NZ (1) | NZ507303A (ja) |
PE (1) | PE20010660A1 (ja) |
PL (1) | PL343057A1 (ja) |
TR (1) | TR200002893A3 (ja) |
ZA (1) | ZA200005447B (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6339093B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline derivatives |
AU2002250256B2 (en) * | 2001-03-08 | 2008-04-03 | Emory University | pH-dependent NMDA receptor antagonists |
US6831087B2 (en) | 2001-11-09 | 2004-12-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyridine substituted isoquinoline derivatives |
US7005432B2 (en) * | 2002-05-16 | 2006-02-28 | Hoffman-La Roche Inc. | Substituted imidazol-pyridazine derivatives |
US8110681B2 (en) | 2006-03-17 | 2012-02-07 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
RS52495B (en) * | 2007-06-18 | 2013-02-28 | Richter Gedeon Nyrt. | SULPHONYL-HINOLINE DERIVATIVES |
CN103497114A (zh) * | 2007-06-29 | 2014-01-08 | 埃莫里大学 | 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 |
CA2700841A1 (en) * | 2007-09-27 | 2009-04-02 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services | Isoindoline compounds for the treatment of spinal muscular atrophy and other uses |
US9938269B2 (en) | 2011-06-30 | 2018-04-10 | Abbvie Inc. | Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A |
CA3023032A1 (en) * | 2016-05-04 | 2017-11-09 | Genoscience Pharma | Substituted 2,4-diamino-quinoline derivatives for use in the treatment of proliferative diseases |
WO2018119374A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Cadent Therapeutics | Nmda receptor modulators and uses thereof |
LT3830092T (lt) | 2018-08-03 | 2023-09-11 | Novartis Ag | Heteroaromatiniai nmda receptorių moduliatoriai ir jų panaudojimai |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8409745D0 (en) * | 1984-04-14 | 1984-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
US4560692A (en) * | 1984-07-18 | 1985-12-24 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4-Piperidino-2-phenylquinolines |
GB8716972D0 (en) * | 1987-07-17 | 1987-08-26 | Pfizer Ltd | Treatment of cardiac arrhythmias |
JPH0262875A (ja) | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
US4992448A (en) * | 1989-10-24 | 1991-02-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
US5304554A (en) * | 1990-04-27 | 1994-04-19 | Emory University | 4-[(alkyl or dialkyl)amino]quinolines and their method of preparation |
GB9203798D0 (en) * | 1992-02-21 | 1992-04-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
GB9305644D0 (en) * | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5567718A (en) * | 1994-08-11 | 1996-10-22 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors |
ZA9610738B (en) | 1995-12-22 | 1997-06-24 | Warner Lambert Co | Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof |
US6339093B1 (en) * | 1999-10-08 | 2002-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Isoquinoline derivatives |
-
2000
- 2000-09-26 US US09/669,648 patent/US6339093B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-29 CN CNB001290843A patent/CN1162424C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-02 DE DE60024947T patent/DE60024947T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 EP EP00121561A patent/EP1090917B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 AT AT00121561T patent/ATE313538T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-10-02 ES ES00121561T patent/ES2254095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-10-02 DK DK00121561T patent/DK1090917T3/da active
- 2000-10-03 HR HR20000652A patent/HRP20000652A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-10-03 NZ NZ507303A patent/NZ507303A/xx unknown
- 2000-10-03 PE PE2000001045A patent/PE20010660A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-04 TR TR2000/02893A patent/TR200002893A3/tr unknown
- 2000-10-04 MA MA26080A patent/MA26753A1/fr unknown
- 2000-10-04 EG EG20001265A patent/EG23872A/xx active
- 2000-10-04 ID IDP20000858D patent/ID27526A/id unknown
- 2000-10-04 CA CA002322309A patent/CA2322309C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-04 JP JP2000304354A patent/JP3385318B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-05 MX MXPA00009771A patent/MXPA00009771A/es active IP Right Grant
- 2000-10-05 IL IL13891600A patent/IL138916A0/xx unknown
- 2000-10-05 AR ARP000105238A patent/AR032601A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-10-05 ZA ZA200005447A patent/ZA200005447B/xx unknown
- 2000-10-06 NO NO20005031A patent/NO20005031L/no not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 HU HU0003938A patent/HUP0003938A2/hu unknown
- 2000-10-06 BR BR0004709-0A patent/BR0004709A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-06 AU AU64100/00A patent/AU777881B2/en not_active Ceased
- 2000-10-07 KR KR10-2000-0059049A patent/KR100398562B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-10-09 PL PL00343057A patent/PL343057A1/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6642228B1 (en) | α1b-adrenergic receptor antagonists | |
FI96768C (fi) | Menetelmä valmistaa farmakologisesti arvokasta bentso/5,6/sykloheptapyridiiniä | |
CN101321748B (zh) | 异喹啉衍生物 | |
US5574044A (en) | Muscarine antagonists | |
JP3385318B2 (ja) | キノリン−4−イル誘導体ii | |
WO2001025228A1 (fr) | Derives d'amines | |
JPH02191256A (ja) | カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 | |
DE60309852T2 (de) | Chinolin- und aza-indolderivate und deren verwendung als 5-ht6 liganden | |
EP2463276B1 (en) | Nitrogenous-ring acylguanidine derivative | |
JPH07291964A (ja) | 新規ベンズイミダゾ−ルのピペリジン誘導体 | |
CN102480964A (zh) | 吡喃基芳基甲基苯并喹唑啉酮m1受体正向别构调节剂 | |
DE69829317T2 (de) | Tetrahydrobenzindol-derivate | |
JP2002518327A (ja) | セロトニン再取り込みインヒビター | |
NZ237689A (en) | Pyridine derivatives and medicaments | |
US5849765A (en) | Tetrahydropyridine derivatives as dopamine receptor subtype ligands | |
KR20050042252A (ko) | Nmda 수용체 리간드로서의 피리딘 유도체 | |
CA2072520A1 (en) | 2-(1-piperidyl) ethanol derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
JP3523174B2 (ja) | キノリン−4−イル誘導体 | |
JPS6136283A (ja) | 4‐アミノ‐2‐フエニルキノリン類 | |
NZ202045A (en) | Benzisoxazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
JP2003509494A (ja) | ムスカリン拮抗薬 | |
IE914183A1 (en) | 5-amino-5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds,¹a process for their preparation and their use as medicaments | |
JP2002518386A (ja) | ヘテロアリール化合物の製造 | |
US6333326B1 (en) | Quinoxalinediones | |
JP2003277263A (ja) | 医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20071227 Year of fee payment: 5 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081227 Year of fee payment: 6 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091227 Year of fee payment: 7 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101227 Year of fee payment: 8 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |