CN1304936A - 喹啉－4－基衍生物ⅱ - Google Patents

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Abstract

本发明涉及下列通式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐:其中:R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二低级烷氨基或卤素;R2为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷－3－醇、吡咯烷－2－基甲醇或－NHCH2CHROH;R3为氢或卤素;R为氢、低级烷基或－CH2OH;n为1或2。本发明的化合物为NMDA(N－甲基－D－天冬氨酸)－受体亚型选择性阻滞剂,其在调整神经元活性和可塑性中具有关键作用,这使它们成为作为CNS发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。

Description

喹啉-4-基衍生物Ⅱ
本发明涉及下列通式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐：
Figure A0012908400051
其中：R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二-低级烷氨基或卤素；R2为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-2-基甲醇或-NHCH2CHROH；R3为氢或卤素；R为氢、低级烷基或-CH2OH；n为1或2。
式Ⅰ化合物及其盐以重要的治疗性质著名。本发明的化合物为NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)-受体亚型选择性阻滞剂，它们在调整神经元活性和可塑性中具有重要作用，这使其成为作为CNS发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。
在急性和慢性形式的神经变性的病理学条件下，NMDA受体的过度活化是触发神经元细胞死亡的关键现象。NMDA受体由来自两个亚单位家族的成员组成，即源自不同基因的NR-1(8种不同的拼接变体)和NR-2(A至D)。来自两个亚单位家族的成员在不同的脑区域中显示了不同的分布。
NR-1成员与不同的NR-2亚单位家族的异侧结合导致了显示不同药物学性质的NMDA受体。NMDA受体亚型特异性阻滞剂的可能的治疗说明包括例如由中风和脑创伤引起的急性形式的神经变性，以及慢性形式的神经变性，如早老性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及其它的慢性和急性疼痛。
本发明的目的是式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的酸加成盐、式Ⅰ化合物及其盐的制备、含式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的酸加成盐的药物、这种药物的制备以及式Ⅰ化合物及其药物学上可接受的盐在控制或预防疾病，特别是称作早期型式的疾病和紊乱，以及分别用于制备相应药物的应用。
本发明包括消旋混合物和所有它们相应的对映体。
在本说明书中所用的下列常用术语的定义适用于无论所述术语是单独出现或组合出现。
此处所用的术语“低级烷基”指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基等。
术语“卤素”指氯、碘、氟和溴。
术语“低级烷氧基”指其中烷基残基为如上定义的基团。
术语“药物学上可接受的酸加成盐”包括无机和有机酸的盐，如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
本发明范围内优选的式Ⅰ化合物为那些其中n为2,R1和R3为氢的化合物。它们是下列化合物：(RS)-3-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙烷-1,2-二醇，(S)-1-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙烷-2-醇，4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基胺，和4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉。
进一步优选其中n为1,R1为氢且R3为氢或卤素的本发明化合物，例如下列化合物：4-(5-氯-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉，以及4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉。
上述式Ⅰ化合物可根据本发明制备，通过
a)下式所示的化合物
与下式所示的胺反应
形成下式所示的化合物
其中R1-R3和n定义如上，或或
b)下式所示的化合物
与下式所示的化合物反应，
           HR2    Ⅴ
其中R1-R3和n如上定义，除了R2不为氢、低级烷基或氨基，得到式Ⅰ化合物，以及
如果需要的话，在上述定义的范围内，改变一个或多个取代基，或
如果需要的话，将得到的式Ⅰ化合物转变为药物学上可接受的盐。
下面更详细地描述了式Ⅰ化合物的制备方法：
根据上述方法的变体，以及下述反应路线1，式Ⅰ化合物可按已知步骤制备，例如下列
-在150-160℃下，通过2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)或2-氯-4-(1,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)喹啉与伯或仲胺，用纯胺作为溶剂进行反应，或
-通过在140-150℃下，4-氯-喹啉与1,2,3,4-四氢异喹啉或2,3-二氢-1H-异吲哚以化学计算方式反应。
2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉和2-氯-4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉用已知方法制备(Curd,F.H.s.；Raison,C.G.；Rose,F.L.；J.Chem.Soc.1947,899)，通过2,4-二羟基-喹啉与1,2,3,4-四氢异喹啉或2,3-二氢-1H-异吲哚在200℃反应，然后用如磷酰氯的氯化剂处理。
4-氯-喹啉用已知方法制备，通过相应的喹啉-4-酮类与如磷酰氯的氯化剂反应(反应路线1)，
                      反应路线1
药物学上可接受的盐可根据本身已知的而且本领域任何技术人员熟悉的方法制备。式Ⅰ化合物的酸加成盐特别适用于药物学用途。
在反应路线1中描述了制备式Ⅰ化合物的方法，从已知化合物、商品或可以用常规方式制备的化合物开始。
在实施例1-18中更详细地描述了式Ⅰ化合物的制备方法。
如前所述，式Ⅰ化合物及其药物学上可用的酸加成盐具有重要的药效学性质。它们是NMDA受体亚型选择性阻滞剂，其在调整神经元活性和可塑性中具有关键作用，这使它们成为作为CNS发育以及学习和记忆形成基础的调节过程的关键因素。
根据下面给出的测试研究了化合物。
测试方法3H-Ro25-6981结合(Ro 25-6981为[R-(R*,S*)]-a-(4-羟基-苯基)-b-b-甲基-4-(苯基-甲基)-1-哌啶丙醇)
使用重150-200g的雄性Füllinsdorf白化大鼠。用Polytron,在25倍体积的冷Tris-HCl 50mM,EDTA 10mM,pH7.1缓冲剂中，通过缺小脑和延髓的整个脑的均化作用来制备膜(10.000rpm,30秒)。匀浆在4℃，以48,000g离心10分钟。丸用Polytron，在相同体积的缓冲剂中再悬浮，匀浆在37℃培养10分钟。离心后，丸在相同缓冲剂中均化，并在-80℃冷冻至少16小时，但不超过10天。为结合测定，匀浆在37℃解冻，离心，且丸如上用Tris-HCl 5mM,pH7.4冷的缓冲剂洗涤三次。最终的丸再悬浮在相同的缓冲剂中，并以最终浓度200mg蛋白质/ml使用。
用Tris-HCl 50mM,pH7.4缓冲剂进行3H-Ro 25-6981结合实验。使用5nM 3H-Ro 25-6981用于置换实验，用10mM的四氢异喹啉测定非特异性结合，其常常占总数的10％。培养时间为在4℃ 2小时，经WhatmannGF/B玻璃纤维过滤器(Unifilter-96,Packard,Zurich,瑞士)过滤停止测定。过滤器用冷的缓冲剂洗涤5次。加入40mLmicroscint40(Canberra Packard S.A.,Zürich,瑞士)后，用Packard Top-计数微板闪烁计数器计算过滤器上的放射性。
用最少8个浓度测定化合物的效果，并至少重复一次。用非线性回归计算程序分析合并的归一化值，这些提供了其相对较高和较低95％置信限度的IC50。
按上述方法测试的优选的式Ⅰ化合物的IC50(μM)＜1μM。
在下表中给出了一些IC50值的例子：
   实施例     IC50(μM)
    2      0.058
    4      0.17
    5      0.29
    13      0.19
    15      0.32
    16      0.65
    18      0.89
此处所述的式Ⅰ化合物及其盐可混入标准的药物学剂量形式中，例如，用常用的药物学辅料口服或肠胃外施用，辅料例如有机或无机惰性载体材料，如水、明胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油、树胶、聚(亚烷基)二醇等。药物制剂可以以例如片剂、栓剂、胶囊的固体形式使用，或以例如溶液、悬浮体或乳液的液体形式使用。可加入药物辅料，包括防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂，改变渗透压或作为缓冲剂的盐。药物制剂还可含有其它治疗活性物质。
剂量可在宽范围内变化，当然，适用于在各种特定情况下个体的需求。在口服的情况下，剂量为每天约0.1mg(per dosage)～约1000mg的通式Ⅰ化合物，尽管当指出时，上限也可超过。
下列实施例更详细地阐明本发明。但是，它们不是以任何方式限制其范围。所有的温度以摄氏度给出。
                    实施例1(RS)-3-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氢基]-丙烷-1,2-二醇盐酸化物
将2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉(0.44g,1.5mmol)和(RS)-3-氨基-1,2-丙二醇(0.82g,9.0mmol)混合，并在150-160℃加热5小时。反应混合物冷却至室温，并加入水(15ml)。得到的固体过滤，干燥并用硅胶(CH2Cl2-MeOH,19∶1然后9∶1)进行色谱分析，得到溶解在MeOH中的白色泡沫。加入HCl-Et2O，得到非纯白色泡沫的(RS)-3-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙烷-1,2-二醇盐酸化物(0.4g,69％),MS:m/e=349(M+)。
按实施例1的常规方法制备实施例2至实施例5的化合物。
                     实施例22-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-乙醇盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=320.3(M+H+),从2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)喹啉和乙醇胺制备。
                         实施例3(S)-1-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙-2-醇盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=334.3(M+H+)，从2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)喹啉和S(+)-1-氨基-2-丙醇制备。
                     实施例4(R)-1-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-3-醇盐酸化物
标题化合物，m.p.270-274℃,[α]D 20=-34°(c=0.54，甲醇)，MS:m/e=346.3(M+H+)，从2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉和(R)-3-羟基吡咯烷制备。
                      实施例5(R)-{1-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基]-吡咯烷-2-基}甲醇
标题化合物，m.p.74-80℃,[α]D 20=+63.2°(c=0.53，甲醇)以及MS:m/e=360.3(M+H+)，从2-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)喹啉和D-prolinol制备。
                      实施例64-(5-氯-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉盐酸化物
将4-氯喹啉(0.245g,1.5mmol)和5-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚(0.23g,1.5mmol)的混合物，在氩气下，于140-150℃加热4小时，然后冷却至室温。粗产物用甲醇重结晶，得到白色固体4-(5-氯-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉盐酸化物(0.115g,24％),m.p.270-275℃且MS:m/e=280(M+)。
5-氯-2,3-二氢-1H-异吲哚是已知化合物，并已按下列参考文献EP343560所述制备。
按实施例6的常规方法制备实施例7至实施例18的化合物。
                     实施例74-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉盐酸化物
标题化合物，m.p.264-267℃,MS:m/e=247.3(M+H+)，从4-氯喹啉和2,3-二氢-1H-异吲哚制备。
                      实施例84-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基胺
标题化合物，MS:m/e=276.3(M+H+)，从4-氯喹啉-2-基胺和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                        实施例94-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉盐酸化物
标题化合物，m.p.200℃,MS:m/e=260(M+)，从4-氯喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                     实施例10
标题化合物，m.p.218-219℃,MS:m/e=291.2(M+H+)，从4-氯-6-甲氧基喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                     实施例114-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-7-甲氧基喹啉盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=291.2(M+H+)，从4-氯-7-甲氧基喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                         实施例124-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-8-甲氧基喹啉盐酸化物
标题化合物，m.p.240℃,MS:m/e=291.2(M+H+)，从4-氯-8-甲氧基喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                      实施例134-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-7-甲基喹啉盐酸化物
标题化合物，m.p.251-252℃,MS:m/e=275.3(M+H+)，从4-氯-7-甲基喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                        实施例144-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-2-甲基喹啉盐酸化物
标题化合物，m.p.210-211℃,MS:m/e=275.3(M+H+)，从4-氯喹哪啶和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                       实施例157-氯-4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=295.3(M+H+)，从4,7-二氯喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                        实施例164-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-8-氟-喹啉盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=279.2(M+H+)，从4-氯-8-氟喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                      实施例174-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-6-醇盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=277.2(M+H+)，从4-氯-喹啉-6-醇和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                 实施例184-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-6-氟-喹啉盐酸化物
标题化合物，MS:m/e=279.2(M+H+)，从4-氯-6-氟喹啉和1,2,3,4-四氢异喹啉制备。
                   实施例A
               片剂配制(湿法造粒)项        成分                 mg/片
                    5mg  25mg  100mg  500mg1．    式Ⅰ化合物       5    25    100    5002．    无水乳糖DTG      125  105   30     1503．    Sta-Rx1500       6    6     6      304．    微晶纤维素       30   30    30     1505．    硬脂酸镁         1    1     1      1共计           167  167   167    835制备步骤1．混合项1、2、3和4并用纯化水成粒。2．在50℃干燥颗粒。3．将颗粒通过合适的研磨设备。4．加入项5并混合三分钟，在合适的压力机上压制。
                     实施例B
                      胶囊配制项       成分                  mg/胶囊5mg   25mg   100mg   500mg1．    式Ⅰ化合物     5     25     100     5002．    水合乳糖       159   123    148     ---3．    玉米淀粉       25    35     40      704．    滑石           10    15     10      255．    硬脂酸镁       1      2      2      5共计          200   200    300     600制备步骤1．将项1、2和3在合适的混合器中混合30分钟。2．加入项4和5并混合3分钟。3．填至适当的胶囊中。4．加入项5并混合三分钟；在合适的压力机上压制。

Claims (12)

1．下式所示的化合物及其药物学上可接受的酸加成盐：
Figure A0012908400021
其中R1为氢、低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、低级烷氨基、二低级烷氨基或卤素；R2为氢、低级烷基、氨基、吡咯烷-3-醇、吡咯烷-2-基甲醇或-NHCH2CHROH；R3为氢或卤素；R为氢、低级烷基或-CH2OH；n为1或2。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中n为2,R1和R3为氢。
3．权利要求2的式Ⅰ化合物，该化合物为(RS)-3-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙-1,2-二醇，(S)-1-[4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基氨基]-丙-2-醇，4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉-2-基胺和4-(3,4-二氢-1H-异喹啉-2-基)-喹啉。
4．权利要求1的式Ⅰ化合物，其中n为1,R1为氢，R3为氢或卤素。
5．权利要求4的式Ⅰ化合物，该化合物为4-(5-氯-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉，以及4-(1,3-二氢-异吲哚-2-基)-喹啉。
6．用于治疗疾病的药物，该药物含一种或多种权利要求1-5中任一项所述的式Ⅰ化合物或其药物学上可接受的盐以及惰性载体。
7．权利要求6的用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗说明的疾病的药物，包括例如由中风和脑创伤引起的急性形式的神经变性，以及慢性形式的神经变性，如早老性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及慢性或急性疼痛。
8．制备权利要求1所定义的式Ⅰ化合物的方法，该方法包括
a)下式所示的化合物
Figure A0012908400031
与下式所示的胺反应形成下式所示的化合物
其中R1-R3和n的定义如权利要求1，或或
b)下式所示的化合物
与下式所示的化合物反应，
         HR2    Ⅴ
其中R1-R3和n如权利要求1所述，除了R2不为氢、低级烷基或氨基，
得到式Ⅰ化合物，以及
如果需要的话，在上述定义的范围内，改变一个或多个取代基，或
如果需要的话，将得到的式Ⅰ化合物转变为药物学上可接受的盐。
9．无论按权利要求8所要求的方法或通过等价方法制备的权利要求1-5中任一项的式Ⅰ化合物。
10．权利要求1-5中任一项的式Ⅰ化合物用于治疗疾病的用途。
11．权利要求10的式Ⅰ化合物的用途，用于治疗基于NMDA受体亚型特异性阻滞剂的治疗说明的疾病，包括例如由中风和脑创伤引起的急性形式的神经变性，以及慢性形式的神经变性，如早老性痴呆、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、ALS(肌萎缩性侧索硬化)和与细菌或病毒感染有关的神经变性，以及慢性或急性疼痛，或用于制备含这样的化合物的药物。
12．此前所述的发明。
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