DE60105221T2

DE60105221T2 - Verfahren zur Herstellung vom Mesylat Salz des Trihydrats des 1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanols und Zwischenprodukte für dieses Verfahren

Info

Publication number: DE60105221T2
Application number: DE60105221T
Authority: DE
Inventors: Joseph Philip Groton Rainville; Jr. Terry Gene Groton Sinay; Stanley Walter Groton Walinsky
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 2000-04-28
Filing date: 2001-04-24
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2021-04-25
Also published as: ID30012A; IN191534B; HK1040514A1; TWI222440B; AR028377A1; PL347299A1; HK1040514B; EP1149831B1; YU27801A; BR0101611A; KR100432841B1; DK1149831T3; IL142706A0; US20020016466A1; CA2345286A1; CZ20011472A3; CA2345286C; AU3889701A; KR20010098924A; EP1149831A1

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zur Herstellung des Mesylattrihydrats der Verbindung der Formel (I), (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol, gerichtet:
Die vorliegende Erfindung ist ferner auf ein Verfahren zur Herstellung des (2S)-(+)-Enantiomers der Formel (II) gerichtet:
worin R¹ eine Schutzgruppe ist, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri (C₁-C₆) alkylsilyl, Acyl (beispielsweise Acetyl) und Aroyl (beispielsweise Benzoat) bestehenden Gruppe ausgewählt ist. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung bei diesen Verfahren verwendbare Zwischenprodukte.
Die Verbindung der Formel (I), (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol, zeigt starke Aktivität als NMDA (N-Methyl-D-asparaginsäure)-Rezeptorantagonist und ist bei der Behandlung von Epilepsie, Angst, Hirnischämie, Muskelspasmen, Mehrfachinfarkt-Demenz, einer traumatischen Hirnschädigung, Schmerz, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, Hypoglykämie, Migräne, amyotrophischer Lateralklerose, Drogen- und Alkoholsucht, Drogen- und Alkoholentzugssymptomen, psychotischen Zuständen, Harninkontinenz und degenerativen ZNS (Zentralnervensystem)-Erkrankungen, wie Schlag, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntington, verwendbar.
Die Mesylattrihydratform von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ist dem kristallwasserfreien Mesylat als aktives therapeutisches Mittel wegen dessen Eigenschaften überlegen. Das Mesylattrihydrat besitzt eine stabilere Kristallform als das kristallwasserfreie Mesylatsalz und daher eine wesentlich längere Haltbarkeitsdauer. Das Trihydrat unterliegt auch wegen des Einbaus von Wasser im Kristall weniger einem Abbau der Kristallstruktur. Das US-Patent Nr. 6 008 233 beschreibt das Mesylatsalztrihydrat, das kristallwasserfreie Mesylatsalz und die freie Base von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol und Verfahren für deren Herstellung.
Ferner sind die freie Base der Formel (I), deren kristallwasserfreies Mesylat und Verfahren zur Herstellung derselben auch generisch in US-Patent Nr. 5 185 343, das am 9. Februar 1993 erteilt wurde, angegeben. Deren Verwendung bei der Behandlung von bestimmten der obigen Erkrankungen sind speziell in US-Patent Nr. 5 272 160, das am 21. Dezember 1993 erteilt wurde, und in der internationalen Patentanmeldung PCT/IB 95/00380, die die Vereinigten Staaten benennt, am 18. Mai 1995 eingereicht wurde und als WO 96/06081 veröffentlicht wurde, angegeben. Deren Verwendung in Kombination mit einer Verbindung, die das Gleichgewicht der exzitatorischen Rückkopplung vom ventralen lateralen Nukleus des Thalamus in den Kortex verstärken und damit wiederherstellen kann, zur Behandlung von Parkinson-Krankheit, ist in der internationalen Patentanmeldung PCT/IB 95/00398, die die Vereinigten Staaten benennt, am 26. Mai 1995 eingereicht wurde und als WO 96/37226 veröffentlicht wurde, angegeben. Die im vorhergehenden genannten US-Patente und Patentanmeldungen werden hier in ihrer Gesamtheit als Bezug aufgenommen.
Frühere Verfahren zur Herstellung des (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol erfolgten über racemische Synthesewege mit einer Auftrennung der optisch aktiven Isomere in den Stufen vor der Bildung des therapeutischen Salzes. Eines der Probleme, das mit einer Auftrennung der Verbindungen relativ spät im Syntheseschema verbunden ist, ist die Verschwendung und verringerte Effizienz, die im Verwerfen von signifikanten Mengen von inaktiven oder weniger aktiven Enantiomeren und Diastereomeren besteht. Um die Effizienz der Synthese zu maximieren, ist es günstig, eine Synthese zu haben, die Zentren der optischen Aktivität in die Vorläufer des Zielmoleküls frühzeitig in der Synthese einführt. Daher wäre ein Verfahren zur Umwandlung eines racemischen Ausgangsmaterials in einen optisch aktiven Baustein für den gerichteten chiralen Syntheseweg für eine Verbindung der Formel (I) ein signifikanter Vorteil.
Obwohl Verfahren zur asymmetrischen Umwandlung von racemischen Materialien in chirale berichtet wurden, war die Möglichkeit, erfolgreich optisch aktive Produkte zu erhalten, häufig streng auf die speziellen Umstände und beteiligten Verbindungen beschränkt. Die Herstellung optisch aktiver α-Aminopropiophenole wurde durch asymmetrische Umwandlung erreicht. Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan, 76 (11), 1219-1222 (1956). Außerdem wurde die Umwandlung von racemischem 3-(RS)-Amino-1,3-dihydro-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on in dessen nahezu optisch reines (S)-Enantiomer durch durch Kristallisation induzierte asymmetrische Umwandlung berichtet. Reider et al., J. Org. Chem., 52, 955-957 (1987).
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Methansulfonattrihydratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol:
das die folgenden Stufen umfasst:
(i) Reduzieren der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel (II)
worin R¹ eine Schutzgruppe bedeutet, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri (C₁-C₆)alkylsilyl, Acyl (beispielsweise Acetyl) und Aroyl (beispielsweise Benzoat) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, durch Reaktion mit einem Alkalimetallborhydrid; und
(ii) Abspalten der Schutzgruppe R¹ einer Verbindung der Formel (III)
in Gegenwart von Methansulfonsäure.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei die Schutzgruppe R¹ Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl oder (C₁-C₆)Alkoxybenzyl ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren, wobei das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid ist. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei die R¹-Gruppe Benzyl ist und das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren, wobei die Schutzgruppe R¹ Benzyl ist und das Abspalten der Schutzgruppe von Stufe (ii) eine Hydrogenolyse, die in Gegenwart von Wasserstoffgas und 5% – 20% Palladium-auf-Kohle durchgeführt wird, ist. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform ist das Verfahren, wobei die R¹-Gruppe Benzyl ist und die Hydrogenolyse in Gegenwart von Wasserstoffgas und 5% Palladium-auf-Kohle durchgeführt wird. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei die Stufen (i) und (ii) in einem (C₁-C₆)Alkanol-Lösemittel, das optional mit Wasser gemischt ist, durchgeführt werden. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei das in den Stufen (i) und (ii) verwendete Lösemittel mit Wasser gemischtes Ethanol ist.
Die Erfindung ist auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (II):
gerichtet, das die Stufen
(i) Platzieren einer Verbindung der Formel (IV):
zusammen mit einem Diaroyl-D-tartrat;
(ii) Behandeln des D-Tartratsalzprodukts der Stufe (i) mit einer schwachen Base umfasst.
Eine "schwache Base", die hier angegeben ist, ist eine basische Verbindung, die keine ausreichende Basizität besitzt, um das α-Proton von einer Verbindung der Formel (IV) leicht zu entfernen. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, wobei das Diaroyl-D-tartrat Dibenzoyl-D-tartrat oder D-p-Toluoly-D-tartrat ist. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, wobei die Stufen dieses Verfahrens in einem Niederalkylketon-Lösemittel, vorzugsweise Aceton, durchgeführt werden. Die stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren, wobei die Stufen dieses Verfahrens in Aceton bei einer Temperatur zwischen 25°C und der Rückflusstemperatur, vorzugsweise zwischen 48 und 52°C durchgeführt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei die schwache Base ein Tri(C₁-C₆)alkylamin oder ein Alkali/Erdalkalimetallcarbonat, -bicarbonat oder -alkylcarboxylat, beispielsweise NaHCO₃, Na₂CO₃, NaOOCCH₃ und dgl. ist. Eine stärker bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist das Verfahren, wobei die schwache Base NaHCO₃ in Wasser im Gemisch mit einem organischen Lösemittel, wie Ethylacetat oder Methylenchlorid, vorzugsweise Ethylacetat, ist.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf das (2S)-(+)-Enantiomer der Formel (II):
oder ein Salz derselben gerichtet, worin R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri (C₁-C₆) alkylsilyl, Acyl (beispielsweise Acetyl) und Aroyl (beispielsweise Benzoat) bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet, und das Salz ein Diaroyl-D-tartrat ist. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R¹ Benzyl. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Diaroylsalz ein Dibenzoyl-D-tartratsalz oder Di-p-toluoyl-D-tartrat.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Das Mesylatsalztrihydrat (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol ist ein weißer kristalliner Feststoff, der eine einzige Kristallform und gute Löslichkeit in Wasser (25 und 15 mg/ml in wässrigen gepufferten Lösungen von pH 3 bzw. 7) aufweist. Es ist bekannt, dass sich das Mesylatsalztrihydrat bildet, wenn eine Gleichgewichtseinstellung des kristallwasserfreien Mesylatsalzes in einer Umgebung von 81% relativer Luftfeuchtigkeit möglich ist. Frühere Herstellungsweisen des Mesylatsalztrihydrats erforderten die Auftrennung des Racemats von threo-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol vor der Bildung des Mesylatsalztrihydrats. Dieses Verfahren erfordert das Verwerfen des weniger aktiven/inaktiven (1R,2R)-Isomers nach der Trennung.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht jedoch die Herstellung des Mesylatsalztrihydrats einer Verbindung der Formel (I) durch Einführen des chiralen Zentrums an der 2-Position der Propanolkette des Endprodukts in das Syntheseverfahren an einem früheren Punkt, als er früher bei der Synthese der Mesylattrihydratverbindung verwendet wurde. Diese frühe Einführung eines chiralen Zentrums führt zu einer effizienteren und eine höhere Ausbeute ergebenden Herstellung der Mesylattrihydratverbindung ohne signifikante Bildung von enantiomeren und diastereomeren Verunreinigungen.
Das folgende Reaktionsschema erläutert das Verfahren der vorliegenden Erfindung. Die Definition von R¹ ist wie oben, falls nicht anders angegeben.
Reaktionsschema 1
Bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird die geschützte racemische Verbindung der Formel (IV) durch kristallisationsinduzierte asymmetrische Umwandlung in das Diaroyl-D-tartratsalz der (2S)-Verbindung der Formel (VA), worin Aroyl Benzoyl oder p-Toluoyl bedeutet, umgewandelt. Die Azidität des α-Protons ermöglicht das Racemisieren des chiralen Zentrums und das Einstellen eines Gleichgewichts zwischen der (2S)-Verbindung und deren (2R)-Antipode, das im folgenden Reaktionsschema 2 angegeben ist. Wie in Reaktionsschema 2 ersichtlich, wird in Gegenwart von Diaroyl-D-weinsäure das kristalline Diaroyl-D-tartratsalz der (2S)-(+)-Verbindung der Formel (VA) aus dem Gleichgewichtszustand aufgrund von dessen relativer Unlöslichkeit entfernt, wobei das Gleichgewicht mit dem (2R)-(-)-Antipoden so beeinflusst wird, dass schließlich die Umwandlung in die gewünschte (2S)-(+)-Form erfolgt.
Diese kristallisationsinduzierte asymmetrische Umwandlung wird am besten in Lösemitteln, wie Niederalkylketon-Lösemitteln, beispielsweise Aceton, erreicht. Optimal wird diese Stufe durch Erhitzen einer Lösung aus der Verbindung der Formel (IV) und Dibenzoyl-D-weinsäure in Aceton unter einer inerten Atmosphäre während etwa 6–7 h bei 48 bis 52°C, anschließendes Abkühlen auf Umgebungstemperatur (20 bis 25°C), Granulieren der gebildeten Aufschlämmung, Filtrieren und anschließendes Trocknen des gebildeten Salzes durchgeführt.
Reaktionsschema 2
Erneut bezugnehmend auf Reaktionsschema 1 wird das Diaroyl-D-tartratsalz des (2S)-Enantiomers der Formel (VA) dann mit einer Base, vorzugsweise wässrigem Natriumbicarbonat, in Gegenwart von Ethylacetat oder Methylenchlorid, vorzugsweise Ethylacetat, behandelt. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, anschließend eingeengt, anschließend zu kalten Hexanen gegeben und dann granuliert, wobei die freie Base der Verbindung der Formel (II) erhalten wird.
Die Verbindung der Formel (II) wird dann Bedingungen unterworfen, durch die die Carbonyleinheit ohne gleichzeitige Racemisierung an der α-Position reduziert wird. Dies kann durch Einwirken von milden Reduktionsbedingungen, beispielsweise eine Behandlung mit einem Alkalimetallborhydrid, wie Lithiumborhydrid oder Natriumborhydrid, vorzugsweise Lithiumborhydrid, in einem Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Ethanol, vorzugsweise Ethanol, auf die Verbindung der Formel (II) erreicht werden. Ein Vergleich der verschiedenen Reduktionsbedingungen ist in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1. Reduktion der Verbindung der Formel (II) (worin R¹ Benzyl ist) unter variierten Bedingungen.

E = (1R,2R)-Enantiomer
D = Andere Diastereomere
(a) Ethanol (10 ml/g Verbindung IV)
(b) THF (2,0 ml/g Verbindung IV)
*R¹ ist Benzyl

Die Schutzgruppe R¹ der Produktverbindung der Formel (III) wird dann am besten durch Hydrogenolyse entfernt, wenn die Schutzgruppe Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl oder (C₁-C₆)Alkoxybenzyl ist. Wenn die Schutzgruppe R¹ Tri(C₁-C₆)alkylsilyl, Acyl (beispielsweise Acetyl) oder Aroyl (beispielsweise Benzoat) ist, kann sie durch einem Fachmann auf dem Gebiet der Chemie bekannte herkömmliche Verfahren, d.h. eine Behandlung mit Fluoridionen für die Entfernung der Silylgruppe oder Hydrolyseverfahren für die Acyl/Aroyl-Esterspaltung, entfernt werden.
Wenn R¹ Benzyl ist, wird diese Schutzgruppe wirksam durch die Verwendung von Wasserstoffgas mit 5–20% Palladium-auf-Kohle in einem geeigneten Lösemittel, wie Tetrahydrofuran, entfernt, wobei die freie Base erhalten wird. Jedoch kann die Hydrogenolysereaktion in Abhängigkeit davon, ob das gewünschte Produkt die freie Base oder das Mesylatsalz ist, in Gegenwart von Methansulfonsäure oder ohne diese durchgeführt werden. Bei Durchführung der Hydrogenolysereaktion in Gegenwart von Methansulfonsäure wird diese in einem (C₁-C₆)Alkanol, optional im Gemisch mit Wasser, vorzugsweise Ethanol im Gemisch mit Wasser, durchgeführt, wobei das Mesylatsalz in situ gebildet wird. Wenn das Reaktionsgemisch aufgearbeitet wird, kann Wasser auch zu dem konzentrierten Filtrat des Hydrogenolysereaktionsgemisch gegeben werden, dann eine Filtration durchgeführt werden, wobei das Mesylattrihydratsalz der Verbindung der Formel (I) als Endprodukt erhalten wird. Wenn wenig pyrogene oder apyrogene Bedingungen verwendet werden, ist das isolierte Mesylatsalztrihydrat zur Verwendung bei parenteralen Anwendungen geeignet.
Wenn das Entfernen der Schutzgruppe durch Hydrogenolyse nicht in Gegenwart von Mesylattrihydrat durchgeführt wird, kann die Reaktion in einem weniger polaren Lösemittel, beispielsweise Tetrahydrofuran, durchgeführt werden, wobei die freie Base der Verbindung erhalten wird. Eine getrennte Reaktionsstufe zur Herstellung des Mesylatsalztrihydrats kann natürlich ausgehend von der freien Base, falls gewünscht, durchgeführt werden.
Das Mesylatsalztrihydrat besitzt ähnlich dem kristallwasserfreien Mesylat und der freien Base selektive neuroprotektive Aktivität auf der Basis von dessen antiischämischer Aktivität und Fähigkeit zur Blockierung der Rezeptoren exzitatorischer Aminosäuren. Das bevorzugte Verfahren zur Bewertung der neuroprotektiven Aktivität dieser Verbindung ist das gemäß der Beschreibung von Ismail A. Shalaby et al., J. Pharm. Exper. Ther., 260, 925 (1992). Dieser Artikel ist hier in seiner Gesamtheit als Bezug aufgenommen und im folgenden beschrieben.
Zellkultur. Hippocampuszellen von siebzehn Tage alten Rattenfeten (CD, Charles River Breeding Laboratories, Inc., Wilmington, Mass.) werden 2 bis 3 Wochen auf PRIMARIA-Kulturplatten (Falcon Co., Lincoln Park, N.J.) in Serum, das Kulturmedium (Minimum Essential Medium mit nicht-essentiellen Aminosäuren, das 2 mM Glutamin, 21 mM Glucose, Penicillin/Streptomycin (jeweils 5000 Einheiten), 10% fetales Rinderserum (Tag 1–7) und 10% Pferdeserum (Tag 1–21) enthält) enthält, kultiviert. Die Zellen werden mit einer Dichte von 80 000 Zellen pro Vertiefung auf 96-Vertiefungen-Mikrotiterplatten oder mit einer Dichte von 250 000 Zellen pro Vertiefung auf 24-Vertiefungen-Kulturplatten ausplattiert. Die Kulturen werden bei 37°C in einem befeuchteten CO₂-Gewebekulturinkubator, der 5% CO₂/95% Luft enthält, wachsen gelassen. Die Proliferation nicht-neuronaler Zellen wird durch die Zugabe von 20 μM Uridin und 20 μM 5-Fluor-2-desoxyuridin (Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) von Tag 6 bis 8 der Kultur bekämpft. Das Kulturmedium wird alle 2 bis 3 Tage durch frische Stammlösung ausgetauscht.
Glutamattoxizität. Die Kulturen werden 2 bis 3 Wochen nach der Anfangsplattierung auf Glutamattoxizität getestet. Das Kulturmedium wird entfernt und die Kulturen werden zweimal mit CSS mit (millimolar) 12 NaCl, 5,4 KCl, 0,8 MgCl₂, 1,8 CaCl₂, 15 Glucose und 25 mM 4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazin-ethansulfonsäure (pH-Wert 7,4) gespült. Auf die Kulturen werden dann 15 min (37°C) verschiedene Glutamatkonzentrationen einwirken gelassen. Nach dieser Inkubation werden die Kulturen 3-mal mit glutamatfreiem CSS und zweimal mit frischem Kulturmedium ohne Serum gespült. Die Kulturen werden dann 20 bis 24 h in serumfreiem Kulturmedium inkubiert. Die zu testende Verbindung wird 2 min vor dem Einwirken von Glutamat und während des 15-minütigen Einwirkens von Glutamat zugegeben. Bei einigen Experimenten wird die Verbindung zu unterschiedlichen Zeiten nach dem Einwirken von Glutamat und während der folgenden 20 bis 24 h zugegeben.
Die Vitalität der Zellen wird routinemäßig 20 bis 24 h nach dem Einwirken des Exzitotoxins durch Ermitteln der Aktivität des Zytosol-Enzyms LDH ermittelt. Die LDH-Aktivität wird aus dem Kulturmedium von jeder der 96 Vertiefungen der Mikrotiterplatten bestimmt. Eine 50-μl-Probe des Mediums wird zu einem gleichen Volumen von Natriumphosphatpuffer (0,1 M, pH-Wert 7,4), der 1,32 mM Natriumpyruvat und 2,9 mM NADH enthält, gegeben. Die Extinktion bei 340 nm des Gesamtreaktionsgemischs für jede der 96 Vertiefungen wird alle 5 Sekunden während 2 min durch eine automatisierte spektrophotometrische Mikrotiterplattenlesevorrichtung (Molecular Devices; Menlo Park, Kalifornien) überwacht. Die Extinktionsrate wird automatisch unter Verwendung eines IBM SOFTmax Program (Version 1.01; Molecular Devices) berechnet und als Index der LDH-Aktivität verwendet.
Die morphologische Feststellung der neuronalen Vitalität wird unter Verwendung von Phasenkontrastmikroskopie bestimmt. Die 96-Vertiefungen-Kulturplatten gestatten keine guten Phasenkontrastbilder, weshalb auf 24-Vertiefungen-Platten kultivierte Zellen für diesen Zweck verwendet werden. Quantitativ betrachtet sind beide Kulturplattierungen gleich empfindlich für Glutamattoxizität und sie zeigen 2- bis 3-fache Erhöhungen der LDH-Aktivität 24 h nach dem Einwirken von 0,1 bis 1,0 mM Glutamat.
Reagentien. DTG kann von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wis.) gekauft werden, und Haloperidol kann von Research Biochemicals Inc. (Natick, Mass.) gekauft werden. Spermine kann von Sigma Chemical Co. (St. Louis, Mo.) gekauft werden. Pferde- und fetales Rinderserum können von Hyclone (Logan, Utah) gekauft werden. Kulturmedium, Glutamin und Penicillin/Streptomycin können von Gibco Co. (Grand Island, N.Y.) gekauft werden.
Datenanalyse. Die Neurotoxizität kann quantitativ durch Ermitteln der Aktivität von LDH, die im Kulturmedium 20 bis 24 h nach dem Einwirken von Glutamat vorhanden ist, bestimmt werden. Die erhöhte LDH-Aktivität im Kulturmedium korreliert mit der Zerstörung und Degeneration von Neuronen (Koh und Choi, 1987). Da die tatsächlichen LDH-Spiegel bei unterschiedlichen Kulturen variieren, werden die Daten routinemäßig relativ zu pufferbehandelten Schwestervertiefungen der gleichen Kulturplatte angegeben. Um einen Index der LDH-Aktivität von mit Glutamat und Arzneimittel behandelten Kulturen zu erhalten, werden die LDH-Werte von Kontrollkul turen von denen der Behandlungsgruppen subtrahiert. Die Daten für Arzneimittelbehandlungen werden als Prozentsatz der Zunahme von LDH, die durch 1 mM Glutamat (oder NMDA) induziert wurde, für jedes Experiment angegeben. Die Konzentrationen von NMDA-Antagonisten, die zur Aufhebung von 50% der durch Exzitotoxine induzierten LDH-Zunahme erforderlich sind, (IC₅₀) werden unter Verwendung von log-Probitanalyse aus den gesammelten Ergebnissen von drei unabhängigen Experimenten berechnet.
Die selektiven neuroprotektiven antiischämischen und exzitatorische Aminosäuren blockierenden Aktivitäten des Mesylatsalztrihydrats dieser Erfindung führen zu dessen Verwendbarkeit bei der Behandlung von Erkrankungen, die aus degenerativen ZNS-Erkrankungen, wie Schlag, Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und Chorea Huntingon; Epilepsie, Angst, Hirnischämie, Muskelspasmen, Mehrfachinfarkt-Demenz, einer traumatischen Hirnschädigung, Schmerz, mit AIDS in Verbindung stehender Demenz, Hypoglykämie, Migräne, amyotropischer Lateralsklerose, Drogen- und Alkoholsucht, Drogen- und Alkoholentzugssymptomen, psychotischen Zuständen und Harninkontinenz ausgewählt sind.
Bei der systemischen Behandlung derartiger Erkrankungen beträgt die Dosierung typischerweise von etwa 0,02 bis 250 mg pro kg pro Tag (0,001–12,5 g pro Tag bei einem typischen Menschen mit einem Gewicht von 50 kg) in Einzel- oder Teildosen ungeachtet des Verabreichungswegs. Ein stärker bevorzugter Dosierungsbereich reicht von etwa 0,15 mg pro kg pro Tag bis etwa 250 mg pro kg pro Tag. Natürlich können in Abhängigkeit von der genauen Art der Erkrankung und des Zustands des Patienten Dosen außerhalb dieses Bereichs durch den behandelnden Arzt verschrieben werden. Der orale Verabreichungsweg ist allgemein bevorzugt. Wenn der Patient jedoch nicht schlucken kann oder eine orale Absorption in sonstiger Weise beeinträchtigt ist, ist der bevorzugte Verabreichungsweg parenteral (i.m, i.v.) oder topisch.
Das Mesylatsalztrihydrat kann in der Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Vehikel oder Verdünnungsmittel verabreicht werden. Derartige Zusammensetzungen werden allgemein auf herkömmliche Weise unter Verwendung von festen oder flüssigen Vehikeln oder Verdünnungsmitteln entsprechend der Art und Weise der gewünschten Verabreichung: zur oralen Verabreichung in der Form von Tabletten, harten oder weichen Gelatinekapseln, Suspensionen, Granulaten, Pulvern und dgl.; zur parenteralen Verabreichung in der Form von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen und dgl.; und zur topischen Verabreichung in der Form von Lösungen, Lotionen, Einreibemitteln, Salben und dgl. formuliert.
Die folgenden Beispiele erläutern die Verfahren der vorliegenden Erfindung und die Herstellung der Verbindung der Erfindung. Die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die NMR-Daten sind in parts per million (δ) angegeben und auf das Deuterium-Locksignal ausgehend vom Probenlösemittel (Deuterochloroform, falls nicht anders angegeben) bezogen. Handelsübliche Reagentien wurden ohne weitere Reinigung verwendet.
BEISPIEL 1
(2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon-dibenzoyl-D-tartrat-salz
Racemisches 1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon (100 g, 0,24 mol) und Dibenzoyl-D-weinsäure (86,3 g, 0,24 mol) wurden unter Stickstoffatmosphäre zu Acton (1,5 l) gegeben, wobei eine gelbliche Lösung erhalten wurde. Nach dem Erhitzen der Lösung während 1 h auf 48 bis 52°C bildete sich eine dicke weiße Aufschlämmung. Die Aufschlämmung wurde weitere 6,5 h erhitzt und dann auf 20 bis 25°C gekühlt. Der Feststoff wurde 1 h bei 20 bis 25°C granuliert, filtriert, und danach wurde der Kuchen mit frischem Aceton (0,2 l) gewaschen. Der weiße Feststoff wurde unter Vakuum 12 bis 15 h bei 35 bis 40°C getrocknet, wobei 155,6 g der Titelverbindung erhalten wurden (84% Ausbeute). Fp 140,1–141,1°C; [α]_D ²⁵ +65,4 (c 4,5, CH₃OH). Chirale HPLC zeigte, dass das Salz 0,9% des (-)-Enantiomers, (2R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon, enthielt.
BEISPIEL 2
(2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon
Unter Stickstoffatmosphäre wurde das (2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon-dibenzoyl-D-tartrat-salz (150,0 g, 0,19 mol) in Ethylacetat (0,45 l, 3,0 ml/g Tartratsalz) und Wasser (0,75 l, 50 ml/g Tartratsalz), das NaHCO₃ (51,0 g, 0,61 mol) enthielt, suspendiert. Das Gemisch wurde 2 h bei 20 bis 25°C gerührt, während CO₂ freigesetzt wurde (pH = 8,1). Das Rühren wurde beendet und die klaren Schichten wurden sich trennen gelassen. Die untere wässrige Schicht wurde abgetrennt, und dann wurde die Ethylacetatschicht bei 25 bis 30°C unter vermindertem Druck auf 0,1 l eingeengt. Das Konzentrat wurde langsam während 2 h zu auf 15 bis 20°C gekühlten Hexanen (0,5 l) gegeben. Die Aufschlämmung wurde auf 0,4 l eingeengt, die Feststoffe wurden 1 h bei 15 bis 20°C granuliert, es wurde filtriert und dann mit weiteren Hexanen (80 ml) gewaschen. (2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon wurde 12 h unter Vakuum bei 40 bis 45°C getrocknet, wobei 77,8 g der weißen freien Base in 96,7% Ausbeute erhalten wurden.
Fp 102,5–103,8; [α]_D ²⁵ +18,9 (c 8,9, CH₃OH). ¹H-NMR (CDCl₃) δ 8,13 (d, J = 8,7 Hz, 2 H) , 7,2–7,4 (m, 10 H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 5,13 (s, 2 H), 4,11 (g, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,6–2,9 (m, 4 H), 2,0–2,2 (m, 2 H) , 1,7–1,8 (m, 2 H), 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). ¹³C-NMR (CDCl₃) δ 199,69, 162,75, 136,47, 131,49, 129,72, 128,96, 128,55, 128,50, 127,77, 127,23, 124,80, 114,58, 71,44, 70,34, 64,78, 47,83, 44,62, 39,14, 38,79 und 12,28. Chirale HPLC zeigte, dass das (-)-Enantiomer, (2R)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon, zu 1,2% vorhanden war.
BEISPIEL 3
(1S,2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol
Über einen Zeitraum von 20 min wurde (2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanon (75 g, 0,18 mol) zu einer Suspension von Lithiumborhydrid (3,15 g, 0,15 mol) in Ethanol (0,75 l), die unter einer Stickstoffatmosphäre bei 20 bis 25°C gehalten wurde, gegeben. Nach etwa 5-minütigem Rühren erfolgte eine leichte exotherme Reaktion, die die Temperatur auf 27°C erhöhte. Die Aufschlämmung wurde 42 h bei 20 bis 25°C gerührt, wobei dann HPLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Wasser (37,5 ml) wurde zugegeben, und die Aufschlämmung wurde 1 h bei 20 bis 25°C granuliert. Der weiße Feststoff wurde abfiltriert und dann mit Ethanol (75 ml), Wasser (150 ml) und schließlich Ethanol (75 ml) gewaschen. Das Produkt wurde unter Vakuum bei 40 bis 45°C 20 h getrocknet, wobei 65,3 g der Titelverbindung erhalten wurden. Das (1S,2S)-Aminoalkoholprodukt wurde in 78,3% Ausbeute erhalten und enthielt nur 2,3% Diastereomere. Fp 158–161°C, [α]_D ²⁵ +38,7 (c 6,1, CH₃OH).
BEISPIEL 4
(1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidino)-1-propanol-methansulfonatsalztrihydrat
Der Katalysator fünf Prozent Palladium-auf-Kohle (0,75 g, 50% wasserfeucht), (1S,2S)-1-(4-Benzyloxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol (5,0 g, 12,0 mmol), Ethanol (62,5 ml) und Methansulfonsäure (1,15 g, 12,0 mmol) wurden in einem Parr-Druckreaktor unter Stickstoffatmosphäre vereinigt. Die Stickstoffatmosphäre wurde durch Wasserstoff (3 × 25 psi) ersetzt, und dann wurde der Wasserstoffdruck auf 50 bis 55 psi erhöht. Das Gemisch wurde erhitzt und bei 50 bis 55°C 5 h gerührt, wobei dann HPLC zeigte, dass die Reaktion vollständig war. Das Wasserstoffgas wurde langsam abgelassen, der Reaktor wurde mit Stickstoff gespült und dann wurde das warme (50°C) Reaktionsgemisch über Celite filtriert. Der Celite-Filterkuchen wurde mit Ethanol (5 ml) gewaschen. Die vereinigten Wasch- und Filtratflüssigkeiten wurden unter Vakuum auf 10 ml eingeengt. Wasser (17,5 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde bei atmosphärischem Druck eingeengt, bis eine Destillattemperatur von 76°C erhalten wurde. Die klare Lösung wurde langsam während 1 h auf 15 bis 20°C gekühlt und dann weiter auf 0 bis 5°C gekühlt. Nach dem Granulieren während 1 h bei 0 bis 5°C wurde die dicke Aufschlämmung filtriert und der Kuchen mit kaltem Wasser (5°C, 2,5 ml) gewaschen. Der Feststoff wurde 18 h bei 20 bis 25°C getrocknet, wobei 4,71 g der Titelverbindung für eine Ausbeute von 83% erhalten wurden. Das Produkt war mit einer authentischen Probe der Titelverbindung identisch. Wenn wenig pyrogenes Wasser und apyrogene Bedingungen bei dem obigen Verfahren verwendet werden, ist die isolierte Titelverbindung für parenterale Anwendungen geeignet.

Claims

Verfahren zur Herstellung des Methansulfonattrihydratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol:
das die folgenden Stufen umfasst: (i) Reduzieren der Carbonylgruppe einer (2S)-Verbindung der Formel (II)
worin R¹ eine Schutzgruppe bedeutet, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri(C₁-C₆)alkylsilyl, Acyl und Aroyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, durch Reaktion mit einem Alkalimetallborhydrid; und (ii) Abspalten der Schutzgruppe R¹ einer (2S)-Verbindung der Formel (III)
in Gegenwart von Methansulfonsäure.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallborhydrid aus der aus Lithiumborhydrid und Natriumborhydrid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Alkalimetallborhydrid Lithiumborhydrid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die R¹-Gruppe Benzyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Abspaltung der Schutzgruppe eine in Gegenwart von Wasserstoffgas und 5–20% Palladium-auf-Kohle durchgeführte Hydrogenolyse ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die R¹-Gruppe Benzyl ist und die Abspaltung eine in Gegenwart von Wasserstoffgas und 5% Palladium-auf-Kohle durchgeführte Hydrogenolyse ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reaktionsstufen in einem (C₁-C₆)Alkanol, das optional mit Wasser gemischt ist, durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei das Lösemittel Ethanol im Gemisch mit Wasser ist.
Verfahren zur Herstellung einer (2S)-Verbindung der Formel (II)
worin R¹ eine Schutzgruppe bedeutet, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri (C₁-C₆)alkylsilyl, Acyl und Aroyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist; das die folgenden Stufen umfasst: (i) Plazieren einer Verbindung der Formel (IV):
zusammen mit einer Diaroyl-D-tartrat-Verbindung; (ii) Behandeln des (2S)-Enantiomers des D-Tartratsalzprodukts der Stufe (i) mit einer schwachen Base.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Diaroyl-D-tartrat Dibenzoyl-D-tartrat oder Di-p-toluoyl-D-tartrat ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Stufen in einem Niederalkylketon-Lösemittel durchgeführt werden.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei das Lösemittel Aceton ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Base NaHCO₃ ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Base NaHCO₃ in Wasser/Ethylacetat ist.
(2S)-Verbindung der Formel (II)
oder ein Salz derselben, worin R¹ Wasserstoff oder eine Schutzgruppe, die aus der aus Benzyl, (C₁-C₆)Alkylbenzyl, (C₁-C₆)Alkoxybenzyl, Tri (C₁-C₆)alkylsilyl, Acyl und Aroyl bestehenden Gruppe ausgewählt ist, bedeutet und das Salz das Diaroyl-D-tartrat ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei das Diaroyl-D-tartrat Dibenzoyl-D-tartrat oder Di-p-toluoyl-D-tartrat ist.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R¹ Benzyl bedeutet.
Verbindung nach Anspruch 15, wobei R¹ Benzyl bedeutet und die Verbindung in der Form des Dibenzoyl-D-tartratsalzes vorliegt.
Verfahren zur Herstellung des Methansulfonattrihydratsalzes von (1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol:
das die folgenden Stufen umfasst: (i) Plazieren einer Verbindung der Formel (IV):
zusammen mit einer Diaroyltartratverbindung, die aus der aus Dibenzoyl-D-tartrat und Di-p-toluoyl-D-tartrat bestehenden Gruppe ausgewählt ist; (ii) Behandeln des D-Tartratsalzprodukts von Stufe (i) mit einer schwachen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel (II):
(iii) Reduzieren der Carbonylgruppe einer Verbindung der Formel (II) durch Reaktion mit einem Alkalimetallborhydrid; und (iv) Abspalten der Schutzgruppe R¹ einer Verbindung der Formel (III):
in Gegenwart von Methansulfonsäure.