TWI222440B - Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol and intermediates useful therefor - Google Patents

Description

1222440 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關一種製備式（1 )化合物（1 S，2 S )—1— (4 一經基苯基）〜2一（4 一羥基—4 一苯基 % D定一 1 一基）一 1 一丙醇的甲磺酸鹽三水合物之方法：

OH

本發明更有關一種製備式（I I ) (2S) —（ + ) ~一鏡像異構物之方法：

OH

其中R 1爲選自下列的組合中之保護基：苄基、（Ci 一 C 6 )烷基苄基、（C i 一 C _6 )烷氧基苄基，三·（ C1 — C6)烷基矽烷基，醯基（如乙醯基）和芳醯基（如苯甲醯 基）。此外，本發明更有關可用於該等方法中的中間體。 式（I)化合物，（1S，2S) - 1— (4 一羥基 苯基）—2 — (4 —經基一 4 一苯基哌d定一 1—基）一 1 一丙醇，展現出作爲NMDA(N—甲基一D—天冬胺酸 )受體拮抗劑之強力活性且可用來治療痲癎、焦慮、腦絕 血、肌肉痙攣、複-梗塞性痴呆症、創傷性腦受傷、疼痛 、A I D S -相關性痴呆、低糖血症、偏頭痛、肌萎縮性 側索硬化、藥癮和酒精癮、藥物和酒精禁斷徵候群、精神 病況、尿失禁和變質性C N S (中樞神經系統）失調例如 中風、阿纽海默爾氏症、帕金森氏症及予丁頓氏症。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-4 - J--.---f衣—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222440 A7 B7 玉、發明説明（2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IS，2S) - 1一（4 —羥基苯基）—2一（4 一經基—4 一苯基哌π定一 1 —基）一 1 一丙醇的甲磺酸三 水合物形式以其性質而在作爲活性治療劑優於其無水甲擴 酸鹽形式。甲磺酸鹽三水合物具有比無水甲磺酸鹽更穩定 的結晶形式’因而，實質更長的擱置壽命。三水合物也因 爲晶體中包涵者水而使晶體構造較不會裂解。美國專利第 6 ’ 〇〇8 ，233 號述及（IS ，2S) — 1一 （4 — 幾基苯基）一 2 — (4 -經基一 4 —苯基哌η定一 1 一基） - 1 一丙醇的甲磺酸鹽三水合物、無水甲磺酸鹽及自由驗 、以及彼等的製備方法。 另外，式（I )的自由鹼’其無水甲磺酸鹽、及製備 彼等的方法也可全盤地參看美國專利第 5 ’ 185 ’ 343號，其係在1 9 93年二月9日核發 的。彼等在治療某些上述疾病的用途可特定地參看美國專 利第5 ，272 ’ 16〇號，其係在1993年，十二月 2 1日核發的；及國際專利申請P C T / I Β 95/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇38〇，其係在1995年五月18日指定美國而提 出申請並以WO 9 6/0 6 0 8 1公開。彼等與能夠增 強因而恢復從丘腦腹側核進入皮質內的激發反饋（ excitatory feedback )平衡之化合物組合以治療帕金森氏病 的用途可參看國際專利申請P C T / I B 95/0 0398 ，其經指定美國在1995年五月26 日提出申請且以W〇 96/37226公開。前述諸美 國專利及專利申請都以全文倂於本文作爲參考。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-5 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明（3 ) 先前製備（IS，2S) - 1— (·4 一羥基苯基）一 2 -（ 4 —羥基一 4 一苯基哌啶—1 —基）一 1 一丙醇的 方法係透過消旋合成途徑進行在治療性鹽形成之前的步驟 中將活性光學異構物解析開來。於合成流程中相當晚期解 析開化合物所相關聯的諸問題之一爲在處理顯著量不活性 或較低活性鏡像異構物與非鏡像異構物中所涉及的廢棄物 及效率減低。爲了使合成效率最大化，宜於具有在合成的 早期即在目標分子前體內導入光學活性中心之合成。因此 ’若有可將消旋性起始物轉換成光學活性元件（building block )供式（I )化合物的定向對掌性合成途徑所用之方 法將是一項明顯的優點。 雖然已有報導出將消旋性物質不對稱轉換成對掌性者 所用之方法，但其成功地得到光學活性產品的能力卻都最 苛地侷限於特定的情勢及所牽涉到的化合物。光學活性α -胺基丙醯苯的製備等已經由不對稱轉換而達到。 Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan, 76(11), 1219-1222(1956) ° 此外，消旋性3 -（ R S )—胺基—1 ，3 -二氫—1 — 甲基—5 —苯基一 2H—1 ，4 —苯并二氮雑簞一 2 —酮 經由結晶誘導不對稱轉換成爲近乎光學純的（S ) -鏡像 異構物之轉換係經報導過者。ReideretaUJ.Org.Chem·， 52,955-957(1987)。 發明槪述 本發明係有關一種製備（1 S，2 S ) - 1 一（ 4 一 ----—·---衣------訂 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-6 - 1222440 A7 B7 _ ----.«««—---------五、發明説明（4 ) 羥基苯基）一 2 -（4 —羥基—4 —苯基哌啶一 1—基） 一 1〜丙醇的甲擴酸鹽三水合物之方法

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丨 v ch3 (I) 其包括下列諸步驟 - . (i )將式（I I )化合物所具羰基經由與鹼金屬硼 氫化物反應予以還原：

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(II)

Cl〜C6)院基爷基、（Cl— C6)院氧基节基、二—（ c i 一 C 6 )烷基矽烷基、醯基（如乙醯基）和芳醯基（如 苯甲醯基）；及 (1 1 )將式（I I I )化合物的保護基R 1在甲烷磺 酸存在中切掉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R 1/〇

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(III) 本發明一較佳具體實例的該保護基R 1的苄基、（C i 一 C 6 ) -烷基苄基或（C i 一 C 6 )烷氧基苄基之情況。 另一較佳具體實例爲其中該鹼金屬硼氫化物的硼氫化鋰或 硼氫化鈉者。本發明一更佳具體實例爲其中R1基爲苄基且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐）-7 - 1222440 五、發明説明（5 ) 該鹼金屬硼氫化物爲硼氫化鋰者。 另一較佳具體實例爲其中該保護基R 1爲爷基且步驟（ 1 1 )的保護基切斷爲在氫氣及5% - 2 〇%p d/c存 在中進行的氫解。一更佳具體實例爲具中該R 1基爲苄基且 該氫解係在氫氣及5%P d/c存在中進行的。本發明〜 較佳具體實例爲其中步驟（i )和（i i )都是在X C i〜 C 6 )烷醇溶劑，較佳者與水混合者之中進行的。本發明〜 更佳具體實例爲其中在步驟（i )和（i i )中所用的溶 劑爲混合水的乙醇。 本發明也有關一種製備式（i i )化合物的方法： f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁，>

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括下列諸步驟 (i )將式（I V )化合物

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與二芳醯基D-酒石酸酯放置在一起； (i i )用弱鹼處理步驟（i )所得D -酒石酸鹽產 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-8 - 1222440 A7 ______ _B7 _______五、發明説明（6 ) 物。 - “弱鹼”於本文中係指其鹼性不足以從式（I V )化 合物輕易地脫除^ -質子的驗性化合物。本發明一較佳亘 體實例爲其中該二芳醯基D -酒石酸鹽爲二苯甲醯基D〜 酒石酸鹽或二一對甲苯甲醯基D -酒石酸鹽。本發明一較 佳具體實例爲其中此方法的步驟係在低碳烷基酮系溶劑， 更佳者丙酮之內實施的。本發明更佳具體實例中，該方法 的步驟係在2 5 °C與回流溫度之間，最佳者在4 8與5 2 °C之間的溫度下實施的。 本發明一較佳具體實例爲其中該弱鹼爲三一（Ci 一 C 6 )烷基胺或鹼/鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或院基羰酸 鹽、如 NaHC〇3、 N a 2 C 0 3 . Na〇〇CCH3，等 。本發明一更佳具體實例爲其中該弱鹼爲N a H C ·〇3、在 水與有機溶劑、例如乙酸乙酯或二氯甲烷、更佳者，乙酸 乙酯之中進行。 本發明也有關式（I I ) ( 2 S ) — ( + ) —鏡像異 構物： f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

或其鹽，其中R1爲氫或選自下列之中的保護基：苄基 (Ci — Cs)烷基苄基、（Ci — C6)烷氧基苄基、三 (CX—C6)烷基矽烷基、醯基（如，乙醯基）或芳醯基 (如苯甲酸酯），且該鹽爲二芳醯基D-酒石酸鹽。本發 ^紙張尺度it用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）~^ 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7__五、發明説明（7 ) 明一較佳具體實例爲其中R 1爲苄基。本.發明另一較佳具體 實例爲其中該二芳醯基鹽爲二苯甲醯基D 一酒石酸鹽或二 一對一甲苯甲醯基D —酒石酸鹽。 發明之詳細說明 (IS ，2S) — 1— (4 —羥基苯基）一2.— (.4 一羥基一 4 —苯基哌啶—1 一基）一 1 一丙醇甲磺酸鹽三 水合物爲白色結晶固體，其具有單一晶體形式及在水中的 良好溶解度（於P Η 3和7的緩衝水溶液中分別爲2 5和 1 5毫克/毫升）。該甲磺酸鹽三水合物係已知爲經由使 無水甲磺酸鹽在8 1 %相對溫度環境中平衡而形成的。甲 擴酸鹽三水合物的先前製備需要在形成甲磺酸鹽三水合物 形成之前將蘇（threo-) - 1一（4 —羥基苯基）一2 -（ 4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 一丙醇的消旋物 予以解析開。此程序需要在分離後將較低活性/不活性（ 1 R ’ 2 R )異構物予以棄置。 不過，本發明係經由在甲磺酸鹽三水合物化合物合成 中比先前所用者更早的時點，於合成程序中將對掌中心導 到最後產物的丙醇鏈2 -位置上而製備式（I )化合物的 甲磺酸鹽三水合物。這種對掌中心的早期導入促成該甲磺 酸鹽三水合物化合物的更有效且較高產率之製備而不會顯 著地形成鏡像異構物和非鏡像異構物雜質。 下面的反應流程闡明本發明方法。除非另外指出，否 則R 1的定義如上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-10 - 1222440 A7 B7 五、發明説明（8 流程

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1) H2，Pd/C、 (或其他保護某移\除）L 2) CH3S03H 參看流程

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式（I V )經保護消旋化合物係經由結 晶一誘導不對稱轉換而轉換成式（V ) ( 2 S )—化合物 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的二芳醯基D —酒石酸鹽 甲苯甲醯基。α —質子的 在（2 S ) -化合物與（ 下面流程2中所示者。如 基D —酒石酸的存在中， 化合物的晶體二芳醯基D 而從穩定狀態脫出，導致 平衡於最後轉換成合意的 這種結晶誘導不對稱 基酮系溶劑如丙酮中達成 ，其中芳醯基爲苯甲醯基或對一 酸性使對掌中心消旋化並建立出 2 R ) —對映體之間的平衡，如 從流程2中所看到者，於二芳醯 式（VA) (2S) — ( + ) — -酒石酸鹽即因爲其相對不溶性 與（2R) -（一）一對映體的 (2S) — ( + ) — 形式。 轉換最佳者係在溶劑例如低碳烷 。最佳者，此步驟係經由將式（ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -11 - 1222440 A7 _____B7__ 五、發明説明（9 ) I v )化合物和二苯甲醯基D -酒石酸在丙酮中的溶液置 於4 8至5 2 °C惰性氣圍下加熱而進行，然後冷卻到周溫 (2 0至2 5 °C )，將所得漿液粒化，過濾及乾燥所得鹽 流程 (請先閱讀背面之注意事項再_馬本頁)

、11 二芳醯基D-酒石酸

二芳醯基D-酒石酸 VA[(2SH+)-對映體 從溶液中沈澱出

二芳醯基D-酒石酸 OH

iR〇/ 。二芳醯基D-酒石酸_ VB [(2RH+對映體 保留在溶液內 泉

ll[(2SH+):對映體 IIA[(2R)-(+ 對映體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回頭參看流程1 ，接著對式（V A ) ( 2 S ) -鏡像 異構物的二芳醯基D -酒石酸鹽用鹼處理，較佳者用碳酸 氫鈉水溶液，在乙酸乙酯或二氯甲烷，較佳者乙酸乙酯， 的存在中處理。然後分出有機層，予以濃縮，再加到冷的 己烷中，接著予以造粒而得式（I I )自由鹼化合物。 之後，對式（I I )化合物施以條件使得羰基部份體 被還原而不會同時在^ -位置發生消旋化。此可經由將式 (I I )化合物暴露到溫和的還原條件，如用鹼金屬硼氫 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210父297公釐）-12- 1222440 A7 B7 五、發明説明（1Q ) 化物，例如硼氫化鋰或硼氫化鈉，較佳者硼氫化鋰，在溶 劑例如四氫呋喃或乙醇，較佳者乙醇中處理而達成。表1 較 比 的 件 條 原 還 同 不 出 列 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） -13- 1222440 A7 B7 五、發明説明（Μ a 議 %ς.ο 11画鍵Φ 3 _ a 3

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ί 3 SO I

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%ς·π %rcr-—I 虔9,寸I i6I %6.SI 沴9Ό 承ο,ΐ 承寸Ό ί ΐ 疹06 。, s 沴 900 ί 100 %β %Ι>8 ρς.ο acvlsCN psos aCNlsCN ΟΛΖΙΟΖ plsz ο。ICNOCN ρζζ-ϊζ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i歡國鹏 s) §

oo寸 oo寸 CN寸τι ¾ IN SI s) 3 3 3 3 3 3 3 (Π) 39PS >1 (8.0)i3 (8O>H8H (ΟΟΌ)Ή^Ζ (ΟΟΌ)ΉΏΊ (9Ί)Ή^Ζ (9dil (9.Ι)Ήραπ

(ΛΙ 仞与职/vfcwoCN) dHl(q) >I^4n^w/vkw0I)氍N33 —il^iNQ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 1222440 A7 B7 五、發明説明（12 ) 然後，若保護基爲苄基，（〇1一〔6)院基苄基或（ C i 一 C 6 )烷醯基苄基時，最好是經由氫解脫除掉式（ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ I I )產物化合物的保護基R 1。當該保護基R 1爲三一 (Cl 一 C6)院基砂院基、釀基（如乙釀基）或芳醒基（ 如苯甲酸酯）時，其可經由化學技藝中已知的習用技術予 以脫除掉，例如對砍院基的脫除係用氟離子處理敦對於醯 基/芳醯基切換係用水解技術。 當R 1爲苄基時，此保護基可經由使用氫氣與5 - 2〇 % P d / C，在恰當溶劑，例如四氫呋喃中有效地脫除而 得自由鹼。不過，氫解反應可以有或沒有甲烷磺酸之下進 行，決定於合意的產物爲自由鹼或甲磺酸鹽。在有甲烷磺 酸下進行時，氫解反應係在（c 1 一 C 6 )烷醇內，視情況 與水的混合物，較佳者乙醇與水的混合物中進行’，由是原 位形成甲磺酸鹽。在收拾處理反應混合物時’也可以在氫 解反應混合物的濃縮濾液中加入水’然後過濾’而得式（ I )化合物的甲磺酸鹽三水合物鹽爲最後產物。若將用低 一熱原或無熱一原條件時，分離出的甲磺酸鹽三水合物即 適合用於非經腸應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若經由氫解的保護基脫除不是在含有甲磺酸鹽三水合 物之下進行時，該反應可在較低極性的溶劑’如四氫呋喃 中進行以達到自由鹼化合物，若有需要時’當然也可以用 自由鹼起始進行另一製造甲.磺酸鹽三水合物的反應步驟。 類似於無水甲磺酸鹽及自由鹼者，甲磺酸鹽三水合物 基於其抗絕血活性及阻斷興奮性胺基酸受體的能力而擁有 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-15 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（13 ) 選擇性神經保護活性。評估此化合物所具神經保護活性的 較佳程序爲 Ismail A. Shalaby，et al·，Pharm. Exper, Ther， 2 60, 925 ( 1 99 2)中所述者。此論文以其全文倂於本文作爲參 考且於下文述及。 細胞培養物，將十七天大的胎鼠（CD. Charles River Breeding Laboratories, Inc·，Wilmington，Mass·)海馬.細胞在 PRIMARIA 培養板（Falcon Co.'Lincoln Park，N. J.)上於含 血淸培養基（最低營養要求必需培養基，不含必需胺基酸 ，含有2mM穀胺醯胺，2 ImM葡萄糖，青黴素/鏈黴 素（各5000U) ’ 10%胎牛血淸（弟1 — 7天）及 1 0 %馬血淸（第1 一 2 1天）中培養2至3星期。細胞 係8 0，0 0 0細胞洞的密度在9 6 -洞微滴板上或以 2 5 0，0 0 0細胞/洞的密度在2 4 —洞培養板上平板 培養。培養物係在3 7 °C，含有5 % C〇2 / 9 5 %空氣的 濕化C 0 2組織培養保溫箱內生長。非神經元細胞的增生係 經由在培養的第6至第8天添加2 0 尿苔和2 0 //M 5 —氟—2 -去氧尿普（Sigma Chemical Co·，St· Louis，Mo )予以控制。每2至3天用新鮮儲液更換培養基。 穀胺酸鹽毒性，從起始平板培養開始的第2至3星期 評估培養物的穀胺酸鹽活性。脫除掉培養物的培養基並用 C S S淸洗培養物二次。其中含（以毫升計）· N a c 1 ，12— ;KCl，5.4;MgCl2，〇·8; CaCl2，1 · 8 ;葡萄糖，15 ;及4 一（2 —羥基乙 基）一 1 一 _哄乙烷磺酸，2 5 m Μ ( ρ Η 了 · 4 )。然 本紙張尺度適用中( CNS ) Α4規格（210><297公41 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222440 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（14 ) 後將培養物暴露於各種濃度的穀胺酸鹽1 5分鐘（3 7 T： )。於此溫置之後，用不含榖胺酸鹽的C S S淸洗培養物 三次及用不含血淸的新鮮培養基淸洗二次。然後將培養物 置於無血淸培養基中培育2 0至2 4小時。所試驗的化合 物係在對穀胺酸鹽的1 5分鐘暴露之2分鐘前及之中加入 。於某些實驗中，係在穀胺酸鹽暴露之後及其後的2 0 .至 2 4小時中的不同時間加入該化合物。 於興奮毒素（exci to toxin )暴露後的2 0至2 4小時 例行地評估細胞存活率，其中係測量胞液酵素L D Η的活 性。對微滴板所含9 6洞的每一洞所含培養物培養基測定 L D Η活性。將5 0 -微升培養基樣品加到等體積含有 1 · 3 2mM丙酮酸鈉和2 · 9mM NADH的碳酸鈉 緩衝液（0 · 1 Μ，p Η 7 · 4中）。以自動光譜光度計 型微滴板讀取器（Molecular Devices; Menlo Park, Calif ) 於2分鐘內的每隔5秒鐘監測9 6洞中每一洞的總反應混 合物之340nm吸光度。使用I BM SOFTma x 軟體程式（version 1.01; Molecular Devices )自動計算吸光 度比例且用爲L D Η活性指數。 使用相對比顯微術測定神經元生活力的形態學評估。 9 6 -洞培養板不能造成良好的相對比成像，因此使用在 2 4 -洞板上培養的細胞於此目的上。於量的分析上，兩 種平板培養物對縠胺酸鹽毒性都有相等的敏感性，且在暴 露於0 · 1至1 · 0 m Μ穀胺酸鹽後的2 4小時，顯示出 在L D Η活性上2 -至3 -倍的增加。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -17- 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明（15 ) 藥劑，D T G 可購自 Alddch Chemical Company(Milwaukee，Wis)，且氟「派 D定醇（haloperidol ) 係購自 Research Biochemicals Inc. (Natick，Mass)。精胺可 購自 Sigma Chemical Co.，（St· Louis, Μο·)，馬和胎牛的血淸 可購自Hyclone (Logan, Utah)。培養基，穀胺醯胺及青黴素 / 鏈黴素可購自 Gibco Co. “Grand Island，N. Y· )。 ._ 數據分析。神經毒性係經由在穀胺酸鹽暴露2 0至 2 4小時後測量培養基中所含L D Η活性予以定量。培養 基中增加的L D Η活性係與神經元的破壞和變質相關性（ Koh and Ch〇1，1 9 87 )。因爲實際的L D Η水平會按不同培 養物而變異，所以將數據按例常方式相對於相同培養板上 經緩衝液處理的姊妹洞而表出。要從穀胺酸鹽和藥物處理 的培養基得到L D Η活性指數時，係從處理組的L D Η値 減去對照培養物所得L D Η値。藥物處理的數據係變成每 一實驗中由ImM榖胺酸鹽（或NMDA)誘發出的 L D Η增加値之百分比。使用i〇g-pr〇bit分析從三個獨立實 驗的集中結果計算出將興奮毒素所誘發出的L D Η增加値 逆反5 0 %所需的N M D Α拮抗劑濃度（I C 5 Q )。 本發明甲磺酸鹽三水合物所具的選擇性神經保護抗絕 血活性和興奮胺基酸阻斷活性使其可用來治療選自下列之 中的疾病：變質性C N S疾病例如中風、阿茲海默爾化症 ，帕金森氏症和亨丁頓氏症；癲癎；焦慮症；腦絕血症， 肌肉痙攣、複-梗塞性痴呆、創傷性腦傷害、疼痛、A I D S相關性痴呆、低糖血症、偏頭痛、肌萎縮性側索 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222440 A7 __B7 五、發明説明（16 ) 硬化、藥癮和酒毒癮、藥物和酒精禁斷'徵候，精神病況及 尿失禁。 . 於此等疾病的系統性治療中，其劑量典型地爲約 0 · 02至2 5 0毫克每天（於重5 0公斤的典型人類爲 0 · 0 0 1 — 1 2 · 5克每天），單劑或分數劑，不論給 藥途徑爲何。更佳的劑量範圍爲約0 · 1 5毫克每公斤海 天至約2 5 0毫克每公斤每天。當然，依疾病的真正本質 及患者的狀況而定，可由主治醫師開處在此範圍之外的劑 量。通常較佳者爲經口給藥途徑。不過，若患者不能吞嚥 時’或經口吸收因他種原因受損時，較佳的給藥途徑爲非 經腸（肌肉內i · m ·，靜脈內1 · v ·)或局部方式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲磺酸鹽三水合物可用與醫藥可接受媒劑或稀釋劑一 起的醫藥組合物形式給用。此種組合物通常係以習用方式 使用依合意給藥方式爲恰當的固體或液體媒劑或稀釋劑調 配成：用於經口給藥時，係呈錠劑、硬質或軟質明膠膠囊 ，懸浮液，粒劑，粉末等形式；供非經腸給用時，係呈可 注射的溶液或懸浮液等形式；且供局部給藥時，係呈溶液 、洗液、軟膏、敷藥膏等形式。 下面諸實施例係用以闡述本發明方法及本發明化合物 的製備。熔點卻沒有校正過。N M R數據係以份數每百萬 份且相對於來自樣品溶劑（除非另外指明，否則爲氘化氯 仿）的気鎖定信號報告出。市售藥劑都不再純化即使用。 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19- 1222440 A7 B7 五、發明説明（17 (2S) - ί 一（4 —苄氧基苯基）—2— (4 —經基〜 4 一苯基哌啶.一 1 一基）一 1 —丙酮 二苯甲醯基〜D〜 酒石酸鹽 將消旋性1 一（ 4 —苄氧基苯基）一 2〜（4〜經基 一4一苯基哌D定一 1 一基）—1—丙酮（1 〇〇克， 〇 4莫耳）與二苯甲醯基D-酒石酸 4莫耳）在氮氣圍下加到丙酮（1 6 克- 〇 . 2 4昊耳）仕涊虱圍卜朋到円m i 1 · 5升）中形成 黃色溶液。在4 8至5 2 C下將該彳谷液加熱1小時之後， 形成濃白色漿液。將該漿液再加熱6 · 5小時後，冷卻到 2 0至2 5 °C。在2 0至2 5 t：下使固體成粒1小時，過 濾並用新鮮丙酮（〇 · 2升）淸洗濾餅。將白色固體置於 3 5至4 0 °C下真空乾燥1 2至1 5小時而得1 5 5 · 6 克標題化合物（8 4 %產率）。熔點140.1一 14 1 · 1 °C »〔a〕D25+65.4 (C4-5 t η 9 % ( C Η 3 Ο Η )。對掌性Η Ρ L C顯示出該鹽含有0 · y —)鏡像異構物，（2R)— 1— (4 -苄氧棊苯基） (請先閱讀背面之注意事項再本頁)

•夢— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — ( 4 —羥基一 4 一苯基哌啶—1 一基）一 實施例2 (2S) — 1 一（4 一苄氧基苯基）—2 — 4 一苯基喊D定一 1 一基）一 1 一丙嗣 在氮氣圍下，將（2S) — 1—（4 一苄氧 一 2 -（4 一經基一 4 —苯基哌症—1—基）一〕 二苯甲醯基一 D -酒石酸鹽（150 · 〇克’ 0 丙_。 4 羥基 莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -20- 1222440 A7 B7 五、發明説明（18 ) 耳）懸浮在含有N a H C〇3 ( 5 1 ·〇_克’ 〇 · 6 1莫耳 )的乙酸乙酯（〇 · 4 5升’ 3 · 0毫升/克酒石酸鹽） 和水（0 . 7 5升，5 0毫升/克酒石酸鹽）之中。將混 合物置於2 0至2 5 °C下攪拌2小時’其中釋出C 0 2 ( pHf=8·1)。停止攪拌並分出有機層。分出下面的水 層，然後在2 5至3 0 °C減壓下將乙酸乙酯層濃縮到 \ 0 . 1升。將該濃縮物於2小時期間慢慢地加到經冷卻到 1 5至2 0 °C的己烷（0 · 5升）中。將該漿液濃縮到 0 . 4升，在1 5至2 0 °C下使固體粒化1小時，過濾， 然後用額外的己烷（8 0毫升）淸洗。將（2 S ) - 1 一 (4 —苄氧基苯基）一 2 -（4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1—丙酮置於40至45°C下真空乾燥12小 時而得77 · 8克白色自由鹼。產率96 · 7%。 Μ.ρ.102·5 — 103.8; [ α ] 〇 2 5 + 18.9(c8.9，CH3〇H)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 8.13(d，卜 8·7Ηζ，2Η) ，7.2- 7 . 4 ( m 5 1 0 Η ) ，7.〇〇（d，J = 8.7Hz ，2H) ，5.13(s，2H) ，4.11(g，j 二 6.8Ηζ，1Η)，2·6-2·9 (πί，4Η)， 2·0 — 2·2(Γη’2Η) ’1·7 — 1.8(m， 2H)，1.31(d，J=6.8Hz，3H)。 1 3 C NMR(CDC13) (5199.69， 16 2 .75，136. 47，131.49， (請先閲讀背面之注意事項再^:本買) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210XΜ?公釐） -21 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明（19 ) 129.72，128.96，128:55， ^8.50，127·，77，1 27.23’ 124.8 0，114.58， 71 .44，70.34，64.78，47 .83， 44.62 ’ 39 · 14，38.79 ’ 和 12 · 28。 對掌Η P L C顯示出含有1 · 2 % (-）鏡像異構物，（ 2R) - 1— (4 一苄氧基苯基）一 2— (4 —羥基〜4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 一丙酮。 實施例3 (IS，2S) — 1—（4 一苄氧基苯基一 2〜（4〜 羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1 +丙y 於2 〇分鐘期間，將（2 S ) - 1 — ( 4 —苄氧基苯 基）一 2 -（4 一羥基—4 一苯基哌啶—1 一基）〜 丙酮（75克，0 · 18莫耳）於20至25 °C下添加到 維持在氮氣圍下的硼氫化鋰（3 · 1 5克’ 0 · 1 5莫耳 )/乙醇（〇 · 7 5升）溶液中。於攪拌約5分鐘後，發 生溫和放熱使溫度提昇到2 7 °C。在2 0至2 5 °C下攪拌 該漿液4 2小時後’ Η P L C指出反應已完全。加入水（ 3 7 . 5毫升），並在2 0至2 5 °C下使漿液粒化1小時 。濾出白色固體後，用乙醇（7 5毫升）’水（1 5 0毫 升），及最後乙醇（7 5毫升）洗淸。將產物置於4 0至 4 5 °C下真空乾燥2 0小時而得6 5 · 3克標題化合物。 該（1 S，2 S )胺基酸產物係以7 8 · 3 %產率得到且 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一仏_ 1222440 A7 ____ __B7 五、發明説明（2〇 ) 只含2 · 3 %的非鏡像異構物。溶點]_ ~ 5 8 - 1 6 1 °C， C α ] 〇 2 5 + 3 8 . 7 (c6 · 1 } C Η 3 Ο Η )。 實施例4 (1S，2S)— 1 -（4 一羥華苯基）—2 — (4 —羥 一a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 4 一苯基哌啶基）- 1 ·-(丙P'，甲烷磺酸鹽三水合物 將5 % P d / C觸媒（〇 · 7 5克，5 0 %水—濕潤 )，（13，23)-1一（4〜苄氧基苯基）一2—（ 4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基）一 1—丙醇（5 . 0 克，12.0毫莫耳），乙醇（62 .5毫升），和甲烷 磺酸（1 · 1 5克，1 2 · 〇毫莫耳）在氮圍下組合於 Pa r r壓力反應器內。將氮氣圍更換成氫氣圍（3x 25ps i)後，將氫氣壓力增高到5〇至55ps 1 。 在5 0至5 5 °C下加熱攪拌該混合物5小時，Η P L C指 出反應已完全。慢慢地排放出氫氣’用氮氣沖滌反應.器， 然後將溫熱（5 0 °C )反應混合物濾經Celite ,。用乙醇（ 5毫升）洗淸C e丨i t e濾鉼。將合倂的洗液和濾液真空濃縮 到1 0毫升。加入水（1 7 · 5毫升）並在大氣壓下濃縮 該溶液到蒸餾液溫度爲7 6 °C爲止。於一小時期間將透明 溶液慢慢冷卻到1 5至2 0 °C，並繼續冷卻到〇至5 °C。 於在0至5 °C下粒化一小時之後，將濃漿液過濾，並用冷 水（5 t：，2 · 5毫升）洗濾餅。將固體置於2 〇至2 5 。(：下乾燥1 8小時而得4 · 7 1克標題化合物’產率δ 3 %。該產物與標題化合物的可信樣品相同。各在上述程序 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）-23 - 1222440 A7 _ _B7 五、發明説明（21 ) 中採用低熱原水和無熱原水條件時，分施出的標題化合物 即適合非經腸應用所用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

-24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. . ^ 61222440 A8 B8 C8 D8 一種式（I I )之（2 S ) -化合物 OH

   六、申請專利範圍 附件3a:l 第90 1 09679號專利申請案 ----------~丨中文申請專利範圍無劃線替換本 a 民國93年4月6日修正 (Π) 或其鹽，其中R 1爲氬或選自下列族群之中的保護基： 苄基’ （Ci—Ce)烷基苄基，（Ci—Ce)烷氧基苄基 ’三一（Ci—Ce)烷基矽烷基，醯基和芳醯基，且該鹽 爲二芳醯基D —酒石酸鹽，其中該二芳醯基D -酒石酸鹽 爲二苯甲醯基D —酒石酸鹽或二一對一甲苯甲醯基D -酒 石酸鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R I爲苄基 且係呈二苯甲醯基D —酒石酸鹽之形式。 .裝--- (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·—種製備（IS，2S) - 1 一（4 一羥基苯基 )—2 - （4 一羥基一 4 一苯基哌啶一 1-基）一 1-丙 酉学的甲磺酸鹽三水合物的方法： OH

   S亥方法包括下列諸步驟： ⑴ 良紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 1222440 ABCD 申請專利範圍 (1 )將式（I v )化合物： OH

   (IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與選自二苯甲醯基D—酒石酸鹽和二一對一甲苯甲醯 基D —酒石酸鹽之中的二芳醯基酒石酸鹽化合物放置在一 起； (i i )用弱鹼處理步驟（i )的D —酒石酸鹽產物 而得式（I I )化合物： OH R1〆。/ 3 (i i i )經由用鹼金屬硼氫化物反應而還原式（ II)化合物之羰基；及 (i v )於甲烷磺酸存在下切除式（I I I )化合物 之保護基R 1 : OH

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (III) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）