TWI222440B - Process for the preparation of the mesylate salt trihydrate of 1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanol and intermediates useful therefor - Google Patents
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Description
1222440 A7 B7 五、發明説明(1 ) 本發明係有關一種製備式(1 )化合物(1 S,2 S )—1— (4 一經基苯基)〜2一(4 一羥基—4 一苯基 % D定一 1 一基)一 1 一丙醇的甲磺酸鹽三水合物之方法:
OH
本發明更有關一種製備式(I I ) (2S) —( + ) ~一鏡像異構物之方法:
OH
其中R 1爲選自下列的組合中之保護基:苄基、(Ci 一 C 6 )烷基苄基、(C i 一 C _6 )烷氧基苄基,三·( C1 — C6)烷基矽烷基,醯基(如乙醯基)和芳醯基(如苯甲醯 基)。此外,本發明更有關可用於該等方法中的中間體。 式(I)化合物,(1S,2S) - 1— (4 一羥基 苯基)—2 — (4 —經基一 4 一苯基哌d定一 1—基)一 1 一丙醇,展現出作爲NMDA(N—甲基一D—天冬胺酸 )受體拮抗劑之強力活性且可用來治療痲癎、焦慮、腦絕 血、肌肉痙攣、複-梗塞性痴呆症、創傷性腦受傷、疼痛 、A I D S -相關性痴呆、低糖血症、偏頭痛、肌萎縮性 側索硬化、藥癮和酒精癮、藥物和酒精禁斷徵候群、精神 病況、尿失禁和變質性C N S (中樞神經系統)失調例如 中風、阿纽海默爾氏症、帕金森氏症及予丁頓氏症。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)-4 - J--.---f衣—丨 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1222440 A7 B7 玉、發明説明(2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (IS,2S) - 1一(4 —羥基苯基)—2一(4 一經基—4 一苯基哌π定一 1 —基)一 1 一丙醇的甲磺酸三 水合物形式以其性質而在作爲活性治療劑優於其無水甲擴 酸鹽形式。甲磺酸鹽三水合物具有比無水甲磺酸鹽更穩定 的結晶形式’因而,實質更長的擱置壽命。三水合物也因 爲晶體中包涵者水而使晶體構造較不會裂解。美國專利第 6 ’ 〇〇8 ,233 號述及(IS ,2S) — 1一 (4 — 幾基苯基)一 2 — (4 -經基一 4 —苯基哌η定一 1 一基) - 1 一丙醇的甲磺酸鹽三水合物、無水甲磺酸鹽及自由驗 、以及彼等的製備方法。 另外,式(I )的自由鹼’其無水甲磺酸鹽、及製備 彼等的方法也可全盤地參看美國專利第 5 ’ 185 ’ 343號,其係在1 9 93年二月9日核發 的。彼等在治療某些上述疾病的用途可特定地參看美國專 利第5 ,272 ’ 16〇號,其係在1993年,十二月 2 1日核發的;及國際專利申請P C T / I Β 95/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 〇〇38〇,其係在1995年五月18日指定美國而提 出申請並以WO 9 6/0 6 0 8 1公開。彼等與能夠增 強因而恢復從丘腦腹側核進入皮質內的激發反饋( excitatory feedback )平衡之化合物組合以治療帕金森氏病 的用途可參看國際專利申請P C T / I B 95/0 0398 ,其經指定美國在1995年五月26 日提出申請且以W〇 96/37226公開。前述諸美 國專利及專利申請都以全文倂於本文作爲參考。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-5 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7五、發明説明(3 ) 先前製備(IS,2S) - 1— (·4 一羥基苯基)一 2 -( 4 —羥基一 4 一苯基哌啶—1 —基)一 1 一丙醇的 方法係透過消旋合成途徑進行在治療性鹽形成之前的步驟 中將活性光學異構物解析開來。於合成流程中相當晚期解 析開化合物所相關聯的諸問題之一爲在處理顯著量不活性 或較低活性鏡像異構物與非鏡像異構物中所涉及的廢棄物 及效率減低。爲了使合成效率最大化,宜於具有在合成的 早期即在目標分子前體內導入光學活性中心之合成。因此 ’若有可將消旋性起始物轉換成光學活性元件(building block )供式(I )化合物的定向對掌性合成途徑所用之方 法將是一項明顯的優點。 雖然已有報導出將消旋性物質不對稱轉換成對掌性者 所用之方法,但其成功地得到光學活性產品的能力卻都最 苛地侷限於特定的情勢及所牽涉到的化合物。光學活性α -胺基丙醯苯的製備等已經由不對稱轉換而達到。 Takamatsu, J. Pharm. Soc. Japan, 76(11), 1219-1222(1956) ° 此外,消旋性3 -( R S )—胺基—1 ,3 -二氫—1 — 甲基—5 —苯基一 2H—1 ,4 —苯并二氮雑簞一 2 —酮 經由結晶誘導不對稱轉換成爲近乎光學純的(S ) -鏡像 異構物之轉換係經報導過者。ReideretaUJ.Org.Chem·, 52,955-957(1987)。 發明槪述 本發明係有關一種製備(1 S,2 S ) - 1 一( 4 一 ----—·---衣------訂 ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-6 - 1222440 A7 B7 _ ----.«««—---------五、發明説明(4 ) 羥基苯基)一 2 -(4 —羥基—4 —苯基哌啶一 1—基) 一 1〜丙醇的甲擴酸鹽三水合物之方法
OH
丨 v ch3 (I) 其包括下列諸步驟 - . (i )將式(I I )化合物所具羰基經由與鹼金屬硼 氫化物反應予以還原:
OH
(II)
Cl〜C6)院基爷基、(Cl— C6)院氧基节基、二—( c i 一 C 6 )烷基矽烷基、醯基(如乙醯基)和芳醯基(如 苯甲醯基);及 (1 1 )將式(I I I )化合物的保護基R 1在甲烷磺 酸存在中切掉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
R 1/〇
OH
(III) 本發明一較佳具體實例的該保護基R 1的苄基、(C i 一 C 6 ) -烷基苄基或(C i 一 C 6 )烷氧基苄基之情況。 另一較佳具體實例爲其中該鹼金屬硼氫化物的硼氫化鋰或 硼氫化鈉者。本發明一更佳具體實例爲其中R1基爲苄基且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29?公釐)-7 - 1222440 五、發明説明(5 ) 該鹼金屬硼氫化物爲硼氫化鋰者。 另一較佳具體實例爲其中該保護基R 1爲爷基且步驟( 1 1 )的保護基切斷爲在氫氣及5% - 2 〇%p d/c存 在中進行的氫解。一更佳具體實例爲具中該R 1基爲苄基且 該氫解係在氫氣及5%P d/c存在中進行的。本發明〜 較佳具體實例爲其中步驟(i )和(i i )都是在X C i〜 C 6 )烷醇溶劑,較佳者與水混合者之中進行的。本發明〜 更佳具體實例爲其中在步驟(i )和(i i )中所用的溶 劑爲混合水的乙醇。 本發明也有關一種製備式(i i )化合物的方法: f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁,>
OH
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其包括下列諸步驟 (i )將式(I V )化合物
OH
與二芳醯基D-酒石酸酯放置在一起; (i i )用弱鹼處理步驟(i )所得D -酒石酸鹽產 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-8 - 1222440 A7 ______ _B7 _______五、發明説明(6 ) 物。 - “弱鹼”於本文中係指其鹼性不足以從式(I V )化 合物輕易地脫除^ -質子的驗性化合物。本發明一較佳亘 體實例爲其中該二芳醯基D -酒石酸鹽爲二苯甲醯基D〜 酒石酸鹽或二一對甲苯甲醯基D -酒石酸鹽。本發明一較 佳具體實例爲其中此方法的步驟係在低碳烷基酮系溶劑, 更佳者丙酮之內實施的。本發明更佳具體實例中,該方法 的步驟係在2 5 °C與回流溫度之間,最佳者在4 8與5 2 °C之間的溫度下實施的。 本發明一較佳具體實例爲其中該弱鹼爲三一(Ci 一 C 6 )烷基胺或鹼/鹼土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽或院基羰酸 鹽、如 NaHC〇3、 N a 2 C 0 3 . Na〇〇CCH3,等 。本發明一更佳具體實例爲其中該弱鹼爲N a H C ·〇3、在 水與有機溶劑、例如乙酸乙酯或二氯甲烷、更佳者,乙酸 乙酯之中進行。 本發明也有關式(I I ) ( 2 S ) — ( + ) —鏡像異 構物: f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
或其鹽,其中R1爲氫或選自下列之中的保護基:苄基 (Ci — Cs)烷基苄基、(Ci — C6)烷氧基苄基、三 (CX—C6)烷基矽烷基、醯基(如,乙醯基)或芳醯基 (如苯甲酸酯),且該鹽爲二芳醯基D-酒石酸鹽。本發 ^紙張尺度it用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)~^ 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____ B7__五、發明説明(7 ) 明一較佳具體實例爲其中R 1爲苄基。本.發明另一較佳具體 實例爲其中該二芳醯基鹽爲二苯甲醯基D 一酒石酸鹽或二 一對一甲苯甲醯基D —酒石酸鹽。 發明之詳細說明 (IS ,2S) — 1— (4 —羥基苯基)一2.— (.4 一羥基一 4 —苯基哌啶—1 一基)一 1 一丙醇甲磺酸鹽三 水合物爲白色結晶固體,其具有單一晶體形式及在水中的 良好溶解度(於P Η 3和7的緩衝水溶液中分別爲2 5和 1 5毫克/毫升)。該甲磺酸鹽三水合物係已知爲經由使 無水甲磺酸鹽在8 1 %相對溫度環境中平衡而形成的。甲 擴酸鹽三水合物的先前製備需要在形成甲磺酸鹽三水合物 形成之前將蘇(threo-) - 1一(4 —羥基苯基)一2 -( 4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基)一 1 一丙醇的消旋物 予以解析開。此程序需要在分離後將較低活性/不活性( 1 R ’ 2 R )異構物予以棄置。 不過,本發明係經由在甲磺酸鹽三水合物化合物合成 中比先前所用者更早的時點,於合成程序中將對掌中心導 到最後產物的丙醇鏈2 -位置上而製備式(I )化合物的 甲磺酸鹽三水合物。這種對掌中心的早期導入促成該甲磺 酸鹽三水合物化合物的更有效且較高產率之製備而不會顯 著地形成鏡像異構物和非鏡像異構物雜質。 下面的反應流程闡明本發明方法。除非另外指出,否 則R 1的定義如上。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-10 - 1222440 A7 B7 五、發明説明(8 流程
OH
1) H2,Pd/C、 (或其他保護某移\除)L 2) CH3S03H 參看流程
OH
式(I V )經保護消旋化合物係經由結 晶一誘導不對稱轉換而轉換成式(V ) ( 2 S )—化合物 請 先 閱 讀 背 ιέ 之 注 意 項 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 的二芳醯基D —酒石酸鹽 甲苯甲醯基。α —質子的 在(2 S ) -化合物與( 下面流程2中所示者。如 基D —酒石酸的存在中, 化合物的晶體二芳醯基D 而從穩定狀態脫出,導致 平衡於最後轉換成合意的 這種結晶誘導不對稱 基酮系溶劑如丙酮中達成 ,其中芳醯基爲苯甲醯基或對一 酸性使對掌中心消旋化並建立出 2 R ) —對映體之間的平衡,如 從流程2中所看到者,於二芳醯 式(VA) (2S) — ( + ) — -酒石酸鹽即因爲其相對不溶性 與(2R) -(一)一對映體的 (2S) — ( + ) — 形式。 轉換最佳者係在溶劑例如低碳烷 。最佳者,此步驟係經由將式( 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -11 - 1222440 A7 _____B7__ 五、發明説明(9 ) I v )化合物和二苯甲醯基D -酒石酸在丙酮中的溶液置 於4 8至5 2 °C惰性氣圍下加熱而進行,然後冷卻到周溫 (2 0至2 5 °C ),將所得漿液粒化,過濾及乾燥所得鹽 流程 (請先閱讀背面之注意事項再_馬本頁)
、11 二芳醯基D-酒石酸
二芳醯基D-酒石酸 VA[(2SH+)-對映體 從溶液中沈澱出
二芳醯基D-酒石酸 OH
iR〇/ 。二芳醯基D-酒石酸_ VB [(2RH+對映體 保留在溶液內 泉
ll[(2SH+):對映體 IIA[(2R)-(+ 對映體 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 回頭參看流程1 ,接著對式(V A ) ( 2 S ) -鏡像 異構物的二芳醯基D -酒石酸鹽用鹼處理,較佳者用碳酸 氫鈉水溶液,在乙酸乙酯或二氯甲烷,較佳者乙酸乙酯, 的存在中處理。然後分出有機層,予以濃縮,再加到冷的 己烷中,接著予以造粒而得式(I I )自由鹼化合物。 之後,對式(I I )化合物施以條件使得羰基部份體 被還原而不會同時在^ -位置發生消旋化。此可經由將式 (I I )化合物暴露到溫和的還原條件,如用鹼金屬硼氫 本紙張尺度適用中國國家標準(〇奶)八4規格(210父297公釐)-12- 1222440 A7 B7 五、發明説明(1Q ) 化物,例如硼氫化鋰或硼氫化鈉,較佳者硼氫化鋰,在溶 劑例如四氫呋喃或乙醇,較佳者乙醇中處理而達成。表1 較 比 的 件 條 原 還 同 不 出 列 (請先閱讀背面之注意事項再本頁) •裝· 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) -13- 1222440 A7 B7 五、發明説明(Μ a 議 %ς.ο 11画鍵Φ 3 _ a 3
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%ς·π %rcr-—I 虔9,寸I i6I %6.SI 沴9Ό 承ο,ΐ 承寸Ό ί ΐ 疹06 。, s 沴 900 ί 100 %β %Ι>8 ρς.ο acvlsCN psos aCNlsCN ΟΛΖΙΟΖ plsz ο。ICNOCN ρζζ-ϊζ (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
、1T 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 i歡國鹏 s) §
oo寸 oo寸 CN寸τι ¾ IN SI s) 3 3 3 3 3 3 3 (Π) 39PS >1 (8.0)i3 (8O>H8H (ΟΟΌ)Ή^Ζ (ΟΟΌ)ΉΏΊ (9Ί)Ή^Ζ (9dil (9.Ι)Ήραπ
(ΛΙ 仞与职/vfcwoCN) dHl(q) >I^4n^w/vkw0I)氍N33 —il^iNQ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -14- 1222440 A7 B7 五、發明説明(12 ) 然後,若保護基爲苄基,(〇1一〔6)院基苄基或( C i 一 C 6 )烷醯基苄基時,最好是經由氫解脫除掉式( (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Γ I I )產物化合物的保護基R 1。當該保護基R 1爲三一 (Cl 一 C6)院基砂院基、釀基(如乙釀基)或芳醒基( 如苯甲酸酯)時,其可經由化學技藝中已知的習用技術予 以脫除掉,例如對砍院基的脫除係用氟離子處理敦對於醯 基/芳醯基切換係用水解技術。 當R 1爲苄基時,此保護基可經由使用氫氣與5 - 2〇 % P d / C,在恰當溶劑,例如四氫呋喃中有效地脫除而 得自由鹼。不過,氫解反應可以有或沒有甲烷磺酸之下進 行,決定於合意的產物爲自由鹼或甲磺酸鹽。在有甲烷磺 酸下進行時,氫解反應係在(c 1 一 C 6 )烷醇內,視情況 與水的混合物,較佳者乙醇與水的混合物中進行’,由是原 位形成甲磺酸鹽。在收拾處理反應混合物時’也可以在氫 解反應混合物的濃縮濾液中加入水’然後過濾’而得式( I )化合物的甲磺酸鹽三水合物鹽爲最後產物。若將用低 一熱原或無熱一原條件時,分離出的甲磺酸鹽三水合物即 適合用於非經腸應用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 若經由氫解的保護基脫除不是在含有甲磺酸鹽三水合 物之下進行時,該反應可在較低極性的溶劑’如四氫呋喃 中進行以達到自由鹼化合物,若有需要時’當然也可以用 自由鹼起始進行另一製造甲.磺酸鹽三水合物的反應步驟。 類似於無水甲磺酸鹽及自由鹼者,甲磺酸鹽三水合物 基於其抗絕血活性及阻斷興奮性胺基酸受體的能力而擁有 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐)-15 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(13 ) 選擇性神經保護活性。評估此化合物所具神經保護活性的 較佳程序爲 Ismail A. Shalaby,et al·,Pharm. Exper, Ther, 2 60, 925 ( 1 99 2)中所述者。此論文以其全文倂於本文作爲參 考且於下文述及。 細胞培養物,將十七天大的胎鼠(CD. Charles River Breeding Laboratories, Inc·,Wilmington,Mass·)海馬.細胞在 PRIMARIA 培養板(Falcon Co.'Lincoln Park,N. J.)上於含 血淸培養基(最低營養要求必需培養基,不含必需胺基酸 ,含有2mM穀胺醯胺,2 ImM葡萄糖,青黴素/鏈黴 素(各5000U) ’ 10%胎牛血淸(弟1 — 7天)及 1 0 %馬血淸(第1 一 2 1天)中培養2至3星期。細胞 係8 0,0 0 0細胞洞的密度在9 6 -洞微滴板上或以 2 5 0,0 0 0細胞/洞的密度在2 4 —洞培養板上平板 培養。培養物係在3 7 °C,含有5 % C〇2 / 9 5 %空氣的 濕化C 0 2組織培養保溫箱內生長。非神經元細胞的增生係 經由在培養的第6至第8天添加2 0 尿苔和2 0 //M 5 —氟—2 -去氧尿普(Sigma Chemical Co·,St· Louis,Mo )予以控制。每2至3天用新鮮儲液更換培養基。 穀胺酸鹽毒性,從起始平板培養開始的第2至3星期 評估培養物的穀胺酸鹽活性。脫除掉培養物的培養基並用 C S S淸洗培養物二次。其中含(以毫升計)· N a c 1 ,12— ;KCl,5.4;MgCl2,〇·8; CaCl2,1 · 8 ;葡萄糖,15 ;及4 一(2 —羥基乙 基)一 1 一 _哄乙烷磺酸,2 5 m Μ ( ρ Η 了 · 4 )。然 本紙張尺度適用中( CNS ) Α4規格(210><297公41 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222440 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明(14 ) 後將培養物暴露於各種濃度的穀胺酸鹽1 5分鐘(3 7 T: )。於此溫置之後,用不含榖胺酸鹽的C S S淸洗培養物 三次及用不含血淸的新鮮培養基淸洗二次。然後將培養物 置於無血淸培養基中培育2 0至2 4小時。所試驗的化合 物係在對穀胺酸鹽的1 5分鐘暴露之2分鐘前及之中加入 。於某些實驗中,係在穀胺酸鹽暴露之後及其後的2 0 .至 2 4小時中的不同時間加入該化合物。 於興奮毒素(exci to toxin )暴露後的2 0至2 4小時 例行地評估細胞存活率,其中係測量胞液酵素L D Η的活 性。對微滴板所含9 6洞的每一洞所含培養物培養基測定 L D Η活性。將5 0 -微升培養基樣品加到等體積含有 1 · 3 2mM丙酮酸鈉和2 · 9mM NADH的碳酸鈉 緩衝液(0 · 1 Μ,p Η 7 · 4中)。以自動光譜光度計 型微滴板讀取器(Molecular Devices; Menlo Park, Calif ) 於2分鐘內的每隔5秒鐘監測9 6洞中每一洞的總反應混 合物之340nm吸光度。使用I BM SOFTma x 軟體程式(version 1.01; Molecular Devices )自動計算吸光 度比例且用爲L D Η活性指數。 使用相對比顯微術測定神經元生活力的形態學評估。 9 6 -洞培養板不能造成良好的相對比成像,因此使用在 2 4 -洞板上培養的細胞於此目的上。於量的分析上,兩 種平板培養物對縠胺酸鹽毒性都有相等的敏感性,且在暴 露於0 · 1至1 · 0 m Μ穀胺酸鹽後的2 4小時,顯示出 在L D Η活性上2 -至3 -倍的增加。 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -17- 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7__五、發明説明(15 ) 藥劑,D T G 可購自 Alddch Chemical Company(Milwaukee,Wis),且氟「派 D定醇(haloperidol ) 係購自 Research Biochemicals Inc. (Natick,Mass)。精胺可 購自 Sigma Chemical Co.,(St· Louis, Μο·),馬和胎牛的血淸 可購自Hyclone (Logan, Utah)。培養基,穀胺醯胺及青黴素 / 鏈黴素可購自 Gibco Co. “Grand Island,N. Y· )。 ._ 數據分析。神經毒性係經由在穀胺酸鹽暴露2 0至 2 4小時後測量培養基中所含L D Η活性予以定量。培養 基中增加的L D Η活性係與神經元的破壞和變質相關性( Koh and Ch〇1,1 9 87 )。因爲實際的L D Η水平會按不同培 養物而變異,所以將數據按例常方式相對於相同培養板上 經緩衝液處理的姊妹洞而表出。要從穀胺酸鹽和藥物處理 的培養基得到L D Η活性指數時,係從處理組的L D Η値 減去對照培養物所得L D Η値。藥物處理的數據係變成每 一實驗中由ImM榖胺酸鹽(或NMDA)誘發出的 L D Η增加値之百分比。使用i〇g-pr〇bit分析從三個獨立實 驗的集中結果計算出將興奮毒素所誘發出的L D Η增加値 逆反5 0 %所需的N M D Α拮抗劑濃度(I C 5 Q )。 本發明甲磺酸鹽三水合物所具的選擇性神經保護抗絕 血活性和興奮胺基酸阻斷活性使其可用來治療選自下列之 中的疾病:變質性C N S疾病例如中風、阿茲海默爾化症 ,帕金森氏症和亨丁頓氏症;癲癎;焦慮症;腦絕血症, 肌肉痙攣、複-梗塞性痴呆、創傷性腦傷害、疼痛、A I D S相關性痴呆、低糖血症、偏頭痛、肌萎縮性側索 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)-18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1222440 A7 __B7 五、發明説明(16 ) 硬化、藥癮和酒毒癮、藥物和酒精禁斷'徵候,精神病況及 尿失禁。 . 於此等疾病的系統性治療中,其劑量典型地爲約 0 · 02至2 5 0毫克每天(於重5 0公斤的典型人類爲 0 · 0 0 1 — 1 2 · 5克每天),單劑或分數劑,不論給 藥途徑爲何。更佳的劑量範圍爲約0 · 1 5毫克每公斤海 天至約2 5 0毫克每公斤每天。當然,依疾病的真正本質 及患者的狀況而定,可由主治醫師開處在此範圍之外的劑 量。通常較佳者爲經口給藥途徑。不過,若患者不能吞嚥 時’或經口吸收因他種原因受損時,較佳的給藥途徑爲非 經腸(肌肉內i · m ·,靜脈內1 · v ·)或局部方式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 甲磺酸鹽三水合物可用與醫藥可接受媒劑或稀釋劑一 起的醫藥組合物形式給用。此種組合物通常係以習用方式 使用依合意給藥方式爲恰當的固體或液體媒劑或稀釋劑調 配成:用於經口給藥時,係呈錠劑、硬質或軟質明膠膠囊 ,懸浮液,粒劑,粉末等形式;供非經腸給用時,係呈可 注射的溶液或懸浮液等形式;且供局部給藥時,係呈溶液 、洗液、軟膏、敷藥膏等形式。 下面諸實施例係用以闡述本發明方法及本發明化合物 的製備。熔點卻沒有校正過。N M R數據係以份數每百萬 份且相對於來自樣品溶劑(除非另外指明,否則爲氘化氯 仿)的気鎖定信號報告出。市售藥劑都不再純化即使用。 實施例1 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) -19- 1222440 A7 B7 五、發明説明(17 (2S) - ί 一(4 —苄氧基苯基)—2— (4 —經基〜 4 一苯基哌啶.一 1 一基)一 1 —丙酮 二苯甲醯基〜D〜 酒石酸鹽 將消旋性1 一( 4 —苄氧基苯基)一 2〜(4〜經基 一4一苯基哌D定一 1 一基)—1—丙酮(1 〇〇克, 〇 4莫耳)與二苯甲醯基D-酒石酸 4莫耳)在氮氣圍下加到丙酮(1 6 克- 〇 . 2 4昊耳)仕涊虱圍卜朋到円m i 1 · 5升)中形成 黃色溶液。在4 8至5 2 C下將該彳谷液加熱1小時之後, 形成濃白色漿液。將該漿液再加熱6 · 5小時後,冷卻到 2 0至2 5 °C。在2 0至2 5 t:下使固體成粒1小時,過 濾並用新鮮丙酮(〇 · 2升)淸洗濾餅。將白色固體置於 3 5至4 0 °C下真空乾燥1 2至1 5小時而得1 5 5 · 6 克標題化合物(8 4 %產率)。熔點140.1一 14 1 · 1 °C »〔a〕D25+65.4 (C4-5 t η 9 % ( C Η 3 Ο Η )。對掌性Η Ρ L C顯示出該鹽含有0 · y —)鏡像異構物,(2R)— 1— (4 -苄氧棊苯基) (請先閱讀背面之注意事項再本頁)
•夢— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 — ( 4 —羥基一 4 一苯基哌啶—1 一基)一 實施例2 (2S) — 1 一(4 一苄氧基苯基)—2 — 4 一苯基喊D定一 1 一基)一 1 一丙嗣 在氮氣圍下,將(2S) — 1—(4 一苄氧 一 2 -(4 一經基一 4 —苯基哌症—1—基)一〕 二苯甲醯基一 D -酒石酸鹽(150 · 〇克’ 0 丙_。 4 羥基 莫 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -20- 1222440 A7 B7 五、發明説明(18 ) 耳)懸浮在含有N a H C〇3 ( 5 1 ·〇_克’ 〇 · 6 1莫耳 )的乙酸乙酯(〇 · 4 5升’ 3 · 0毫升/克酒石酸鹽) 和水(0 . 7 5升,5 0毫升/克酒石酸鹽)之中。將混 合物置於2 0至2 5 °C下攪拌2小時’其中釋出C 0 2 ( pHf=8·1)。停止攪拌並分出有機層。分出下面的水 層,然後在2 5至3 0 °C減壓下將乙酸乙酯層濃縮到 \ 0 . 1升。將該濃縮物於2小時期間慢慢地加到經冷卻到 1 5至2 0 °C的己烷(0 · 5升)中。將該漿液濃縮到 0 . 4升,在1 5至2 0 °C下使固體粒化1小時,過濾, 然後用額外的己烷(8 0毫升)淸洗。將(2 S ) - 1 一 (4 —苄氧基苯基)一 2 -(4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基)一 1—丙酮置於40至45°C下真空乾燥12小 時而得77 · 8克白色自由鹼。產率96 · 7%。 Μ.ρ.102·5 — 103.8; [ α ] 〇 2 5 + 18.9(c8.9,CH3〇H)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 8.13(d,卜 8·7Ηζ,2Η) ,7.2- 7 . 4 ( m 5 1 0 Η ) ,7.〇〇(d,J = 8.7Hz ,2H) ,5.13(s,2H) ,4.11(g,j 二 6.8Ηζ,1Η),2·6-2·9 (πί,4Η), 2·0 — 2·2(Γη’2Η) ’1·7 — 1.8(m, 2H),1.31(d,J=6.8Hz,3H)。 1 3 C NMR(CDC13) (5199.69, 16 2 .75,136. 47,131.49, (請先閲讀背面之注意事項再^:本買) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210XΜ?公釐) -21 - 1222440 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7_五、發明説明(19 ) 129.72,128.96,128:55, ^8.50,127·,77,1 27.23’ 124.8 0,114.58, 71 .44,70.34,64.78,47 .83, 44.62 ’ 39 · 14,38.79 ’ 和 12 · 28。 對掌Η P L C顯示出含有1 · 2 % (-)鏡像異構物,( 2R) - 1— (4 一苄氧基苯基)一 2— (4 —羥基〜4 一苯基哌啶一 1 一基)一 1 一丙酮。 實施例3 (IS,2S) — 1—(4 一苄氧基苯基一 2〜(4〜 羥基一 4 一苯基哌啶一 1 一基)一 1 +丙y 於2 〇分鐘期間,將(2 S ) - 1 — ( 4 —苄氧基苯 基)一 2 -(4 一羥基—4 一苯基哌啶—1 一基)〜 丙酮(75克,0 · 18莫耳)於20至25 °C下添加到 維持在氮氣圍下的硼氫化鋰(3 · 1 5克’ 0 · 1 5莫耳 )/乙醇(〇 · 7 5升)溶液中。於攪拌約5分鐘後,發 生溫和放熱使溫度提昇到2 7 °C。在2 0至2 5 °C下攪拌 該漿液4 2小時後’ Η P L C指出反應已完全。加入水( 3 7 . 5毫升),並在2 0至2 5 °C下使漿液粒化1小時 。濾出白色固體後,用乙醇(7 5毫升)’水(1 5 0毫 升),及最後乙醇(7 5毫升)洗淸。將產物置於4 0至 4 5 °C下真空乾燥2 0小時而得6 5 · 3克標題化合物。 該(1 S,2 S )胺基酸產物係以7 8 · 3 %產率得到且 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)一仏_ 1222440 A7 ____ __B7 五、發明説明(2〇 ) 只含2 · 3 %的非鏡像異構物。溶點]_ ~ 5 8 - 1 6 1 °C, C α ] 〇 2 5 + 3 8 . 7 (c6 · 1 } C Η 3 Ο Η )。 實施例4 (1S,2S)— 1 -(4 一羥華苯基)—2 — (4 —羥 一a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基一 4 一苯基哌啶基)- 1 ·-(丙P',甲烷磺酸鹽三水合物 將5 % P d / C觸媒(〇 · 7 5克,5 0 %水—濕潤 ),(13,23)-1一(4〜苄氧基苯基)一2—( 4 一羥基—4 一苯基哌啶一 1 一基)一 1—丙醇(5 . 0 克,12.0毫莫耳),乙醇(62 .5毫升),和甲烷 磺酸(1 · 1 5克,1 2 · 〇毫莫耳)在氮圍下組合於 Pa r r壓力反應器內。將氮氣圍更換成氫氣圍(3x 25ps i)後,將氫氣壓力增高到5〇至55ps 1 。 在5 0至5 5 °C下加熱攪拌該混合物5小時,Η P L C指 出反應已完全。慢慢地排放出氫氣’用氮氣沖滌反應.器, 然後將溫熱(5 0 °C )反應混合物濾經Celite ,。用乙醇( 5毫升)洗淸C e丨i t e濾鉼。將合倂的洗液和濾液真空濃縮 到1 0毫升。加入水(1 7 · 5毫升)並在大氣壓下濃縮 該溶液到蒸餾液溫度爲7 6 °C爲止。於一小時期間將透明 溶液慢慢冷卻到1 5至2 0 °C,並繼續冷卻到〇至5 °C。 於在0至5 °C下粒化一小時之後,將濃漿液過濾,並用冷 水(5 t:,2 · 5毫升)洗濾餅。將固體置於2 〇至2 5 。(:下乾燥1 8小時而得4 · 7 1克標題化合物’產率δ 3 %。該產物與標題化合物的可信樣品相同。各在上述程序 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)-23 - 1222440 A7 _ _B7 五、發明説明(21 ) 中採用低熱原水和無熱原水條件時,分施出的標題化合物 即適合非經腸應用所用。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
Claims (1)
- . ^ 61222440 A8 B8 C8 D8 一種式(I I )之(2 S ) -化合物 OH六、申請專利範圍 附件3a:l 第90 1 09679號專利申請案 ----------~丨中文申請專利範圍無劃線替換本 a 民國93年4月6日修正 (Π) 或其鹽,其中R 1爲氬或選自下列族群之中的保護基: 苄基’ (Ci—Ce)烷基苄基,(Ci—Ce)烷氧基苄基 ’三一(Ci—Ce)烷基矽烷基,醯基和芳醯基,且該鹽 爲二芳醯基D —酒石酸鹽,其中該二芳醯基D -酒石酸鹽 爲二苯甲醯基D —酒石酸鹽或二一對一甲苯甲醯基D -酒 石酸鹽。 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其中R I爲苄基 且係呈二苯甲醯基D —酒石酸鹽之形式。 .裝--- (請充閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 ·—種製備(IS,2S) - 1 一(4 一羥基苯基 )—2 - (4 一羥基一 4 一苯基哌啶一 1-基)一 1-丙 酉学的甲磺酸鹽三水合物的方法: OHS亥方法包括下列諸步驟: ⑴ 良紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 1222440 ABCD 申請專利範圍 (1 )將式(I v )化合物: OH(IV) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 與選自二苯甲醯基D—酒石酸鹽和二一對一甲苯甲醯 基D —酒石酸鹽之中的二芳醯基酒石酸鹽化合物放置在一 起; (i i )用弱鹼處理步驟(i )的D —酒石酸鹽產物 而得式(I I )化合物: OH R1〆。/ 3 (i i i )經由用鹼金屬硼氫化物反應而還原式( II)化合物之羰基;及 (i v )於甲烷磺酸存在下切除式(I I I )化合物 之保護基R 1 : OH經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (III) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
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