JP4350512B2

JP4350512B2 - 疼痛治療用［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］酸誘導体

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Publication number: JP4350512B2
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Description

疼痛は文献において様々な形で特徴化および記載される。例えば、疼痛は激しい、局所的である、鋭いまたは刺すような、および／または鈍い、疼くような、瀰漫性で現実に焼けるようであるだろう。疼痛はまた脊髄後角、脳幹および大脳に生じる、中枢性である、または損傷部位および周辺組織に生じる末梢性であるだろう。長期間生じる疼痛は（例えば持続して）一般に慢性痛と言われる。慢性痛の例は神経因性疼痛、炎症性疼痛、および癌性疼痛を含む。これらの疼痛は痛覚過敏および／またはアロディニアに関係しており、痛覚過敏は典型的に有害な刺激に対する感受性が高まることを言い、アロディニアは典型的に無害な刺激に対する感受性が高まることを言う。

現在適切な薬理学的治療法が不足している慢性痛の型は神経因性疼痛である。神経因性疼痛は一般に末梢または中枢神経系の損傷または病理学的変化によって引き起こされる慢性痛として考えられる。病理学的変化の例は末梢または中枢神経の感作の延長、中枢の感作に付随した神経系抑制および／または興奮機能の損傷および副交感および交感神経系間の異常な相互作用を含む神経因性疼痛に関する。例えば糖尿病、切断後外傷痛、下背部痛、癌、化学的損傷または毒素、他の主な外科手術、外傷損傷部位圧迫による末梢神経損傷、栄養失調、または帯状疱疹またはＨＩＶのような感染症を含む広範囲の慢性症状が神経因性疼痛の基礎に付随または形成するだろう。

例えば、アスピリン、アセトアミノフェンまたはイブプロフェン；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）のような非麻薬鎮痛薬；モルヒネ、ヒドロモルフォン、フェンタニル、コデインまたはメペリジンのような麻薬鎮痛薬；プレドニゾンまたはデキサメタゾンのようなステロイド；アミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミンのような三環系抗うつ薬；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインのような抗痙攣薬；またはこれら異なる薬剤の組み合わせのような疼痛を治療するのに現在使用される薬剤は様々である。しかしながら、これらの薬剤は慢性の疼痛を治療するには典型的に不十分であり、嗜眠、めまい、口渇、体重増加、記憶障害、および／または起立性低血圧のような副作用を有するだろう。

より最近の知見で疼痛を治療するためのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸塩（「ＮＭＤＡ」）受容体の阻害剤（本明細書において「ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト」と呼ばれる）の使用がある。ＮＭＤＡ受容体は、虚血に続く神経細胞死、記憶形成および持続痛における中枢感作に付随したシナプス可塑性を含む広範囲の過程に関係していることが示された。グルタミン酸塩が、それはＮＭＤＡ受容体を調節するが、疼痛および特に慢性痛において重要な役割を担っていると考えられる。

ＮＭＤＡ受容体は中枢神経系全体に存在する。ＮＭＤＡ受容体はグリシンと共にグルタミン酸塩によって活性化されるとナトリウム、カリウムおよびカルシウムイオンの流出を調節するリガンド型カチオンチャネルである。構造的に、ＮＭＤＡ受容体はＮＲ１およびＮＲ２と呼ばれる２つの主なサブユニットを含有する多様な異なる化学構造を持つ（heteromultimeric）チャネルから構成されると考えられる。これらのサブユニットはグリシン結合部位、グルタミン酸塩結合部位およびポリアミン結合部位を含有する。ＮＲ１サブ医ニットではマルチプルスプライス変異体が同定され、ＮＲ２サブユニットでは４つの別々のサブユニット型（ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ、およびＮＲ２Ｄ）が同定された。ＮＭＤＡ受容体はまたＭｇ^＋＋結合部位を含有してそれはＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体のイオノフォアの孔の内側に位置し、イオンの流れを遮断する。フェンシクリジンは、他の化合物と同様に、このＭｇ^＋＋部位に結合すると考えられる。ＰＣＰがＰＣＰ受容体に接触するためには、まずチャネルはグルタミン酸塩およびグリシンによって開口されなければならない（例えば、使用依存）。

様々なＮＭＤＡアンタゴニストがＮＭＤＡ受容体のこれらの部位に作用することが明らかになった。例えば、ＮＭＤＡ受容体グルタミン酸塩結合部位アンタゴニストはＮＲ２サブユニットのグルタミン酸塩結合部位に作用するアンタゴニストであると考えられる。前臨床モデルにおいて疼痛を抑制することが示されたＮＭＤＡ受容体グルタミン酸塩結合部位アンタゴニストの例はＣＧＳ−１９７５５（セルフォテル（Selfotel）；シス−４−ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸）、ＣＰＰ（３−（２−カルボキシピペラジニル−４−イル）プロピル−１−ホスホン酸）およびＡＰ５（Ｄ−２アミノ５−ホスホノペンタノン酸）を含む。例えば、KarlstenおよびGordh、Drugs and Aging 11：398-412（1997）を参照。他のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはＬ７０１３２４（７−クロロ−４−ヒドロキシ−３−（３−フェノキシ）フェニル−２（１Ｈ）−キノリン）のようなストリキニーネ不感作グリシン部位（グリシンβ）およびイフェンプロジル（ifenprodil）のようなポリアミン部位に作用することが同定された。疼痛を抑制するのに有効であることが見出された非競合的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断アンタゴニストはデキストロメトルファン、ケタミン、メマンチン（memantine）、およびアマンタジンを含む。例えば、Haoら、Pain 66：279-285（1996）；Chaplanら、J.Pharmacol.Exper.Ther.280：829-838（1997）；Suzukiら、Pain 91：101-109、（2000）；Bennett、J.Pain Symptom Management 19：S2（2000）；Sang、J.Pain Symp.Manag.19（1）：S21、（2000）を参照。

ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは疼痛を治療するために臨床の現場で使用される。例えば、ケタミンは疱疹後神経痛、幻肢痛、神経損傷後痛、術後痛、および火傷痛を治療するのに使用される。また、例えばデキストロメトルファンは糖尿病ニューロパチー痛、および術後痛を治療するのに使用されて；アマンタジンは癌患者における疼痛に使用される。

これらのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの臨床的有用性は頭痛、運動失調のような運動機能障害、鎮痛および／またはめまい、幻覚、不快感、または鎮痛薬投与における認知機能障害のような精神異常作用のような副作用によって制限される。例えば、Haoら、Pain 66：279-285（1996）；Chaplanら、J.Pharmacol.Exper.Ther.280：829-838（1997）；Suzukiら、Pain 91：101-109、（2000）；Bennett、J.Pain Symptom Management 19：S2（2000）；Sang、J.Pain Symp.Manag.19（1）：S21、（2000）を参照。例えば、高親和性ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であるケタミンは、時に火傷関連痛に使用されるが患者におけるその使用を制限する副作用が報告されている（Palら、Bums 23：404-412、1997）。加えて、ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断アンタゴニストの発展型であるジゾシルピン（dizocilpine）（ＭＫ−８０１）はフェンシクリジン（例えば、ＰＣＰ）によってもたらされるのと類似の精神異常作用のため使用中止になった。デキストロメトルファン、アマンタジンおよびメマンチンのような低親和性チャネル遮断薬は高親和性遮断薬に比べて副作用は少ないことが示された（Rogaswski、Trends Pharmacol.Sci.14：325、1998）。この観点では、デキストロメトルファンはケタミンに比べて少ない副作用で糖尿病ニューロパチーを罹患している患者において鎮痛効果を有する（Sang、J.Pain Symp.Manag.19（1）：S21、2000）。同様に、アマンタジンは少ない副作用で癌患者において外科手術ニューロパチー痛を緩和する（Hewitt、Clin.J.Pain 16：573、2000）。

しかしながら、低親和性非競合的ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断アンタゴニストにおいてさえ、高親和性非競合的アンタゴニスト同様、発達を含んだ望ましくない精神異常作用が存在する。例えば、前臨床モデルにおいて、様々な親和性を有するＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬は常に食塩水およびＰＣＰを識別するように訓練されたラットにおいてＰＣＰ様識別刺激効果を生む。メマンチン、ケタミンおよびジゾシルピンは全てラットにおいてＰＣＰ様識別刺激効果を代用する（Nicholsonら、Behav.Pharmacol.9（3）：231-243、1998；Moriら、Behav.Brain Res.119：33-40、2001）。さらに、ＰＣＰのように、メマンチンはサルにおいて自己投与し続けヒトにおける乱用可能性を有することを示す（Nicholsonら、Behav.Pharmacol.9（3）：231-243、1998）。使用依存性ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬はまた心拍数および血圧を上昇させて、それはそれらの臨床有用性を制限するだろう。

ＮＭＤＡ受容体グルタミン酸塩アンタゴニストはヒトにおける一定の精神異常副作用または非ヒトにおけるＰＣＰ様識別刺激効果を有しないが（例えば、BaronおよびWoods、Psychopharmacol.118（1）：42-51、（1995）；Moriら、Behav.Brain Res.119：33-40、（2001）；Franceら、J.Pharmacol.Expler.Ther.257（2）：727-734、（1991）；Franceら、Eur.J.Pharmacol.159（2）：133-139、（1998）を参照）、それらは多くの望ましくない副作用を有する。例えば、ＮＭＤＡグルタミン酸塩アンタゴニストであるＣＧＳ−１９７５５は行動的有効量で（例えば、有効性／−小胞形成率１）マウスおよびラットの帯状および包帯状皮質の数層において小胞を一時的に可逆的に誘発することが示された。例えば、Herringら、Excitatory Amino Acids Clinical Results with Antagonists、published by Academic Press、Chptr 1（1997）を参照。小胞形成の機能的な意味は明らかではないが、以前の研究では小胞形成がＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって生じる精神異常作用と相関し（例えば、Olneyら、Science、244：1630-1632、1989；Olneyら、Science 254：1515-1518、1991を参照）ジゾシルピンの場合では制限された神経細胞死を誘発する（Fixら、Exp.Neurol.123：204-215、1993）ことが示された。

このように、疼痛を治療するのに有効な別の化合物を見出すことが所望されるだろう。好ましくはこれらの化合物が副作用を減らしおよび／または疼痛治療においてより有効的であるだろう。
ケニー（Kinney）らの米国特許第５，１６８，１０３号（以下、「ケニー」という）は神経保護薬および抗痙攣薬として有用な［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］−酸誘導体を開示している。これらの［［２−（アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］アルキル］−酸誘導体は痙攣、脳細胞損傷および関連神経変性障害のようなある中枢神経系障害を治療するのに有用な競合的ＮＭＤＡアンタゴニストとして開示されている。

ケニー特許で開示される化合物の１つである、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の副作用は、ヨーロッパで行われたＩ相研究で健康な被験者において以前に評価された。この研究は複数の患者における発作付随虚血の治療に関してこの化合物を発展させることに関係していた（Bradfordら、Stroke and Cerebral Circulation abstract、1998）。

本発明者はケニーにおけるシクロブテン誘導体が様々な前臨床疼痛モデルにおいて疼痛の治療に有効であることを見出した。例えば、本発明者は本明細書で試験した競合剤（comparitor）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストが有効でない条件下でこれらのシクロブテン誘導体が疼痛を緩和できることを見出した。加えて、これらのシクロブテン誘導体は意外にも疼痛緩和に必要な投与量で既知のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストによって示される一定の副作用を有しない。

例えば、本発明者は、本明細書でより詳しく記載される通り、ケニーで開示される化合物、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸が、前臨床モデルにおいて疼痛を緩和するのに必要な投与量で他の報告された競合的グルタミン酸塩アンタゴニスト（ＣＧＳ−１９７５５）、競合的ポリアミンアンタゴニスト（イフェンプロジル）および使用依存性チャネル遮断薬（ＭＫ−８０１、メマンチン；ジゾシリピン（dizocilipine）、ケタミン）運動失調または鎮痛を生じさせないことを見出した。加えて、前記の通り、ＣＧＳ−１９７５５のような、いくつかのＮＭＤＡ受容体アンタゴニストはマウスおよびラットの帯状および包帯状皮質の数層において小胞を一時的に可逆的に誘発することが見出された。行動的有効量で小胞形成を引き起こす、ＣＧＳ−１９７５５とは対照的に、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸のようなシクロブテン誘導体は１６ほどの有効性／−小胞形成率を有する。さらに、本明細書で前記されるＮＭＤＡ受容体チャネル遮断アンタゴニストと異なり、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸のようなシクロブテン誘導体はラットにおいてＰＣＰを代用せず、この化合物がＰＣＰ様精神異常作用と関連しないまたはＰＣＰ様乱用嗜好を含有しないことを示す。加えて、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸は虚血モデルにおいて有効なものより４−１０倍高い投与量まで多くのＰＣＰ様作用がない。

（発明の開示）
本発明は哺乳動物における疼痛の治療法であって疼痛の治療を必要とする哺乳動物に疼痛治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１が水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであって；
Ｒ^２が水素、１ないし６個の炭素原子のアルキル、２ないし６個の炭素原子のアルケニルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであり；または
Ｚとして合したＲ^１およびＲ^２が−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０が、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであってＲ^７、Ｒ^９およびＲ^１１が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａが１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸがＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであってＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
を有する化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法を提供する。

本発明はまた疼痛治療有効量の合わせたＲ^１およびＲ^２がＺであり残りの可変基が前記の通り定義される、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩；および少なくとも１つの医薬担体：を含有する医薬組成物を提供する。好ましい具体例において、この組成物はまた医薬有効量の少なくとも１つの疼痛緩和薬を含有する。また疼痛治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬有効量の少なくとも１つの疼痛緩和薬を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた単位投与形での医薬組成物および哺乳動物における疼痛治療用の単位投与形での式（Ｉ）の化合物を含有する治療用パッケージを提供する。

（発明の詳細な記載）
疼痛治療用に本発明で有用な化合物は式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１が水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであって；
Ｒ^２が水素、１ないし６個の炭素原子のアルキル、２ないし６個の炭素原子のアルケニルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであり；または
Ｚとして合したＲ^１およびＲ^２が−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０が、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであってＲ^７、Ｒ^９およびＲ^１１が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａが１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸがＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであってＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである；］
のシクロブテン誘導体またはその医薬上許容される塩を含む。

Ｒ^１−１１のアルキルおよびＡのアルキレンの例はメチル、エチル、プロピル（例えば、ｎ−プロピル、イソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル）またはヘキシルのような直鎖または枝分かれ状の基である。本発明の好ましいアルキル基は１ないし４個の炭素原子を有する。Ｒ２のアルケニルおよびＡのアルケニレンの例はビニル、プロプ−１−エニル、アリル、メタリル、ブト−１−エニル、ブト−２−エニルまたはブト−３−エニルのような直鎖または枝分かれ状モノ−、ジ−、またはポリ不飽和基である。
Ｒ^１およびＲ^２のフェニルアルキル基の例はベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピル、または４−フェニルブチルのようにアルキル部分が１ないし６個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ状炭素鎖であるような基である。
Ｒ^１の好ましい可変基は水素、メチル、エチルまたはベンジルである。Ｒ^２の好ましい可変基は水素、メチル、エチル、アリル、メタリルまたはベンジルである。

他の好ましい可変基は式（ＩＩ）：

［式中：Ｚが−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−、および好ましくは−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−であり、Ｒ^６、Ｒ^８およびＲ^１０が、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであってＲ^７、Ｒ^９およびＲ^１１が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
においてＲ^１およびＲ^２が合してＺ部分を形成する場合である。好ましくは、Ｒ^６ないしＲ^１１は水素である。

Ａに関して、アルキレン基の好ましい例は−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_４−のような１ないし４個の炭素原子を有する直鎖または枝分かれ状基である。Ａのアルケニレン基の好ましい例は−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）−のような好ましくは２ないし４個の炭素原子を有するシスまたはトランス基である。Ａは１ないし４個の炭素原子のアルキレンすなわちトランス−２−ブチレンであるのが好ましい。Ｘの置換基はカルボキシル、ホスホニルまたは５−テトラゾリルであるのが好ましい。

本発明の最も好ましい具体例において、本発明で有用な化合物は式（ＩＩＩ）：

［式中：ＡおよびＸは前記の通り定義される］
を有する。

本発明で有用な化合物はまた式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩を含む。「医薬上許容される塩」とは、医薬上許容される塩基または酸を加えて形成されるいずれの化合物およびその一致する塩を形成する式（Ｉ）の化合物を意味する。「医薬上許容される」なる語は毒物学的知見から医薬適用における使用に関して許容されて活性成分と逆に相互作用しない物質を意味する。好ましくは、医薬上許容される塩は式（Ｉ）の化合物のアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、リチウム）またはアルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム）塩、またはアンモニアまたは塩基性アミン由来の医薬上許容されるカチオンを有する式（Ｉ）の化合物の塩である。後者の例はアンモニウム、モノ−、ジ−、またはトリメチルアンモニウム、モノ−、ジ−、またはトリエチルアンモニウム、モノ−、ジ−、またはトリプロピルアンモニウム（イソおよび通常）、エチルジメチルアンモニウム、ベンジルジメチルアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ベンジルアンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ピペリジニウム、モルホリニウム、ピロリジニウム、ピペラジニウム、１−メチルピペリジニウム、１−イソプロピルピロリジニウム、１，４−ジメチルピペラジニウム、１−ｎ−ブチル−ピペリジニウム、２−メチルピペリジニウム、１−エチル−２−メチルピペリジニウム、モノ−、ジ−、またはトリエタノールアンモニウム、トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム、またはフェニルモノエタノールアンモニウム、に制限されないが、これらを含む。

本明細書記載の化合物は１９９２年１２月１日発行の、米国特許第５，１６８，１０３号（ケニーら）に記載の方法で調製可能であり、出典を明示することでその全内容を本明細書の一部とする。本発明の化合物はまた米国特許第５，２４０，９４６号（ケニーら）、５，９９０，３０７（アッセリン（Asselin）ら）、または６，０１１，１６８（アッセリンら）に記載される方法で調製可能である；また出典を明示することでこれらの特許の全内容を本明細書の一部とする。

本発明で有用な好ましい化合物は以下の化合物またはそれらの医薬上許容される塩：
Ｎ−（２−アミノ−３，４，ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）ベータ−アラニン；
２−［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン；
Ｎ−（２−アミノ−３，４―ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）グリシン；
［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸；
［（Ｅ）−４−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］ホスホン酸；
［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］エチル］ホスホン酸；
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸；
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸；
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸；
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン；または
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸を含む。

本発明のより好ましい具体例において、疼痛治療で使用される化合物は式：

を有する、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸またはその医薬上許容される塩である。

理論に基づくことを強調するわけではないが、本発明のシクロブテン誘導体はＮＭＤＡ受容体のある結合部位に特有の親和性および選択性を有すると考えられる。この特有の親和性および選択性は少量で有効な疼痛治療を提供するおよび／または疼痛を緩和するのに必要な投与量において副作用が少ないと考えられる。
本明細書記載のシクロブテン誘導体は本発明の方法に従う哺乳動物における疼痛の治療に有用である。「治療する」は、本明細書で使用されるように、部分的にまたは完全に疼痛を軽減、抑制、改善および／または緩和することを意味する。例えば、本明細書で使用されるような「治療する」はある期間で疼痛を部分的にまたは完全に疼痛を軽減、抑制または緩和することを含む。「治療する」はまた完全に疼痛を改善することを含む。

本発明で有用な化合物はヒトのような、哺乳動物に経験される様々に異なる型の疼痛を治療するのに有用である。例えば、本発明の化合物は急性痛（短期間）または慢性痛（通常再発または持続）を治療するのに有用である。この疼痛はまた中枢性または末梢性である。
急性または慢性である本発明の方法に従って治療可能な疼痛の例は炎症性疼痛、筋骨格痛、骨格痛、腰仙痛、頸部または上背部痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、火傷痛のような損傷または外科手術による疼痛、または片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛、またはこれらの疼痛の組み合わせを含む。当業者はこれらの疼痛が互いに重複することがわかるだろう。例えば、炎症による疼痛はまた現実に内臓または筋骨格であるだろう。

本発明の好ましい具体例において本発明で有用な化合物は例えば末梢または中枢神経系における損傷または病理学的変化に付随した神経因性疼痛；癌性疼痛；例えば腹部、骨盤部、および／または会陰部または膵炎に付随した内臓痛；例えば下または上背部、脊柱、線維筋肉痛、顎関節または筋膜痛症候群に付随した筋骨格痛；例えば変形性関節症、慢性関節リウマチ、または脊椎硬化症（spinal stenosis）のような骨または関節変性障害に付随した骨格痛；片頭痛または緊張性頭痛のような頭痛；またはＨＩＶのような感染症、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、または変形性関節症または慢性関節リウマチのような炎症のような慢性痛を治療するために哺乳動物に投与される。

好ましい具体例において、本発明で有用な化合物は本明細書記載の方法に従って、神経因性疼痛、内臓痛、筋骨格痛、骨格痛、頭痛、癌性疼痛または炎症性疼痛またはその組み合わせである慢性痛を治療するのに使用される。炎症性疼痛は変形性関節症、慢性関節リウマチ、外科手術、または損傷のような様々な臨床症状に付随するだろう。神経因性疼痛は例えば糖尿病ニューロパチー、末梢ニューロパチー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰髄または頸髄神経根障害、線維筋肉痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、または幻肢痛のような末梢および／または中枢感作を招く損傷によって引き起こされる神経損傷、反射性交感神経性ジストロフィーまたは開胸後痛、癌、化学的損傷、毒素、栄養失調、または帯状疱疹またはＨＩＶのようなウイルスまたは細菌感染、またはその組み合わせに付随するだろう。本発明の化合物の使用法は神経因性疼痛が転移性浸潤、有痛脂肪症、火傷または視床症状に付随する中枢性疼痛症状に続発する症状である治療を含む。

前記のように、本発明の方法は現実に体性および／または内臓痛である疼痛を治療するのに使用されるだろう。例えば、本発明の方法に従って治療可能な体性痛は外科手術、歯科手順、火傷、または外傷による体の損傷中に経験される構造または軟部組織損傷に付随する疼痛を含む。本発明の方法に従って治療可能な内臓痛の例は潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、過敏性膀胱、クローン病、リウマチ学的（関節痛）、腫瘍、胃炎、膵炎、器官の感染症、または胆管障害、またはその組み合わせのような内部器官の疾患に付随またはから生じる疼痛の型を含む。当業者はまた本発明の方法に従って治療される疼痛がまた痛覚過敏、アロディニア、またはその両方の症状に付随することがわかるだろう。加えて、慢性痛は末梢または中枢感作があってもなくてもよい。

本発明で有用な化合物はまた女性の症状、女性特異的疼痛と呼ばれる、に付随する急性および／または慢性疼痛を治療するのに使用されるだろう。このような疼痛の群は月経、排卵、妊娠または出産に付随する疼痛、流産、異所妊娠、逆行性月経、濾胞または黄体嚢胞の破裂、骨盤内臓の刺激、子宮の線維化、腺筋症、子宮内膜症、感染症および炎症、骨盤器官の虚血、閉塞、腹腔内癒着、骨盤内臓の解剖学的変形、卵巣膿瘍、骨盤支持組織の喪失、腫瘍、骨盤の鬱血または非婦人科学的要因による疼痛を含む、女性のみまたは女性に優位に生じるものを含む。
本発明で有用なシクロブテン誘導体は例えば経口、筋内、腹腔内、硬膜外、硬膜下、静脈内、皮下、舌下または鼻腔内のような粘膜内、または経皮投与を含む様々な方法で投与可能である。本発明の好ましい具体例において、経口、粘膜内または静脈内に投与される。

本発明で有用な化合物は疼痛治療が必要な哺乳動物に疼痛治療有効量で投与される。本明細書で使用されるような「疼痛治療有効量」は少なくとも最小量のシクロブテン誘導体またはその医薬上許容される塩であって、当該の疼痛を治療する。疼痛の治療において投与される疼痛治療有効量の化合物を決定するために、内科医は、例えば、所望の症状緩和レベルに達するまで次第に、経口投与量のような、好ましくは約３ｍｇ／ｋｇないし約１０００ｍｇ／ｋｇで投与量を増やすことによって患者に一定のシクロブテン誘導体の有効性を評価するだろう。継続的投与法は所望の結果を達成するように修飾され、経口投与量の範囲は約１５０ｍｇ／日ないし約９００ｍｇ／日であるのが好ましい。類似の技術は生物学的利用能データに基づいて静脈内または筋内投与法のような他の投与法に関して有効量範囲を決定して行われるだろう。例えば、静脈内投与量は好ましくは約３ｍｇ／日ないし約５０ｍｇ／日の範囲であると考えられる。

シクロブテン誘導体は疼痛治療の唯一の活性成分として本発明の方法に従って投与されるが、本発明者はシクロブテン誘導体がまた１つまたはそれ以上の他の疼痛緩和薬と共に投与されることを見出した。「疼痛緩和薬」は直接または間接的に疼痛症状を治療するいずれの薬剤も意味する。間接疼痛緩和薬の例は例えば抗リウマチ薬のような、抗炎症薬を含む。

１つまたはそれ以上の他の疼痛緩和薬が本発明で有用な１つまたはそれ以上のシクロブテン誘導体と同時に（医薬組成物において同時に個々に、または共に）、および／またはそれに続いて投与されてもよい。好ましくは、シクロブテン誘導体および１つまたはそれ以上の疼痛緩和薬は両方が疼痛を治療するためにある期間中哺乳動物の体内に存在するような方法で投与される。

他の疼痛緩和薬の投与法はシクロブテン誘導体で使用される投与法と同様でも異なっていてもよい。例えば、他の疼痛緩和薬は経口、筋内、腹腔内、硬膜外、硬膜下、静脈内、鼻腔内または舌下のような粘膜内、皮下または経皮投与によって投与されるだろう。好ましい投与法は選択した特異的な疼痛緩和薬に依存してその推奨される投与法は当業者に公知である。例えば、オピオイドは経口、静脈内、または筋内投与法によって投与されるのが好ましいだろう。

当業者は哺乳動物に投与される他の疼痛緩和薬の投与量が当該の特異的な疼痛緩和薬および所望の投与法に依存することがわかるだろう。従って、他の疼痛緩和薬はPhysicians’ Desk Reference、55 Edition、2001、published by Medical Economics Co.、Inc、Montvale、NJのような参考書に開示されるような当業者に公知である方法に従って投与されるだろう。

本発明で有用なシクロブテン誘導体と共に投与される疼痛緩和薬の例は非麻薬鎮痛薬または麻薬鎮痛薬のような鎮痛薬；非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）、ステロイドまたは抗リウマチ薬のような抗炎症薬；ベータアドレナリン遮断薬、麦角誘導体、またはイソメテプテンのような片頭痛製剤；アミトリプチリン、デシプラミン、またはイミプラミンのような三環系抗うつ薬；ガバペンチン、カルバマゼピン、トピラメート、バルプロ酸ナトリウムまたはフェニトインのような抗痙攣薬；α２アゴニスト；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬／−選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、またはその組み合わせを含む。当業者は本明細書に記載のいくつかの薬剤が疼痛および炎症のような多様な症状に作用し、一方他の薬剤が疼痛のような単一の症状を緩和することがわかるだろう。多様な能力を有する薬剤の特例はアスピリンであって、アスピリンは高投与量の場合抗炎症性であるが、低投与量では鎮痛性のみである。疼痛緩和薬は上記の薬剤のいずれの組み合わせも含み、例えば、疼痛緩和薬は麻薬鎮痛薬と組み合わせる非麻薬鎮痛薬であるだろう。

本発明で有用な非麻薬鎮痛薬は、例えば、アスピリンのようなサリチル酸塩、イブプロフェン（モトリン（登録商標）、アドビル（登録商標））、ケトプロフェン（オルヂス（登録商標））、ナプロキセン（ナプロシン（登録商標））、アセタミノフェン、インドメタシンまたはその組み合わせを含む。シクロブテン誘導体と組み合わせて使用される麻薬鎮痛薬の例はフェンタニル（）、サフェンタニル、モルヒネ、ヒドロモルフォン、コデイン、オキシコドン、ブプレノルフィンまたはその医薬上許容される塩またはその組み合わせのようなオピオイド鎮痛薬を含む。シクロブテン誘導体と組み合わせて使用される抗炎症薬の例はアスピリン；イブプロフェン；ケトプロフェン；ナプロキセン；エトドラク（ロヂン（登録商標））；セレコキシブ（セレブレックス（登録商標））、ロフェコキシブ（ビオックス（登録商標））、バルデコキシブ（ベクストラ（登録商標））、パレキシブ、エトリコキシブ（ＭＫ６６３）、デラコキシブ、２−（４−エトキシ−フェニル）−３−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ピラゾール［１，５−ｂ］ピリダジン、４−（２−オキソ−３−フェニル−２，３−ジヒドロオキサゾール−４−イル）ベンゼンスルホンアミド、ダルブフェロン、フロスリド、４−（４−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキサゾリル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド）、メロキシカム、ニメスリド、１−メチルスルホニル−４−（１，１−ジメチル−４−（４−フルオロフェニル）シクロペンタ−２，４−ジエン−３−イル）ベンゼン、４−（１，５−ジヒドロ−６−フルオロ−７−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）−（２）−ベンゾチオピラノ（４，３−ｃ）ピラゾール−１−イル）ベンゼンスルホンアミド、４，４−ジメチル−２−フェニル−３−（４−メチルスルホニル）フェニル）シクロブテノン、４−アミノ−Ｎ−（４−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル）−チアゾール−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド、１−（７−ｔｅｒｔ−ブチル−２，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−５−ベンゾ−フラニル）−４−シクロプロピルブタン−１−オン、またはそれらの生理学上許容される塩、エステルまたは溶媒和のようなＣＯＸ−２阻害剤；スリンダク（クリノリル（登録商標））；ジクロフェナク（ボルタレン（登録商標））；ピロキシカム（フェルデン（登録商標））；ジフルニサル（ドロビッド（登録商標））、ナブメトン（レラフェン（登録商標））、オキサプロジン（デイプロ（登録商標））、インドメタシン（インドシン（登録商標））；またはペヂアペド（登録商標）プレドニゾロンリン酸ナトリウム経口溶液、ソルメドロール（登録商標）注射用メチルプレドニゾロンコハク酸ナトリウム、プレドニゾロンシロップ商品名プレロン（登録商標）のようなステロイドに制限されないがそれらを含む。

好ましくは慢性関節リウマチを治療するのに使用される抗炎症薬のさらなる例はナプロキセン、ＥＣ−ナプロシン遅延放出錠剤の形態で市販される、ナプロシン（登録商標）、Roche Labs社製アナプロックス（登録商標）およびアナプロックス（登録商標）ＤＳ錠剤およびナプロシン（登録商標）懸濁液、セレコキシブ錠剤商品名セレブレックス（登録商標）、ロフェコキシブ商品名ビオックス（登録商標）、ベタメゾン商品名セレストン（登録商標）、ペニシラミンカプセル商品名クプラミン（登録商標）、ペニシラミン滴定錠剤商品名デペン（登録商標）、酢酸メチルプレドニゾロン注射懸濁液商品名デポ−メドロール、アラバ^ＴＭレフルノミド錠剤、スルファサラジン遅延放出錠剤商品名アズルフィジンＥＮ−錠（登録商標）、ピロキシカムカプセル商品名フェルデン（登録商標）、カタフラム（登録商標）ジクロフェナクカリウム錠剤、ボルタレン（登録商標）ジクロフェナクナトリウム遅延放出錠剤、ボルタレン（登録商標）−ＸＲジクロフェナクナトリウム徐放錠、またはエンブレル（登録商標）etanerecept製剤を含む。

炎症、特に慢性関節リウマチを治療するのに使用される他の薬剤の例はシクロスポリンカプセル商品名ゲングラフ^ＴＭ、シクロスポリンカプセルまたは経口溶液商品名ネオラル（登録商標）、またはアザチオプリン錠剤または静注剤商品名イムラン（登録商標）のような免疫抑制剤；インドメタシンカプセル、経口懸濁液または坐剤商品名インドシン（登録商標）；硫酸ヒドロキシクロロキン商品名プラケニル（登録商標）；またはレミケード（登録商標）静注用組み換えインフリキシマブ；またはオーラノフィンまたはミオクリシン（登録商標）金チオリンゴ酸ナトリウム注射剤のような金化合物を含む。

本発明で有用なシクロブテン誘導体はまた哺乳動物によって経験される疼痛に関係するまたはしない哺乳動物に存在するいずれの他の臨床症状を治療するのに使用される薬剤のような１つまたはそれ以上の他の医薬活性剤と共に投与されてもよい。このような医薬活性剤の例は抗血管新生薬、抗腫瘍薬、抗糖尿病薬、抗感染症薬、または胃腸薬、またはその組み合わせを含む。

疼痛緩和薬を含む、医薬活性剤のより完全な明細は、Physicians’ Desk Reference、55Edition、2001、published by Medical Economics Co.、Inc.、Montvale、NJで見出すことができる。これらの各薬剤はPhysicians’ Desk Reference、55 Edition、2001、published by Medical Economics Co.、Inc.、Montvale、NJ内の製品に記載されるような、当業者に公知の医薬有効投与量および投与法に従って投与されるだろう。

本発明の好ましい具体例において、少なくとも１つのシクロブテン誘導体が本明細書に記載の方法に従って少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬と共に投与される。本発明で有用なシクロブテン誘導体は、モルヒネのような少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬と共に投与される場合、疼痛知覚を相乗的に減少させ、疼痛緩和の期間を延長させて、および／または他の競合剤ＮＭＤＡアンタゴニストに比べて大幅に副作用を減少させるような利点を有するという驚くべきことが見出された。

本発明で有用なシクロブテン誘導体はニートの状態で（すなわち、そのままで）または医薬組成物で投与されるだろう。本発明で有用な医薬組成物は液体または固体形態のような当業者に公知のいずれの形態でもよい。

医薬組成物は、本発明の疼痛治療有効量の１つまたはそれ以上のシクロブテン誘導体を含有するのに加えて、医薬組成物を処方するために当業者に公知の１つまたはそれ以上の成分を含んでいてもよい。このような成分は例えば、担体（例えば、固体または液体形態で）、芳香剤、潤沢剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カプセル化物質、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤または浸透調節剤、またはその組み合わせを含む。

固形医薬組成物は好ましくは１つまたはそれ以上の固形担体、および任意に芳香剤、潤沢剤、溶解剤、懸濁剤、充填剤、潤滑剤、圧縮補助剤、結合剤または錠剤崩壊剤またはカプセル化物質のような１つまたはそれ以上の他の添加物を含有する。可溶性固形担体は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ショ糖、ラクトース、デキストリン、スターチ、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、低融点ワックスまたはイオン交換樹脂、またはその組み合わせを含む。散剤医薬組成物において、担体は好ましくは細分活性成分混合の細分固体である。錠剤において、活性成分は適当な割合で必要な圧縮能を有する担体、および任意に他の添加物と混合され、所望の形および大きさに詰められる。固形医薬組成物は、散剤および錠剤のように、好ましくは活性成分の９９％まで含有する。

液体医薬組成物は好ましくは溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、または圧縮組成物を形成するために１つまたはそれ以上のシクロブテン誘導体および１つまたはそれ以上の担体を含有する。医薬上許容される液体担体は例えば水、有機溶媒、医薬上許容される油または脂肪、またはその組み合わせを含む。液体担体は溶解剤、乳化剤、緩衝剤、保存料、甘味料、芳香剤、懸濁剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定化剤または浸透調節剤、またはその組み合わせのような他の適当な医薬添加物を含有可能である。

経口または非経口投与に適した液体担体の例は水（好ましくはナトリウムカルボキシセルロースのようなセルロース誘導体のような添加物を含有する）、アルコールまたはその誘導体（一価アルコールまたはグリコールのような多価アルコールを含む）または油（例えば、精留ココナッツ油およびアラキス油）を含む。非経口投与では担体はまたオレイン酸エチルおよびイソプロピルミリステートのような油脂エステルであるだろう。圧縮組成物用の液体担体は水素化炭水化物または他の医薬上許容される放射剤であるだろう。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋内、腹腔内、硬膜外、硬膜下、静脈内または皮下注射によって非経口投与可能である。経口または経粘膜投与用の医薬組成物は液体または固体組成物形態のいずれかであるだろう。本発明の好ましい具体例において、医薬組成物はまた、シクロブテン誘導体を含有することに加えて医薬有効量の本明細書に記載されるような１つまたはそれ以上の疼痛緩和薬、および／または本明細書に記載されるような医薬有効量の１つまたはそれ以上の他の医薬活性成分を含有するだろう。それ故、本発明はまた本発明で有用な疼痛治療有効量の少なくとも１つのシクロブテン誘導体および上記の医薬有効量の少なくとも１つの疼痛緩和薬を含有する疼痛治療用の医薬組成物を提供する。より好ましい具体例において、疼痛緩和薬はオピオイド鎮痛薬を含む。

好ましくは医薬組成物は錠剤またはカプセルのような、単位投与形である。このような形態では、該組成物は活性成分の適量を含有する単位投与にほぼ分割される。単位投与形は包装組成物、例えば包装散剤、バイアル、アンプル、前密封シリンジまたは液体含有サケットであるだろう。単位投与形は、例えば、カプセルまたは錠剤そのままであっても、包装形態の適量のいずれかのこのような組成物であってもよい。

それ故、本発明はまた本発明の疼痛治療有効単位投与量の少なくとも１つのシクロブテン誘導体を含有する哺乳動物における疼痛治療用の単位投与形の医薬組成物を提供する。当業者がわかるように、好ましい疼痛治療有効単位投与量は例えば投与法に依存するだろう。例えば、経口投与用の単位投与量は好ましくは本発明で有用なシクロブテン誘導体の約７５ｍｇないし約３００ｍｇおよびより好ましくは約１００ｍｇないし約３００ｍｇの範囲である。

本発明はまた疼痛治療を受ける哺乳動物に本発明で有用なシクロブテン誘導体を施すための治療用パッケージを提供する。好ましくは、治療用パッケージは１つまたはそれ以上の単位投与のシクロブテン誘導体および１つまたはそれ以上の単位投与および哺乳動物における疼痛治療用パッケージの使用を指示するラベルを含む容器を含有する。好ましい具体例において、単位用量は錠剤またはカプセル形態にある量である。好ましい具体例において、各単位投与量は疼痛治療有効量である。

実施例
本発明で有用なシクロブテン誘導体をその疼痛治療有効性に関して評価した。また疼痛を緩和することが知られているＮＭＤＡ受容体アンタゴニストも比較として試験した。
本明細書で使用した試験は疼痛緩和に関して化合物の有効性を評価する当該分野の他のものを使用した。例えば、Bennett GJおよびXie TK、A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man、Pain 33：87-107（1988）；Chaplan SR、Bach RW、Pogrel JW、Chung JMおよびYaksh TL、Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw、J.Neurosci.Methods 53：55-63（1994）；およびMosconi TおよびKruger L、Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy：ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations Pain 64：37-57（1996）を参照。

対象
個々に飼育されたスプレーグ・ドーリーラットがラット用食餌および水を自由に摂取するようにした。１２時間昼／１２時間夜の周期で試験した（昼は午前６：００ないし午後６：００）。動物飼育および研究を実験動物資源に関する健康委員会の国立研究所によって提供される指針に従って行った。これらの対象を以下の試験で使用した。

試験化合物
本実施例で試験したシクロブテン誘導体は：
Ａ．［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（化合物Ａとして記載）；および
Ｂ．２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン（化合物Ｂとして記載）であった。
化合物ＡおよびＢを各々アッセリンによる米国特許第５，９９０，３０７号およびケニーらによる米国特許第５，１６８，１０３号に記載される合成法に従って作製した。

１つまたはそれ以上の以下の疼痛を緩和することで知られるＮＭＤＡアンタゴニスト：
メマンチン、RBI社（Natick、MA）から入手
ジゾシリピン、RBI社（Natick、MA）から入手
ケタミン、Fort Dodge社（Fort Dodge、IO）から入手
イフェンプロジル、Sigma社（St.Louis、MO）から入手
ＣＧＳ−１９７５５、Tocris社（Ellisville、MO）から入手
と本発明のシクロブテン誘導体を比較した。ケタミンおよびジゾシリピンは高親和性使用依存性ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬であって、一方メマンチンは弱親和性使用依存性ＮＭＤＡ受容体チャネル遮断薬である。ＣＧＳ−１９７５５は競合的ＮＭＤＡアンタゴニストであってイフェンプロジルは競合的ポリアミンアンタゴニストである。

試験法１：プロスタグランジンＥ_２−誘導温熱性過敏症
尾の末端１０ｃｍを３８、４２、４６、５０、５４、または５８℃まで加温した水を含有する温熱瓶に入れた。動物が水から尾を除去する秒単位の潜伏時間を侵害受容測定として使用した。動物が２０秒以内に尾を除去しなかった場合、実験者が尾を除去して最大潜伏時間２０秒と記録した。

基準となる温熱感受性の評価に続いて、尾の１ｃｍ末端にプロスタグランジンＥ_２（ＰＧＥ_２）０．１ｍｇを５０μＬ注射して温熱性過敏症を作製した。ＰＧＥ_２注射前（基準）および注射後（１５、３０、６０、９０および１２０分）の温度−効果曲線を作成した。他種での以前の研究（例えば、サル；Brandtら、J.Pharmacol.Exper.Ther.296：939、2001）および現在の研究からの結果はＰＧＥ_２が注射後１５分で最大となって２時間後消失する投与量−および時間−依存性温熱性過敏症を作製することを示している。

単一化合物研究
単一投与時間−推移法を使用してＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症を逆転させる薬剤の能力を評価した。この方法下では、試験される化合物の単一投与はＰＧＥ_２の注射３０分前に腹腔内（ＩＰ）、経口（ＰＯ）または鼻腔内（ＩＮ）で投与される。ＰＧＥ_２注射３０分後に触覚を評価した。

組み合わせ化合物の研究
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとミューオピオイドアゴニストであるモルヒネとの組み合わせ研究を行った。温熱性温水尾部撤退アッセイにおいて最小有効投与量のモルヒネ（５．６ｍｇ／ｋｇ）を単独でおよび無効投与量のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与した。化合物を試験３０分前に同時にＩＰ投与した。

またＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとミューオピオイドアゴニストであるモルヒネとの組み合わせ研究をＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症アッセイにおいて行った。温熱性過敏症を完全に逆転させる（すなわち、基準までの回復）モルヒネ量（５．６ｍｇ／ｋｇ）を温熱性温水尾部撤退アッセイにおいて単独でおよびＮＭＤＡ受容体アンタゴニストの投与と組み合わせて投与した。化合物をＰＧＥ_２と同時にＩＰ投与し、試験３０分前に投与した。

試験法１データ分析
尾部撤退潜伏時間における最大増加の半分（すなわち、Ｔ_１０）を作る温度を各温度−効果曲線から計算した。温度−効果曲線上の１０秒の点の上下間に引いた線に挿入してＴ_１０を決定した。これらの研究に関して、温熱性過敏症を温度−効果曲線のおける左方向移動およびＴ_１０値の減少として定義した。温熱性過敏症の逆転を温度−効果曲線およびＴ_１０の基準までの回復として定義して以下の式：
％ＭＰＥ＝（Ｔ _１０ ^{薬剤＋ＰＧＥ２} ）−（Ｔ _１０ ^ＰＧＥ２）Ｘ１００
（Ｔ_１０ ^基準）−（Ｔ_１０ ^ＰＧＥ２）
［式中：Ｔ_１０ ^{薬剤＋ＰＧＥ２}はＰＧＥ２と組み合わせた薬剤に関するＴ_１０であって、Ｔ_１０ ^ＰＧＥ２はＰＧＥ_２単独に関するＴ_１０であり、Ｔ_１０ ^基準は対照条件下のＴ_１０である］
に従って計算した。１００％ＭＰＥ値はＰＧＥ_２注射を行わない場合に観察される基準となる温熱感受性までの完全な回復を示す。１００％以上の値は試験化合物がＰＧＥ_２注射を行わない場合の基準となる温熱感受性に比べて温熱感受性を減少させたことを示す。

試験法２：慢性狭窄損傷
酸素１Ｌ／分中３．５％ハロタンでラットを麻酔して手術の間は酸素中１．５％ハロタンで維持した。皮膚切開および鈍器による解剖によって大腿二頭筋を通って座骨神経を剖出して修飾した慢性座骨神経狭窄損傷（Mosconi&Kruger、1996；Bennett&Xie、1988）を作製した。ＰＥ９０ポリエチレン管状（Intramedic、Clay Adams；Becton Dickinson Co.）カフ（長さ２ｍｍ）を大腿中央部のレベルの座骨神経周囲に設置した。４−０絹縫合糸および創クリップを使用して複数の層で創部を閉鎖した。術後６−１０日で試験を行った。

動物を高くしたワイヤーケージに移して試験室に４５−６０分順化させた。術前０−３日に一連の調整したフォンフレイ（von Frey）モノフィラメント（Stoelting；Wood Dale、IL）を使用して基準となる触覚を評価した。連続して上下するように、必要ならば、可能な限り反応の閾値近くを漂うために後肢の足裏中央部にフォンフレイモノフィラメントを付けた。刺激に対する明白な撤退反応を引き起こす最小負荷によって閾値を示した。それ故、撤退反応は次のより弱い刺激の提示に繋がって撤退反応の欠如は次のより強い刺激の提示に繋がった。基準となる閾値が＜１０ｇ重であるラットを該研究から除外した。ＣＣＩ手術後約１週で、触覚を再評価して続く触覚過敏を示すような運動欠陥（すなわち、足を引きずる）または不全を示した動物を次の試験から除外した。累積投与条件下で、累積投与を１／２ｌｏｇ単位増加で増加させて３０分毎に化合物をＩＰ投与した。各薬剤を投与後２０−３０分で触覚過敏を評価した。

試験法２データ分析
ディクソン非子宮傍組織試験（Dixon non-parametric test）（Chaplanら、1994）によって計算した５０％閾値（グラム重）を計算して１５グラム重を最大負荷として使用した。各ラットに関して各実験条件で投与量−効果曲線を作成した。平均（±１ＳＥＭ）を提供するために個々の触覚過敏閾値を平均化した。基準となる触覚までの回復として触覚過敏の逆転を定義して以下の式：
％逆転＝（５０％ ^{薬剤＋ＣＣＩ} ）−（５０％ ^ＣＣＩ）Ｘ１００
（５０％^基準）−（５０％^ＣＣＩ）
［式中：５０％^{薬剤＋ＣＣＩ}はＣＣＩ手術約１週間後の動物における化合物に関する５０％値であって、５０％^ＣＣＩはＣＣＩ手術約１週間後の単独の５０％値であり、５０％^基準はＣＣＩ手術前の５０％値である］
に従って計算した。最大効果１００％逆転は該実験条件での対象に関する平均的な術前閾値までの回復を表す。

試験法３：定期的−対照反応
１週につき５日行った実験期間中多周期法下でラットを訓練した。各訓練周期は１０分の前処置時間さらに１０分の反応時間から成った。前処理期間中に、刺激光を照らさず、反応は定期的な結果を有しない。反応期間中、左右の刺激光を照らし（対象間を釣り合わせた）、反応レバーを引かせて対象を食餌提示３０スケジュールの割合で固定して反応可能にした。訓練期間は３連続周期から成った。薬剤の単位投与を最初の周期の開始に投与することを除いて試験期間を訓練期間と同様にした。

データ分析
個々の動物からの処理反応率を試験期間中の３周期で平均化して対照値（すなわち、３周期の平均）としての以前の訓練期間からの平均率を使用して対照反応率の割合に換算した。対照の割合としての平均（±１ＳＥＭ）反応率としてデータを提示した。それ故、例えば、試験値１００％は試験化合物の投与後の反応率が対照反応率と同様であって試験化合物に副作用が全くないことを示すだろう。

結果
試験法１：基準となる温熱性侵害受容およびＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症
基準となる条件下で、最大尾部撤退潜伏時間（すなわち、２０秒）を３８、４２、および４６℃の温度で典型的に得た。水温を５０℃まで上げた場合、個々のラットに関する尾部撤退潜伏時間は典型的に５ないし１５秒であった。最高温度５４℃では全てのラットで１０秒以下の尾部撤退潜伏時間であった。平均した基準となるＴ_１０値（１０秒内の撤退）は４９℃ないし５１℃であった。
投与量０．１ｍｇのＰＧＥ２は温度−効果曲線における左方移動およびＴ１０値の減少として明白な投与量−および時間−依存温熱性過敏症を作製した。尾部撤退潜伏時間における最大の減少は投与後１５分で生じて、潜伏時間は注射後１２０分で基準まで回復した。

以下の表１は比較のＮＭＤＡアンタゴニスト化合物と組み合わせたＰＧＥ_２の効果を示す。鎮痛および失調の観察可能な兆候を作製した投与量まで（すなわち、化合物実施例１−＜１０ｍｇ／ｋｇ、化合物実施例２−＜１００ｍｇ／ｋｇ、化合物実施例３−＜０．３ｍｇ／ｋｇ、化合物実施例４ないし６−＜３０ｍｇ／ｋｇ）、メマンチン（化合物実施例１および２）、ジゾシリピン（化合物実施例３）、ケタミン（化合物実施例４）、イフェンフロジル（化合物実施例５）またはＣＧＳ−１９７５５（化合物実施例６）を含む、比較化合物のいずれも２５％以上のＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症の回復を作製しなかった。対照的に、本発明で有用なシクロブテン誘導体である、［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸（化合物Ａ）は１０ｍｇ／ｋｇのＩＰ投与で７９％の回復および１００ｍｇ／ｋｇのＰＯ投与で８７％の回復を作製した。これらの投与量（１７８ｋｇ／ｍｇと高い）は該比較化合物で見られるような鎮痛または失調と関連しなかった。加えて、鼻腔内（ＩＮ）投与した１ｍｇまたは３ｍｇの化合物Ａは各々、３７％または７９％の回復を作製した。対象の重量から計算した平均投与量は各々、２．６および７．５ｍｇ／ｋｇの投与量を表す。同様に、本発明で有用な別のシクロブテン誘導体である、２−［（１Ｈ−テトラゾリル５−イル）−メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン（化合物Ｂ）はＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症の完全な回復を作製した。

温熱性過敏症のような、疼痛緩和における、化合物ＡおよびＢのような、本発明で有用なシクロブテン誘導体の有効性は、驚くべきことであって予想外であった。例えば、試験法１に記載の全ての化合物はＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるが、化合物ＡおよびＢは比較化合物に比べて本質的および決定的に奏効した。化合物ＡおよびＢは、比較化合物であるＣＧＳ−１９７５５のような競合的グルタミン酸塩ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるが、本質的および決定的により奏効したことに気づくことは特に重要である。

^＊はカラム内で近似して示した；実際の平均投与量は２．６ｍｇ／ｋｇである
^＊＊はカラム内で近似して示した；実際の平均投与量は７．５ｍｇ／ｋｇである

またオピオイド鎮痛薬である、モルヒネと組み合わせて温熱感受性を減少させるシクロブテン誘導体の能力を決定するために本発明で有用なシクロブテン誘導体をオピオイド鎮痛薬と共に試験した。最小有効量のモルヒネを単独および無効投与量の試験化合物と組み合わせて投与した。表１−２は温水尾部撤退アッセイにおける実施例を示す。ＩＰ投与量５．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネ（化合物実施例１１）はビヒクルのＴ_１０（４８．９±０．１）と比較してＴ_１０において僅かだが決定的な増加（５１．２±０．７）を作製した。５．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネと組み合わせて投与した場合、無効ＩＰ投与量１８ｍｇ／ｋｇのケタミン（化合物実施例１２）はモルヒネ単独（化合物実施例１３）と比較してＴ_１０において決定的な増加（５２．８±０．５）を作製しなかった。対照的に、モルヒネと組み合わせた無効ＩＰ投与量１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａ（実施例１４）はモルヒネ単独（実施例１５）と比較してＴ_１０を決定的におよび驚くほど増加させた（５５．８±１．３）。

またオピオイド鎮痛薬である、モルヒネと組み合わせてＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症を減少させるシクロブテン誘導体の能力を決定するために本発明で有用なシクロブテン誘導体をオピオイド鎮痛薬と共に試験した。表１−３はＰＧＥ_２−誘導温熱性過敏症アッセイにおける実施例を示す。尾部に注射したＰＧＥ２はビヒクルのＴ_１０（５０．３±０．４；化合物実施例１６）と比較してＴ_１０を決定的に減少させた（４４．８±０．１）。投与量５．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネ（化合物実施例１７）はビヒクルに近い値までＴ_１０を決定的に逆転させた（５０．６±０．５）。５．６ｍｇ／ｋｇのモルヒネと組み合わて投与した場合、無効ＩＰ投与量１８ｍｇ／ｋｇの実施例３（化合物実施例１８）はモルヒネ単独（化合物実施例１９）と比較してＴ１０において決定的な増加を作製しなかった（５１．７±０．２）。対照的に、モルヒネと組み合わせた有効ＩＰ投与量１０ｍｇ／ｋｇの実施例６（Ｔ１０＝４８．８±０．２；実施例２０）はモルヒネ単独（実施例２１）と比較してＴ_１０を決定的におよび驚くほど増加させた（５５．３±０．２）。

試験法２の結果：慢性狭窄損傷
表２は本発明で有用なシクロブテン誘導体の試験１週間前にＣＣＩ手術を受けた動物においてＣＣＩ−誘導触覚過敏症を逆転する効果を示す。また比較のためにＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチン（化合物実施例２２）およびＣＧＳ−１９７５５（化合物実施例２３）を試験した。鎮痛および失調の観察可能な兆候を作製する投与量まで（すなわち、化合物実施例２２−＜１０ｍｇ／ｋｇ、化合物実施例２３−＜３０ｍｇ／ｋｇ）、該比較化合物のいずれもＣＣＩ−誘導触覚過敏症の回復を作製しなかった。対照的に、化合物Ａ（実施例２４）はＩＰ投与後９７％の回復を作製して化合物Ｂ（実施例２５）はＩＰ投与後４０％の回復を作製した。化合物ＡおよびＢにおける投与量は該比較化合物で見られた鎮痛または失調を付随しなかった。

ＣＣＩ−誘導触覚過敏症のような、疼痛緩和における、化合物ＡおよびＢのような、本発明で有用なシクロブテン誘導体の有効性は、驚くべきことであって予想外であった。例えば、化合物ＡおよびＢは既知のＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチンおよびＣＧＳ−１９７５５に比べて本質的および決定的に奏効した。

試験法３の結果
本発明で有用なシクロブテン誘導体の潜在的な副作用を評価するために、定期的な食餌提示下で反応する動物に化合物Ａを投与した。また比較のためにＮＭＤＡ受容体アンタゴニストであるメマンチンおよびジゾシルピンを試験した。表３はメマンチン（化合物実施例２６）およびジゾシルピンが反応率を投与量−依存的に減少させたことを示す。これらはまたＰＧＥ２−誘導温熱性過敏症またはＣＣＩ−誘導触覚過敏症を逆転しない投与量であった。対照的に、ＩＰ（実施例２８）またはＰＯ（実施例２８）投与した化合物ＡはＰＧＥ２−誘導温熱性過敏症またはＣＣＩ−誘導触覚過敏症を逆転する投与量で反応率を決定的に調節しなかったのは予想外であった。

Claims

ａ）疼痛治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであって；
Ｒ^２は水素、１ないし６個の炭素原子のアルキル、２ないし６個の炭素原子のアルケニルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであるか；または
Ｒ^１およびＲ^２はＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、ここでＲ^６、Ｒ^８およびＲ^１０が、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであって、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１１が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａは１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸはＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであって、ここでＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５が、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）医薬的に有効量の少なくとも１つの疼痛緩和薬
を含む疼痛治療用医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：

［式中、ＡおよびＸは請求項１の記載と同意義である］
で示されるところの、請求項１記載の組成物。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの：
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、または
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；
またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１記載の組成物。
疼痛緩和薬が少なくとも１つのオピオイド鎮痛薬を含むところの、請求項１記載の組成物。
ａ）疼痛治療有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２は一緒になってＺとして−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、ここでＲ^６、Ｒ^８およびＲ^１０は、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであって、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１１は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａは１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸはＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであって、ここでＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）少なくとも１つの医薬担体
を含む疼痛治療用医薬組成物。
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：

［式中、ＡおよびＸは請求項５の記載と同意義である］
で示されるところの、請求項５記載の組成物。
さらに少なくとも１つの疼痛緩和薬を含む、請求項６記載の組成物。
疼痛緩和薬がオピオイド鎮痛薬を含むところの、請求項７記載の組成物。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの：
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、または
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；
またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項５記載の組成物。
疼痛治療に有効な単位投与量の少なくとも１つの式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２がＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、ここでＲ^６、Ｒ^８およびＲ^１０は、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであって、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１１は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａは１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸはＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであって、ここでＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む疼痛治療用の、単位投与形の、医薬組成物であって、該組成物が単位投与形である組成物。
式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：

［式中、ＡおよびＸは請求項１０の記載と同意義である］
で示されるところの、請求項１０記載の組成物。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの：
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、または
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸
またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１０記載の組成物。
組成物が錠剤またはカプセル形態であるところの、請求項１０記載の組成物。
ａ）１つまたはそれ以上の単位投与量の少なくとも１つの式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１およびＲ^２はＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、ここでＲ^６、Ｒ^８およびＲ^１０は、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであって、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１１は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａは１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸはＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであって、ここでＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩；および
ｂ）１つまたはそれ以上の単位投与量および哺乳動物において疼痛治療用パッケージの使用を指示するラベルを含む容器
を含む、疼痛が治療されるように哺乳動物に調剤するための治療用パッケージ。
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：

［式中、ＡおよびＸは請求項１４の記載と同意義である］
で示されるところの、請求項１４記載のパッケージ。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの：
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、または
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸；
またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１４記載のパッケージ。
式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ^１は水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであって；
Ｒ^２は水素、１ないし６個の炭素原子のアルキル、２ないし６個の炭素原子のアルケニルまたは７ないし１２個の炭素原子のフェニルアルキルであるか；または
Ｒ^１およびＲ^２はＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、ここでＲ^６、Ｒ^８およびＲ^１０は、独立して、水素、１ないし６個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシルであって、Ｒ^７、Ｒ^９およびＲ^１１は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルであり；
Ａは１ないし６個の炭素原子のアルキレンまたは２ないし６個の炭素原子のアルケニレンであり；
ＸはＣＯ_２Ｒ^３、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^４）（ＯＲ^５）、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イルまたは５−テトラゾリルであって、ここでＲ^３、Ｒ^４およびＲ^５は、独立して、水素または１ないし６個の炭素原子のアルキルである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳動物の疼痛治療用医薬の製造における使用。
Ｒ^１が水素、メチル、エチル、またはベンジルであって、
Ｒ^２が水素、メチル、エチル、アリル、メタリルまたはベンジルであるか、
またはＲ^１およびＲ^２がＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり；
Ａが−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_４−から選択される直鎖または分岐鎖アルキレンであって；および
Ｘがカルボキシル、ホスホニルまたは５−テトラゾリルから選択される；
またはその医薬上許容される塩であるところの、請求項１７記載の使用。
Ｒ^１およびＲ^２がＺとして一緒になって−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^６）（Ｒ^７）ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２Ｃ（Ｒ^８）（Ｒ^９）−Ｃ（Ｒ^１０）（Ｒ^１１）ＣＨ_２−であり、
Ａが−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−（ＣＨ_２）_３−、または−（ＣＨ_２）_４−から選択される直鎖または分岐鎖アルキレンであって、および
Ｘがカルボキシル、ホスホニルまたは５−テトラゾリルから選択される
ところの、請求項１７または請求項１８記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの：
Ｎ−（２−アミノ−３，４，ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）ベータ−アラニン、
２−［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチル］−１，２，４−オキサジアゾリジン−３，５−ジオン、
Ｎ−（２−アミノ−３，４―ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）−Ｎ−（２−プロペニル）グリシン、
［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］エチル］ホスホン酸、
［（Ｅ）−４−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）アミノ］−２−ブテニル］ホスホン酸、
［２−［（２−アミノ−３，４−ジオキソ−１−シクロブテン−１−イル）メチルアミノ］エチル］ホスホン酸、
［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸、
［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸、
［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸、
８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、
２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、
［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸；
またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が［２−（７，８−ジオキソ−２，５−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタ−１（６）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が［２−（４−ヒドロキシ−８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−酢酸、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が２−［（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル］−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］−ノン−１−（７）−エン−８，９−ジオン、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
式（Ｉ）の化合物が［２−（９，１０−ジオキソ−２，７−ジアザビシクロ［６．２．０］デカ−１（８）−エン−２−イル）エチル］−ホスホン酸、またはその医薬上許容される塩を含むところの、請求項１７ないし１９のいずれか１つに記載の使用。
疼痛が急性痛または慢性痛であるところの、請求項１７ないし２６のいずれか１つに記載の使用。
疼痛が炎症性疼痛、筋骨格痛、骨格痛、腰仙痛、頸部または上背部痛、内臓痛、体性痛、神経因性疼痛、癌性疼痛、損傷または外科手術による疼痛、または頭痛、またはその組み合わせであるところの、請求項２７記載の使用。
疼痛が慢性痛であるところの、請求項２７記載の使用。
慢性痛がアロディニア、痛覚過敏、またはその両方に付随するところの、請求項２９記載の使用。
慢性痛が神経因性疼痛；癌性疼痛；内臓痛；筋骨格痛；骨格痛；頭痛；または感染症、鎌状赤血球貧血、自己免疫障害、多発性硬化症、または炎症に付随する疼痛、またはその組み合わせであるところの、請求項２９記載の使用。
疼痛が神経因性疼痛であるところの、請求項２９記載の使用。
神経因性疼痛が糖尿病ニューロパチー、末梢ニューロパチー、疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰髄または頸髄神経根障害、線維筋肉痛、舌咽神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、灼熱痛、視床症候群、神経根剥離、幻肢痛、反射性交感神経性ジストロフィー、開胸後痛、癌、化学的損傷、毒素、栄養失調、またはウイルスまたは細菌感染、またはその組み合わせに付随するところの、請求項３２記載の使用。
さらに少なくとも１つの疼痛緩和薬を組み合わせるところの、請求項１７記載の使用。
疼痛緩和薬が１つまたはそれ以上の鎮痛薬；抗炎症薬；片頭痛製剤；三環系抗うつ薬；抗痙攣薬；α２作動薬；または選択的セロトニン再取り込み阻害薬または選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害薬；またはその組み合わせを含むところの、請求項３４記載の使用。
疼痛緩和薬がオピオイド鎮痛薬を含むところの、請求項３５記載の使用。