KR100922703B1 - [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents
[[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100922703B1 KR100922703B1 KR1020047005298A KR20047005298A KR100922703B1 KR 100922703 B1 KR100922703 B1 KR 100922703B1 KR 1020047005298 A KR1020047005298 A KR 1020047005298A KR 20047005298 A KR20047005298 A KR 20047005298A KR 100922703 B1 KR100922703 B1 KR 100922703B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- pain
- pharmaceutical composition
- delete delete
- dioxo
- ethyl
- Prior art date
Links
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims abstract description 172
- 230000036407 pain Effects 0.000 title claims abstract description 151
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 34
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 title abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- -1 3,5-dioxo-1,2,4-oxadiazolidin-2-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 25
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 18
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 35
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 15
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 15
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 14
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 14
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 14
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 7
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 7
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 claims description 6
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 6
- BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N Perzinfotel Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O BDABGOLMYNHHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 claims description 5
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 claims description 5
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 4
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000018343 nutrient deficiency Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 3
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 3
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017899 Foot injury Diseases 0.000 claims description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029323 Neuromyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 208000018548 hypothalamic dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 claims 4
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 71
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 abstract description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 abstract description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract description 6
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract description 4
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical class C1(=CCC1)* 0.000 abstract 1
- 229940124583 pain medication Drugs 0.000 abstract 1
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 50
- 150000001931 cyclobutenes Chemical class 0.000 description 43
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 38
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 29
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 24
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 24
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 24
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 24
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 16
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 16
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 14
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 13
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 10
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 9
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 8
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 8
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 8
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 7
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 7
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 7
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 6
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 102000014649 NMDA glutamate receptor activity proteins Human genes 0.000 description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 6
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 6
- UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-[4-(phenylmethyl)-1-piperidinyl]propyl]phenol Chemical compound C1CC(CC=2C=CC=CC=2)CCN1C(C)C(O)C1=CC=C(O)C=C1 UYNVMODNBIQBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100028728 Bone morphogenetic protein 1 Human genes 0.000 description 5
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 5
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 5
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229960003998 ifenprodil Drugs 0.000 description 5
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 4
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108020002076 NR2 subfamily Proteins 0.000 description 3
- 102000038100 NR2 subfamily Human genes 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 3
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 3
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 3
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 3
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008542 thermal sensitivity Effects 0.000 description 3
- 238000012549 training Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 3
- VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N (2r)-2-amino-5-phosphonopentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCP(O)(O)=O VOROEQBFPPIACJ-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N (2s,3s,4r,5r,6r)-5-amino-2-(aminomethyl)-6-[(2r,3s,4r,5s)-5-[(1r,2r,3s,5r,6s)-3,5-diamino-2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-amino-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-hydroxycyclohexyl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl]oxyoxane-3,4-diol;sulfuric ac Chemical compound OS(O)(=O)=O.N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO LJRDOKAZOAKLDU-UDXJMMFXSA-N 0.000 description 2
- MPTBIGGYGATXPP-UHFFFAOYSA-N 6-(2h-tetrazol-5-ylmethyl)-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-ene-8,9-dione Chemical compound C1=2C(=O)C(=O)C=2NCCCN1CC1=NN=NN1 MPTBIGGYGATXPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 2
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102000034570 NR1 subfamily Human genes 0.000 description 2
- 108020001305 NR1 subfamily Proteins 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010057040 Temperature intolerance Diseases 0.000 description 2
- 206010043269 Tension headache Diseases 0.000 description 2
- 208000008548 Tension-Type Headache Diseases 0.000 description 2
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940072359 anaprox Drugs 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 2
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M diclofenac potassium Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KXZOIWWTXOCYKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 2
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000008543 heat sensitivity Effects 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229940089536 indocin Drugs 0.000 description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 239000002756 mu opiate receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 2
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 210000003934 vacuole Anatomy 0.000 description 2
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087652 vioxx Drugs 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 2
- LPMRCCNDNGONCD-NTSWFWBYSA-N (2r,4s)-4-(phosphonomethyl)piperidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 1
- AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N (5z)-2-amino-5-[(3,5-ditert-butyl-4-hydroxyphenyl)methylidene]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound CC(C)(C)C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(\C=C/2C(N=C(N)S\2)=O)=C1 AKTXOQVMWSFEBQ-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 1,4-dimethylpiperazin-1-ium Chemical compound CN1CC[NH+](C)CC1 RXYPXQSKLGGKOL-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,3-dimethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)cyclopenta-1,4-dien-1-yl]-4-fluorobenzene Chemical compound C=1C(C)(C)C=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 BPWDIXPFAHESAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpiperidine Chemical compound CCCCN1CCCCC1 AXWLKJWVMMAXBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1C LPCWDBCEHWHJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 1-methylpiperidin-1-ium Chemical compound C[NH+]1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylpyrrolidine Chemical compound CC(C)N1CCCC1 YQOPNAOQGQSUHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 2-(2,2,2-trifluoroacetyl)cyclooctan-1-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1CCCCCCC1=O ZAVJTSLIGAGALR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNWQIMHBKBNCGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-6-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)CCN1CC(O)CNC2=C1C(=O)C2=O FNWQIMHBKBNCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMJXRDNNUWCBAI-UHFFFAOYSA-N 2-(7,8-dioxo-2,5-diazabicyclo[4.2.0]oct-1(6)-en-5-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCNC2=C1C(=O)C2=O PMJXRDNNUWCBAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKOBFBCMSFVTSV-UHFFFAOYSA-N 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCNC2=C1C(=O)C2=O XKOBFBCMSFVTSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJPVDOJIKYZDL-UHFFFAOYSA-N 2-(9,10-dioxo-2,7-diazabicyclo[6.2.0]dec-1(8)-en-7-yl)ethylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCN1CCCCNC2=C1C(=O)C2=O OGJPVDOJIKYZDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFAHIODKMNWZPL-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)amino]ethylphosphonic acid Chemical compound NC1=C(NCCP(O)(O)=O)C(=O)C1=O XFAHIODKMNWZPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNYINLDBGADJX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-amino-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)methylamino]ethylphosphonic acid Chemical compound NC1=C(CNCCP(O)(O)=O)C(=O)C1=O SHNYINLDBGADJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVNCSHHLBOQGB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[(2-amino-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)amino]ethyl]-1,2,4-oxadiazolidine-3,5-dione Chemical compound O=C1C(=O)C(N)=C1NCCN1C(=O)NC(=O)O1 MJVNCSHHLBOQGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(1,4,6,7-tetrahydropyrazolo[4,3-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=C2 AWFYPPSBLUWMFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 2-methylpyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=CC=[NH+]1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2,4,4a,5,6,7,7a,13-octahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol Chemical compound C12CCC(O)C3OC4=C5C32CCN(C)C1CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 4-(2-oxo-3-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1C1=COC(=O)N1C1=CC=CC=C1 RPTFKXDBRBKHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REJQJXDRPMRFCX-UHFFFAOYSA-N 4-cyclohexyl-6-fluoro-6-methyl-3-(1,3-oxazol-2-yl)cyclohexa-2,4-diene-1-sulfonamide Chemical compound CC1(C=C(C(=CC1S(=O)(=O)N)C2=NC=CO2)C3CCCCC3)F REJQJXDRPMRFCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 description 1
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 1
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 206010011732 Cyst Diseases 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100029458 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2A Human genes 0.000 description 1
- 102100022630 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2B Human genes 0.000 description 1
- 102100022631 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2C Human genes 0.000 description 1
- 102100022626 Glutamate receptor ionotropic, NMDA 2D Human genes 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000577891 Homo sapiens Myeloid cell nuclear differentiation antigen Proteins 0.000 description 1
- 101000635799 Homo sapiens Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027603 Migraine headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 102100027994 Myeloid cell nuclear differentiation antigen Human genes 0.000 description 1
- 208000030858 Myofascial Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 108091008644 NR2D Proteins 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010033119 Ovarian abscess Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010034240 Pelvic congestion Diseases 0.000 description 1
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010065016 Post-traumatic pain Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N Prednisolone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O LRJOMUJRLNCICJ-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O Pyrrolidinium ion Chemical compound C1CC[NH2+]C1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100030852 Run domain Beclin-1-interacting and cysteine-rich domain-containing protein Human genes 0.000 description 1
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010043220 Temporomandibular joint syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- QRIYUGMMSGNTDO-OWOJBTEDSA-N [(e)-4-[(2-amino-3,4-dioxocyclobuten-1-yl)amino]but-2-enyl]phosphonic acid Chemical compound NC1=C(NC\C=C\CP(O)(O)=O)C(=O)C1=O QRIYUGMMSGNTDO-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N acetic acid;(6s,8s,9s,10r,11s,13s,14s,17r)-11,17-dihydroxy-17-(2-hydroxyacetyl)-6,10,13-trimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound CC(O)=O.C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 MGVGMXLGOKTYKP-ZFOBEOMCSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940013181 advil Drugs 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 201000007201 aphasia Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- ANHCOYQSQBAJKK-UHFFFAOYSA-N azane;2-phenylethanol Chemical compound N.OCCC1=CC=CC=C1 ANHCOYQSQBAJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229940110331 bextra Drugs 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 229940047475 cataflam Drugs 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940087110 celestone Drugs 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N cyclobut-2-en-1-one Chemical compound O=C1CC=C1 DFLRGCFWSRELEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O cyclohexylammonium Chemical compound [NH3+]C1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 229950000393 darbufelone Drugs 0.000 description 1
- 229940070230 daypro Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 229940075911 depen Drugs 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N deracoxib Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 WAZQAZKAZLXFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003314 deracoxib Drugs 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229960004515 diclofenac potassium Drugs 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 201000003511 ectopic pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005722 flosulide Drugs 0.000 description 1
- 229940125695 gastrointestinal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940062737 gengraf Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002344 gold compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940015045 gold sodium thiomalate Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 108091008634 hepatocyte nuclear factors 4 Proteins 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 description 1
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O hydron piperazine Chemical compound [H+].C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002927 hydroxychloroquine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003046 isometheptene Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960000334 methylprednisolone sodium succinate Drugs 0.000 description 1
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 201000005518 mononeuropathy Diseases 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O morpholinium Chemical compound [H+].C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940072709 motrin Drugs 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2,4-difluorophenoxy)-1-oxo-2,3-dihydroinden-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=2CCC(=O)C=2C=C1OC1=CC=C(F)C=C1F CXJONBHNIJFARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 1
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 229940071462 oralone Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 208000005877 painful neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 1
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N phosphamidon Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\Cl)=C(/C)OP(=O)(OC)OC RGCLLPNLLBQHPF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000005499 phosphonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002800 prednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N prednisolone phosphate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COP(O)(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JDOZJEUDSLGTLU-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960002943 prednisolone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 229940096111 prelone Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229950009825 selfotel Drugs 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J sodium;gold(3+);2-sulfanylbutanedioate Chemical compound [Na+].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O AGHLUVOCTHWMJV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 208000005198 spinal stenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N sufentanil Chemical compound C1CN(CCC=2SC=CC=2)CCC1(COC)N(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 GGCSSNBKKAUURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004739 sufentanil Drugs 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000003956 synaptic plasticity Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 210000001738 temporomandibular joint Anatomy 0.000 description 1
- 108091008646 testicular receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O triethanolammonium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
- A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은, 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 통증 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에게서 통증을 치료하는 방법, 또는 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐 또는 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-이고, 여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이고;
A는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이고, 여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다.
통증 치료제, 사이클로부텐 유도체, NMDA 수용체, 아편유사 진통제, 신경병증 통증
Description
통증은 문헌에서 다양하게 상이한 방식으로 특징화되고 기술된다. 예를 들면, 통증은 격통, 국소통, 예리한 통증이나 자통, 및/또는 둔통, 미만성 통증 또는 작열통일 수 있다. 또한, 통증은 척수, 뇌간 및 뇌의 배각에서 일어나는 중추신경적이거나, 손상 부위 및 주변 주직에서 일어나는 말초신경적일 수 있다. 장기간 동안 일어나는(즉, 지속적) 통증은 일반적으로 만성 통증으로 지칭된다. 만성 통증의 예로는 신경병증 통증, 염증성 통증, 및 암 통증이 포함된다. 이들 통증은 통각과민 또는 이질통과 관련이 있으며, 이때 통각과민은 통상적으로 유해 자극에 대한 민감성의 증가를 의미하고, 이질통은 통상적으로 비-유해 자극에 대한 민감성의 증가를 의미한다.
현재 적절한 약리학적 치료가 부족한 만성 통증의 유형은 신경병증 통증이다. 일반적으로, 신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상 또는 이의 병리학적 변화에 의해 야기된 만성 통증으로서 생각된다. 신경병증 통증과 관련된 병리학적 변화의 예로는 장기간의 말초 또는 중추 뉴런의 감작화, 중추신경 감작화 관련된 신경계 억제 및/또는 흥분 기능에 대한 손상, 및 부교감신경계와 교감신경계 사이의 비정상적 상호작용 등이 있다. 예를 들면, 당뇨병, 절단의 외상후 통증, 하배부(lower back) 통증, 암, 화학적 손상 또는 독소, 기타 주요 수술, 외상 상해 압박에 의한 말초신경 손상, 영양 결핍증, 또는 대상포진 또는 HIV와 같은 감염증을 포함한 광범위한 임상 상태가 신경병증 통증과 관련이 있거나, 또는 이의 근거를 이룬다.
현재 통증을 치료하는데 사용되는 다양한 유형의 제제, 예를 들면, 비-마취성 진통제(예: 아스피린, 아세트아미노펜 또는 이부프로펜); 비-스테로이드계 소염제(NSAID); 마취성 진통제(예: 모르핀, 하이드로모르핀, 펜타닐, 코데인 또는 메페리딘); 스테로이드(예: 프레드니손 또는 덱사메타손); 트리사이클릭 항우울제(예: 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민); 항간질약(예: 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인); 또는 이들 상이한 제제의 배합물이 존재한다. 그러나, 이들 제제는 만성 상태의 통증을 치료하는데는 통상적으로 만족스럽지 못하며, 졸음, 현기증, 구내건조, 체중 증가, 기억 손상, 및/또는 기립성 저혈압과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
보다 최근에, 통증을 치료하는데 N-메틸-D-아스파르테이트("NMDA") 수용체의 억제제(이후, "NMDA 수용체 길항제"로 호칭함)를 사용하는 것에 관심을 갖게되었다. NMDA 수용체는, 허혈후 뉴런의 사멸, 기억 형성과 관련된 시냅스 가소성(synaptic plasticity), 및 지속적 통증 동안의 중추신경 감작화를 포함한 광범위한 과정과 관련이 있다. NMDA 수용체를 조절하는 글루타메이트가 통증, 특 히 만성 통증에서 주요 역할을 한다고 믿어진다.
NMDA 수용체는 중추신경계 도처에 위치한다. NMDA 수용체는, 이들이 글리신과 함께 글루타메이트에 의해 활성화되는 경우, 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온 유입을 조절하는 리간드-출입(ligand-gated) 양이온 채널이다. 구조적으로, MNDA 수용체는, NR1 및 NR2로서 명명된 두개의 주요 아단위체를 함유하는 이종다량체 채널로 구성되었다고 생각된다. 이들 아단위체는 글리신 결합 부위, 글루타메이트 결합 부위 및 폴리아민 결합 부위를 함유한다. NR1 아단위체에 관하여, 다중 스플라이스(splice) 변이체가 확인되었으며, NR2 아단위체에 관하여는, 4개의 독자적인 아단위체 유형(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)이 확인되었다. NMDA 수용체는 또한 이온의 흐름을 차단하는 NMDA 수용체/채널 복합체의 이오노포어(ionophore)의 세공내에 위치하는 Mg++ 결합 부위를 함유한다. 펜사이클리딘 및 기타 화합물이 이러한 Mg++ 부위에 결합하는 것으로 보인다. PCP가 PCP 수용체에 대해 접근하기 위하여는, 채널이 먼저 글루타메이트 및 글리신에 의해 개방되어야 한다(즉, 사용 의존성).
다양한 NMDA 길항제가 NMDA 수용체의 이들 부위와 상호작용시키기 위하여 개발되었다. 예를 들면, NMDA 수용체 글루타메이트 부위 길항제는, NR2 아단위체의 글루타메이트 결합 부위와 상호작용하는 이들 길항제를 의미한다. 통증을 억제하는 것으로 전임상 모델에서 밝혀진 NMDA 수용체 글루타메이트 부위 길항제의 예로는 CGS-19755 (Selfotel; 시스-4-포스포노메틸-2-피페리딘 카복실산), CPP (3-(2-카복시피레라지닐-4-일)프로필-1-포스폰산) 및 AP5 (D-2 아미노 5-포스포노펜탄산) 등이 있다[참조 문헌: Karlsten and Gordh, Drugs and Aging 11: 398-412, (1997)]. L701324 (7-클로로-4-하이드록시-3-(3-페녹시)페닐-2(1H)-퀴놀린)과 같이 스트리치닌(strychinine)-무감작 글리신 부위(글리신β)에서 상호작용하고, 이펜프로딜(ifenprodil)과 같이 폴리아민 부위에서 상호작용하는 기타 NMDA 수용체 길항제가 확인되었다. 통증을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀진 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 차단 길항제로는 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 케타민(ketamine), 메만틴(memantine) 및 아만타딘(amantadine) 등이 있다[참조 문헌: Hao et al., Pain 66: 279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 280: 829-838 (1997); Suzuki et al., Pain 91: 101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000)].
NMDA 수용체 길항제는 통증을 치료하기 위한 임상 셋팅에서 사용되었다. 예를 들면, 케타민은 포진후신경통, 환지통, 신경손상후 통증, 술후 통증, 및 화상 통증을 치료하는데 사용되었다. 또한, 예를 들면 덱스트로메토르판은 당뇨병성 신경병증 통증 및 술후 통증을 치료하는데 사용되었으며, 아만타딘은 암 환자의 통증을 치료하는데 사용되었다.
이들 NMDA 수용체 길항제의 임상적 유용성은 진통 용량시의 부작용, 예를 들면, 두통, 운동기능의 장애(운동실조), 진정 및/또는 정신병유사 효과(예: 현기증, 환각, 실어증 또는 인지 기능의 장애) 때문에 제한되었다[참조 문헌: Hao et al., Pain 66: 279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 280: 829-838 (1997); Suzuki etal., Pain 91: 101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000)]. 예를 들면, 화상-관련 통증에 종종 사용된 고친화성 NMDA 수용체 채널 차단제 케타민의 부작용이 보고되어, 환자에서 이의 사용이 제한되었다[참조 문헌: Pal et al., Burns 23: 404-412, 1997]. 추가로, NMDA 수용체 채널 차단 길항제 디조실핀(dizocilpine) (MK-801)의 개발이, 펜사이클리딘(즉, PCP)에 의해 발생하는 것과 유사한 정신병유사 효과 때문에, 중단되었다. 저친화성 채널 차단제, 예를 들면, 덱스트로메토르판, 아만타딘 및 메만틴은 고친화성 차단제보다 부작용이 적을 수 있다는 것이 제안되었다[참조 문헌: Rogawski, Trends Pharmacol. Sci. 14: 325, 1998]. 이러한 견해를 지지하는 것으로서, 덱스트로메토르판은 당뇨병성 신경병증으로 고생하는 환자에게서 진통 효과를 가지면서도, 케타민보다 부작용이 더 적었다[참조 문헌: Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, 2000)]. 유사하게, 아만타딘은 암 환자의 수술로 인한 신경병증 통증을 완화시키면서도 부작용이 거의 없었다[참조 문헌: Hewitt, Clin. J. Pain 16: 573, 2000].
그러나, 저친화성 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 차단 길항제를 사용할지라도, 고친화성 비경쟁적 길항제와 마찬가지로, 개발을 제한하는 바람직하지 않은 정신병유사 효과를 나타내었다. 예를 들면, 전임상 모델에서, 다양한 친화성의 NMDA 수용체 채널 차단제는 일관되게, 식염수와 PCP를 식별하도록 훈련된 랫트에게서 PCP-유사 식별 자극 효과를 일으킨다. 메만틴, 케타민 및 디조실핀은 모두 랫트에게서 PCP-유사 식별 자극 효과를 대신한다[참조 문헌: Nicholson et al., Behav. Pharmacol. 9(3): 231-243, 1998; Mori et al., Behav. Brain Res. 119: 33-40, 2001]. 더구나, PCP와 마찬가지로, 메만틴은 원숭이에게서 자가-투여가 계속되었으며, 이는 사람에게는 남용 가능성이 있음을 제시하였다[참조 문헌: Nicholson etal., Behav. Pharmacol. 9(3): 231-243, 1998]. 사용 의존형 NMDA 수용체 채널 차단제는 또한 심박수 및 혈압을 증가시킬 수 있으며, 이 때문에 이들의 임상적 유용성이 더욱 제한될 수 있다.
비록 NMDA 수용체 글루타메이트 길항제가 사람에게는 정신병유사 부작용 또는 사람이 아닌 동물에게는 PCP-유사 식별 자극 효과를 나타내지 않지만[참조 문헌: Baron and Woods, Psychopharmacol. 118(1): 42-51, (1995); Mori et al., Behav. Brain Res. 119:33-40, (2001); France et al., J.Pharmacol. Exper. Ther. 257 (2):727-734, (1991); France et al., Eur. J. Pharmacol. 159(2): 133-139, (1989)], 이들이 많은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, NMDA 글루타메이트 길항제 CGS-19755는 행동-유효 투여량에서 마우스 및 랫트의 대상피질 및 팽대후부피질의 일부 층에 일시적, 가역적 공포(vacuoles)를 유도하는 것으로 밝혀졌다(즉, 효과/공포형성 비는 1)[참조 문헌: Herring et al., Excitatory Amino Acids Clinical Results with Antagonists, published by Academic Press, Chptr 1 (1997)]. 비록 공포형성의 기능적 의미가 불분명하더라도, 예전의 연구는 공포형성이 NMDA 수용체 길항제에 의해 발생하는 정신병유사 효과와 상관관계가 있으며[참조 문헌: Olney et al., Science, 244: 1630-1632, 1989; Olney et al., Science 254: 1515-1518, 1991], 디조실핀의 경우에서와 같이 제한된 신경세포 사멸을 유도할 수 있음을 제시한다[참조 문헌: Fix et al., Exp. Neurol. 123: 204-215, 1993].
따라서, 통증을 치료하는데 효과적인 대안적 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다. 바람직하게는 이들 화합물은 부작용을 감소시키고/거나 통증 치료에 보다 효과적일 것이다.
미국 특허 제5,168,103호(Kinney et al.)(이후 "Kinney")는 신경보호제 및 항경련제로서 유용한 특정 [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 기술한다. 이들 [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체는 특정 중추신경계 질환, 예를 들면, 경련, 뇌 세포 손상 및 관련 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용한 경쟁적 NMDA 길항제로서 기술된다.
킨네이(Kinney) 특허에 기술된 화합물중 하나인 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산의 부작용은 유럽에서 수행된 제I 상(phase) 연구중 건강한 자원자에게서 이미 평가되었다. 이 연구는 환자의 뇌졸중-관련 허혈을 치료하기 위한 화합물의 개발과 관련이 있었다[참조 문헌: Bradford et al., Stroke and Cerebral Circulation abstract, 1998].
본원의 발명자들은 킨네이 문헌중의 사이클로부텐 유도체가 각종 전임상 통증 모델에서 통증을 치료하는데 효과적이라는 것을 발견하였다. 예를 들면, 본원의 발명자들은 이들 사이클로부텐 유도체가, 본원에서 시험된 경쟁적 NMDA 수용체 길항제는 통증을 완화시키지 못하는 조건하에서, 통증을 완화시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 추가로, 이들 사이클로부텐 유도체는 놀랍게도 통증 완화를 위해 필 요한 투여량에서 공지된 NMDA 수용체 길항제에 의해 나타나는 부작용의 정도를 나타내지 않는다.
예를 들면, 본원의 발명자들은, 이후 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 킨네이의 문헌에서 기술된 화합물, 예를 들면, [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 전임상 모델에서 통증을 완화하는데 필요한 투여량에서, 다른 보고된 경쟁적 글루타메이트 길항제(CGS-19755), 경쟁적 폴리아민 길항제(이펜프로딜) 및 사용 의존형 채널 차단제(MK-801, 메만틴; 디조실핀, 케타민)에 비해 운동실조증 또는 진정작용을 일으키지 않았음을 발견하였다. 추가로, 앞서 언급한 바와 같이, 일부 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면, CGS-19755는 마우스 및 랫트의 대상피질 및 팽대후부피질의 일부 층에 일시적, 가역적 공포(vacuoles)를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 행동-유효 투여량에서 공포형성을 야기하는 CGS-19755와는 달리, 사이클로부텐 유도체, 예를 들면, [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 효과/공포형성 비를 16 정도로 크게 나타냈다. 더욱이, 본원에서 앞서 언급된 NMDA 수용체 채널 차단 길항제와는 달리, 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 랫트에서 PCP를 대신하지 못하는데, 이는 상기 화합물이 PCP-유사 정신병유사 효과와 관련이 없거나 PCP-유사 남용 경향을 갖지 않기 때문이다. 또한, [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은, 허혈모델에서 효과적인 투여량보다 최대 4 내지 10배의 투여량에서도, 많은 PCP-유사 효과를 나타내지 않는다.
발명의 개요
본 발명은 통증 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 통증 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에게서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-이고, 여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이고, 여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
본 발명은 또한 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및 R2는 함께 Z를 형성하고, 나머지 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 태양에서, 상기 조성물은 또한 약제학적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 함유한다. 또한, 통증 치료 유료량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명은 단위 투여형의 약제학적 조성물 및 포유동물에게서 통증을 치료하기 위한 단위 투여형으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 치료적 패키지를 제공한다.
통증을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물은 화학식 I의 사이클로부텐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-이고, 여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴이고, 여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.
R1-11의 알킬 및 A의 알킬렌의 예로는 직쇄 또는 분지된 그룹, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필, 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸) 또는 헥실이 있다. 본 발명의 바람직한 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. R2의 알케닐 및 A의 알케닐렌의 예로는 직쇄 또는 분지된 일-, 이- 또는 다중-불포화 그룹, 예를 들면, 비닐, 프로프-1-에닐, 알릴, 메탈릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 또는 부트-3-에닐이 있다.
R1 및 R2의 페닐알킬의 예로는 알킬 잔기가 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지된 탄소쇄인 그룹, 예를 들면, 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐 부틸이 있다.
바람직한 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이고, 바람직한 R2는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 메탈릴 또는 벤질이다.
기타 바람직한 것은 R1 및 R2가 함께 화학식 II에서와 같이 잔기 Z를 형성하는 것이다.
상기 화학식 II에서,
Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2-이고, 바람직하게는 -CH2C(R6)(R7)CH2-이고, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 바람직하게는, R6 내지 R11은 수소이다.
A에 관하여, 바람직한 알킬렌 그룹의 예로는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 그룹, 예를 들면, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-가 있다. A의 알케닐렌 그룹의 바람직한 예로는 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4인 시스 또는 트랜스 그룹, 예를 들면, -CH2-CH=CH-, -CH=C(CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- 또는 -CH2-CH=C(CH3)-가 있다. 바람직하게는, A는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 트랜스-2-부틸렌이다. X의 바람직한 치환체는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다.
상기 화학식 III에서,
A 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
A 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명중 유용한 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산 및 상응하는 염을 형성하는 화학식 I의 화합물을 부가하여 형성된 임의의 화합물을 의미한다. "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 독성학적 예상면에서 약제로서의 이용이 허용되고 활성 성분과 불리하게 상호작용하지 않는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘) 염, 또는 암모니아 또는 염기성 아민으로 부터 유래된 약제학적으로 허용되는 양이온과 화학식 I의 화합물과의 염이다. 후자의 예로는 암모늄, 모노-, 디- 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디- 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디- 또는 트리프로필암모늄(이소 및 노말), 에틸디메틸암모늄, 벤질디메틸암모늄, 사이클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피페리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸-피페리디늄, 2-메틸피레리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모노-, 디- 또는 트리에탄올암모늄, 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 페닐모노에탄올-암모늄이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물은, 본원에 전문이 인용된 미국 특허 제5,168,103호 (Kinney et al.)(1992년 12월 1일 발행)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 본원에 전문이 인용된 미국 특허 제5,240,946호(Kinney et al.), 제5,990,307호(Asselin et al.) 또는 제6,011,168호(Asselin et al.)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물은 아래의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌;
2-[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온;
N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로페닐)글리신;
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산;
[(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부테닐]포스폰산;
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산;
[2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
[2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산;
2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온; 또는
[2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산.
본 발명의 보다 바람직한 태양에서, 통증을 치료하는데 사용된 화합물은 아래의 화학식을 갖는 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
이론에 구애될 필요없이, 본 발명의 사이클로부텐 유도체가 NMDA 수용체상의 특정 결합 부위에 대해 특유한 친화성 및 선택성을 가진다고 믿어진다. 이러한 특유한 친화성 및 선택성은 적은 투여량에서도 효과적인 통증 치료를 제공하고/하거나 통증을 완화시키는데 필요한 투여량에서 부작용을 덜 일으키는 것으로 믿어진다.
본원에 기술된 사이클로부텐 유도체는 본 발명의 방법에 따라 포유동물에게서 통증을 치료하는데 유용하다. 본원에서 사용된 "치료하는"이란 용어는 통증을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제, 호전 및/또는 완화시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 "치료하는"이란 일정 기간 동안 통증을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제 또는 완화시키는 것을 포함한다. "치료하는"은 또한 통증을 완전히 호전시키는 것을 포함한다.
본 발명에서 유용한 화합물은 포유동물, 예를 들면, 사람이 경험하는 각종 상이한 유형의 통증을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 급성 통증(단기간 지속) 또는 만성 통증(습관적으로 재발하거나 지속적임)을 치료하는데 효과적이다. 이러한 통증은 또한 중추성 또는 말초성일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예로는 염증성 통증, 근골격 통증, 골 통증, 요추천골 통증, 목 또는 상배부(upper back) 통증, 내장 통증, 체성통, 신경병증 통증, 암 통증, 상해 또는 수술에 의한 통증(예를 들면, 화상 통증), 또는 두통(예: 편두통 또는 긴장성 두통), 또는 이들의 복합 통증이 있다. 당업자는 이들 통증이 서로 중복될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 염증에 의한 통증은 또한 실제로 내장성 또는 근골격성일 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 만성 통증, 예를 들면 말초 또는 중추신경계의 손상 또는 이의 병적 변화와 관련된 신경병증 통증; 암 통증; 예컨대 복부, 골반 및/또는 회음부와 관련되거나 췌장염과 관련된 내장 통증; 예컨대 하부 또는 상부의 배부, 척추, 섬유근육통(fibromylagia), 악관절, 또는 근막동통 증후군과 관련된 근골격 통증; 예컨대 골 또는 관절 퇴행성 질환, 예를 들어 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 척추 협착증과 관련된 골 통증; 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 또는 감염증, 예를 들면, HIV, 겸상적혈구빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 또는 염증, 예를 들면, 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증을 치료하기 위하여 포유동물에 투여된다.
바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은, 본원에 기술된 방법에 따라 만성 통증, 즉 신경병증 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골 통증, 두통, 암 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 복합 통증을 치료하는데 사용된다. 염증성 통증은 각종 의학 상태, 예를 들면 골관절염, 류마티스 관절염, 수술 또는 상해와 관련이 있을 수 있다. 신경병증 통증은, 예를 들면, 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 포진후신경통, 삼차 신경통, 요추 또는 경부(cervical) 신경근병증, 섬유근육통, 설인신경 신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 작열통(casualgia), 시상하부 증후군, 신경근 발인손상, 또는 말초 및/또는 중추신경 감작화를 초래하는 손상에 의해 야기된 신경 손상, 예를 들면, 환지통, 반사성 교감신경 영양장애 또는 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍, 또는 바이러스 또는 세균성 감염증, 예를 들면, 대상포진 또는 HIV, 또는 이들의 복합증상과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법은 신경병증 통증이 전이성 침윤, 동통성 지방증, 화상 또는 시상하부 상태에 관련된 중추신경 통증 상태에 대한 2차적 상태인 것을 치료하는 것을 포함한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 실제로 체성통 및/또는 내장통인 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 체성통은 수술, 치과 시술, 화상 또는 외상성 신체 상해 중에 경험하는 구조 조직 또는 연부조직의 손상과 관련된 통증을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 내장통은 내부 기관의 질병, 예를 들면, 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 과민성 방광, 크론병, 류마티스학적 (관절통), 종양, 위염, 췌장염, 기관의 감염증 또는 담도 질환, 또는 이들의 복합증상과 관련되거나 이로 부터 발생하는 통증의 유형을 포함한다. 당업자는 또한 본 발명의 방법에 따라 치료된 통증이 통각과민, 이질통, 또는 이 둘 모두의 상태와 관련될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 만성 통증은 말초 또는 중추 감작화를 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 또한 여성-특이적 통증이라 일컫어지는, 여성 상태와 관련된 급성 및/또는 만성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 그룹의 통증은, 월경, 배란, 임신 또는 출산, 유산, 자궁외 임신, 역류성 월경, 여포 또는 황체낭의 파열, 골반 내장의 자극, 자궁 섬유양, 선근종, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색증, 복부내 유착, 골반 내장의 해부학적 변형, 난소 농양, 골반 지지대의 상실, 종양, 또는 골반 울혈과 관련된 통증, 또는 비-부인과 병인으로 부터의 언급된 통증을 포함하여, 오로지 여성에게만 발생하거나 여성에게서 주로 우세하게 발생하는 통증을 포함한다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는, 예를 들면, 경구, 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내, 피하, 점막내(예를 들어, 설하 또는 비내), 또는 경피 투여를 포함한 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 경구, 점막내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명중 유용한 화합물은 통증 치료가 필요한 포유동물에게 통증-치료 유효량으로 투여된다. 본원에서 사용된 "통증 치료 유효량"은 해당 통증을 치료하는 사이클로부텐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 형태의 적어도 최소량이다. 통증 치료를 위해 투여되는 화합물의 통증 치료 유효량을 결정하기 위하여, 의사는 예를 들어 목적하는 증상 완화가 달성될 때까지 투여량(예: 경구 투여량)을 바람직하게는 약 3 내지 약 1000mg/kg까지 점차 증가시켜 환자에게서 소정의 사이클로부텐 유도체의 효과를 평가할 수 있다. 이어서, 계속된 투여 처방을 변경하여 목적하는 결과를 달성할 수 있으며, 이때 경구 투여량의 범위는 바람직하게는 약 150mg/일 내지 약 900mg/일이다. 생체이용률 데이터를 근거로 하여 다른 투여 경로, 예를 들면, 정맥내 또는 근육내 경로에 효과적인 투여량 범위를 측정하는 유사한 기법이 수행될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투여량은 바람직하게는 약 3mg/일 내지 약 50mg/일 것으로 추정된다.
비록 사이클로부텐 유도체가 통증을 치료하기 위한 유일한 활성 성분으로서 본 발병의 방법에 따라 투여될 수 있지만, 본원의 발명자들은 사이클로부텐 유도체가 또한 하나 이상의 다른 통증 완화제와 함께 투여될 수 있음을 밝혀내었다. "통증 완화제"란 통증 증상을 직접 또는 간접적으로 치료하는 임의의 제제를 의미한다. 간접적 통증 완화제의 예로는 항-류마티스 제제와 같은 소염제를 포함한다.
하나 이상의 기타 통증 완화제는 본 발명중 유용한 하나 이상의 사이클로부텐 유도체와 동시에(예를 들면 각각이 동일한 시간에, 또는 약제학적 조성물로서 함께), 및/또는 연속적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로부텐 유도체 및 하나 이상의 통증 완화제는, 둘 모두가 통증을 치료하는 특정 기간 동안 포유동물의 체내에 존재하도록 투여된다.
기타 통증 완화제의 투여 방법은 사이클로부텐 유도체에 대해 사용된 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 기타 통증 완화제는 경구, 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내, 점막내(예를 들어, 비내 또는 설하), 피하 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정 통증 완화제 및 당업자에게 공지된 이의 권고된 투여 경로(들)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 아편유사제제는 바람직하게는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로로 투여된다.
당업자는 포유동물에게 투여되는 기타 통증 완화제의 투여량이 목적하는 특정 통증 완화제 및 목적하는 투여 경로에 따라 결정될 것이라는 것을 인지할 것이다. 따라서, 기타 통증 완화제는 참조 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co.,Inc., Montvale, NJ]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 관행에 따라 투여될 수 있다.
본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체와 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 진통제, 예를 들면, 비-마취성 진통제 또는 마취성 진통제; 소염제, 예를 들면, 비-스테로이드계 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항-류마티스 제제; 편두통 제제, 예를 들면, 베타 아드레날린성 차단제, 맥각 유도체, 또는 이소메테프텐(isometheptene); 트리사이클릭 항우울제, 예들 들면, 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민; 항간질약, 예를 들면, 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인; α2 효능제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제, 또는 이들의 배합물 등이 있다. 당업자는, 본원에서 이후 기술되는 일부 제제가 통증 및 염증과 같은 다중 상태를 완화시키는 작용을 하는 한편, 다른 제제는 통증과 같은 하나의 증상만을 완화시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다중 특성을 가진 제제의 구체적 예로는 아스피린이 있는데, 아스피린은 고용량으로 주어지는 경우 소염성이지만, 저용량에서는 단지 진통성을 나타낸다. 통증 완화제는 전술한 제제의 임의의 배합을 포함할 수 있는데, 예를 들면, 통증 완화제는 마취성 진통제와 비-마취성 진통제의 배합물일 수 있다.
본 발명중 유용한 비-마취성 진통제의 예로는 살리실레이트, 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜(MOTRINR, ADVILR), 케토프로펜(ORUDISR), 나프록센(NAPROSYNR), 아세트아미노펜, 인도메타신 또는 이의 배합물이 있다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 마취성 진통제의 예로는 아편유사 진통제, 예를 들면, 펜테닐, 수펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 배합물 등이 있다. 사이클로부텐 유도체과 함께 사용될 수 있는 소염제의 예로는 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(LODINER); COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브(celecoxib)(CELEBREXR), 로페콕시브(rofecoxib)(VIOXXR), 발데콕시브(valdecoxib)(BEXTRAR), 파레콕시브(parecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib)(MK663), 데라콕시브(deracoxib), 2-(4-에톡시-페닐)-3-[(4-메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로-옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론(darbufelone), 플로설리드(flosulide), 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴-2-플루오로벤젠설폰아미드), 멜록시캄(meloxicam), 니메설리드(nimesulide), 1-메틸설포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, [4-(1,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠-설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조-푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온, 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 또는 용매화물; 설린닥(sulindac)(CLINORILR); 디클로페낙(diclofenac)(VOLTARENR); 피록시캄(piroxicam)(FELDENER); 디플루니살(diflunisal)(DOLOBIDR), 나부메톤(nabumetone)(RELAFENR), 옥사프로진(DAYPROR), 인도메타신(INDOCINR); 또는 스테로이드, 예를 들면, PEDIAPEDR 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구용 용액, 주사용 SOLU-MEDROLR 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, PRELONER 상표명의 프레드솔론 시럽이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
류마티스 관절염을 치료하는데 바람직하게 사용되는 소염제의 또 다른 예로는 나프록센, 즉 EC-NAPROSYNR 서방성 정제 형태로 시판되는 NAPROSYNR, ANAPROXR 및 ANAPROXR DS 정제 및 NAPROSYNR 현탁제(공급원: Roche Labs), CELEBREXR 상표명의 셀레콕시브 정제, VIOXXR 상표명의 로페콕시브, CELESTONER 상표명의 베타메타손, CUPRAMINER 상표명의 페니실라민 캡슐, DEPENR 상표명의 적정가능한 페니실라민 정제, DEPO-MEDROL 상표명의 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁제, ARAVATM 레플루노미드 정제, AZULFIDIINE EN-tabsR 상표명의 설파살라진 서방성 정제, FELDENER 상표명의 피록시캄 캡슐, CATAFLAMR 디클로페낙 칼륨 정제, VOLTARENR 디클로페낙 나트륨 서방성 정제, VOLTARENR-XR 디클로페낙 나트륨 연장 방출 정제, 또는 ENBRELR 에타네르셉트(etanerecept) 제품이 포함된다.
염증, 특히 류마티스 관절염을 치료하는데 사용되는 기타 제제의 예로는 면역억제제, 예를 들면, GENGRAFTM 상표명의 사이클로스포린 캡슐, NEORALR 상표명의 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액, 또는 IMURANER 상표명의 아자티오프린 정제 또는 IV 주사제; INDOCINR 상표명의 인도메타신 캡슐, 경구용 현탁제 또는 좌제; PLAQUENILR 상표명의 하이드록시클로로퀸 설페이트; 또는 IV 주사용 REMICADER 인플릭시마브 재조합체; 금 화합물, 예를 들면, 아우라노핀 또는 MYOCHRISYINER 금 나트륨 티오말레이트 주사제 등이 있다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는 또한 하나 이상의 기타 약제학적 활성 제제, 예를 들면 포유동물이 경험하는 통증과 관련되거나 관련되지 않은 포유동물에 존재하는 기타 의학적 상태를 치료하는데 사용되는 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 활성 제제의 예로는 항-혈관생성제, 항-신생물제, 항-당뇨병제, 항-감염제, 또는 위장제 또는 이의 배합물이 포함된다.
통증 완화제를 포함한 약제학적 활성 제제의 보다 완전한 목록은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 찾아 볼 수 있다. 이들 제제의 각각은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., Inc., Montvale, NJ]에서 제품에 대해 기술된 바와 같이, 당해 기술 분야에 공지된 약제학적 유효 투여량 및 처방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 하나 이상의 사이클로부텐 유도체는 앞서 본원에서 기술된 방법에 따라 하나 이상의 아편유사 진통제와 함께 투여된다. 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체가, 모르핀과 같은 하나 이상의 아편유사 진통제와 함께 투여되면, 통증 지각을 상승적으로 감소시키고, 통증 완화 기간을 증가시키고/시키거나 다른 경쟁적 NMDA 길항제 보다도 부작용을 크게 감소시키는 것과 같은 유리한 효과를 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는 순수하게(즉, 그 자체로) 또는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 모든 형태, 예를 들면, 액체형 또는 고체형일 수 있다.
약제학적 조성물은, 본 발명의 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효량을 함유할 뿐 아니라, 약제학적 조성물을 제형하기 위한 당업자에게 공지된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분으로는, 예를 들면, 담체(예: 고체형 또는 액체형), 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제(glidant), 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제, 캡슐화 물질, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제 또는 이들의 배합물 등이 있다.
고체 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 고체 담체, 및 임의로 하나 이상의 기타 첨가제, 예를 들면, 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질을 함유한다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어, 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당류, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융점 왁스 또는 이온 교환 수지 또는 이의 배합물을 함유한다. 산제 약제학적 조성물에서, 담체는 바람직하게는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 가지는 담체, 및 임의로 기타 첨가제와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 고체 약제학적 조성물, 예를 들면, 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이하 함유한다.
액체 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 사이클로부텐 유도체, 및 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭시르제 또는 가압 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 액체 담체를 함유한다. 약제학적으로 허용되는 액체 담체는, 예를 들어, 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 배합물을 포함한다. 당해 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면, 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 방향제, 현탁화제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제, 또는 이들의 배합물을 함유할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 물(바람직하게는 첨가제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체를 함유함), 알코올 또는 이들의 유도체(일가 알코올 또는 다가 알코올, 예를 들면, 글리콜을 포함) 또는 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스(arachis) 오일) 등이 있다. 비경구 투여의 경우, 당해 담체는 또한 유성 에스테르, 예를 들면, 에틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 가압 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 비경구, 예를 들면, 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 경구 또는 경점막 투여를 위한 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 조성물 형태일 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 약제학적 조성물은, 사이클로부텐 유도체를 함유할 뿐 아니라, 앞서 본원에서 기술된 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량 및/또는 앞서 본원에서 기술된 하나 이상의 기타 약제학적 활성 제제의 약제학적 유효량을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명중 유용한 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효량 및 앞서 기술된 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량을 함유하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다. 보다 바람직한 태양에서, 통증 완화제는 아편유사 진통제를 포함한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들면, 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 형태로, 당해 조성물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키징된 조성물, 예를 들면, 패키징된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 시린지 또는 액체 함유 사쉐(sachet)일 수 있다. 당해 단위 투여형은, 예를 들면, 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이는 패키지 형태로 적당한 수의 상기와 같은 임의의 조성물일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효 단위 투여량을 함유하는, 포유동물의 통증을 치료하기 위한 단위 투여형으로 약제학적 조성물을 제공한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 바람직한 통증 치료 유효 단위 투여량은, 예를 틀면, 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 경구 투여를 위한 단위 투여량은 바람직하게는 본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체의 약 75mg 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 약 100mg 내지 약 300mg의 범위이다.
또한, 본 발명은 본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체를 통증을 치료하고 자 하는 포유동물에게 분배하기 위한 치료학적 패키지를 제공한다. 바람직하게는, 당해 치료학적 패키지는, 사이클로부텐 유도체의 하나 이상의 단위 투여량, 및 하나 이상의 단위 투여량 및 포유동물의 통증을 치료하기 위한 당해 패키지의 용법을 안내하는 라벨을 함유하는 용기를 함유한다. 바람직한 태양에서, 단위 투여는 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 바람직한 태양에서, 각 단위 투여량은 통증 치료 유효량이다.
본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체는 통증을 치료하는 그들의 효과에 대해 평가되었다. 통증을 완화시키는 것으로 공지된 NMDA 수용체 길항제는 또한 비교를 위해 시험되었다.
본원에서 사용된 시험 방법은 통증 완화용 화합물의 효과를 평가하기 위하여 당업자에 의해 사용되어 왔다[참조 문헌: Bennett GJ and Xie TK, A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 33: 87-107 (1988); Chaplan SR, Bach RW, Pogrel JW, Chung JM and Yaksh TL, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994); and Mosconi T and Kruger L, Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations Pain 64: 37-57(1996)].
피험체
각각 사용된 스프라그-돌리(Spraque-Dawley) 랫트들을 랫트용 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 12시간의 조명/12시간의 어둠 사이클이 효과적이였다(오전 6:00 부터 오후 6:00까지 조명). 동물의 유지 및 연구는 연구기관[National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources]에 의해 제공된 지침에 따라 수행하였다. 이들 피험체는 아래의 시험에서 사용되었다.
시험 화합물
실시예에서 시험된 사이클로부텐 유도체는 다음과 같다:
A. [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 (화합물 A로서 지칭함); 및
B. 2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온 (화합물 B로서 지칭함).
화합물 A 및 B는 각각 미국 특허 제5,990,307호(Asselin) 및 제5,168,103호(Kinney et al.)에 기술된 합성 방법에 따라 제조되었다.
본 발명의 사이클로부텐 유도체는 통증 완화용으로 공지된 하나 이상의 아래의 NMDA 길항제와 비교되었다:
메만틴, RBI (Natick, MA)로 부터 수득됨.
디조실핀, RBI (Natick, MA)로 부터 수득됨.
케타민, Fort Dodge (Fort Dodge, IO)로 부터 수득됨.
이펜프로딜, Sigma (St. Louis, MO)로 부터 수득됨.
CGS-19755, Tocris (Ellisville, MO)로 부터 수득됨.
케타민 및 디조실핀은 고-친화성의 사용-의존형 NMDA 수용체 채널 차단제인 반면에, 메만틴은 중-친화성의 사용-의존형 NMDA 수용체 채널 차단제이다. CGS-19755는 경쟁적 NMDA 길항제이고 이펜프로딜은 경쟁적 폴리아민 길항제이다.
시험 방법 1: 프로스타글란딘 E2-유도된 열 과민성
꼬리의 말단 10cm를 38, 42, 46, 50, 54, 또는 58℃로 가온된 물을 함유하는 보온병속에 넣었다. 당해 동물이 상기 물로 부터 꼬리를 제거하는데 걸린 잠복기(단위: 초)를 침해수용(nociception)의 척도로서 사용하였다. 당해 동물이 꼬리를 20초 내에 제거하지 않은 경우, 실험자가 꼬리를 제거하고 20초를 최대 잠복기로 기록하였다.
기준 열 민감도의 산정 후, 0.1mg 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 꼬리의 말단 1cm속에 50㎕ 주사한 다음 열 과민성을 측정하였다. 온도-효과 곡선은 PGE2 주사 전(기준) 및 후(15, 30, 60, 90 및 120분)에 작성하였다. 다른 종(예: 원숭이)에서의 예전의 연구[참조: Brandt et al., J.Pharmacol. Exper. Ther. 296: 939, 2001] 및 현재의 연구 결과로 부터, PGE2는 주사한지 15분 후 피크를 나타내고 2시간 후 사라지는 용량- 및 시간-의존성 열 과민성을 일으킨다는 것이 입증되었다.
단일 화합물 연구. PGE2-유도된 열 과민성을 반전시키는 약물의 능력을, 단일 투여 시간-경과 과정을 사용하여 평가하였다. 이러한 과정하에서, 시험될 화합물의 단일 투여량은 PGE2 주사 30분 전에 복강내(IP), 경구(PO) 또는 비내(IN) 투여되었다. 촉각 민감도를 PGE2 주사한지 30분 후에 평가하였다.
배합 화합물 연구. mu 아편유사 효능제 모르핀과 함께 NMDA 수용체 길항제를 이용한 배합 연구를 수행하였다. 모르핀의 최소 유효 투여량(5.6mg/kg)을, 열 온수 꼬리 회피(tail withdrawal) 분석에서, 단독으로 투여하거나, 비-유효 투여량의 NMDA 수용체 길항제와 함께 투여하였다. 화합물들을 시험 30분 전에 동시에 복강내 투여하였다.
mu 아편유사 효능제 모르핀과 함께 NMDA 수용체 길항제를 이용한 배합 연구를 또한 PGE2-유도된 열 과민성 분석에서 수행하였다. 열 과민성을 완전히 반전시키는 (즉, 기준으로 회복시키는) 모르핀의 용량(5.6mg/kg)을, PGE2-유도된 열 온수 꼬리 회피 분석에서, 단독으로 투여하거나, NMDA 수용체 길항제의 투여량과 함께 투여하였다. 화합물들을 시험 30분 전에 PGE2와 동시에 복강내로 투여하였다.
시험 방법 1 데이터 분석 - 꼬리 회피 잠복기에서 1/2-최대 증가를 일으키는 온도(즉, T10)를 각각의 온도-효과 곡선으로 부터 계산하였다. T10은 온도-효과 곡선상의 10초 위 지점과 10초 아래 지점 사이에 그려진 선으로 부터의 내삽법(interpolation)에 의해 측정하였다. 이들 연구에서, 열 과민성은 온도-효과 곡선에서의 좌측방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 정의되었다. 열 과민성의 반전은 온도-효과 곡선 및 T10 값의 기준으로의 회복으로 정의되었고, 아래의 수학식에 따라 계산되었다:
상기식에서,
T10 약물+PGE2는 PGE2와 함께 약물을 투여한 후의 T10이고,
T10 PGE2는 PGE2 단독 투여 후 T10이고,
T10 기준은 대조군 조건하의 T10이다.
%MPE 값이 100이라는 것은 PGE2 주사 없이 관찰된 기준 열 민감성으로 완전히 회복됨을 가리킨다. 100% 이상의 값은, 시험된 화합물이, PGE2를 주사하지 않은 기준 열 민감성 보다도 열 민감성을 감소시켰다는 것을 가리킨다.
T10 약물+PGE2는 PGE2와 함께 약물을 투여한 후의 T10이고,
T10 PGE2는 PGE2 단독 투여 후 T10이고,
T10 기준은 대조군 조건하의 T10이다.
%MPE 값이 100이라는 것은 PGE2 주사 없이 관찰된 기준 열 민감성으로 완전히 회복됨을 가리킨다. 100% 이상의 값은, 시험된 화합물이, PGE2를 주사하지 않은 기준 열 민감성 보다도 열 민감성을 감소시켰다는 것을 가리킨다.
시험 방법 2: 만성 압박 상해
랫트를 1L/분의 O2중의 3.5% 할로탄으로 마취시키고, 수술 동안 O2중 1.5% 할로탄으로 유지시켰다. 변형된 만성 좌골 신경 압박 상해[참조: Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988]를, 피부를 절개하고 대퇴이두근을 통해 둔기 절단(blunt dissection)하여 좌골 신경을 노출시키는 방법으로 일으켰다. PE 90 폴리에틸렌 관(Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) 커프(cuff)(2mm 길이)를, 대퇴부 중앙의 수준으로 좌골 신경 주변에 배치하였다. 상처를 4-0 실크 봉합사 및 상처 클립을 사용하여 여러겹으로 봉합하였다. 시험을 수술한지 6 내지 10일 후에 수행하였다.
동물들을 지면으로 부터 높혀진 철망 우리에 넣고, 45 내지 60분간 실험실에 적응하도록 하였다. 기준 촉각 민감도를, 수술하기 0 내지 3일 전에 일련의 검정용(calibrated) 폰 프레이(von Frey) 모노필라멘트(Stoelting ; Wood Dale, IL)을 사용하여 평가하였다. 폰 프레이 모노필라멘트를 뒷발의 발바닥 중앙에 필요에 따라 상승순 또는 하강순으로 차례로 적용하여, 반응의 역치에 가능한한 밀접하게 접근하도록 한다. 당해 역치는 자극에 대한 재빠른 회피 반응을 일으키는 최소의 세기로 표시되었다. 따라서, 회피 반응은 다음 점등기 자극의 제공을 유도하였고, 회피 반응의 결여는 보다 강한 다음 자극의 제공을 유도하였다. 10g 세기 미만의 기준 역치를 가진 랫트는 본 연구로 부터 배제하였다. CCl 수술한지 약 1주일 후, 촉각 민감도를 재평가하고, 운동성 결핍(즉, 발 끌기)를 나타내거나, 또는 후속적인 촉각 과민성(역치 ≥10g)을 나타내지 못하는 동물은 추가 시험으로 부터 배제하였다. 투여량이 누적하는 조건하에, 화합물들을, 1/2 로그 단위 증분으로 누적 투여량을 증가시키면서 30분 마다 복강내로 투여하였다. 촉각 과민성을 각각의 약물을 투여한지 20 내지 30분 후 평가하였다.
시험 방법 2 데이터 분석 - Dixon 비-파라미터측정 시험[참조: Chaplan et al, 1994]에 의해 추정된 50% 역치 값(g 세기)을 계산하고, 15g의 세기를 최대 세기로서 사용하였다. 용량-효과 곡선을 각 랫트에 대한 각각의 실험 조건에 대해 작성하였다. 각각의 촉각 과민성 역치 값을 평균하여 평균값(±1 SEM)을 수득하였다. 촉각 과민성의 반전은 기준 촉각 민감도로의 회복으로서 정의되었고, 아래의 수학식에 따라 계산하였다:
상기식에서,
50%약물+CCl은 CCl 수술한지 약 1주일 후 동물에서 화합물 투여후의 50% 값이고,
50%CCl은 CCl 수술만을 한지 1주일 후의 50% 값이고,
50%기준은 CCl 수술전의 50% 값이다.
100% 반전의 최대 효과는 당해 실험 조건에서 피험체에 대한 평균 예비-수술 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
50%약물+CCl은 CCl 수술한지 약 1주일 후 동물에서 화합물 투여후의 50% 값이고,
50%CCl은 CCl 수술만을 한지 1주일 후의 50% 값이고,
50%기준은 CCl 수술전의 50% 값이다.
100% 반전의 최대 효과는 당해 실험 조건에서 피험체에 대한 평균 예비-수술 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
시험 방법 3: 계획된 통제 반응
랫트를, 매주 5일간 수행된 실험 기간 동안의 다중-사이클 과정하에 훈련시켰다. 각각의 훈련 사이클은 10분간의 예비처리 기간 후의 10분간의 반응 기간으로 이루어진다. 예비처리 기간 동안, 자극 조명을 비추지 않았으며, 반응은 예정된 결과를 나타내지 않았다. 반응 기간 동안, 우측 또는 좌측 자극 조명을 비추었으며(피험체 간에 균형을 맞춤), 반응 레버가 연장되었으며, 피험체는 음식 제공의 고정비 30 스케줄하에 반응할 수 있었다. 훈련 기간은 3회의 연속 사이클로 이루어졌다. 시험 기간은, 단일 투여량의 약물을 제1 사이클의 출발시에 투여하는 점 을 제외하고는, 훈련 기간과 동일하였다.
데이터 분석. 개개의 동물로 부터의 조작적(operant) 반응률을 시험 기간 동안의 3회 사이클에 대한 평균을 내고, 대조값(즉, 3회 사이클의 평균)으로서 훈련일 이전의 평균 속도를 사용하여 대조 반응률(%)로 전환시켰다. 데이터는 대조 비율(%)로서의 평균(±SEM) 반응률로서 제시한다. 따라서, 예를 들면 시험 값이 100%라는 것은 시험될 화합물의 투여 후 반응률이 대조 반응률과 동일하며 시험된 화합물의 역효과가 없었다는 것을 나타낸다.
결과
시험 방법 1: 기준 열 침해수용 및 PGE
2
-유도된 열 과민성
기준 조건하에서, 최대 꼬리-회피 잠복기(즉, 20초)가 통상적으로 38℃, 42℃ 및 46℃의 온도에서 수득되었다. 물 온도가 50℃까지 증가하면, 각 랫트의 꼬리-회피 잠복기는 통상적으로 5 내지 15초였다. 54℃의 최고 온도에서 모든 랫트는 10초 미만의 꼬리-회피 잠복기를 나타냈다. 평균 기준 T10 값(10초 경과시 회피)은 49 내지 51℃였다.
0.1mg PGE2를 투여하면 용량- 및 시간-의존적 열 과민성이 일어났으며, 이는 온도-효과 곡선에서의 좌측방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 나타났다. 꼬리-회피 잠복기의 최대 감소는 투여한지 15분 후에 일어났으며, 잠복기는 주사한지 120분 후에 기준으로 회복되었다.
아래의 표 1은 경쟁적 NMDA 길항제 화합물과 병용된 PGE2의 효과를 보여준다. 관측가능한 진정 및 운동실조의 증상을 일으키는 투여량까지 (즉, 비교 실시예 1 - < 10mg/kg, 비교 실시예 2 - < 100mg/kg, 비교 실시예 3 - < 0.3mg/kg, 비교 실시예 4 내지 6 - < 30mg/kg), 메만틴(비교 실시예 1 및 2), 디조실핀 (비교 실시예 3), 케타민(비교 실시예 4), 이펜프로딜(비교 실시예 5) 또는 CGS-19755(비교 실시예 6)을 포함하여 어떠한 경쟁적 화합물도 PGE2-유도된 열 과민성을 25% 이상 반전시키지 못했다. 비교로, 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체인 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 (화합물 A)은 10mg/kg을 복강내 투여한 후 79% 반전을 일으켰으며, 100mg/kg을 경구 투여한 후 87% 반전을 일으켰다. 이들 투여량(178mg/kg 정도의 고용량)은 경쟁적 화합물을 사용하여 관측된 바와 같이 진정 또는 운동실조증과는 관련이 없었다. 또한, 화합물 A 1mg 또는 3mg을 비내(IN) 투여하면, 각각 37% 또는 79%의 반전을 일으켰다. 피험체 체중으로 부터 계산된 평균 투여량은 각각 2.6mg/kg 및 7.5mg/kg의 용량을 나타낸다. 유사하게, 본 발명에서 유용한 또 다른 사이클로부텐 유도체인, 2-[(lH-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온 (화합물 B)는 PGE2-유도된 열 과민성을 완전히 반전시켰다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 화합물 A 및 B의 열 과민성과 같은 통증을 완화시키는 효과는 놀랍고 예기치 않은 것이다. 예를 들면, 시험 방법 1에 따라 시험된 모든 화합물은 NMDA 수용체 길항제였지만, 화합물 A 및 B는 경쟁적 화합물보다도 실질적으로 현저히 우수하게 작용하였다. 경쟁적 화합물 CGS-19775와 마찬가지로, 화합물 A 및 B는 모두 경쟁적 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제이지만, 화합물 A 및 B가 실질적으로 현저히 우수하게 작용하였다.
실시예 | 시험 화합물 | 투여방법 | % MPE 투여량(mg/kg) | ||||||
0.3 | 1 | 3 | 10 | 18 | 30 | 100 | |||
비교 실시예 1 | 메만틴 | 복강내 | 13% | 15% | |||||
비교 실시예 2 | 메만틴 | 경구 | -1% | 11% | 5% | ||||
비교 실시예 3 | 디조실핀 | 복강내 | 18% | ||||||
비교 실시예 4 | 케타민 | 복강내 | 14% | 9% | |||||
비교 실시예 5 | 이펜프로딜 | 복강내 | 1% | 14% | |||||
비교 실시예 6 | CGS-19755 | 복강내 | 9% | 25% | 9% | ||||
실시예 7 | A | 복강내 | -7% | 66% | 79% | ||||
실시예 8 | A | 경구 | 5% | 23% | 87% | ||||
실시예 9 | A | 비내 | 37%* | 79%** | |||||
실시예 10 | B | 경구 | 16% | 92% | 101% |
* 칼럼에서는 대락적으로 표현됨; 실제 평균 투여량은 2.6mg/kg이다.
** 칼럼에서는 대락적으로 표현됨; 실제 평균 투여량은 7.5mg/kg이다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체를 아편유사 진통제와 함께 시험하여, 아편유사 진통제인 모르핀과 병용시 사이클로부텐 유도체가 열 민감도를 감소시키는 능력을 측정하였다. 모르핀의 최소 유효 투여량을 단독으로 투여하고, 또한 시험될 화합물의 비-유효 투여량과 함께 투여하였다. 표 1-2는 온수 꼬리 회피 분석의 예를 보여준다. 모르핀 5.6mg/kg을 복강내 투여하면 (비교 실시예 11), 비히클 T10 (48.9 ± 0.1)에 비해, T10이 작지만 유의적으로 증가(51.2 ±0.7)되었다. 모르핀 5.6mg/kg과 함께, 비-유효 투여량의 18mg/kg 케타민을 복강내 투여하면(비교 실시예 12), 모르핀 단독(비교 실시예 13)에 비해, T10(52.8 ±0.5)이 비-유의적으로 증가되었다. 대조적으로, 모르핀과 함께 비유효 투여량의 화합물 A 10mg/kg을 복강내 투여하면(실시예 14), 모르핀 단독(실시예 15)에 비해, T10이 유의적으로 놀랍도록 증가(55.8±1.3)되었다.
실시예 | 시험 화합물 | 투여량(mg/kg) | 기준으로 부터의 변화 |
비교 실시예 11 | 모르핀 | 5.6 | +2.3 |
비교 실시예 12 | 케타민 | 18.0 | -0.3 |
비교 실시예 13 | 모르핀 + 케타민 | 5.6 + 18.0 | +3.9 |
실시예 14 | A | 10.0 | -0.3 |
실시예 15 | 모르핀 + A | 5.6 + 10.0 | +6.9 |
또한, 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체를 아편유사 진통제와 함께 시험하여, 아편유사 진통제인 모르핀과 병용시 사이클로부텐 유도체가 PGE2-유도된 열 과민성을 감소시키는 능력을 측정하였다. 표 1-3은 PGE2-유도된 열 과민성 분석의 예를 보여준다. PGE2를 꼬리에 주사하면, 비히클 T10 (50.3 ± 0.4; 비교 실시예 16)에 비해, T10이 유의적으로 감소(44.81 ±0.1)되었다. 모르핀 5.6mg/kg을 투여하면(비교 실시예 17), 비히클 (50.6 ± 0.5)과 유사한 값으로 T10이 유의적으로 반전되었다. 모르핀 5.6mg/kg과 함께, 비-유효 투여량의 18mg/kg 실시예 3을 복강내 투여하면(비교 실시예 18), 모르핀 단독(비교 실시예 19)에 비해, T10이 비-유의적으로 증가(51.7 ±0.2)되었다. 대조적으로, 모르핀과 함께 유효 투여량의 실시예 6 10mg/kg을 복강내 투여하면(T10 =48.8 ±0.2; 실시예 20), 모르핀 단독(실시예 21)에 비해, T10이 유의적으로 놀랍도록 증가(55.3 ±0.2)되었다.
실시예 | 시험 화합물 | 투여량(mg/kg) | 기준으로 부터의 변화 |
비교 실시예 16 | 비히클 | -5.6 | |
비교 실시예 17 | 모르핀 | 5.6 | +0.3 |
비교 실시예 18 | 케타민 | 18.0 | -5.5 |
비교 실시예 19 | 모르핀 + 케타민 | 5.6 + 18.0 | +1.4 |
실시예 20 | A | 10.0 | -1.5 |
실시예 21 | 모르핀 + A | 5.6 + 10.0 | +5.0 |
시험 방법 2 결과: 만성 압박 상해
표 2는 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체가 시험 1주일 전에 CCl 수술을 받은 동물에게서 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키는 효과를 보여준다. NMDA 수용체 길항제인 메만틴(비교 실시예 22) 및 CGS-19755(비교 실시예 23)를 또한 비교를 위해 시험하였다. 관측가능한 진정 및 운동실조의 증상을 일으키는 투여량까지 (즉, 비교 실시예 22 - < 10mg/kg, 비교 실시예 23 - < 30mg/kg), 어떠한 경쟁적 화합물도 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키지 못했다. 비교로, 화합물 A(실시예 24)는 복강내 투여 후 97% 반전을 일으켰으며, 화합물 B(실시예 25)는 복강내 투여 후 40% 반전을 일으켰다. 화합물 A 및 B에 대한 투여량은 경쟁적 화합물을 사용하였을 때 관측된 바와 같은 진정 또는 운동실조증과는 관련이 없었다.
실시예 | 시험 화합물 | 투여 방법 | 반전% 투여량(mg/kg) | |||
1 | 3 | 10 | 30 | |||
비교 실시예 22 | 메만틴 | 복강내 | -25% | -45% | ||
비교 실시예 23 | CGS-19755 | 복강내 | -9% | -5% | -17% | |
실시예 24 | A | 복강내 | 13% | 45% | 97% | |
실시예 25 | B | 복강내 | 13% | 14% | 40% | 12% |
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체, 예를 들면, 화합물 A 및 B의 CCl-유도된 촉각 과민성과 같은 통증을 완화시키는 효과는 놀랍고 예기치 않은 것이다. 예를 들면, 화합물 A 및 B는 공지된 NMDA 수용체 길항제인 메만틴 및 CGS-19755 보다도 실질적으로 현저히 우수하게 작용하였다.
시험 방법 3 결과
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체의 잠재적인 역효과를 평가하기 위하여, 화합물 A를 일정 스케줄의 음식 제공하에 반응하는 동물에게 투여하였다. 또한, NMDA 수용체 길항제인 메만틴 및 디조실핀을 비교를 위해 시험하였다. 표 3은 메만틴(비교 실시예 26) 및 디조실핀이 용량-의존적으로 반응률을 감소시킨다는 것을 보여준다. 이들은 PGE2-유도된 열 과민성 또는 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키지 않는 투여량이다. 대조적으로, 복강내(실시예 28) 또는 경구(실시예 29) 투여된 화합물 A는 예기치 않게도, PGE2-유도된 열 과민성 또는 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키는 투여량에서 반응률을 유의적으로 변화시키지 않았다.
실시예 | 시험 화합물 | 투여 방법 | 투여량(mg/kg) | |||||
0.1 | 0.3 | 3 | 10 | 30 | 100 | |||
비교 실시예 26 | 메만틴 | 복강내 | 93% | 2% | ||||
비교 실시예 27 | 디조실핀 | 복강내 | 63% | 16% | ||||
실시예 28 | A | 복강내 | 111% | 86% | ||||
실시예 29 | A | 경구 | 112% | 97% | 100% |
Claims (40)
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 통증이 급성 또는 만성 통증인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 근골격 통증, 골 통증, 요추천골 통증, 목 또는 상배부 통증, 내장 통증, 체성통, 신경병증 통증, 암 통증, 상해 또는 수술에 의한 통증, 또는 두통, 또는 이들의 복합 통증인 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 통증이 만성 통증인 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 만성 통증이 이질통, 통각과민 또는 이 둘 모두와 관련이 있는 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 만성 통증이 신경병증 통증; 암 통증; 내장 통증; 근골격 통증; 골 통증; 두통; 또는 감염증, 겸상적혈구빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 또는 염증과 관련된 통증, 또는 이들의 복합 통증인 약제학적 조성물.
- 제13항에 있어서, 통증이 신경병증 통증을 포함하는 약제학적 조성물.
- 제16항에 있어서, 신경병증 통증이 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 포진후신경통, 삼차 신경통, 요추 또는 경부(cervical) 신경근병증, 섬유근육통, 설인신경 신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 작열통(casualgia), 시상하부 증후군, 신경근 발인손상, 환지통, 반사성 교감신경 영양장애, 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍, 또는 바이러스 또는 세균성 감염증, 또는 이들의 복합증상과 관련이 있는 약제학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 진통제, 소염제, 편두통 제제, 트리사이클릭 항우울제, 항간질약, α2 효능제, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증 완화제 하나 이상의 약제학적 유효량을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제18항에 있어서, 통증 완화제가 아편유사 진통제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제21항에 있어서, 통증 완화제가 하나 이상의 아편유사 진통제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 제25항에 있어서, 진통제, 소염제, 편두통 제제, 트리사이클릭 항우울제, 항간질약, α2 효능제, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 통증 완화제 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
- 제27항에 있어서, 통증 완화제가 아편유사 진통제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제30항에 있어서, 정제 또는 캡슐제 형태인 약제학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32824501P | 2001-10-10 | 2001-10-10 | |
US60/328,245 | 2001-10-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20050034604A KR20050034604A (ko) | 2005-04-14 |
KR100922703B1 true KR100922703B1 (ko) | 2009-10-22 |
Family
ID=23280159
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020047005298A KR100922703B1 (ko) | 2001-10-10 | 2002-10-09 | [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7098200B2 (ko) |
EP (1) | EP1434588B1 (ko) |
JP (1) | JP4350512B2 (ko) |
KR (1) | KR100922703B1 (ko) |
CN (1) | CN100448449C (ko) |
AR (1) | AR036764A1 (ko) |
AT (1) | ATE515266T1 (ko) |
AU (1) | AU2009201746A1 (ko) |
BR (1) | BR0213237A (ko) |
CA (1) | CA2461348C (ko) |
CY (1) | CY1111909T1 (ko) |
DK (1) | DK1434588T3 (ko) |
EA (1) | EA009993B1 (ko) |
ES (1) | ES2367356T3 (ko) |
HK (1) | HK1064609A1 (ko) |
HU (1) | HUP0401773A3 (ko) |
IL (2) | IL161275A0 (ko) |
MX (1) | MXPA04003354A (ko) |
NO (1) | NO20041378L (ko) |
NZ (1) | NZ532159A (ko) |
PL (1) | PL368863A1 (ko) |
PT (1) | PT1434588E (ko) |
SI (1) | SI1434588T1 (ko) |
TW (1) | TWI321472B (ko) |
UA (1) | UA78529C2 (ko) |
WO (1) | WO2003031416A2 (ko) |
ZA (1) | ZA200403406B (ko) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1562567T (pt) * | 2002-11-22 | 2017-08-24 | Gruenenthal Gmbh | Combinação de analgésicos selecionados e inibidores da cox-ii |
BRPI0409255A (pt) * | 2003-04-09 | 2006-03-28 | Wyeth Corp | derivados de ácido 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabi-ciclo(5.2.0)non-1(7)-en-2-il)alquil fosfÈnico e seu uso como antagonistas de receptores de d-asparto de -n-metila (nmda) |
CA2521394A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Wyeth | Pharmaceutical compositions for intranasal administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.o]non-1 (7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives and methods of use thereof |
US20050142192A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-06-30 | Wyeth | Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives |
GT200400213A (es) * | 2003-10-22 | 2007-09-05 | Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo | |
AU2005294319A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-20 | Wyeth | Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0)non-1(7)-en-2-yl)alkyl]phosphonic acid and method of making them |
BRPI0815821A2 (pt) * | 2007-08-27 | 2015-02-18 | Wyeth Llc | Composições e métodos que empregam antagonistas nmda para alcançar um efeito poupador de anestésico. |
EP2395999B1 (en) * | 2009-02-13 | 2017-09-13 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol |
EP2408790A1 (en) | 2009-03-19 | 2012-01-25 | Wyeth LLC | Methods for the preparation of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)ethyl]phosphonic acid and precursors thereof |
US9095576B2 (en) | 2011-11-21 | 2015-08-04 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3H-imidazole derivatives for treating retinal diseases |
WO2015149066A1 (en) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | University Of Virginia Patent Foundation | General anesthetics that are not neurotoxic |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496561A2 (en) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | American Home Products Corporation | [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives |
EP0778023A1 (en) | 1995-12-07 | 1997-06-11 | American Home Products Corporation | Neuroprotective agents |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5124319A (en) * | 1991-10-11 | 1992-06-23 | American Home Products Corporation | Benzimidazole phosphono-amino acids |
DK124393D0 (da) | 1993-11-03 | 1993-11-03 | Lundbeck & Co As H | Compounds |
AT400440B (de) * | 1993-12-06 | 1995-12-27 | Vianova Kunstharz Ag | Verfahren zur herstellung von wasserverdünnbaren lackbindemitteln und deren verwendung |
UA52698C2 (uk) * | 1996-10-04 | 2003-01-15 | Х. Луннбек А/С | Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі |
US5990307A (en) * | 1997-08-01 | 1999-11-23 | American Home Products Corporation | Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid |
AU746119B2 (en) | 1997-08-01 | 2002-04-18 | Wyeth | Process for the preparation of (2-((8,9)- dioxo-2,6-diazabicyclo (5.2.0)-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl) phosphonic acid |
US6541669B1 (en) | 1998-06-08 | 2003-04-01 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
US6225343B1 (en) * | 1999-06-16 | 2001-05-01 | Nastech Pharmaceutical Company, Inc. | Compositions and methods comprising morphine gluconate |
US20030158254A1 (en) | 2002-01-24 | 2003-08-21 | Xenoport, Inc. | Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters |
US20040082543A1 (en) | 2002-10-29 | 2004-04-29 | Pharmacia Corporation | Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain |
-
2002
- 2002-09-10 UA UA20040503402A patent/UA78529C2/uk unknown
- 2002-10-08 AR ARP020103791A patent/AR036764A1/es unknown
- 2002-10-09 SI SI200230959T patent/SI1434588T1/sl unknown
- 2002-10-09 DK DK02789180.3T patent/DK1434588T3/da active
- 2002-10-09 IL IL16127502A patent/IL161275A0/xx unknown
- 2002-10-09 PL PL02368863A patent/PL368863A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 PT PT02789180T patent/PT1434588E/pt unknown
- 2002-10-09 EA EA200400523A patent/EA009993B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 MX MXPA04003354A patent/MXPA04003354A/es active IP Right Grant
- 2002-10-09 CN CNB028202430A patent/CN100448449C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 BR BR0213237-0A patent/BR0213237A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-09 TW TW091123270A patent/TWI321472B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 US US10/267,159 patent/US7098200B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 KR KR1020047005298A patent/KR100922703B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 WO PCT/US2002/032252 patent/WO2003031416A2/en active Application Filing
- 2002-10-09 JP JP2003534400A patent/JP4350512B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 CA CA2461348A patent/CA2461348C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-09 ES ES02789180T patent/ES2367356T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 NZ NZ532159A patent/NZ532159A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-10-09 EP EP02789180A patent/EP1434588B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-09 HU HU0401773A patent/HUP0401773A3/hu unknown
- 2002-10-09 AT AT02789180T patent/ATE515266T1/de active
-
2004
- 2004-04-02 NO NO20041378A patent/NO20041378L/no unknown
- 2004-04-04 IL IL161275A patent/IL161275A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-05-05 ZA ZA200403406A patent/ZA200403406B/en unknown
- 2004-10-05 HK HK04107633.4A patent/HK1064609A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-12 US US11/433,737 patent/US7759346B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-05-01 AU AU2009201746A patent/AU2009201746A1/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-08-02 CY CY20111100744T patent/CY1111909T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0496561A2 (en) * | 1991-01-22 | 1992-07-29 | American Home Products Corporation | [[(2-Amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives |
EP0778023A1 (en) | 1995-12-07 | 1997-06-11 | American Home Products Corporation | Neuroprotective agents |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US7759346B2 (en) | [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain | |
US20070225277A1 (en) | Treatment of pain | |
US20060258713A1 (en) | Treatment of pain | |
JP2008518896A (ja) | ニコチン性アセチルコリンα7受容体アンタゴニストの組合せ剤 | |
JP2017514884A (ja) | 医療用の(r)−ピルリンドールおよびその薬学的に許容可能な塩 | |
CN101072784B (zh) | [2-(8,9-二氧代-2,6-二氮杂二环[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其制备方法 | |
AU2002353792A1 (en) | ((2-(amino-3,4-dioxo-1cyclobuten-1-YL)amino)alkyl)-acid derivatives for the treatment of pain | |
KR101614966B1 (ko) | 동통 치료약 | |
WO2005049039A1 (en) | Combinations comprising ampa receptors antagonists for the treatment of affective and attention deficit disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120927 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |