UA78529C2 - Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain - Google Patents

Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain Download PDF

Info

Publication number
UA78529C2
UA78529C2 UA20040503402A UA20040503402A UA78529C2 UA 78529 C2 UA78529 C2 UA 78529C2 UA 20040503402 A UA20040503402 A UA 20040503402A UA 20040503402 A UA20040503402 A UA 20040503402A UA 78529 C2 UA78529 C2 UA 78529C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
pain
dioxo
carbon atoms
diazabicyclo
formula
Prior art date
Application number
UA20040503402A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Richard Brandt
Margaret Maria Zaleska
John Allen Moyer
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of UA78529C2 publication Critical patent/UA78529C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Опис винаходу
Біль охарактеризований і описаний в літературі з різних сторін. Наприклад, біль може бути інтенсивним, 2 локалізованим, гострим або пекучим і/або ниючим, тупим, дифузним або опіковим за прирбдою. Біль може бути також централізованим, що має місце в дорсальному відростку спинного мозку, стовбурі мозку і головному мозку, або периферичним, що виявляється у місця пошкодження і навколишній тканині. Біль, який має місце протягом тривалих періодів часу (тобто стійкий біль) звичайно називають хронічним болем. Приклади хронічного болю включають невропатичний біль, запальний біль і раковий біль. Ці болі можуть бути віднесені до гіпералгезії 70 або алодинії, де гіпералгезія відноситься до підвищення чутливості до звичайно ушкоджуючого стимулу і алодинія відноситься до підвищення чутливості до звичайно неушкоджуючого стимулу.
Тип хронічного болю, який в цей час потребує адекватного фармакологічного лікування, є невропатичним болем. Невропатичний біль звичайно вважають хронічним болем, викликаним пошкодженням або патологічними змінами в периферичній або центральній нервовій системі. Приклади патологічних змін, що відносяться до 72 невропатичного болю, включають пролонговану периферичну або центральну неврональну сенсибілізацію, центральну сенсибілізацію, пов'язану з пошкодженням інгібуючих і/або збуджуючих функцій нервової системи і аномальними взаємозв'язками між парасимпатичною і симпатичною нервовими системами. Широкий діапазон клінічних станів може бути пов'язаний з невропатичним болем або може служити основою для невропатичного болю, який включає, наприклад, діабет, посттравматичний біль після ампутації, біль нижньої частини спини, рак, хімічне пошкодження або токсини, інші основні хірургічні операції, периферичне нервове пошкодження внаслідок здавлення при травматичному пошкодженні, недостатність харчування або інфекції, такі як оперізувальний герпес або ВІЛ.
Є різні типи агентів, що використовуються в цей час для лікування болю, такі як, наприклад, ненаркотичні аналгетики, такі як аспірин, ацетамінофен або ібупрофен; нестероїдні протизапальні лікарські засоби (МАЮ), с 29 наркотичні аналгетики, такі як морфін, гідроморфон, фентаніл, кодеїн або меперидин; стероїди, такі як Ге) преднізон або дексаметазон; трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін, дезипрамін або іміпрамін; протиепілептичні засоби, такі як габапентин, карбамазепін, топірамат, натрій валпроат або фенітоїн, або комбінації цих різних агентів.
Однак, вказані агенти звичайно є незадовільними для лікування болю хронічної природи і можуть мати Ме. шкідливі побічні дії, такі як сонливість, запаморочення, сухість у роті, збільшення маси тіла, зниження с пам'яті і/або ортостатична гіпотензія.
Зовсім недавно цікавим було використання інгібіторів рецепторів М-метил-Б-аспартату (ММОА") для о лікування болю (надалі називаються "антагоністами ММОА-рецепторів"). Було показано, що рецептори ММОА с беруть участь в широкому діапазоні процесів, що включають загибель нейронів після ішемії, синаптичну пластичність, пов'язану з формуванням пам'яті, і центральну сенсибілізацію під час персистентного болю. в
Вважається, що глутамат, який регулює рецептори ММОА, грає ключову роль при болю і, особливо, хронічному болю.
Рецептори ММОА локалізовані на всьому протязі центральної нервової системи. Рецептори ММОА є « катіонними каналами, що ліганд-відкриваються, які модулюють протік іонів натрію, калію і кальцію, коли їх З активують глутаматом в поєднанні з гліцином. Вважається, що структурно рецептор ММОА складається з с гетеромультимерних каналів, що містять дві основні субодиниці, названі МК1 і МК2. Ці дві субодиниці містять з» зв'язуючий гліцин сайт, зв'язуючий глутамат сайт і зв'язуючий поліамін сайт. Для субодиниці МК1 були ідентифіковані множинні сплайсингові варіанти, тоді як для субодиниці МК2 були ідентифіковані чотири типи окремих субодиниць (МЕ2А, МК2В, МК2С і МК20). ММОА-рецептор містить також сайт зв'язування Ма ", -1 395 локалізований всередині пори іонофору комплексу рецептор ММОА/канал, який блокує потік іонів. Виявляється, що фенциклідин (РСР), а також інші сполуки зв'язуються з цим сайтом Ма". Щоб був відкритий прохід РСР до (ее) рецептору РСР, спочатку повинен відкритися канал глутаматом і гліцином (тобто залежність використання). сл Для взаємодії з вказаними сайтами ММОА-рецептору були розроблені різні антагоністи ММОА. Наприклад, антагоністи глутаматного сайту ММОА-рецептора відносяться до тих антагоністів, які взаємодіють з сайтом ко 50 зв'язування глутамату КК2-субодиниці. Приклади антагоністів глутаматного сайту ММОА-рецептора, які були с показані на преклінчних моделях для придушення болю, включають С(О5-19755 (сельфотель; цис-4-фосфонометил-2-піперидинкарбонову кислоту), СРР (3-(2-карбоксипіперазиніл-4-іл)упропіл-1-фосфонову кислоту) ії АР5 (0-2-аміно-5--фосфонопентанову кислоту). Див., наприклад, ІКагів(еп апа Соган, Огидз апа Адіпд 11: 398-412 (1997)). Були ідентифіковані інші антагоністи ММОА-рецептора, які взаємодіють у гліцинового 59 сайта, нечутливого до стрихніну (гліцинр), такі як 701324
ГФ) (7-хлор-4-гідрокси-3-(3-фенокси)феніл-2(1Н)хінолін), і у поліамінового сайту, такі як іфенпродил. 7 Неконкурентні антагоністи, що блокують ММОА-рецепторний канал, які, як було виявлено, є ефективними в придушенні болю, включають декстрометорфан, кетамін, мемантин і амантадин. Див., наприклад, І|Нао еї аї.,
Раїп 66:279-285 (1996); Спаріап еї аїЇ.,, 9. РІіаптасої. Ехрег. Тег. 280:829-838 (1997); ЗизгикКі еї аї., Раїп бо 91:101-109, (2000); Веппей, 97. Раіп Бутріот Мападетепі 19: 52 (2000); Запо, 9. Раіїп бутр. Мапад. 19 (1): 521, (2000)).
Антагоністи ММОА-рецептора використали в клінічних умовах для лікування болю. Наприклад, кетамін використали для лікування післягерпетичної невралгії, рфрантомного болю, болю після нервового пошкодження, післяопераційного болю і опікового болю. бо Крім того, наприклад, декстрометорфан використали для лікування болю при діабетичній невропатії і післяопераційного болю, і амантадин використали для лікування болю у ракових пацієнтів.
Клінічна придатність вказаних антагоністів ММОА-рецепторів була обмежена шкідливими побічними ефектами, такими як головний біль, порушення моторної функції, такої як атаксія, седативний ефект і/або психотоміметичні ефекти, такі як запаморочення, галюцинації, дисфорія або порушення пізнавальної здатності при аналізуючих дозах. Див., наприклад, (Нао еї аї., Раіїп 66:279-285 (1996); Спаріап еї аї.,, 9. РІаптасо).
Ехрег. Тег. 280:829-838 (1997); Бигикі еї аі., Раіїп 91:101-109, (2000);. Веппейї, 9. Раіп Зутріот Мападетепі 19: 82 (2000); Запо, 9. Раіп Зутр. Мапад. 19(1): 521, (2000)). Повідомлялося, наприклад, що високоафінний блокатор ММОА-рецепторного каналу, кетамін, який іноді використовують для лікування болю, що відноситься до 70 опікового, володіє описаними шкідливими, побічними діями, які обмежують його використання для лікування пацієнтів (РаїЇ ек аІ. Витв, 23: 404-412, 19971. Крім того, розробка дизоцилпіну (МК-801) як антагоніста, що блокує ММОА-рецепторний канал, була припинена внаслідок психотоміметичних ефектів, подібних до ефектів, що викликаються фенциклідином (тобто РСР). Передбачалося, що блокатори каналів з більш низькою афінністю, такі як декстрометорфан, амантадин і мемантин, можуть мати більш низькі шкідливі, побічні дії, ніж блокатори /5 З високою афінністю (Кодахмузкі, Ттеппаз РПагтасої. Зсі. 14:325, 1998). На підтримку цієї точки зору говорить той факт, що декстрометорфан надавав аналгезуючу дію на пацієнтів, страждаючих діабетичною невропатією, з меншими шкідливими, побічними діями, ніж кетамін ІЗапо, 9., Раіп Зутр. Мапад. 19 (1): 521, 2000). Аналогічно цьому, амантадин ослабляв хірургічний невропатичний біль у ракових хворих з меншими побічними діями
ІНемій, Сіїп. У. Раїп 16: 573, 20001).
Однак, навіть у випадку неконкурентних антагоністів, що мають більш низьку афінність, які блокують
ММОА-рецепторний канал, подібно до неконкурентних антагоністів з більш високої афінністю, були небажані психотоміметичні ефекти, які перешкоджали розробці. Наприклад, на преклінічних моделях блокатори
ММОА-рецепторного каналу різних афінностей стійко викликають ефекти РСР-подібного дискримінативного стимулу у щурів, що навчаються розрізненню, (дискримінація) між фізіологічним розчином і РСР. Мемантин, сч ов Кетамін і дизоцилпін, всі, замінюють ефекти РСР-подібного дискримінативного стимулу у щурів (МіспоЇвоп еї аі., Вепам. Ріаптасої. 9(3): 231-243, 1998; Могі еї аїЇ., Вепаху. Вгаійп Кев. 119: 33-40, 2001). Крім того, (8) подібно до РСР, мемантин підтримує самовведення у мавп, що дозволяє передбачити, що він може мати потенціал зловживання у людей |МіспоЇзоп еї аї.,, Вепйау. РНагтасої. 9(3): 231-243, 1998). Використання залежних блокаторів ММОА-рецепторних каналів може також підвищити частоту серцевих скорочень і кров'яний Ге!
Зо тиск, які можуть додатково обмежити їх клінічне використання.
Хоча глутаматні антагоністи ММОА-рецептора не мають міри психотоміметичних побічних дій у людини або с
РСР-подібних ефектів дискримінативного стимулу у тварин (не у людини) |див., наприклад, Вагоп апа УуУоосд3з, ю
Резуспорпагтасої. 118(1): 42-51, (1995); Могі еї аІ., Вепам. Вгаійп Кевз. 119:33-40, (2001); Ргапсе еї аї., 9.
РІпагтасої. Ехрег. Тег. 257(2): 727-734, (1991); Егапсе еї аїЇ.,, Ецг. 9. РІаптасої. 159(2): 133-139, (1989)|, со було показано, що вони мають численні побічні дії. Наприклад, було показано, що глутаматний антагоніст ММОА, ї-
Сбо5-19755, спричиняє тимчасове, зворотне індукування вакуолів в деяких шарах поясних і ретроспленіальних коркових речовин мишей і щурів при поведінково ефективних дозах (тобто відношення ефективність/вакуолізація дорівнює 1). Див., наприклад, ІНегіпуд еї аїЇ., Ехсйагу Атіпо Асійз Сіїпісаї Кезийв м/йй Апіадопівів, рибіїзпед ру Асадетіс Ргевзв, СПріг 1 (1997). Хоча функціональні значення вакуолізації є неясними, попередні « дослідження дозволяють передбачити, що утворення вакуолів корелює з психотоміметичними ефектами, що в с викликаються антагоністами ММОА-рецепторів |див., наприклад, ОіІпеу еї аї.,, Зсіепсе, 244: 1630-1632, 1989;
ОІпеу еї аї., Зсіепсе, 245: 1515-1518, 1991), і може привести до обмеженої загибелі нервових клітин, як у ;» випадку дизоцилпіну (Рїх еї а!., Ехр. Меигої. 123: 204-215, 1993).
Таким чином, було б бажано знайти альтернативні сполуки, ефективні при лікуванні болю. Ці сполуки, переважно, повинні мати знижені несприятливі побічні дії і/або бути більш ефективними при лікуванні болю. -І У Іпатенті США Мо 5168103 на ім'я Кіппеу еї а (що в подальшому позначається "Кіппеу") описані деякі похідні (2-(аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|алкіл|кислоти, корисні як нейрозахисні і протисудомні со агенти. Вказані похідні ((2-(аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іллуаміно|алкіл)|кислоти описані як конкурентні с антагоністи ММОА, корисні для лікування деяких порушень центральної нервової системи, таких як судоми, пошкодження клітин головного мозку і пов'язані з ними нейродегенеративні захворювання. де Побічні дії однієї із сполук, описаних в патенті Кіппеу,
Ге) (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1-(7-ен-2-іллетил|Іфосфонової кислоти, були заздалегідь визначені на здорових волонтерах в дослідженні фази І, проведеному в Європі. Дане дослідження було проведене в зв'язку з розробкою застосування даної сполуки для лікування у пацієнтів ішемії, пов'язаної з ударом |Вгадога еї аї., зЗігоКе апа Сегенбга! Сігсціайоп арзігасі, 1998).
Автори даного винаходу виявили, що похідні циклобутену в патенті Кіппеу є ефективними при лікуванні болю (Ф) на різних преклінічних моделях болю. Наприклад, автори даного винаходу виявили, що вказані похідні ка циклобутену можуть ослабляти біль при станах, коли перевірені тут антагоністи ММОА-рецепторів не можуть зробити це. Крім того, вказані похідні циклобутену не мають міри шкідливих, побічних ефектів, що виявляється во відомими антагоністами ММОА-рецептору в дозах, необхідних для ослаблення болю.
Наприклад, автори даного винаходу, як описано більш детально надалі, виявили, що сполуки, описані Кіппеу, такі як 12-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!|5.2.ФІ|нон-1-(7-ен-2-іл)уетил|фосфонова кислота, не викликають атаксію або седативний ефект в порівнянні з іншими описаними конкурентними глутаматними антагоністами (Со5-19755), конкурентними поліаміновими антагоністами (іфенпродил) і блокаторами каналів (МК-801, 65 Мемантин, дизоциліпин, кетамін), що викликають залежність, в дозах, необхідних для ослаблення болю в преклінічних моделях. Крім того, як указано раніше, виявлено, що деякі антагоністи ММОА-рецепторів, такі як
Сбов5-19755, виявляли тимчасове, зворотне індукування вакуолів в деяких шарах поясних і ретроспленіальних коркових речовин мишей І щурів. У протилежність СО5-19755, який викликає вакуолізацію в поведінково ефективних дозах, похідні циклобутену, такі як (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!|5.2.ФІ|нон-1-(7-ен-2-іл)етил|фосфонова кислота, мають відношення ефективність/вакуолізація аж до 16. Крім того, на відміну від раніше вказаних антагоністів, що блокують
ММОА-рецепторний канал, похідні циклобутену, такі як (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1-(7-ен-2-іл)етил|фосфонова кислота, не замінюють РСР у щурів, що дозволяє передбачити, що ця сполука не пов'язана з РСР-подібними психотоміметичними ефектами або не 7/0 створює РСР-подібну схильність до зловживання. Крім того, (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!|5.2.ФІ|нон-1-(7-ен-2-іл)етил|фосфонова кислота позбавлена багатьох
РСР-подібних ефектів аж до доз, які в 4-10 раз вище, ніж дози, ефективні для ішемічної моделі.
Даний винахід відноситься до способу лікування болю у ссавця, який включає введення ссавцеві, потребуючому такого лікування болю, ефективної для лікування кількості, щонайменше, однієї сполуки, що має 7/5 формулу (1): о о д
Ми А 4
І: с де о
В" являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю,
В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, або Ме
В і В, взяті разом, являють собою 7, який є -«СН. оСНо-, -СНоС(В ХА )СНо- або -«СНьС(ВУХВ?) -С(В С сч (К"СН»-, де 29 к8 її в являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або ою гідроксил і В", вів" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю;
А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкеніл єн, що містить 2-6 атомів вуглецю; г)
Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко їм являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції, яка містить: ефективну для лікування болю кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де КВ! і К2, взяті разом, являють собою 7 і « 70 інші символи мають значення, вказані вище; і, щонайменше, один фармацевтично прийнятний носій. У - с переважному варіанті здійснення така композиція містить також фармацевтично ефективну кількість, й щонайменше, одного ослаблюючого біль агента. Запропонована також фармацевтична композиція, яка містить "» ефективну для лікування болю кількість сполуки формули (І) або ЇЇ фармацевтично прийнятної солі і фармацевтично ефективної кількості, щонайменше, одного ослаблюючого біль агента.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичної композиції в стандартній лікарській формі і -І терапевтичній упаковці, що містить сполуку формули (І) в стандартній лікарській формі, для лікування болю у ссавця. со Сполуки, корисні в даному винаході для лікування болю, включають похідні циклобутену формули (І) о це ма з 50 іЧе) мА Ак ч о д й Щі о пе
В являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, 60 В2 являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, або В їв, взяті разом, являють собою 7, який є -СНоСН»о-, -СНЬС(К був 7сНо- або -СНЬС (В8Х83)- сС(В'"в)сН,, де 25, 28 ії КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил і КК, К і К являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 65 1-6 атомів вуглецю;
А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкеніл єн, що містить 2-6 атомів вуглецю;
Х являє собою СО 283, РІОХОВХОВУ,, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і в? являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятну сіль.
Прикладами алкілу для К "" і алкілену для А є нерозгалужені або розгалужені групи, такі як метил, етил, пропіл (наприклад, н-пропіл, ізопропіл), бутил (наприклад, н-бутил, ізобутил), пентил (наприклад, н-пентил, ізопентил) або гексил. Переважні алкільні групи даного винаходу мають 1-4 атоми вуглецю. Прикладами алкенілу для К2 і алкенілену для А є нерозгалужені або розгалужені моно-, ди- або поліненасичені групи, такі як вініл, проп-1-еніл, аліл, металіл, бут-1-еніл, бут-2-еніл або бут-3-еніл.
Прикладами фенілалкільних груп для К і К є такі групи, в яких алкільна частина є нерозгалуженим або розгалуженим вуглецевим ланцюгом, що має 1-6 атомів вуглецю, такі як бензил, фенілетил, З-фенілпропіл або 4-фенілбутил.
Переважними значеннями для К " є водень, метил, етил або бензил. Переважними значеннями для БК? є водень, метил, етил, аліл, металіл або бензил. 19 Іншими переважними значеннями є, коли В і 2, взяті разом, утворюють радикал 7 в формулі (І):
М" М-А-ХА -щ 2 « (М) де 7 являє собою -СН СН, -СНоС(ВО(В")СНо- або -СНос(ВЗХ9)-С(В'ЄДВИ)СНо-, переважно, ЄМ -сн.с(вХесн»-, де КУ, В? ї КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, (3 або гідроксил і 27, в їв" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю.
Переважно, 29-в" являють собою водень.
Що стосується А, переважними прикладами алкіленових груп є групи з нерозгалуженим або розгалуженим ду зо ланцюгом, які мають 1-4 атоми вуглецю, такі як -СН Г, -СНоСНг, -«СН(СНаз)СНг, -«СНоСН(СНУІ)-, «(«СНо)з- або -«СНо2)4-. Переважними прикладами алкеніленових груп для А є цис- і трансгрупи, переважно, що мають 2-4 с атоми вуглецю, такі як -СН 2-СН-СН-, -СНАС(СНаь), С(СНз)-СН-, -СНАСН-СНо-, «СНо-СНАСН-СНо- або (з -СнН.-СнНАС(СН»). Переважно, А являє собою алкілен, що містить 1-4 атоми вуглецю або транс-2-бутилен.
Переважні замісники для Х являють собою карбоксил, фосфоніл або 5-тетразоліл. со
У найбільш переважному варіанті здійснення даного винаходу сполуки, корисні в даному винаході, мають ї- формулу (ІП): « - с М м-- 5 -: а,
НИ з - де А і Х мають значення, вказані вище.
Го! Сполуки, корисні в даному винаході, включають також фармацевтично прийнятні солі сполук формули (1).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку сполуку, утворену реакцією приєднання о фармацевтично прийнятної основи або кислоти і сполуки формули (І) з утворенням відповідної солі. Термін
ГІ 20 "Ффармацевтично прийнятний" означає речовину, яка є прийнятною для фармацевтичного застосування без токсикологічної перспективи і не взаємодіє несприятливим чином з активним інгредієнтом. Фармацевтично ср прийнятними солями є, переважно, солі лужних металів (натрію, калію, літію) або лужноземельних металів (кальцію, магнію) сполук формули (І) або солі сполук формули (І) з фармацевтично прийнятними катіонами, утвореними з аміаку або основного аміну. Приклади останнього катіону включають, але не обмежуються 22 Перерахованим, амоній, моно-, ди- або триметиламоній, моно-, ди- або триетиламоній, моно-, ди- або
Ф! трипропіламоній (ізо і нормальний), етилдиметиламоній, бензилдиметиламоній, циклогексиламоній, бензиламоній, дибензиламоній, піперидиній, морфоліній, піролідиній, піперазиній, 1-метилпіперидиній, 1 о -ізопропілпіролідиній, 1,4-диметилпіперазиній, 1 -н-бутилпіперидиній, 2-метилпшеридиній, і-етил-2-метилпіперидиній, моно-, ди- або триетаноламоній, трис(гідроксиметил)метиламоній або 60 фенілмоноетаноламоній.
Сполуки, описані тут, можуть бути одержані способами, описаними в (патенті США Мо5168103 (Кіппеу еї аї.), виданому 1 грудня 1992), повний вміст якого включений в опис як посилання. Сполуки даного винаходу можуть також бути одержані способами, описаними в (патентах США МоМо5240946 (Кіппеу еї а1!.), 5990307 (Аззеїїп еї аї.) або 6011168 (Аззеїїп еї а1.)), вміст цих патентів також повністю включений як посилання. бо Переважні сполуки, корисні в даному винаході, включають наступні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі:
М-(2-Аміно-3,4-діоксо-1 -диклобутен-1 -і л)-бета-аланін; 2-І2-К2-Аміно-3,4-діоксо-1 -диклобутен-1 -іл)аміно|етил)- 1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діон;
М-(2-АМто-3,4-діоксо-1 -диклобутен-1 -іл)-М-(2-пропеніл)гліцин; (2-К2-Аміно-3,4-діоксо-1 -циклобутен-1 -іл)яаміно)етил|фосфонову кислоту;
КЕ)-4-(2-Аміно-3,4-діоксо-1 -цдиклобутен-1 -іл)аміно|-2-бутенілфосфонову кислоту; (2-К2-Аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)уметиламіно|)етил|фосфонову кислоту; (2-(7,8-Діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф|окт-1(6)-ен-2-іл)етил|фосфонову кислоту; 70 (2-(8,9-Діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.О|нон-1 (7)-ен-2-іл)етил|Іфосфонову кислоту; (2-(4-Пдрокси-8.59-діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.0|нон-1(7)-ен-2-іл)етил| фосфонову кислоту; 8,9-Діоксо-2,6-діазабіцикло|5.2.О|нон-1 (7)-ен-2-оцтову кислоту; 2-К 1 Н-Тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіциклої|5.2.ФО|нон-1 (7)-ен-8,9-діон або (2-(9,10-Діоксо-2,7-діазабіцикло!/6.2.0|дец-1(8)-ен-2-іл)етил|фосфонову кислоту.
У більш переважному варіанті здійснення даного винаходу сполукою, що використовується для лікування болю, є (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло|5.2.Ф|нон-1(7)-ен-2-іл)уетилфосфонова кислота, що має формулу: а щ чк. не ше чи Й г
С ві он с або її фармацевтично прийнятна сіль.
Не претендуючи жодним чином на зв'язок з теорією, вважають, що похідні циклобутену даного винаходу і) мають унікальну афінність і селективність для деяких сайтів зв'язування на ММОА-рецепторі. Вважається, що унікальна афінність і селективність забезпечують ефективне лікування болю при більш низьких дозах і/або викликають менше побічних дій в дозах, необхідних для ослаблення болю. б зо Похідні циклобутену, описані тут, є корисними для лікування болю у ссавців у відповідності до способів даного винаходу. Термін "лікування", що використовується тут, означає часткове або повне полегшення, с придушення, зменшення інтенсивності і/або ослаблення болю. Наприклад, термін "лікування", що ю використовується тут, включає часткове або повне полегшення, придушення або ослаблення болю протягом деякого періоду часу. "Лікування" включає також повністю зменшення інтенсивності болю. со
Сполуки, корисні в даному винаході, є придатними для лікування цілої низки різних типів болів, що ї- відчуваються ссавцями, такими як людина. Сполуки даного винаходу є ефективними, наприклад, при лікуванні гострого болю (короткочасного) або хронічного болю (що регулярно з'являється або стійкого). Цей біль може бути централізованим або периферичним.
Приклади болю, який може бути гострим або хронічним і який можна лікувати у відповідності до способів « 0 даного винаходу, включають запальний біль, скелетно-м'язовий біль, кістковий біль, попереково-спинний біль, в с біль шиї або верхньої частини спини, вісцеральний біль, соматичний біль, невропатичний біль, раковий біль, біль, викликаний пошкодженням або хірургічною операцією, такий як опіковий біль, або головні болі, такий як ;» мігрені або головні болі внаслідок великого напруження або комбінації цих болів. Фахівцеві в даній області повинно бути зрозуміло, що вказані болі можуть перекривати один одного. Наприклад, біль, викликаний запаленням, може бути також вісцеральним або скелетно-м'язовим за природою. -І У переважному варіанті здійснення даного винаходу сполуки, корисні в даному винаході, вводять ссавцем для лікування хронічного болю, такого як невропатичний біль, пов'язаний, наприклад, з пошкодженням або со патологічними змінами в периферичній або центральній нервовій системі; раковий біль; вісцеральний біль, с пов'язаний, наприклад, з очеревинною, тазовою і/або перинеальною ділянками або панкреатитом; 5р скелетно-м'язовий біль, пов'язаний, наприклад, з нижньою або верхньою частиною спини, хребтом, ю фіброміалгією, скронево-верхньощелеповим суглобом або синдромом міофасціального болю; кістковий біль,
Ге пов'язаний, наприклад, з дегенеративними захворюваннями кісток | суглобів, таких як остеоартрит, ревматоїдний артрит або спінальний стеноз; головні болі, такі як мігрень або головні болі, пов'язані з великим напруженням, або біль, пов'язаний з інфекціями, такими як ВІЛ, серпоподібноклітинною анемією, аутоїімунними Порушеннями, розсіяним склерозом або запаленням, таким як остеоартрит або ревматоїдний артрит.
У переважному варіанті здійснення сполуки, корисні в даному винаході, використовують для лікування (Ф, хронічного болю, який є невропатичним болем, вісцеральним болем, скелетно-м'язовим болем, кістковим болем, ка головним болем, раковим болем або запальним болем або їх комбінацією, відповідно до описаних тут способів.
Запальний біль може бути пов'язаний з цілим рядом медичних станів, таких як остеоартрит, ревматоїдний бо артрит, хірургічна операція або пошкодження. Невропатичний біль може бути пов'язаний, наприклад, з діабетичною невропатією, периферичною невропатією, післягерпетичною невралгією, невралгією трійчастого нерва, поперековими або цервікальними радикулопатіями, фіброміалгією, язикоглотковою невралгією, рефлекторною симпатичною дистрофією, казуалгією, таламічним синдромом, авульсією нервових корінців або нервовим порушенням, викликаним пошкодженням, що приводить до периферичної і/або центральної 65 сенсибілізації, таким як фантомний біль, рефлекторна симпатична дистрофія або біль після торактомії, раком, хімічним пошкодженням, токсинами, недостатністю харчування або вірусними або бактерійними інфекціями,
такими як оперізуючий лишай або ВІЛ, або їх комбінаціями. Способи використання сполук даного винаходу також включають способи лікування, в яких невропатичний біль є станом, вторинним до метастатичної інфільтрації, хворобливому ожирінню, опікам або центральним хворобливим станам, що відносяться до таламічних станів.
Як вказано раніше, способи даного винаходу можуть бути використані для лікування болю, який є соматичним і/або вісцеральним за природою. Наприклад, соматичний біль, який можна лікувати у відповідності до способів даного винаходу, включає болі, пов'язані з пошкодженням структурної або м'якої тканини, утвореним під час хірургічної операції, зубними процедурами, опіками або травматичними пошкодженнями тіла. Приклади вісцерального болю, який можна лікувати у відповідності до способів даного винаходу, включають такі типи 70 болю, які пов'язані із захворюванням внутрішніх органів або є результатом захворювань внутрішніх органів, таких як неспецифічний виразковий коліт, синдром подразненої товстої кишки, подразненого сечового міхура, хвороба Крона, ревматологічний (артралгія), пухлини, гастрит, панкреатит, інфекційні захворювання органів або порушення жовчних шляхів або їх комбінації. Фахівець в даній області повинен також знати, що біль, який лікують у відповідності до способів даного винаходу, може також відноситься до станів гіпералгезії, алодинії 7/5 або обох. Крім того, хронічний біль може бути з периферичною або центральною сенсибілізацією або без неї.
Сполуки, корисні в даному винаході, можна також використати для лікування гострих і/або хронічних болів, пов'язаних з станом жінок, які можуть також називатися болем специфічним для жінок. Такі групи болю включають болі, які зустрічаються тільки у жінок або переважно у жінок, включаючи біль, пов'язаний з менструацією, овуляцією, вагітністю або пологами, викиднем, позаматковою вагітністю, ретроградною 2о менструацією, розривом фолікулярної кісти або кісти соіриз Ішецт, подразненням тазових внутрішніх органів, фібромами матки, аденоміозом, ендометриозом, інфекцією і запаленням, ішемією тазових органів, обструкцією, внутрішньочеревинними спайками, анатомічною деформацією тазових внутрішніх органів, абсцесом яєчників, втратою тазового упора, пухлинами, тазовою гіперемією, або болями, що згадуються, викликаними негінекологічними причинами. сч
Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, можуть бути введені різними шляхами, в тому числі, наприклад, пероральним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, епідуральним, підоболонковим, і) внутрішньовенним, підшкріним, введенням всередину слизової оболонки, таким як сублінгвальний або інтраназальний шлях або трансдермальним шляхом. У переважному варіанті здійснення даного винаходу сполуки, корисні в даному винаході, вводять перорально, внутрішньом'язово або всередину слизової оболонки. б зо Сполуки, корисні в даному винаході, вводять в ефективній для лікування болю кількості ссавцеві, потребуючому лікування болю. Термін "ефективна для лікування болю кількість", що використовується, означає, с щонайменше, мінімальну кількість похідного циклобутену або його форми фармацевтично прийнятної солі, яка ю лікує біль, що розглядається. Для визначення необхідної для лікування ефективної кількості сполуки, яку треба ввести при лікуванні болю, лікар може, наприклад, оцінити дії даного похідного циклобутену на пацієнта со з5 інкрементальним приростом дози, такої як пероральна доза, переважно, приблизно від Змг/кг до приблизно ча 100Омг/кг до досягнення потрібного рівня симптоматичного ослаблення болю. Для досягнення потрібного результату схема безперервного прийому лікарського засобу потім може бути модифікована, причому діапазон для пероральної дози складає, переважно, від приблизно 150мг/день до приблизно З9ООмг/день. Аналогічні способи можуть бути прийняті для визначення ефективного діапазону доз для інших шляхів введення, таких як « внутрішньовенні і внутрішньом'язові шляхи, на основі даних біологічної доступності. Наприклад, встановлено, з с що внутрішньовенні дози повинні, переважно, складати від приблизно З мг/день до приблизно 5Омг/день.
Хоча похідні циклопентену можуть бути введені у відповідності до способів даного винаходу як єдиний ;» активний інгредієнт для лікування болю, авторами даного винаходу встановлено, що похідні циклобутену можуть бути також введені з одним або декількома іншими агентами, що ослаблюють біль. Термін "ослаблюючі біль агенти" означає будь-який агент, який безпосереднім або непрямим чином лікує больові симптоми. Приклади -І агентів, що ослабляють біль опосередкованим чином, включають, наприклад, протизапальні агенти, такі як антиревматоїдні агенти. бо Один або декілька інших, ослаблюючих біль агентів, можуть бути введені одночасно (наприклад, с індивідуально в один і той же час або разом в фармацевтичній композиції) і/або послідовно з одним або 5р декількома похідними циклобутену, корисними в даному винаході. Переважно похідні циклобутену і один або о декілька ослаблюючих біль агентів переважно вводять таким чином, щоб обидва були присутніми в організмі
Ге ссавця протягом певного періоду часу для лікування болю.
Спосіб введення іншого ослаблюючого біль агента може бути таким же або відрізняється від шляху введення, що використовується для похідного циклобутену. Наприклад, інший, ослаблюючий біль агент може бути введений пероральним, внутрішньом'язовим, внутрішньочеревинним, епідуральним, підоболонковим, внутрішньовенним, Через слизову оболонку, наприклад, інтраназальним або сублінгвальним способом, (Ф, підшкірним або черезшкірним способом. Переважний шлях введення буде залежати від конкретного вибраного ка агента для ослаблення болю, і рекомендований шлях(и) його введення відомі фахівцеві в даній області.
Наприклад, опіоїди, переважно, вводять пероральними, внутрішньовенними або внутрішньом'язовими шляхами бор введення.
Фахівець в даній області повинен знати, що доза іншого, ослаблюючого біль агента, який вводиться ссавцеві, буде залежати від конкретного ослаблюючого біль агента і необхідного шляху введення. Відповідно до цього, інший ослаблюючий біль агент може бути дозований і введений відповідно до практики, відомої фахівцеві в даній області, такої як практика, описана в посиланнях, таких як (Рпузісіапз ЮезК Кеїегепсе, 55 Еайоп, 65 2001, рибіїзнейд Бу Медіса! Есопотісв Со., Іпс., Мопімаїе, М.Л.
Приклади ослаблюючих біль агентів, які можуть бути введені з похідними циклобутену, корисними в даному винаході, включають аналгетики, такі як ненаркотичні або наркотичні аналгетики; протизапальні агенти, такі як нестероїдні протизапальні агенти (МЗАЇІОБ), стероїди або антиревматичні агенти; препарати проти мігрені, такі як бета-адренергічні блокуючі агенти, похідні ріжок або ізометептен; трициклічні антидепресанти, такі як амітриптилін, дезипрамін або іміпрамін; антиепілептичні агенти, такі як габапентин, карбамазепін, топірамат, натрій вальпроат або фенітоїн; а»-агоністи або селективні інгібітори повторного поглинання серотонина/селективние інгібітори повторного поглинання норепінефрину або їх комбінації. Фахівець в даній області повинен знати, що деякі описані нижче деякі агенти діють, ослаблюючи множинні стани, такі як біль і запалення, тоді як інші агенти можуть ослабити тільки один симптом, такий як біль. Специфічним прикладом /о агента, що має множинні властивості, є аспірин, який є протизапальним засобом, коли його дають у високих дозах, але при більш низьких дозах він є тільки аналгетиком. Ослаблюючий біль агент може включати будь-яку комбінацію вищезгаданих агентів, наприклад, ослаблюючим біль агентом може бути ненаркотичний аналгетик в комбінації з наркотичним аналгетиком.
Ненаркотичні аналгетики, корисні в даному винаході, включають, наприклад, саліцилати, такі як аспірин, ібупрофен (МОТКІМФ, АРМІІ 2), кетопрофен (ОКИОІЗФО), напроксен (МАРКОЗУМФ)), ацетамінофен, індометацин або їх комбінації. Приклади наркотичних агалгезуючих агентів, які можуть бути використані в поєднанні з похідними циклобутену, включають опіоїдні аналгетики, такі як фентеніл, суфентаніл, морфін, гідроморфон, кодеїн, оксикодон, бупренорфін або їх фармацевтично прийнятні солі або їх комбінації. Приклади протизапальних агентів, які можуть бути використані в комбінації з похідними циклобутену, включають, але не обмежуються перерахованим: аспірин; ібупрофен; кетопрофен; напроксен; етодолак (ГОБІМЕФ), Інгібітори
СОХ-2, такі як целекоксиб (СЕ! ЕВКЕХФ), рофекоксиб (МІОХХФ), валдекоксиб (ВЕХТКАФ), парекоксиб, еторикоксиб (МКбб63З), деракоксиб, /2-(4-етоксифеніл)-3--4-метансульфонілфеніл)піразоло|1,5-Б|піридазин, 4-(2-оксо-3-феніл-2,3-дигідрооксазол-4-іл)бензолсульфонамід, дарбуфелон, флозулід, 4-(4-циклогексил-2-метил-5-оксазоліл)-2-фторбензолсульфонамід), мелоксикам, німезулід, сч 1-метилсульфоніл-4-(1,1-Диметил-4-(4-фторфеніл)циклопента-2,4-дієн-3-іл)бензол, 4-(1,5-дигідро-6-фтор-7-метокси-3-«(трифторметил)-(2)-бензотіопірано(4,3-с)піразол-1-іл)бензолсульфонамід, і) 4,4-диметил-2-феніл-3-(4-метилсульфоніл)феніл)циклобутенон, 4-аміно-М-(4-(2-фтор-5-трифторметил)тіазол-2-іл)бензолсульфонамід,
ІУ-трет-бутил"З-Дигідро-3"З-диметил-б-бензофуранілН-циклопропілбутан-1-он або їх фармацевтично прийнятні зу
Зо болі, складні ефіри або сольвати; суліндак (СГ ІМОКІІ Ф); диклофенак (МОЇ ТАКЕМФ); піроксикам (РЕГОЕМЕФ); дифлунізал (БОГ ОВІОФ), набуметон (КЕГАРЕМФ), оксапрозин (БАУРКОФ), індометацин (ІМООСІМО); або с стероїди, такі як РЕОІАРЕЮСФЯ, пероральний розчин натрійфосфату преднізолону, ЗОЇ О-МЕОКОЇ! Ф, ю натрійсукцинат метилпреднізолону для ін'єкції, сироп преднізолону марки РКЕГОМЕФ).
Наступні приклади протизапальних агентів, що переважно використовуються для лікування ревматоїдного со з5 артриту, включають напроксен, який є комерційно доступним в формі таблеток з відстроченим вивільненням ча
ЕС-МАРКОБУМО), таблеток МАРКОЗУМО, АМАРКОХО і АМАРКОХО 05 і суспензії МАРКОЗУМО від Коспе І абз, таблетки целекоксибу СЕЕВКЕХФ, рофекоксиб МІОХХФО, бетаметазон СЕ ЕЗТОМЕтмМ, капсули пеніциламіну
СОРКАМІМЕФ, титровані таблетки пеніциламіну ОСЕРЕМФ, ін'єктована суспензія ацетату метилпреднізолону
РЕРО-МЕОКОЇ, таблетки лефлуноміду АКАМАтм, таблетки з відстроченим вивільненням сулфазалазину « АЛОГРІСІМЕ ЕМ-Ф2ареФ), капсули піроксикаму РЕГОЕМЕФ, таблетки диклофенака калію САТАРІ АМФ), таблетки з - с відстроченим вивільненням диклофенака натрію МОЇ ТАКЕМ, таблетки тривалого вивільнення диклофенака ц натрію МОЇ ТАКЕМФ-ХК або етанрецептні продукти ЕМВКЕЇ Ф). "» Приклади інших агентів, що використовуються для лікування запалень, особливо, ревматоїдного артриту, включають імуносупресанти, такі як капсули циклоспорину СЕМОКАРЕ тм, капсули або пероральні розчини циклоспорину МЕОКАЇФ або таблетки або внутрішньовенні ін'єкції азатіоприну ІМОКАМ, капсули, пероральні -і суспензії або супозиторії індометацину ІМООСІМФО, сульфат гідроксихлорохіну РГІАОШОЕМІФ або рекомбінант со інфліксимабу для внутрішньовенної ін'єкції КЕМІСАОЕФ, або сполуки золота, такі як ауранофін або тіомалат золота і натрію для ін'єкції МХОСНКІЗМІМЕФ). 1 Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, можуть бути також введені з одним або декількома іншими кю 50 фармацевтично активними агентами, такими як агенти, що використовуються для лікування будь-якого іншого медичного стану ссавця, який пов'язаний або не пов'язаний з болем, що відчувається ссавцем. Приклади таких іЧе) фармацевтичних активних агентів включають протиангіогенні агенти, протипухлинні агенти, антидіабетичні агенти, протиінфекційні агенти або шлунково-кишкові агенти або їх комбінації.
Більш повний список фармацевтично активних агентів, в тому числі ослаблюючих біль агентів, можна знайти в (РПНузісіапя ЮОевзК Кеїегепсе, 55 Еаййоп, 2001, рибіїзпйей ру Медіса! Есопотісв Со., Іпс., МопімаІе, МЛ.
Кожний з цих агентів може бути введений відповідно до фармацевтично ефективних доз і режимів введення, і) відомих в даній області, таких як дози і режими, описані для продуктів в ІРНузісіап'з ЮОевзКк Кеїегепсе, 55 ко Едікоп, 2001, рибіїзнеа ру Меадіса! Есопотісз Со., Іпс., Мопімаїе, М.Л.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу, щонайменше, одне похідне циклобутену вводять, 60 щонайменше, з одним опіоїдним аналгетиком відповідно до раніше описаних способів. Несподівано було виявлено, що похідні циклобутену, корисні в даному винаході, при введенні, щонайменше, з одним опіоїдним аналгетиком, таким як морфін, мають такі корисні дії, як синергічно знижене сприйняття болю, підвищену тривалість ослаблення болю і/або знижені негативні побічні дії до більш високої міри, ніж інші порівнянні антагоністи ММОА. 65 Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, можуть бути також введені нерозбавленими (тобто такими, як вони є) або в складі фармацевтичної композиції. Фармацевтичні композиції, корисні в даному винаході,
можуть бути в будь-якій формі, відомій фахівцеві в даній області, наприклад, в рідкій або твердій формі.
Фармацевтичні композиції, в доповненні до тих, що містять ефективну для лікування болю кількість одного або більше похідних циклобутену даного винаходу можуть включати один або більше інгредієнтів, відомих фахівцеві в даній області і фармацевтичних композицій, що застосовуються для виготовлення. Такі інгредієнти включають, наприклад, носії (наприклад, в твердій або рідкій формі), коригенти, змащувальні речовини, солюбілізатори, суспендуючі агенти, наповнювачі, агенти, що додають композиції ковзання, допоміжні засоби для пресування, зв'язуючі, агенти, дезінтегруючі таблетки, інкапсулюючі матеріали, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджувальні речовини, загусники, фарбувальні агенти, регулятори в'язкості, стабілізатори 7/0 або осморегулятори або їх комбінації.
Тверді фармацевтичні композиції, переважно, містять один або більше твердих носіїв і, необов'язково, одну або більше інших домішок, таких як коригенти, змащувальні речовини, солюбілізатори, суспендуючі агенти, наповнювачі, агенти, що додають композиції ковзання, допоміжні засоби для пресування, зв'язуючі або дезінтегруючі таблетки агенти або інкапсулюючий матеріал. Відповідні тверді носії включають, наприклад, 7/5 фосфат кальцію, стеарат магнію, тальк, цукор, лактозу, декстрин, крохмаль, желатин, целюлозу, метилцелюлозу, натрієву сіль карбоксиметилцелюлози, полівінілпіролідин, низькоплавкі віск або іонообмінні смоли або їх комбінації. У порошкоподібних фармацевтичних композиціях носій являє собою, переважно, тонкоподрібнену тверду речовину, яка знаходиться в суміші з тонкоподрібненим активним інгредієнтом. У таблетках активний інгредієнт змішують з носієм, що має необхідні властивості пресування, у відповідних пропорціях і, необов'язково, іншими домішками і пресують для одержання необхідної форми і розміру. Тверді фармацевтичні композиції, такі як порошки і таблетки, переважно, містять аж до 9995 активного інгредієнта.
Рідкі фармацевтичні композиції, переважно, містять одне або декілька похідних циклобутену і один або декілька рідких носіїв для утворення розчинів, суспензій, емульсій, сиропів, еліксирів або композицій, що знаходяться під тиском. Фармацевтично прийнятні рідкі носії включають, наприклад, воду, органічний розчинник, сч фармацевтично прийнятні масла або жир або їх комбінації. Рідкий носій може містити інші відповідні фармацевтичні домішки, такі як солюбілізатори, емульгатори, буфери, консерванти, підсолоджуючі речовини, і) коригенти, суспендуючі агенти, загусники, барвники, регулятори в'язкості, стабілізатори або осморегулятори або їх комбінації.
Приклади рідких носіїв, відповідних для перорального або парентерального введення включають воду Ге! зо (переважно, що містить домішки, такі як похідні целюлози, наприклад, натрієва сіль карбоксиметилцелюлози), спирти або їх похідні (включаючи одноатомні спирти або багатоатомні спирти, такі як гліколі) або олії с (наприклад, фракціоновану кокосову олію або арахісову олію). Для парентерального введення носієм може бути ю також масляний складний ефір, такий як етилолеат і ізопропілміристат. Рідким носієм для композицій, що знаходяться під тиском, можуть бути галогеновані вуглеводні або інший фармацевтично прийнятний пропелент. со
Рідкі фармацевтичні композиції, які є стерильними розчинами або суспензіями, можуть бути введені ї- парентерально, наприклад, внутрішньом'язовою, внутрішньочеревинною, епідуральною, підоболонковою, внутрішньовенною або підшкірною ін'єкцією. Фармацевтичні композиції для перорального введення або введення через слизову оболонку можуть бути в формі рідкої або твердої композиції.
У переважному варіанті здійснення даного винаходу фармацевтична композиція крім вмісту похідного « циклобутену може містити також фармацевтично ефективну кількість одного або більше ослаблюючих біль ств) с агентів, як раніше описано, і/або фармацевтично ефективну кількість одного або більше фармацевтично
Й активних агентів, як описано вище. Таким чином, даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію для и? лікування болю, що містить ефективну для лікування болю кількість, щонайменше, одного похідного циклобутену, корисного в даному винаході, і фармацевтично ефективну кількість, щонайменше, одного ослаблюючого біль агента, як раніше описано. У більш переважному варіанті здійснення ослаблюючий біль -І агент включає опіоїдний аналгетик.
Переважна фармацевтична композиція знаходиться у вигляді стандартної лікарської форми, такої як со таблетки або капсули. У такій формі композицію розділяють на піддози в стандартній дозі, що містить с відповідні кількості активного інгредієнта. Стандартні лікарські форми можуть бути упакованими композиціями, наприклад, упакованими порошками, флаконами, ампулами, заздалегідь наповненими о шприцами або саше, що містять рідини. Стандартна лікарська форма може бути, наприклад, капсулою або
Ге таблеткою або вона може бути відповідним числом будь-яких таких композицій в упакованій формі.
Таким чином, даний винахід пропонує також фармацевтичну композицію у вигляді стандартної лікарської форми для лікування болю у ссавця, яка містить ефективну для лікування болю стандартну дозу, щонайменше, дв одного похідного циклобутену даного винаходу. Як відомо фахівцеві в даній області, переважна ефективна стандартна доза для лікування болю буде залежати, наприклад, від способу введення. Наприклад, стандартна (Ф) доза для перорального введення, переважно, складає приблизно від 75мг до приблизно З0Омг і більш ка переважно, приблизно від 100мг до приблизно ЗО0Омг похідного циклобутену, корисного в даному винаході.
Даний винахід пропонує також терапевтичну упаковку для дозованого введення похідного циклобутену бо ссавцеві, якого лікують з приводу болю. Терапевтична упаковка, переважно, містить одну або декілька стандартних доз похідного циклобутену і контейнер, що містить одну або декілька стандартних доз і етикетку, спрямовану на використання упаковки для лікування болю у ссавця. У переважному варіанті здійснення стандартна доза має форму таблетки або капсули. У переважному варіанті здійснення кожна стандартна доза є ефективною для лікування болю кількістю. 65 Приклади
Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, оцінювали на їх ефективність для лікування болю. Для порівняння випробовували також антагоністи рецепторів ММОА, відомі як такі, що ослабляють біль.
Способи випробування, що використовуються, були використані іншими фахівцями в даній області для оцінки ефективності сполук для ослаблення болю. Див., наприклад, (Веппей с.) апа Хіе ТК, А регірпега! топопеигораїйу іп гаї ргодисев адізогдеге ої раїп зепвзайоп Ке (Шозе зееп іп тап, Раїп 33: 87-107 (1988); Спаріап 5К, Васі
КМУ, РодгеІ ОМУ, Спипуд ОМ апа Маквй Ті, Опцапійайме аззеззтепі ої (асійе айЙодупіа іп (Ше гаї рам, 9.
Меийговзсі. Ме(йподе 53: 55-63 (1994); апа Мовзсопі Т апа Кгидег |, Ріхед-діате(ег роїуеїпуіепе сийв аррієй ю
Їе гаї всіайс опегме оіпдисе а раїпіші пейгораїйу: иКгавігисіцга! тогрпотеїгіс апаїувів ої ахопаї аКегайопе Раїп 64: 37-57(1996)|. 70 Суб'єкти
Вміщені в індивідуальні камери щури Зргадое-бСбаміеу мали вільний доступ до корму для щурів і води.
Фактично підтримували денний цикл 12год. світла/12год. темряви (світлова частина з 6:00 ранку до 6:00 вечора). Умови утримування тварин і дослідження проводили відповідно до інструкцій, запропонованих Маїйопаї
Іпвійшез ої Неайй Соттіцее оп І арогаїогу Апіта!| Кезоцгсез. Цих суб'єктів використали в приведених нижче /5 Випробуваннях.
Сполуки, що випробовуються
Похідними циклобутену, перевіреними в прикладах, були:
А. (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло/|5.2.О|нон-1(7)-ен-2-іл)етил|фосфонова кислота (названа сполукою А) і
В. 2-Ї1Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло!|5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-8,9-діон (названий сполукою В).
Сполуки А і В одержані у відповідності до способу синтезу, описаного в |(патенті США Мо5990307 Аззеїїп і патенті США Мо 5168103 Кіппеу еї а/!., відповідно).
Похідні циклобутену даного винаходу порівнювали з одним або декількома антагоністами ММОА, відомими засобами для лікування болю: мемантином, одержаним від КВІ (Маїйіск, МА) сч дизоциліпіном, одержаним від КВІ (Маїйіск, МА) кетаміном, одержаним від Рогі ЮОсодде, (Рогі Осдде, 10) (8) іфепродилом, одержаним від бідта (51. І оців, МО)
Сбо5-19755, одержаним від Тостгіз (ЕПівміПе, МО)
Кетамін і дизоцилпін є високоафінними блокаторами ММОА-рецепторних каналів, що викликають залежність, Ге!
Зо тоді як мемантин є помірноафінним блокатором ММОА-рецептоних каналів, що викликає залежність. СО5-19755 є конкурентним антагоністом ММА, і іфенпродил є конкурентним антагоністом поліаміну. с
Спосіб 1 випробування: індукована простагландином Е» термічна гіперчутливість ю
Кінцеву частину хвоста 10 см вміщували до посудини-термоса, що містить воду, нагріту до 38, 42, 46, 50, 54 або 582С. Латентний період в секундах для тварини до видалення хвоста з води використали як міру со
З5 Ноцицепції. Якщо тварина не видаляла хвіст протягом 20сек., експериментатор видаляв хвіст і реєстрував ї- максимальний латентний період 2О0сек.
Після вимірювання термічної чутливості базової лінії термічну гіперчутливість викликали ін'єкцією 5Омкл
ОД мг простагландину Езо (РОБЕ») в кінцеву 1см частину хвоста. Криві залежності температура-ефект створювали до (базова лінія) і після (15, 30, 60, 90 і 12Охв.) ін'єкції РОЕ 5. Попередні дослідження на інших видах тварин « (наприклад, мавпах; Вгапаї еї аї., ). Рпагтасої. Ехрег. Тег. 296:939, 2001) і результати даного дослідження шщ с показують, що РОЕ»2 викликає дозо- і часозалежну термічну гіперчутливість, яка є максимальною через 15хв. й після ін'єкції і проходить через 2 години. «» Дослідження з використанням одної сполуки. Здатність лікарських засобів реверсувати РСЕ 5-індуковану термічну гіперчутливість оцінювали з використанням процедури введення однієї дози на час курсу. Під час процедури одну дозу сполуки, що випробовується, вводили внутрішньочеревинно (ІР), перорально (РО) або -і інтраназально (ІМ) за ЗО хвилин до ін'єкції РОЄЕ». Тактильну чутливість оцінювали через ЗОхв. після ін'єкції РОЕ».
Дослідження із застосуванням комбінації сполук. Проводили комбінаційні дослідження з антагоністами бо ММОА-рецепторів разом з мю-опіоїдним агоністом морфіном. Мінімально ефективну дозу морфіну (5,бмг/кг) с вводили окремо або в комбінації з неефективними дозами антагоністів ММОА-рецепторів в аналізі відсмикування 5ор хвоста в нагрітій воді. Сполуки вводили ІР в той же час за ЗОхв. до випробування. де Комбінаційне дослідження з антагоністами ММОА-рецепторів разом з мю-опіоїдним агоністом морфіном
Ге) проводили також в аналізі РОЕ»--індукованої термічної гіперчутливості. Дозу морфіну (5,бмг/кг), яка повністю реверсувала термічну гіперчутливість (тобто відбувалося повернення до базової лінії), вводили окремо і в комбінації з дозами антагоністів ММОА-рецепторів в термічному аналізі РОЕг-індукованого відсмикування хвоста
В нагрітій воді. Сполуки вводили ІР в той же самий час, як і РОЕ», за ЗОхв. до проведення випробування.
Аналіз даних випробування за способом 1 - Температуру, яка викликала напівмаксимальне підвищення іФ) латентного періоду відсмикування хвоста (тобто ТТ 340), обчислювали з кожної кривої залежності ко температура-ефект. Ту, визначали інтерполяцією з лінії що проходить між точкою вище і точкою нижче за 1Осек. на кривій залежності температура-ефект. Для цих досліджень термічну гіперчутливість визначали як бо Зміщення в ліву частину на кривій залежності температура-ефект і зниження у величині Т 40. Повернення термічної гіперчутливості визначали як повернення до базової лінії кривої залежності температура-ефект і величини Т.0 і обчислювали по наступному рівнянню:
ФМРЕ- тюл ЯРОЕ У- (тд ое зи по т. азовалінняу. (т РЕ у вв Спо 10 в якому Ту карський засіб-рОом являє собою Т 40 після введення лікарського засобу в комбінації з РОЕ »5,
те, являє собою Т о після введення тільки РОЕ2 і Тудбазоваління являє собою Т 30 в контрольних умовах.
Величина МРЕ 10095 вказує на повне повернення до базової термічної чутливості, що спостерігається без ін'єкції
РОЕЄ». Величина, вище ніж 100905, вказує на те, що випробувана сполука знижувала термічну чутливість більш ніж до базової термічної чутливості без ін'єкції РОЕ». Спосіб випробування 2: Хронічне пошкодження здавлюванням
Щурів анестезували 3,596 галотану в О5 при подачі 1 л/хв. і витримували при 1,596 галотану в О5 під час хірургічної операції. Модифіковане хронічне здушувальне пошкодження сідничного нерва |Мозсопі апа Кгидег, 1996; Веппеї апа Хіє, 1988) досягали розтином шкіри і відшаруванням через стегновий двоголовий м'яз для оголення сідничного нерва. Трубчасту манжетку (довжина 2 мм) з поліетилену РЕ 90 |Іпігатедіс, Сіау Адатв; то Весюп біскіпзоп Со.| вміщували навколо сідничного нерва на рівні середини стегна. Рану закривали по шарах з використанням шовкового шовного матеріалу 4-0 і затисків для ран. Випробування проводили через 6-10 днів після хірургічної операції.
Тварин вміщували в підведені клітки з дроту і дозволяли їм акліматизуватися до умов кімнати для випробування протягом 45-60 хвилин. Базову тактильну чутливість оцінювали з використанням ряду ! | | вд . . ! каліброваних монофіламентів моп Егеу (Зіоейіпуо; МУоса Оаїе, І) за 0-3 дні перед операцією. Монофіламенти моп Егеу наносили на середину підошви задньої лапи в послідовному висхідному або низхідному порядку, як це було потрібно, щоб бути як можна ближче до порогу реакції. Про поріг судили по найменшому зусиллю, коли індукували різку реакцію відсмикування на стимули. Таким чином, реакція відсмикування приводила до надання наступного, більш легкого стимулу і відсутність реакції відсмикування приводила до надання наступного, більш сильного стимулу. Щурів з базовими порогами сили «10г виключали з цього дослідження. Після приблизно одного тижня після ССІ-хірургії тактильну чутливість повторно оцінювали і тварин, які виявляли рушійну недостатність (тобто волочіння лапи) або нездатність виявляти подальшу тактильну гіперчутливість (поріг 210г), виключали з подальшого випробування. В умовах надання кумулятивних доз сполуки вводили ІР кожні ЗО хвилин з кумулятивною дозою, що збільшується в приростах 1/2 Ісд одиниць. Тактильну гіперчутливість сч оцінювали через 20-30 хвилин після кожного введення лікарського засобу. о
Аналіз даних способу випробування 2 - Розраховували 5095 порогові величини (в г сили), які оцінюються з використанням непараметричного критерію Діксона (Спаріап еї а!., 1994) і як максимальну силу використали силу п'ятнадцять грам. Криві доза-ефект будували для кожної експериментальної умови для кожного щура.
Індивідуальні величини порогової тактильної гіперчутливості усереднювали для одержання середнього значення Ф 3о (4-1 ЗЕМ (СКО)). Зворотність тактильної гіперчутливості визначали як повернення до базової тактильної Ге чутливості і розраховували по наступному рівнянню: ю пор спьоурасьво: саютій Уа пе зворотна -- 00 С ОО, 100 Го) (дача у дпа у 35 . о. - де БОорлікарський засіб-СС! являє собою 5096 величину після введення сполуки в тварин після приблизно одного тижня після ССІ-хірургії. 5096 УС! являє собою 5095 величину перед ССІ-хірургією. Максимальний ефект 10095 зворотності являє собою повернення до середньої передопераційної величини порога для суб'єктів в даній експериментальній умові. «
Спосіб випробування 3: реакція, що регулюється схемою надання стимулу (подразника) шщ с Щурів навчали з використанням процедури з множинними циклами під час й експериментальних сеансів, що проводяться 5 днів кожний тиждень. Кожний цикл навчання складався з «» 10-хвилинного періоду попередньої обробки з подальшим 10-хвилинним періодом реакції у відповідь. Під час періоду попередньої обробки світлові стимули не забезпечувалися, і реакція у відповідь не мала наслідків, що викликаються схемою надання стимулу. Під час періоду реакції у відповідь лівий або правий світлові подразники -і включали (урівноваженим чином серед суб'єктів), важіль управління реакції подовжували, і суб'єкти могли реагувати при фіксованій схемі з наданням корму з коефіцієнтом 30. Сеанси навчання складалися з З бо послідовних циклів. Сеанси випробування були ідентичними сеансам навчання, за винятком того, що на початку «сл першого циклу вводили єдину дозу лікарського засобу.
Аналіз даних. Оперативні швидкості реакції індивідуальних тварин усереднювали для трьох циклів під час о сеансів випробування і перетворювали у 95 від контрольних швидкостей реакції з використанням середньої (Че) швидкості з попереднього дня навчання як контрольне значення (тобто середнього значення трьох циклів).
Результати представляли у вигляді середньої (41 ЗЕМ) швидкості реакції як 956 від контролю. Таким чином, наприклад, тест-величина 10095 вказувала б на те, що швидкість реакції після введення випробуваної сполуки була такою ж, як і швидкість контрольної реакції, і не було шкідливої, побічної дії випробуваної сполуки.
Результати о Спосіб випробування 1: Базова термічна нопицепція і РОЕ»-індукована термічна гіперчутливість ко В умовах базової лінії максимальні латентні періоди відсмикування хвоста (тобто 20 сек.) звичайно одержували при температурах 38, 42 і 46гС. Коли температуру води підвищували до 5092С, латентні періоди 60 відсмикування хвоста для індивідуальних щурів були звичайно між 5 і 15сек. Найвища температура 54С давала латентний період відсмикування хвоста менше 1Осек. у всіх щурів. Середні величини Тю базової лінії (відсмикування Через 10 секунд) були між 492С і 5126.
Доза 0,1мг РОЕ» викликала дозо- і часозалежну термічну гіперчутливість, що виявляється як зсув в ліву сторону кривої температура-ефект і зниження у величині Тіо. Максимальні зниження в латентних періодах 65 відсмикування хвоста мало місце через 15 хв. після введення і латентні періоди поверталися до базової лінії через 120Охв. після ін'єкції.
Приведена нижче таблиця 1 показує впливи РОЕ» в поєднанні з порівняльними сполуками-антагоністами
ММОА. Аж до доз, які викликають сигнали седативного стану, що спостерігаються, і атаксії (тобто спол. прик. 1 - «1Омг/кг, спол. прик. 2 - «10Омг/кг, спол. прик. З - «0,Змг/кг, спол. прик. 4-6 - «ЗОмг/кг), жодна з порівняльних сполук, включаючи мемантин (спол. прикладу 1 і 2), дизоцилпін (спол. прикладу 3), кетамін (спол. прикладу 4), іфенпродил (спол. прикладу 5) або СО5-19755 (спол. прикладу 6), не викликала більше, ніж 2590 зворотності
РСЕг-індукованої термічної гіперчутливості. У порівнянні з ними (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)иетил|фосфонова кислота, похідне циклобутену, корисна в даному винаході (сполука А), викликає 7995 зворотність після ІР введення в дозі 10 мг/кг і 8795 зворотність при 70 РО введенні в дозі 10Омг/кг. Ці дози (аж до 178мг/кг) не були пов'язані з седативним станом або атаксією, як у випадку порівняльних прикладів. Крім того, їмг або Змг сполуки А, введеного інтраназально (ІМ), викликає 3795 або 7995 зворотність, відповідно. Середня доза, обчислена від маси суб'єкта, являє собою дози 2,6 і 7,Бмг/кг, відповідно. Аналогічно цьому, інше похідне циклобутену, корисне в даному винаході, 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.О|нон-1(7)-ен-8,9-діон (сполука В), спричиняло повне 7/5 повернення РОЕ»-індукованої термічної гіперчутливості.
Ефективність похідних циклобутену, корисних в даному винаході, таких як сполуки А і В, в ослабленні болю, такого як термічна гіперчутливість, є дивною і несподіваною. Наприклад, всі сполуки, перевірені за способом 1 випробування, були антагоністами ММОА-рецепторів, однак, сполуки А і В виявляли себе по суті і значно краще, ніж порівняльні сполуки. Особливо важливо зазначити, що як сполуки А, так і сполуки В, подібні до порівняльної сполуки СО5-19755, є конкурентними глутаматними антагоністами ММОА-рецептора, але сполуки А і В виявляють себе по суті і значно краще.
Таблиця 1
Результати РСЕ2-індукованої термічної гіперчутливості с о раю вро рою,
Слові Межа 10006001 аж
Столоприк?| Мем 00020010 0Яж0ьов
Слолоприка Дизщилтн 10060651 Ф зо столова; жено 10006110 сч
Слолоприкв Фефеди 00160106 спол.прикє! севлелв | РО еж ве ею| в прилад? АР ржвею тю со пряжеда 111А1111000Ро0100 18 сзж вл, зв принада 11А0106001 вир т прятадтої 08000001000Ро0101 буваю пот - "" представлено в стовпчику для апроксимації; дійсна середня доза становить 7,5мг/кг. - с Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, випробовували також з опіоїдним аналгетиком для й визначення здатності похідного циклобутену знижувати термічну чутливість в комбінації з опіоїдним "» аналгетиком, морфіном. Мінімально ефективну дозу морфіну вводили окремо або в комбінації з неефективними дозами випробуваних сполук. У таблиці 1-2 показані приклади випробування на відсмикування хвоста з нагрітої води. Доза 5,бмг/кг морфіну, введена ІР (спол. прик. 11), спричинила невелике, однак, все ж значне -І підвищення Т 0 (51,2--0,7) в порівнянні з То наповнювача (48,9-0,1). При введенні ІР в комбінації з 5,бмг/кг морфіну неефективна доза 18мг/кг кетаміну (спол. прик. 12) спричиняла незначне підвищення Т 40 (52,8--0,5). в со порівнянні з одним морфіном (спол. прик. 13). У протилежність цьому, неефективна доза сполуки А 10 мг/кг при 1 введенні ІР (прим. 14) в комбінації з морфіном значно і несподівано підвищувала То (55,8--1,3) в порівнянні з 7 50 одним морфіном (прик. 15). (Че) Таблиця 1-2
Комбінації дослідження відсмикування хвоста з нагрітої води 55
Ф. ю
Похідні циклобутену, корисні в даному винаході, випробовували також з опіоїдним аналгетиком для визначення здатності похідного циклобутену знижувати РОЕ 5-індуковану термічну гіперчутливість в комбінації з опіоїдним аналгетиком, морфіном. В таблиці 1-3 показані приклади аналізу РСЕ»--індукованої термічної гіперчутливості. РОЕ2, ін'єктований в хвіст, значно знижував То (44,8--0,1) в порівнянні з Т уонаповнювача б5 й (50,3-0,4; спол. прик. 16). Доза 5,бмг/кг морфіну (спол. прик. 17) значно перетворювала Тодо величини,
однакової з величиною носія (50,6 0,5). При введенні ІР в комбінації з 5,6 мг/кг морфіну неефективна доза 18мг/кг прикладу З (спол. прик. 18) спричиняла незначне підвищення Т 40 (51,7--0,2) в порівнянні з одним морфіном (спол. прик. 19). У протилежність до цього, ефективна доза сполуки прикладу б, 10 мг/кг (Т1о-48,8-0,2; прик. 20) при введенні ІР в комбінації з морфіном значно і несподівано підвищує То (55,3--0,2) в порівнянні з одним морфіном (прик. 21).
Таблиця 1-3
Дослідження РОЕ о-індукованої термічної гіперчутливості з використанням комбінації сполук й бтллвиктв | 00 Наловнюм 11000000010000056 ів
Результати способу 2 випробування: хронічне здавлювальне пошкодження
У таблиці 2 показані впливи похідних циклобутену, корисних в даному винаході, на зворотність
ССІ-індукованої тактильної гіперчутливості у тварин, в яких була хірургічна операція за тиждень до випробування. Для порівняння випробовували також антагоністи ММОА-рецепторів, мемантин (спол. прик. 22) і
Сбов5-19755 (спол. прик. 23). Аж до доз, які індукували симптоми седативного ефекту, що спостерігаються, і атаксії (тобто спол. прик. 22 - «10 мг/кг, спол. прик. 23 - «30 мг/кг), жодна з порівняльних сполук не спричиняла ря ніякої зворотності ССіІ-індукованої тактильної гіперчутливості. У порівнянні з цим, сполука А (приклад 24) см продукувала 9795 зворотності після ІР введення і сполука В (приклад 25) продукувала 4095 зворотності після ІР о введення. Дози для сполук А І В не були пов'язані з седативним ефектом або атаксією, як було видно з порівняльними сполуками. з сч
Тактильна гіперчутливість, індукована хронічним здушувальним пошкодженням ю пз юю стллрисг? межи 0000610 овжяви о з5 Столик совлявв 00000609 5ж тв, м
Прилад 00011116 ж яв
Приладов |в 1776 из тяж ло ов
Ефективність похідних циклобутену, корисних в даному винаході, таких як А і В, в ослабленні болю, такого « як ССІ-індукована тактильна гіперчутливість, є дивною і несподіваною. Наприклад, сполуки А і В виконували дію щей с в ослабленні болю значно і по суті краще, ніж відомі антагоністи ММОА-рецепторів, мемантин і СОо5-19755. ц Результати випробування за способом З "» Для оцінки потенційних шкідливих, побічних дій похідних циклобутену, корисних в даному винаході, сполуку
А вводили тваринам відповідно до режиму надання кормів. Для порівняння випробовували також антагоністи ММОА-рецептора, мемантин і дизоцилпін. У таблиці З показано, що мемантин (спол. прик. 26) і дизоцилпін - | дозозалежним способом підвищували швидкість реагування. Вони були дозами, які не звертають со РСЕ»--індуковану термічну гіперчутливість або ССІ-індуковану тактильну гіперчутливість. У протилежність до цього, сполука А, введена ІР (приклад 28) або РО (приклад 29), несподівано не модифікувала значно швидкості с реагування в дозах, які обертали РСЕ 5-індуковану термічну гіперчутливість або ССІі-індуковану тактильну юю 50 гіперчутливість. (Че) Таблиця З
Дослідне реагування /Пряюад. |Слолуа, що випробовується Спосіб ведення| | (Доза(нтю ввів рю юю о Споллвикє 00 Межа 00100060 ю Слолтвиєот 0 Дихщитно000006000вжею 00 нини я ПО ПО ПО ОО ПО ПО приладів АР вен щ (приледое| 77711А111 РО 111711 мож егероють

Claims (1)

  1. Формула винаходу б5
    1. Спосіб лікування болю у ссавця, що включає введення ссавцеві, потребуючому лікування болю,
    ефективної для лікування болю кількості щонайменше однієї сполуки, що має формулу (1): о Ге) ЩО) ; Я Ніч МтАТХ В 2 де: В являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів то вуглецю, В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, або в'ї в», взяті разом, як 7, є -СНоСН»-, -СНС(ВУ( СН» або -СНос(ВХв9)-с(В 798 7)сН»-, де К5, В ї Во 75 являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил, і К Т.В" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятної солі.
    2. Спосіб за п. 1, в якому: ВЕ" являє собою водень, метил, етил або бензил, В? являє собою водень, метил, етил, аліл, металіл або бензил, або В!" і Во, взяті разом як 7, являють собою -СН осно, -СНоС(ВО(В7)СНо- або ЄМ 2 ссн,с(веХв9)-с(В (В СН», (8) А являє собою алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, вибраний з -СН 5-, -СНоСН», -сн(Сна)сСно-, -СНСН(СН»)-, ««СНо)з- або -«СНа)у-; і Х вибраний з карбоксилу, фосфонілу або 5-тетразолілу. Фу
    3. Спосіб за п. 1, в якому: В і В, взяті разом як 7, являють собою -СНоСН»-, -«СНЬС(ВУХВ ЗСН»- або -СНоС(ВЗХ23)-С(В в 3сСН»-, с А являє собою алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, вибраний з - СН 5-, -СНоСН», ю -сн(Сна)сСно-, -СНСН(СН»)-, ««СНо)з- або -«СНа)у-; і Х вибраний з карбоксилу, фосфонілу або 5-тетразолілу. со
    4. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-3, в якому сполука формули (І) вибрана з групи: ї- М-(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)-бета-аланіну; 2-(2-К2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|етилі|-1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діону; ІМ-(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)-М-(2-пропеніл)гліцину; (2-К2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|Іетил|фосфонової кислоти; « КЕ)-4-К(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|-2-бутеніл|росфонової кислоти або з с (2-(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-ілуметиламіно|етилІфосфонової кислоти; або її форми фармацевтично прийнятної солі. ;» 5. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф)окт-1(6)-ен-2-іл)етил|фосфонову кислоту або її форму фармацевтично прийнятної солі. -І б. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)етил|фосфонову кислоту або її форму фармацевтично со прийнятної солі.
    с 7. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)етилІфосфонову кислоту або її форму ю фармацевтично прийнятної солі. Ге) 8. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою 8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло|5.2.0Інон-1(7)-ен-2-оцтову кислоту або її форму фармацевтично прийнятної солі.
    9. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.ФО|нон-1(7)-ен-8,9-діон або його форму фармацевтично прийнятної солі. Ф) 10. Спосіб за будь-яким одним оз пп. 1-3, в якому сполука формули (І) являє собою ка (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)етил|фосфонову кислоту або її форму фармацевтично прийнятної солі. 60 11. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-10, в якому біль є гострим болем або хронічним болем.
    12. Спосіб за п. 11, де біль є запальним болем, скелетно-м'язовим болем, кістковим болем, попереково-крижовим болем, шийним болем і болем верхньої частини спини, вісцеральним болем, соматичним болем, невропатичним болем, раковим болем, болем, викликаним пошкодженням або хірургічною операцією, або головним болем або їх комбінаціями. 65 13. Спосіб за п. 11, в якому біль є хронічним болем.
    14. Спосіб за п. 13, в якому хронічний біль пов'язаний з алодинією, гіпералгезією або обома.
    15. Спосіб за п. 13, де хронічним болем є невропатичний біль; раковий біль; вісцеральний біль; скелетно-м'язовий біль; кістковий біль; головний біль або біль, пов'язаний з інфекціями, серпоподібноклітинною анемією, аутоїмунними порушеннями, розсіяним склерозом або запаленням або їх комбінацією.
    16. Спосіб за п. 13, в якому біль включає невропатичний біль.
    17. Спосіб за п. 16, в якому невропатичний біль пов'язаний з діабетичною невропатією, периферичною невропатією, післягерпетичною невралгією, трійчастою невралгією, поперековими або цервікальними радикулопатіями, фіброміалгією, язикоглотковою невралгією, рефлекторною симпатичною дистрофією, 7/о казуалгією, таламічним синдромом, авульсією нервових корінців, фантомним болем, болем після торакотомії, раком, хімічним пошкодженням, токсинами, недостатністю харчування або вірусними або бактерійними інфекціями або їх комбінаціями.
    18. Спосіб за будь-яким одним з пп. 1-17, що додатково включає введення фармацевтично ефективної кількості щонайменше одного ослаблюючого біль агента.
    19. Спосіб за п. 18, в якому ослаблюючий біль агент містить один або більше аналгетиків; протизапальних агентів; препаратів проти мігрені; трициклічних антидепресантів; антиепілептиків; ш.. агоністів або селективних інгібіторів повторного поглинання серотоніну/селективних інгібіторів повторного поглинання норепінефріну або їх комбінації.
    20. Спосіб за п. 19, в якому ослаблюючий біль агент включає опіоїдний аналгетик.
    21. Фармацевтична композиція для лікування болю, що містить: а) ефективну для лікування болю кількість щонайменше однієї сполуки формули (І) Ге) о ЩО) д з Нм М А-х Ге) І) 2 де: В" являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів Ге»! зо Вуглецю, В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або сч фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, або ІС о) В і в, взяті разом як 7, являють собою -СН 5-СНо-, -СНоС(В (ВЕ )сСН»- або -СНосС(ВУХе3)-сС(В УХА )СН»-, со де ВЗ, 28 ії КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил, і В 7, ВЗ 1В7" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; - А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; « дю або її фармацевтично прийнятної солі, і з В) фармацевтично ефективну кількість щонайменше одного ослаблюючого біль агента. с 22. Композиція за п. 21, де сполука формули (І) має формулу (ІП): :з» С й ; (1) - Д -і М ІІ - Р. - ик (ее) я ос де А і Х мають значення, вказані в п. 21.
    23. Композиція за п. 21, де сполука формули (І) містить щонайменше одне з: ді (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф|окт-1(6)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, (Че) (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло/|5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)летил|фосфонової кислоти, (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!|5.2.ФІнон-1(7)-ен-2-іл)етил| фосфонової кислоти, 8,9-діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.0|нон-1(7)-ен-2-оцтової кислоти, 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5. 2.0|нон-1(7)-ен-8,9-діону, (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6б.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти або її форму Ф, фармацевтично прийнятної солі. ко 24. Композиція за п. 21, де знижуючий біль агент містить щонайменше один опіоїдний аналгетик.
    25. Фармацевтична композиція для лікування болю, що містить а) ефективну для лікування болю кількість бо щонайменше однієї сполуки формули (І) о о що) НМ М-А-Х 65 гм о де: В" ої в7, взяті разом яко 7, являють особою /-А-сСН 2-СН2-, -СНоС(ВУ(ОСНо- або
    -сн.с(в8уте)-с(В'дА")СНЬ-, де К5, КВ і КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів 2 вуглецю, або гідроксил, і 2", в ї Е" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; Х являє собою СО 283, РІОХОВХОВУ,, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і в? являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятної солі, і Б) щонайменше один фармацевтичний носій.
    26. Композиція за п. 25, в якій сполука формули (І) має формулу ПП: о о (1) шо ні ит де А і Х мають значення, вказані в п. 25.
    27. Композиція за п. 26, що додатково містить щонайменше один ослаблюючий біль агент.
    28. Композиція за п. 27, де ослаблюючий біль агент є опіоїдним аналгетиком.
    29. Композиція за п. 25, де сполука формули (І) вибрана щонайменше з: (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф|окт-1(6)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, сч (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло/|5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)летил|фосфонової кислоти, (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іллетил|Іфосфонової кислоти, і) 8,9-діоксо-2,б-діазабіцикло|5.2.О|нон-1(7)-ен-2-оцтової кислоти, 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.О|нон-1(7)-ен-8,9-діону, (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6б.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти або її форми ду зо фармацевтично прийнятної солі.
    30. Фармацевтична композиція в стандартній лікарській формі для лікування болю, що містить ефективну для с лікування болю стандартну дозу щонайменше однієї сполуки формули (І) ю о Ге) ЩО) с рий о Ніч МтАТХ В 2 де: « В і в, взяті разом як 7, являють собою -СН 5-СНо-, -СНоС(В (ВЕ )сСН»- або -СНосС(ВУХе3)-сС(В УХА )СН»-, З с то де 5, 28 ї КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил, і В", ВЗ . і 2" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; и?» А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; -І або її фармацевтично прийнятної солі, де композиція знаходиться в стандартній лікарській формі.
    31. Композиція за п. ЗО, в якій сполука формули (І) має формулу ІП: со 0 о ЩО 1 з 50 МІ М-А-мж С, де А і Х мають значення, визначені в п. 30. 59 32. Композиція за п. ЗО, в якій сполука формули (І) вибрана щонайменше з: ГФ) (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф|окт-1(6)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, (2-(8,9-діоксо-2,б-діазабіцикло|5.2.О|нон-1(7)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, де (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іллетил|Іфосфонової кислоти, 8,9-діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.0|нон-1(7)-ен-2-оцтової кислоти, 6о 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.Ф|нон-1(7)-ен-8,9-діону або (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6б.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, або її форми фармацевтично прийнятної солі.
    33. Композиція за п. 30, де композиція знаходиться в формі таблетки або капсули.
    34. Терапевтична упаковка для дозування ссавцеві, якого треба лікувати від болю, що містить: бо а) одну або більше стандартних доз щонайменше однієї сполуки формули (І)
    Ге) о ЩО) Нм МУАтх І) 2 де: В і ве, взяті разом як 7, являють собою -СН оСНо-, -СНоС(ВУВ ЗСН»о- або -СНоС(ВХе3)-сС(В 98 1СН»-, у Ве во, ВВ Її КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил, і В 7, КУ і 2" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятної солі, і Б) контейнер, що містить одну або більше стандартних доз і етикетку, яка вказує на використання упаковки для лікування болю у ссавця.
    35. Упаковка за п. 34, де сполука формули (І) має формулу ПІ: о о ; (1) "В МІ М-А-мж С с де А і Х мають значення, вказані в п. 34. о
    36. Упаковка за п. 34, де сполука формули (І) вибрана щонайменше з: (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф)окт-1(6)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло/|5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)летил|фосфонової кислоти, Ме (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іллетил|Іфосфонової кислоти, с 8,9-діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.0|нон-1(7)-ен-2-оцтової кислоти, 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.Ф|нон-1(7)-ен-8,9-діону або о (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6б.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти, або її форми с фармацевтично прийнятної солі. Зо 37. Застосування сполуки, що має формулу (1): ї- Ге) о ЩО) Я « ю Що їй А-х З с й де: ,» В" являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, В? являє собою водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкеніл, що містить 2-6 атомів вуглецю, або - фенілалкіл, що містить 7-12 атомів вуглецю, або о В ї 2, взяті разом як 7, являють собою -СН СНо-, -СНОС(В В )сНо- або -СНоС(ВЗ3(29)-с(В 798 7)СсН»-, де 5, 28 ї КО являють собою, незалежно, водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, або гідроксил, і В", ВЗ і-й і 2" являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; ко 20 А являє собою алкілен, що містить 1-6 атомів вуглецю, або алкенілен, що містить 2-6 атомів вуглецю; с Х являє собою СО 283, РІОХОВ"ХОВУ), 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідин-2-іл або 5-тетразоліл, де ВЗ, В і Ко являють собою, незалежно, водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; або її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарського засобу для лікування болю у ссавця.
    38. Застосування за п. 37, де: ВЕ" являє собою водень, метил, етил або бензил, о В? являє собою водень, метил, етил, аліл, металіл або бензил, іме) або В' їв, взяті разом як 7, являють собою -СН оСНо-, -СНосС(ВУу(вСНо- або
    -сн.с(веувт)-с(В ХА )СНЬ»-, 60 А являє собою алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, вибраний з -СНо-, -СНоСН»-, -СН(ІСНУ)СН»-, -«СНСН(СНя)-, -««СН»о)з- або -«СНа)у-; і Х вибраний з карбоксилу, фосфонілу або 5-тетразолілу; або її форми фармацевтично прийнятної солі.
    39. Застосування за п. 37 або п. 38, де: Ві в, взяті разом як 7, являють собою -СНоСН»-, -СНоС(ВУ) (В ОСН»- або -СНоС(ВУ) (В7)-С(В УХА )СН»-, бо А являє собою алкілен з нерозгалуженим або розгалуженим ланцюгом, вибраний з -СН 5-, -СНьСН»-,
    -сн(Сна)сСно-, -СНСН(СН»)-, ««СНо)з- або -«СНа)у-; і Х вибраний з карбоксилу, фосфонілу або 5-тетразолілу.
    40. Застосування за будь-яким одним з пп. 37-39, де сполука формули (І) вибрана щонайменше з: М-(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)-бета-аланіну; 2-(2-К2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|етилі|-1,2,4-оксадіазолідин-3,5-діону; ІМ-(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)-М-(2-пропеніл)гліцину; (2-К2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|Іетил|фосфонової кислоти; КЕ)-4-К(2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)аміно|-2-бутеніл|фосфонової кислоти; 70 (2-К2-аміно-3,4-діоксо-1-циклобутен-1-іл)уметиламіно|ІетилІфосфонової кислоти; (2-(7,8-діоксо-2,5-діазабіцикло|4.2.Ф|окт-1(6)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти; (2-(8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло/|5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іл)летил|фосфонової кислоти; (2-(4-гідрокси-8,9-діоксо-2,6-діазабіцикло!/5.2.ФІ|нон-1(7)-ен-2-іллетил|Іфосфонової кислоти; 8,9-діоксо-2,6-діазабіциклої|5.2.0|нон-1(7)-ен-2-оцтової кислоти; 2-1 Н-тетразол-5-іл)метил/)-2,6-діазабіцикло|5.2.О|нон-1(7)-ен-8,9-діону, (2-(9,10-діоксо-2,7-діазабіциклої|6б.2.0)дец-1(8)-ен-2-іл)уетил|фосфонової кислоти або її форми фармацевтично прийнятної солі. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 2о Мікросхем", 2007, М 4, 15.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) сч ІС) с і - « ші с ;» -І (ее) 1 з 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA20040503402A 2001-10-10 2002-09-10 Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain UA78529C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32824501P 2001-10-10 2001-10-10
PCT/US2002/032252 WO2003031416A2 (en) 2001-10-10 2002-10-09 [[2-(amino-3,4-dioxo-1cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA78529C2 true UA78529C2 (en) 2007-04-10

Family

ID=23280159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20040503402A UA78529C2 (en) 2001-10-10 2002-09-10 Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7098200B2 (uk)
EP (1) EP1434588B1 (uk)
JP (1) JP4350512B2 (uk)
KR (1) KR100922703B1 (uk)
CN (1) CN100448449C (uk)
AR (1) AR036764A1 (uk)
AT (1) ATE515266T1 (uk)
AU (1) AU2009201746A1 (uk)
BR (1) BR0213237A (uk)
CA (1) CA2461348C (uk)
CY (1) CY1111909T1 (uk)
DK (1) DK1434588T3 (uk)
EA (1) EA009993B1 (uk)
ES (1) ES2367356T3 (uk)
HK (1) HK1064609A1 (uk)
HU (1) HUP0401773A3 (uk)
IL (2) IL161275A0 (uk)
MX (1) MXPA04003354A (uk)
NO (1) NO20041378L (uk)
NZ (1) NZ532159A (uk)
PL (1) PL368863A1 (uk)
PT (1) PT1434588E (uk)
SI (1) SI1434588T1 (uk)
TW (1) TWI321472B (uk)
UA (1) UA78529C2 (uk)
WO (1) WO2003031416A2 (uk)
ZA (1) ZA200403406B (uk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE391498T1 (de) * 2002-11-22 2008-04-15 Gruenenthal Gmbh Verwendung von (1rs,3rs,6rs)-6- dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)- cyclohexan-1,3-diol zur behandlung von entzündungsschmerz
MXPA05010763A (es) * 2003-04-09 2005-12-12 Wyeth Corp Composiciones farmaceuticas para administracion intranasal de acido [2-(8, 9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5.2.0] non-1(7) -en-2-il) alquil- fosfonico] y metodos de uso del mismo.
ATE481103T1 (de) 2003-04-09 2010-10-15 Wyeth Llc Derivate von 2-(8,9-dioxo-2,6- diazabicyclo(5.2.0)non-1(7)-en-2- yl)alkylphosphonsäure und deren verwendung als n- methyl-d-aspartat- (nmda-) rezeptorantagonisten
US20050142192A1 (en) * 2003-10-15 2005-06-30 Wyeth Oral administration of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and derivatives
TW200514775A (en) * 2003-10-22 2005-05-01 Wyeth Corp Methods for the preparation of {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-bicyclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-yl]ethyl} phosphonic acid and esters thereof
JP2008515904A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 ワイス ［２−（８，９−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノン−１（７）−エン−２−イル）アルキル］ホスホン酸の誘導体およびその製造方法
KR20100049663A (ko) * 2007-08-27 2010-05-12 와이어쓰 엘엘씨 마취제-절감 효과를 달성하기 위해 ｎｍｄａ 길항제를 사용하는 조성물 및 방법
DK3566703T3 (da) * 2009-02-13 2021-07-05 Allergan Inc Farmaceutiske sammensætninger omfattende (3-(1-(1h-imidazol-4-yl)ethyl)-2-methylphenyl)methanol
KR20110139274A (ko) 2009-03-19 2011-12-28 와이어쓰 엘엘씨 ［2-(8,9-다이옥소-2,6-다이아자바이사이클로［5.2.0］논-1(7)-엔-2-일)에틸］포스폰산 및 이의 전구체의 제조 방법
WO2013078151A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising 4-[1-(2,3-dimethylphenyl)ethyl]-3h-imidazole derivatives for treating retinal diseases
WO2015149066A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 University Of Virginia Patent Foundation General anesthetics that are not neurotoxic

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5168103A (en) * 1991-01-22 1992-12-01 American Home Products Corporation [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl) amino]alkyl]-acid derivatives
US5124319A (en) 1991-10-11 1992-06-23 American Home Products Corporation Benzimidazole phosphono-amino acids
DK124393D0 (da) * 1993-11-03 1993-11-03 Lundbeck & Co As H Compounds
AT400440B (de) * 1993-12-06 1995-12-27 Vianova Kunstharz Ag Verfahren zur herstellung von wasserverdünnbaren lackbindemitteln und deren verwendung
TW427904B (en) * 1995-12-07 2001-04-01 American Home Prod Neuroprotective agents
UA52698C2 (uk) * 1996-10-04 2003-01-15 Х. Луннбек А/С Похідні (3-алкоксіізоксазол-4-іл)заміщеної 2-амінокарбонової кислоти та їх сірковмісні аналоги, фармацевтична композиція на їх основі
IL134082A0 (en) 1997-08-01 2001-04-30 American Home Prod Process for the preparation of [2-((8,9)-dioxo-2,6-diazabicyclo[5,2.0]-non-1(7)-en-2-yl)-ethyl]-phosphonic acid
US5990307A (en) 1997-08-01 1999-11-23 American Home Products Corporation Process for the preparation of [2-((8.9)-Dioxo-2,6-Diazabicyclo [5.2.0]-Non-1(7)-en-2yl) Ethyl]Phosphonic acid
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6225343B1 (en) 1999-06-16 2001-05-01 Nastech Pharmaceutical Company, Inc. Compositions and methods comprising morphine gluconate
US20030158254A1 (en) 2002-01-24 2003-08-21 Xenoport, Inc. Engineering absorption of therapeutic compounds via colonic transporters
US20040082543A1 (en) 2002-10-29 2004-04-29 Pharmacia Corporation Compositions of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and NMDA receptor antagonists for the treatment or prevention of neuropathic pain

Also Published As

Publication number Publication date
EA009993B1 (ru) 2008-06-30
CA2461348A1 (en) 2003-04-17
EP1434588B1 (en) 2011-07-06
CN1568189A (zh) 2005-01-19
US7759346B2 (en) 2010-07-20
NO20041378L (no) 2004-05-28
SI1434588T1 (sl) 2011-10-28
HK1064609A1 (en) 2005-02-04
MXPA04003354A (es) 2004-09-28
IL161275A (en) 2009-09-01
ES2367356T3 (es) 2011-11-02
CN100448449C (zh) 2009-01-07
TWI321472B (en) 2010-03-11
ATE515266T1 (de) 2011-07-15
KR20050034604A (ko) 2005-04-14
NZ532159A (en) 2006-02-24
HUP0401773A3 (en) 2005-06-28
JP2005508950A (ja) 2005-04-07
KR100922703B1 (ko) 2009-10-22
US7098200B2 (en) 2006-08-29
BR0213237A (pt) 2004-09-28
EP1434588A2 (en) 2004-07-07
AU2009201746A1 (en) 2009-05-28
US20030114444A1 (en) 2003-06-19
US20060205696A1 (en) 2006-09-14
JP4350512B2 (ja) 2009-10-21
IL161275A0 (en) 2004-09-27
WO2003031416A3 (en) 2003-08-14
PL368863A1 (en) 2005-04-04
CY1111909T1 (el) 2015-11-04
AR036764A1 (es) 2004-09-29
WO2003031416A2 (en) 2003-04-17
PT1434588E (pt) 2011-09-05
EA200400523A1 (ru) 2004-08-26
HUP0401773A2 (hu) 2005-01-28
ZA200403406B (en) 2007-04-25
CA2461348C (en) 2011-02-15
DK1434588T3 (da) 2011-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7759346B2 (en) [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain
Mercadante et al. Opioid poorly-responsive cancer pain. Part 3. Clinical strategies to improve opioid responsiveness
US20070225277A1 (en) Treatment of pain
US20010036943A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
US20060258713A1 (en) Treatment of pain
CN111065390A (zh) Kor激动剂与mor激动剂联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
US6107330A (en) Inhibitor for narcotic analgesic dependence/resistance acquisition
JPWO2005099696A1 (ja) アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体とを組み合わせてなる医薬
KR101614966B1 (ko) 동통 치료약
CN111050800B (zh) 血清素3受体激动剂对疼痛的治疗
AU2002353792A1 (en) ((2-(amino-3,4-dioxo-1cyclobuten-1-YL)amino)alkyl)-acid derivatives for the treatment of pain
WO2006115302A1 (ja) 神経因性疼痛治療剤
WO2005094797A2 (en) Use of ampa-receptor antagonists for treating dementia
WO2005049039A1 (en) Combinations comprising ampa receptors antagonists for the treatment of affective and attention deficit disorders
TW201103546A (en) New use of 5H-dibenz/b,f/azepine-5-carboxamide derivatives