JPWO2005099696A1 - アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 - Google Patents

アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１ｈ）−オン誘導体とを組み合わせてなる医薬 Download PDF

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Abstract

本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と下記一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体との組み合わせからなる、神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療に有用な医薬及びそれら薬物の組合わせを用いる上記疾患の治療方法ならびにその使用を提供する。［化１］（式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、置換若しくは非置換アリール基、置換若しくは非置換ヘテロアリール基など、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基など）

Description

本発明はアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を組み合わせてなる医薬、及び該医薬による神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療方法ならびにその使用に関する。
高齢化社会の到来とともに、老人性痴呆患者数が増加し社会問題化してきている。老人性痴呆はその９０％近くがアルツハイマー型痴呆や脳血管障害に基づく脳血管性痴呆によって占められている。痴呆の症状は短期と長期の記憶障害が基本的かつ共通の中核症状として観察される。痴呆患者は、大脳皮質及び大脳辺縁系を中心に諸種神経伝達物質系の機能が著しく低下しており、さらに脳エネルギー代謝機能も低下している。特に、アルツハイマー病は、進行性の記憶の減弱・減退を主症状とする神経変性疾患であり、患者のアセチルコリン系、グルタミン酸系、γ−アミノ酪酸（以下、「ＧＡＢＡ」と略称する）系、神経ペプチド系、モノアミン系など複数の神経伝達機能に低下が認められることから、これらの神経伝達系の機能障害が認知障害の主な成因であると推定されている（非特許文献１及び２参照）。
上記に示す推定において、特に、アセチルコリン系に関連する神経伝達機能の顕著な低下が認知障害の原因であるとの知見に基づき、アセチルコリン系を賦活することによって痴呆症状を改善する治療薬の開発が行われており、現在ドネペジル（Donepezil）塩酸塩（以下、単に「ドネペジル」と略称する）、タクリン（Tacrine）塩酸塩（以下、単に「タクリン」と略称する）、リバスティグミン（Rivastigmine）酒石酸塩（以下、単に「リバスティグミン」と略称する）、ガランタミン（Galantamine）臭化水素酸塩（以下、単に「ガランタミン」と略称する）等が臨床で使用されている。これらは、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより脳内のアセチルコリン作動性神経を賦活する。その中の代表的な薬剤の一つであるドネペジルは、アルツハイマー病に関連する認知障害を軽減することが知られており（例えば、非特許文献３参照）、さらに最近の知見では脳血管性痴呆における認知障害にも有効であることが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。
しかしながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬には痙攣、悪心・嘔吐、下痢、唾液分泌過多、発汗、不安又は不眠などの副作用を伴い、有効性と副作用の乖離が良くないことが知られている。
実際、非特許文献５には種々のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬の有効性と副作用が記載されており、例えば、タクリンはＡＤＡＳ−ｃｏｇ．（Alzheimer's disease assessment scale-cognitive subscale）とＭＭＳＥ（mini mental state examination）に改善効果が認められるが、副作用として肝毒性と胃腸障害がある。また、ドネペジルはＡＤＡＳ−ｃｏｇ．、ＭＭＳＥ、ＣＩＢＩＣ（clinician's interview-based impression of change scale）及びGlobal clinical stateに改善効果が認められるが、副作用として悪心や嘔吐、下痢がおこること、また、リバスティグミンはＡＤＡＳ−ｃｏｇ．及びGlobal clinical stateに改善効果が認められるが、副作用として悪心や下痢、食欲減退がおこること、また、ガランタミンはＡＤＡＳ−ｃｏｇ．、Global impression 及び日常生活の評価に改善効果が認められるが、副作用として悪心、下痢及び急性の食欲減退がおこることが記載されている。
また、痴呆症状の改善を目的として、ベンゾジアゼピン（以下、「ＢＺＰ」と略称することもある）受容体インバースアゴニストを治療薬として開発することも試みられている。これまでに、ＢＺＰ受容体への結合様式と薬理作用との関係についての多くの研究がなされており、ＢＺＰ受容体アゴニストはＧＡＢＡ−Ａ受容体機能を修飾することから抗不安薬、抗うつ薬、睡眠障害治療薬やてんかん治療薬等として開発されてきたが、副作用として記憶障害（健忘）をもたらすことが知られている。一方、ＢＺＰ受容体インバースアゴニストはアゴニストとは逆の作用を有し、認知機能に深く関与しているアセチルコリン神経系の活動を高めることが知られていることから、抗記憶障害作用（抗健忘作用）や脳機能賦活作用を発揮することが期待される。
そのような例として、特許文献１には、下記式（１）で示される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体（Ａ）が開示されており、当該化合物がＢＺＰ受容体に対して選択的な高い親和性を示し、特に、インバースアゴニストとしての性質を有し、老人性痴呆、脳血管性及びアルツハイマー型痴呆などの記憶障害に対する治療薬や脳機能賦活薬として有用であることが記載されている。
Figure 2005099696
 （式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味する。）
また、痴呆症状の改善を目的として、グルタミン酸神経やグルタミン酸の受容体の一つであるＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（N-methyl-D-aspartic acid）（以下、「ＮＭＤＡ」と略称する）受容体の減少に注目した、ＮＭＤＡ受容体機能減退を阻止又は改善する治療薬の開発も試みられている。
そのような例として、特許文献２には、化２に示される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体が開示されており、当該化合物がＮＭＤＡ受容体機能の減退に由来する神経細胞変性に対して極めて強い進行遅延あるいは進行阻止作用を示すことから、哺乳動物（ヒトを含む）におけるＮＭＤＡ受容体機能減退が関連するアルツハイマー病のような神経変性疾患及び統合失調症（精神分裂病）などの神経精神疾患の予防及び／又は治療に有用であることが記載されている。
国際公開第９９／００３８５７号パンフレット 国際公開第０１／９８３００号パンフレット Coyle, J. T.ら, "Science",(米国) 1983年, 219巻, p.1184-1190 Gottfries, C. G. ら,"Psychopharmacology", (ドイツ) 1985年, 86巻, p.245-252 "PDR Generics", (米国) MEDICAL ECONOMICS COMPANY1998年, p.960-964 Wilkinson, D. ら, "Neurology", (米国) 2003年, 61巻, 4号, p.479-486 Palmer, A. M., 典rends in Pharmacological Science", (オランダ) 2002年, 23巻, 9号, p.426-433
アルツハイマー病等の神経変性疾患や脳血管性障害等に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療効果に優れており、かつ副作用が極めて弱いなど医薬として十分に優れた性質を有する薬剤の開発が望まれている。
本発明者らは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬とベンゾジアゼピン受容体インバースアゴニストである下記一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体を併用することにより予想外に優れた治療効果が得られることを見出し、この知見に基づいて本発明を完成した。すなわち、本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、下記一般式（Ｉ）
Figure 2005099696
 （式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味し、
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味する）
で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬を提供する。
本発明に使用する５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体は一般式（Ｉ）で表されるが、好ましい化合物としては一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基又はＣ２〜Ｃ３アルケニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙げられる。より好ましい化合物としては一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基である化合物が挙げられる。さらに好ましい化合物としては下記の化合物が挙げられる。
３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−メチルシクロプロピル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（４−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン及び
３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
また、本発明は、神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害に苦しむ患者の治療において、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬の有効量を患者に投与することを含む治療方法を提供する。
また、本発明は、アルツハイマー病の治療においてアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表わされる５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み合せてなる医薬の有効量を患者に投与することを含む治療方法を提供する。
一般式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩又はシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機酸塩が挙げられる。
本明細書中において、「低級アルキル基」及び「低級アルキル」部分は炭素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基及びヘキシル基が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」は炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基が挙げられ、これらの環はＣ１〜Ｃ３アルキル基又はハロゲン原子で置換されていてもよい。
「低級アルケニル基」及び「低級アルキニル基」は炭素数２〜６個の直鎖状又は分岐状の炭素鎖を持ち、例えばアリル基、１−プロペニル基、プロパルギル基及び２−メチル−１−エチニル基が挙げられる。
「シクロ低級アルケニル基」は炭素数５〜６個のシクロアルケニル基を意味し、例えばシクロヘキセニル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」及び「低級アルコキシ」部分は炭素数１〜６個の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基及びヘキシルオキシ基が挙げられる。
「アリール基」及び「アリール」部分はフェニル基、ナフチル基を意味し、その環はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
「ヘテロアリール基」は窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる同一又は異なって１〜２個のヘテロ原子を含んでなる５〜６員芳香族複素環を意味し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル及びピリミジニルが挙げられ、これらの複素環基はハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ基及びアミノ基から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい。
また、「ハロゲン原子」はフッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩及びそれらを有効成分とする薬剤は特許文献１又は２に記載されており、該特許文献の方法に従って製造することができる。
一方、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、アセチルコリンの分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼを阻害することにより脳内のアセチルコリン作動性神経を賦活し、アルツハイマー病に伴う認知障害を軽減するとされている。本発明で使用することのできるアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、当業者に公知なものであればいずれも含まれるが、好ましくは市販品である。例えばドネペジル、タクリン、リバスティグミン及びガランタミンが挙げられ、好ましくはドネペジルである。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる併用投与は、両薬剤を単独投与したときに期待し得る以上の改善をもたらす。すなわち、両薬剤の組み合わせは、アセチルコリン神経の機能低下による記憶障害に対して極めて強い相乗的改善効果を示す。
また、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする薬剤は、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬では改善作用の認められないグルタミン酸神経の機能低下による記憶障害に対しても極めて強い改善効果を示す。
これらのことから、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる併用は、アセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱による記憶障害に対して相乗的に或いは補完的に作用を発揮し、極めて有効である。
また、両薬剤の治療的有効量の組み合わせは、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬の治療的有効性を相乗的に又は補完的に高めることから、その使用量を低減することができ、その結果、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬に伴う副作用を減じることができ、さらに、長期投与時の個々の薬剤の効果の低減を抑制することが可能である。
本発明によれば、神経精神疾患、特に痴呆性疾患、例えばアルツハイマー病及び脳血管障害等に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療にあって、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬を患者に投与することができる。本発明の組み合わせは、特に限定されず、投与時にアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする薬剤とが組み合わされていればよい。
このような組み合わせの投与形態としては、例えば、１）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを含有する製剤の投与、２）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種の製剤の同一経路での同時投与、３）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種の製剤の同一経路での時間差をおいての投与（ただし、両製剤の投与順序は問わない）、４）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種の製剤の異なる経路での同時投与、５）アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との二種の製剤の異なる経路での時間差をおいての投与（ただし、両製剤の投与順序は問わない）等が挙げられる。その中で、上記２）又は３）の投与形態が好ましい。
ここで、［経路］とは経口、静脈内、筋肉内、経皮などである。さらに具体的には、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを別々に錠剤などの経口剤とし、当該経口剤を同時に又は時間差をおいて投与するのが好ましい。
本発明に使用する個々の薬剤（製剤）は毒性も低く患者に対し、経口的又は非経口的に安全に使用される。本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との組み合わせにおける各薬剤の投与量は臨床上用いられる用量を基準として、投与対象、投与対象の年齢及び体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせの効果などを考慮して、適宜選択することができる。例えば、痴呆性疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療用として、各薬剤（活性成分）の適当な投与量は約０．００５〜２ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、各薬剤は１日に１回又は数回に分けて投与することができる。
本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬は、痴呆性疾患や統合失調症などの記憶障害及びその他の認知障害をきたす神経精神疾患に対して使用することができる。
痴呆性疾患としては、アセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱を特徴とする疾患であり、アルツハイマー病等の神経変性疾患又は脳血管障害による疾患が挙げられる。
神経変性疾患としては、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、びまん性Ｌｅｗｙ小体病、外傷性神経性疾患、脊髄小脳変性症及びダウン症候群が挙げられる。
脳血管障害に起因する痴呆性疾患としては、例えば脳梗塞、脳出血、脳塞栓、くも膜下出血及び慢性硬膜下血腫が挙げられる。
以下に、本発明のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表わされる代表化合物との組み合わせについての薬理試験方法及びその結果について説明するが、本発明はこれらの試験化合物に限定されるものではない。
（薬理試験）
薬理試験は、アセチルコリン受容体の競合的アンタゴニストであるスコポラミンで誘発される空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験及びグルタミン酸受容体サブタイプのＮＭＤＡ受容体の非競合的アンタゴニストであるＭＫ−８０１で誘発される空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験について行った。これらの薬理試験は記憶障害及びその他の認知障害をきたす神経精神疾患に対する治療効果を確認する試験方法として有用である。
薬理試験には、試薬、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び一般式（Ｉ）で表わされる代表試験化合物として以下の化合物を用いた。
スコポラミン臭化水素酸塩（以下、単に「スコポラミン」と略称する）：例えば、Merk Index, 第１３版, ８４８１（２００１）に掲載されており、また、市販品（例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社）としても入手することができる。
ＭＫ−８０１（ジゾシルピン・マレイン酸塩）：例えばMerk Index, 第１３版, ３４２２（２００１）に掲載されており、また、市販品（例えば、シグマアルドリッチジャパン株式会社）としても入手することができる。
ドネペジル塩酸塩：例えば、Merk Index 第１３版３４５３（２００１）にＥ−２０２０として掲載されており、また、市販品（アリセプト（登録商標）錠、エーザイ株式会社）としても入手することができる。
試験化合物Ａ：３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（特許文献１記載の実施例番号８６の化合物）
試験化合物Ｂ：３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（特許文献１記載の実施例番号２４７の化合物）
（試験方法）
スコポラミン誘発空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験はスコポラミンを用いて、後記Ｉｔｏｈ，Ｔ．らの方法に準じて動物への全身投与により行った。また、ＭＫ−８０１誘発空間記憶障害の改善作用に関する薬理試験はＭＫ−８０１を用いて、後記Ｍａｕｒｉｃｅ，Ｔ．らの方法に準じて動物への全身投与により行った。
なお、薬理試験で採用した、Ｙ字型迷路装置を用いた空間記憶試験は、動物が直前に進入したアームを避けて新しいアームに進入する行動特性（交替行動）を利用した試験法で、空間作業記憶（spatial working memory）能力を調べるために繁用されている。
試験例１：スコポラミン誘発空間記憶障害に対する改善作用
本試験はＩｔｏｈ，Ｊ．らの方法に準じて行った（Itoh, J. et al., Eur. J. Pharmacol., 236, pp. 341-345 (1993)）。
実験には体重２８〜３４ｇのｄｄＹ系雄性マウス（一群１０〜１２匹）を用いた。スコポラミンを生理食塩液に０．０６ｍｇ／ｍｌ濃度に溶解し、マウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合、すなわち０．６ｍｇ／ｋｇの用量を皮下投与した。試験化合物単独群には０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物Ａ，試験化合物Ｂあるいはドネペジルを、試験化合物とドネペジル併用群には０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物Ａあるいは試験化合物Ｂとドネペジル１ｍｇ／ｋｇ［交替行動率に有意水準５％で有意な改善が認められた最小用量（最小有効用量、ＭＥＤ）の１０分の１の用量であり、交替行動率に有意な影響が認められない用量］との混合液を、健忘対照群及び溶媒対照群には０．５％トラガント液を、マウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合でスコポラミン投与１時間前に経口投与した。但し、溶媒対照群にはスコポラミンに代えて生理食塩液を投与した。スコポラミン投与３０分後に、マウスをＹ字型迷路装置［黒色アクリル製の台形アーム（床幅：３ｃｍ、側壁高さ：１２ｃｍ、解放天井幅：１０ｃｍ、長さ：４０ｃｍ）３個の一端をＹ字型に連結し、もう一端を遮蔽した装置で、３つのアームをそれぞれＡ，Ｂ，Ｃの名称で区別表記する］のアームＡの端に置き８分間自由に探索させた。アームの入り口より１０ｃｍ以上の進入が確認された時に進入アーム名（Ａ，Ｂ，Ｃのいずれか）を記録し、異なる３つのアームを連続して選択した時に正選択とする交替行動の回数を求めた。全アーム進入回数から２を減じた進入回数に対する交替行動回数の割合を交替行動率として算出した。
統計学的解析は、まずＷｉｌｃｏｘｏｎ型順位和検定法によって溶媒対照群と健忘対照群の交替行動率を比較し、有意に健忘が誘発されたかを確認した。次に、ノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較法によって、健忘対照群と試験化合物Ａ，試験化合物Ｂもしくはドネぺジルの単独群との比較、あるいは試験化合物Ａもしくは試験化合物Ｂとドネぺジルとの併用群との比較を行い、試験化合物単独とドネぺジル併用での薬効を評価した。統計解析ソフトはＳＡＳ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Release 8.02, SAS Institute Inc.）及び前臨床パッケージVersion 5.0（SAS Institute Japan Ltd.）を用いた。試験化合物のスコポラミン誘発空間記憶障害に対する改善作用について、最小有効用量（ＭＥＤ）を表１に示した。
なお、溶媒対照群の交替行動率が６３〜７０％であるのに対して、スコポラミン健忘対照群では３９〜４６％と有意な低下が認められ、アセチルコリン神経系の機能低下が空間記憶の障害を引き起こすことが確認された。
Figure 2005099696
 単独投与試験では、試験化合物Ａは０．３ｍｇ／ｋｇから、試験化合物Ｂは０．１ｍｇ／ｋｇからスコポラミン誘発空間記憶障害を有意に改善した。一方、ドネペジルは１０ｍｇ／ｋｇからスコポラミン誘発空間記憶障害を有意に改善した。
また、併用投与では、単独経口投与においてスコポラミン誘発空間記憶障害の改善作用が認められない１ｍｇ／ｋｇ用量のドネペジルとの併用処置により、試験化合物Ａ及び試験化合物Ｂの最小有効用量（ＭＥＤ）は、試験化合物Ａでは単独投与での０．３ｍｇ／ｋｇから併用投与での０．０３ｍｇ／ｋｇに、試験化合物Ｂでは単独投与での０．１ｍｇ／ｋｇから併用投与での０．０１ｍｇ／ｋｇにシフトし、併用投与により効力は１０倍強められた。すなわち、併用投与はスコポラミン誘発空間記憶障害改善作用に相乗効果をもたらした。
試験例２：ＭＫ−８０１誘発空間記憶障害に対する改善作用
本試験はＭａｕｒｉｃｅ，Ｔ．らの方法に準じて行った（Maurice,T. et al.,Brain Res.,647,pp.44-56(1994)）。
実験には体重２６〜３６ｇのｄｄＹ系雄性マウス（一群１０〜１２匹）を用いた。ＭＫ−８０１を生理食塩液に０．０１ｍｇ／ｍｌ濃度に溶解し、マウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合、すなわち０．１ｍｇ／ｋｇの用量を皮下投与した。試験化合物群は０．５％トラガント液に懸濁した試験化合物Ａ，試験化合物Ｂあるいはドネペジルを、健忘対照群及び溶媒対照群には０．５％トラガント液を、マウス体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの割合でＭＫ−８０１投与１時間前に経口投与した。但し、溶媒対照群にはＭＫ−８０１に代えて生理食塩液を投与した。ＭＫ−８０１投与２０分後に、マウスをＹ字型迷路装置［黒色アクリル製の台形アーム（床幅：３ｃｍ、側壁高さ：１２ｃｍ、解放天井幅：１０ｃｍ、長さ：４０ｃｍ）３個の一端をＹ字型に連結し、もう一端を遮蔽した装置で、３つのアームをそれぞれＡ，Ｂ，Ｃの名称で区別表記する］のアームＡの端に置き８分間自由に探索させた。アームの入り口より１０ｃｍ以上の進入が確認された時に進入アーム名（Ａ，Ｂ，Ｃのいずれか）を記録し、異なる３つのアームを連続して選択した時に正選択とする交替行動の回数を求めた。全アーム進入回数から２を減じた進入回数に対する交替行動回数の割合を交替行動率として算出した。
統計学的解析は、まずＷｉｌｃｏｘｏｎ型順位和検定法によって溶媒対照群と健忘対照群の交替行動率を比較し、有意に健忘が誘発されたかを確認した。次に、ノンパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ型多重比較法によって、健忘対照群と試験化合物Ａ群，試験化合物Ｂ群もしくはドネペジル群との比較を行い薬効を評価した。統計解析ソフトはＳＡＳ（登録商標）Ｓｙｓｔｅｍ（Release 8.02,SAS Institute Inc.）及び前臨床パッケージ Version 5.0（SAS Institute Japan Ltd.）を用いた。試験化合物のＭＫ−８０１誘発空間記憶障害に対する改善作用について、最小有効用量（ＭＥＤ）を表２に示した。
なお、溶媒対照群の交替行動率が６５〜７３％であるのに対して、ＭＫ−８０１健忘対照群では４５〜４７％と有意な低下が認められ、グルタミン酸神経系の機能低下が空間記憶の障害を引き起こすことが確認された。
Figure 2005099696
 試験化合物Ａは０．３ｍｇ／ｋｇから、試験化合物Ｂは０．１ｍｇ／ｋｇからの単独経口投与においてＭＫ−８０１誘発空間記憶障害を有意に改善した。一方、ドネペジルにはＭＫ−８０１誘発空間記憶障害の改善作用は認められなかった。
試験例１及び２の結果から明らかなように、一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリルー１，６−ナフチリジンー２（１Ｈ）−オン誘導体（代表試験化合物Ａ及びＢ）は、スコポラミンの動物への全身投与により誘発される記憶障害に対してアセチルコリンエステラーゼ阻害薬との併用投与により極めて強い相乗的な改善作用を示した。さらに、単独投与では、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えばドネペジル）が改善作用を示さないＭＫ−８０１の動物への全身投与により誘発される記憶障害に対して、極めて強い改善作用を示した。
本発明の、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせた医薬はアセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱を特徴とする記憶障害及びその他の認知障害をきたす神経精神疾患、特に痴呆性疾患の治療に有用である。

Claims (19)

  1. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、下記一般式（Ｉ）で表される５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬。
    Figure 2005099696
     （式中、Ｈｅｔはオキサジアゾリル基を意味し、
    Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味し、
    Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキルメチル基、低級アルケニル基、シクロ低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基を意味する。）
  2. 一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基又はＣ２〜Ｃ３アルケニル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、置換若しくは非置換アリール基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基である請求項１記載の医薬。
  3. 一般式（Ｉ）において、Ｒ１がＣ１〜Ｃ３アルキル基又はＣ３〜Ｃ４シクロアルキル基であり、Ｒ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ３アルキル基、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキル基、置換若しくは非置換フェニル基又は置換若しくは非置換ヘテロアリール基である請求項２記載の医薬。
  4. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と、
    ３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−メチルシクロプロピル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（５−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（２−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（４−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−メチル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−フルオロフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−メチルフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、
    ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン、及び
    ３−（３−エチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（４−ピリジル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オンからなる５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩から選択される少なくとも一種とを組み合わせてなる医薬。
  5. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と３−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−５−（３−メトキシフェニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬。
  6. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬と３−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−５−（３−チエニル）−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン又はその生理的に許容される酸付加塩とを組み合わせてなる医薬。
  7. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジル塩酸塩、タクリン塩酸塩、リバスティグミン酒石酸塩及びガランタミン臭化水素酸塩から選択される少なくとも一種である請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬。
  8. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬がドネペジル塩酸塩である請求項１〜６のいずれか一項記載の医薬。
  9. 神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害に苦しむ患者の治療方法であって、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む治療方法。
  10. 神経精神疾患が痴呆性疾患又は統合失調症である請求項９記載の治療方法。
  11. 痴呆性疾患がアセチルコリン神経機能の減弱又はグルタミン酸神経機能の減弱を特徴とする疾患である請求項１０記載の治療方法。
  12. 痴呆性疾患が神経変性疾患又は脳血管障害に起因する疾患である請求項１０又は１１記載の治療方法。
  13. 神経変性疾患がアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、ピック病、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症、筋萎縮性側索硬化症、びまん性Ｌｅｗｙ小体病、外傷性神経性疾患、脊髄小脳変性症又はダウン症候群である請求項１２記載の治療方法。
  14. 脳血管障害に起因する疾患が脳梗塞、脳出血、脳塞栓、くも膜下出血又は慢性硬膜下血腫である請求項１２記載の治療方法。
  15. アルツハイマー病の治療方法であって、請求項１〜８のいずれか一項記載の医薬の有効量を患者に投与することを含む治療方法。
  16. アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩を同時に又は順次投与する請求項９〜１５のいずれか一項記載の治療方法。
  17. 神経精神疾患に伴う記憶障害及びその他の認知障害の治療用薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか一項記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との組み合わせの使用。
  18. 痴呆性疾患の治療用薬剤を製造するための請求項１〜６のいずれか一項記載のアセチルコリンエステラーゼ阻害薬及び５−置換−３−オキサジアゾリル−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン誘導体又はその生理的に許容される酸付加塩との組み合わせの使用。
  19. 痴呆性疾患がアルツハイマー病又は脳血管障害に起因する疾患である請求項１８記載の組み合わせの使用。
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