TW200533371A - Medicament comprising a combination of an acetylcholinesterase inhibitor and a 5-substituted-3-oxadiazolyl-1,6-naphthyridin-2(1h)-one derivative - Google Patents

Description

200533371 玫、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於乙醯膽鹼酯酶抑制劑及在第5位置上 有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶_2(1H)-酮衍生物或者其 生理上可容許的酸加成鹽組合而成的藥物，及藉由該藥物 治療伴隨著神經精神疾病的記憶障礙及其他認知障礙的方 法，以及其用途。

【先前技術】 伴隨著高齡化社會的到來，老人性痴呆患者數的增加 已成為社會問題。老人性痴呆中有接近9〇 %為阿茲海默氏 症（Alzheimer)型痴呆或者由於腦血管障礙導致的腦血管 性痴呆。痴呆的症狀基本上可觀察到的共通的核心症狀包 括短期與長期之記憶障礙。痴呆患者，以大腦皮質及大腦 邊緣系為中心各種神經傳達物質系的功能顯著降低，進而 腦能量代謝功能也降低。特別是阿茲海默氏症，係以進行 性的記憶減弱/減退為主症狀的神經變性疾病，患者的乙醯 膽驗系、谷氨酸系、7 -胺基（正）丁酸（以下簡稱為r GABA」） 系、神經肽（peptide)系、單胺系等複數神經傳達功能被確 認有降低，此等神經傳達系的功能障礙被推定為認知障礙 的主要成因（參照非專利文獻1及2 )。 於上述所示之推定，特別根據相關於乙酿膽驗系的神 經傳達功能的顯著降低係認知障礙的原因之見解，進行著 藉由活化乙醯膽鹼系而改善癡呆症狀的治療藥的開發，現 3 200533371 隹喇示η佩芋路盟酸鴎 f 以丁 μ 现Q以下略稱為「朵内佩季露」

Donepezil )、塔克林鹽酸豳 / 1>; 孤馱皿（M下略稱為「塔克林」

Tacrine )、利華斯提明涧石舱臨 @石s文鹽（以下略稱為「利華斯提 明」Rivastlgmine)、佳藍他明氫填酸鹽（以下略稱為「佳 藍他明J Galantamine)等被使用於臨床。此等，藉由可阻 斷乙醯膽驗分解酵素的乙 幻〇醞膽鹼酯酶抑制劑而活化（活化） 腦内的乙酿膽驗動作性神煙。装由b 作、士再中代表性的藥劑之一，「朵

内佩季露」’已知可減輕與阿茲I ，、j錄海默氏症相關的認知障礙 (例如，參照非專利文獻3)，又，在最近的發展中有報告 敘述對腦▲管性#呆之認知障礙也有…㈣照非專利 文獻4 )。 然而，乙醯膽鹼酯酶抑制劑伴有痙攣、噁心、嘔吐、 下痢、唾液分泌過多、發汗、不安或失眠等副作用，已知 有效性與副作用之背離並不好。 實際上’在非專利文獻5有敘述種種乙醯膽鹼酯酶抑 制劑之有效性與副作用，例如確認塔克林對阿茲海默氏症 評 S 標準 ADAS-cog. (Alzheimer’s disease assessment scale - cognitive subscale)與小型精神狀態測驗 MMSE(mini mental state examination)有改善效果，但有肝 毒性與胃腸障礙之副作用。又，確認朵内佩季露對 ADAS-cog·、MMSE、臨床醫師面談尺度改變印象 CIBIC (clinician’s interview-based impression of change scale) 以及整體性臨床狀態Global clinical state等有改善效果， 但有噁心、嘔吐或下痢等副作用。確認利華斯提明對 4

200533371 ADAS-cog.以及 Global clinical state 有改善效果，值 心、下痢或食慾減退等副作用，又，4認佳藍他 ADAS-cog.、Global impression以及日常生活的評估 善效果，但敘述有噁心、下痢、急性食慾減退等副作 又，以改善癡呆症狀為目的，亦有嘗試將笨并_ 因（benzodiazepine)(以下簡稱為BZP)受體領抗劑 a g ο n i s t)作為治療藥來進行開發。到目前為止，關於對 受體之結合式樣與藥理作用的關係已有很多研究在$ BZP受體作用藥由修飾GABA-A受體功能而開發出^ 藥、抗憂鬱藥、睡眠障礙治療藥或癲癇治療藥等，

Cj 帶來§己憶P早礙（健忘）的副作用。另一方面，BZp ^ 抗劑具有與作用藥相反的作用，已知可以提高與訪、头 深刻相關的乙醯膽鹼神經系的活動，被期待發揮抗1 礙作用（抗健忘作用）或腦功能活化作用。 如此的例子，在專利文獻1揭示以下列化學式（ 示之第5位置有取代基之3_氧二氮茂-1>6蓁啶_2(丨幻 生物（A )，文獻中敘述該化合物顯示對BZP受體有言 性的親和性，特別是具有頡抗劑的性質，對於老人性、 腦血管性及阿兹海默氏症型癡呆等之記憶障礙作為％ 或腦功能活化藥是有用的。 【化學式1】 有噁 明f子 有改 用。 吖庚 verSe ΒΖρ 行， 不安 知會 體續 功能 1憶障 1)所 衍 「選擇 ft呆、 h療藥

R1 (I) 200533371 (式中，1^1為氧二氣## . ~乳戊基，R1為氫原子、低碳數烷基、 低碳數環烷基、三氟甲且 亂甲基、低碳數烯基、低碳數炔基、低 碳數烷氧基、低碳數栌签 1况氧基低碳數烷基、羥基低碳數烷基、 有或無取代基之芳基、右 有或無取代基之雜芳基等， R2為氫原子、低碳翁p盆 數坑基、低碳數環烷基、低碳數環烷基

曱基低石厌數烯基、環低碳數烯基、低碳數炔基、有或無 取代基之芳基、有或無取代基之雜芳基等。） 又’以改善癡呆症狀為目的，亦有著眼於谷氨酸神經 或谷氨酸的受體之一之曱基-D_天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid)(以下簡稱為 NMDA)受體的 減少’嘗試阻止或改善NMDA受體功能減退的治療藥的開 發0 如此的例子，專利文獻2揭示如式2所示第5位置有 取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶- 2(1H)-酮衍生物，該化合物 對於NMDA受體功能的減退所導致的神經細胞變性顯示極 強的延遲進行或阻止進行作用，敘述對於哺乳類動物（包 含人類）之NMDA受體功能減退相關的阿茲海默氏症之類 的神經變性疾病以及統合失調症（精神分裂症）等神經精 神疾病的預防及/或治療是有用的。 【專利文獻1】國際公開第99/003857號小冊 【專利文獻2】國際公開第01/98300號小冊 【非專利文獻1】c〇yle，J· T·等人，“Science”，（美國）1983 6 200533371 年，219 卷，ρ· 1 1 84-1 190 【非專利文獻 2】 Gottfries， C. G. 等人， “Psychopharmacology”，（德國）1985 年，86 卷，ρ·245-252 【非專利文獻 3】”PDR Generics”，（美國）MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1 998 年，ρ·960-964 【非專利文獻4】Wilkinson，D.等人，“Neurology”，（美國） 2003 年，61 卷，4 號，ρ·479-486

【非專利文獻 5 】Palmer， A. M·， “Trends in

Pharmacological Science”，（荷蘭）2002 年，23 卷，9 號， p.426-433 【發明内容】 希望開發出一種作為對於伴隨著阿茲海默氏症等神經 變性疾病或腦血管性障礙等之記憶障礙及其他認知障礙的 治療效果優異、而且副作用極弱的藥物之具有充分優異性 質的藥劑。 本案之發明人等’發現藉由並用乙醯膽鹼酯酶抑制劑 及以下列通式（1)所表示的第5位置有取代基之3 -氧二 氮茂-1，6-蓁唆-2(1H)-酮衍生物，可以得到預料外之優異治 療效果’而完成本發明。亦即，本發明係提供以乙醯膽驗 酯酶抑制劑與下列通式（1 ) 【化學式1】 7 200533371 R2

(式中’ Het為氧二氮茂基，

Rl為氫原子、低碳數烷基、低碳數環烷 碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基 石厌數烧基、羥基低碳數烷基、有或無取 無取代基之雜芳基等， R為氮原子、低碳數院基、低碳數 燒基甲基、低碳數烯基、環低碳數烯基 或無取代基之芳基、有或無取代基之雜 第5位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-物或者其生理上容許的酸加成鹽所選擇 合而成的藥物。 本發明所使用的第5位置有取代基 蓁咬-2 (1 Η )-酮衍生物以通式（1 )所表 之較佳的化合物，可以舉出的化合物有 基、C3〜C4之環烷基或C2〜C3之稀基 〜C4之烷基、C3〜C6之環烷基、有或與 有或無取代基之之雜芳基等。更佳者於 物，可以舉出的化合物有R為Ci〜C3 環烷基，R2為氫原子、Ci〜C3之烧基、 有或無取代基之之苯基、有或無取代基 佳之化合物可以舉出的有下列化合物。 基、三氟甲基、低 、低碳數烧氧基低 代基之芳基、有或 環烷基、低碳數環 、低碳數炔基、有 芳基等）所表示的 蕃啶-2(1H)-酮衍生 出的至少一種之組 之3 -氧二氮茂-1，6-示’其中通式（1 ) R為Ci〜C3之院 ，R2為氫原子、 〖取代基之之芳基、 通式（1)之更佳化合 之院基、c3〜c4之 C3〜C4之環烷基、 之之雜芳基等。更 8 200533371 3-(5 -乙基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(2-曱基環丙 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(5-曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(2-甲基苯 基）-1，6-凑咬- 2(1H)-S同， 3-(5-曱基-1，2，4-氧二氮雜茂-3 -基）-5-(2-曱氧基苯 基）-1，6-蕃啶-2(1H)-酮， 3-(5-曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-3 -基）-5-(4-甲氧基苯 基）-1，6-蕃啶-2(1H)-酮，

3-(5 -乙基-1，2，4 -氧二氣雜戊-3-基）-5-(2-癌吩基）-1，6-蕃啶-2(1H)_酮， 3-(5 -曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(4-吡啶基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2，4-乳二氣雜茂-5 -基）-5 -甲基-1，6 -奈贫 -2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2,4-氧二氮雜茂-5-基）-5-(3-氟苯基）-l，6- 蓁啶-2(lH)-酮， 3-(3-曱基-1,2,4-氧二氮雜茂-5 -基）-5-(3-曱基苯 基）-1，6-奈°定-2(111)-綱， 3-(3 -曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-5 -基）-5-(3-甲氧基苯 基）-1,6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2,4-氧二氮雜茂-5 -基）-5-(4-甲氧基苯 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2,4-乳二氣雜戊-5 -基）-5-(4_p比咬基）-1，6_ 蓁啶-2(1H)-酮， 9 200533371 3-(3-環丙基-1，2,4-氧二氣雜茂-5 -基）-5-(3-禮吩 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮。 又，本發明在受苦於伴隨著神經精神疾病的記憶障礙 及其他認知障礙的患者的治療，提供一有效量之組合乙醯 膽鹼酯酶抑制劑及至少一種選自以通式（1 )所表示的第5 位置有取代基之3-氧二氮茂-1,6-蓁啶- 2(1 H)-酮衍生物或 者其生理上所容許的酸加成鹽中而成的藥物給患者的治療 方法。

又，本發明於阿茲海默氏症的治療，提供一有效量之 組合乙醯膽鹼酯酶抑制劑及至少一種選自以通式（1 )所表 示的第5位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶-2(1H)-酮 衍生物或者其生理上所容許的酸加成鹽中而成的藥物給患 者的治療方法。 以通式（1 )所表示化合物之生理上所容許的酸加成 鹽，例如可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、 磷酸鹽等無機酸鹽，或者草酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯 二酸鹽、丙二酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、檸檬酸鹽、酒石 酸鹽、安息香酸鹽、曱磺酸鹽、曱苯磺酸鹽等有機酸鹽等。 於本說明書中，「低碳數烷基」及「低碳數烷」部分係 指碳數 1〜6個直鏈或者支鏈烷基，可以舉出的有例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、三級丁基、戊 基及己基等。 「低碳數環烷基」係指碳數3〜6個之環烷基，可以舉 出的有例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等，此等環 10 200533371 取代為山〜03之烷基或者鹵原子亦可。 「低碳數烯基」及「低碳數炔基」係指具有碳數2〜6 個直鏈狀或分支狀之碳鏈，可以舉出的有例如烯丙基、1 -丙烯基、炔丙基以及2-曱基-1-乙炔基等。 「低碳數環烯基」係指碳數5〜6個之環烯基，可以舉 出的有例如環己稀基。

「低碳數烷氧基」或「低碳數烷氧」部分係指碳數1 〜6個直鏈或支鏈烷氧基，可以舉出的有例如曱氧基、乙 氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、三級丁氧 基、戊氧基以及己氧基等。 「芳基」及「芳」部分係指苯基、蓁基，其環上亦可 具有選自鹵原子、之烷基、三氟曱烷基、羥基、（^ 〜C3之烷氧基、三氟甲氧基、氰基、胺基以及硝基中之1 〜3個取代基。 「雜芳基」係指包含選自氮原子、氧原子、硫原子中 之同一或不同的1〜2個雜原子而成的5〜6員芳香族複數 環，可以舉出的有例如 喃 基p塞吩基、说洛基、4嗤基、 異呤唑基、吡啶基、嗒啡基基及嘧啶基等，此等之複數環 基亦可具有選自鹵原子、之烷基、羥基、€丨〜（：3 之烷氧基及胺基酸基中之1〜3個取代基。 又，「鹵原子」係指II原子、氣原子、漠原子以及破原 子。 專利文獻1、2有敘述以通式（1 )所表示之第5位置 有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或者其 11

200533371 生理上所容許的酸加成鹽及將此等作為有效成分 可以依照該專利文獻的方法進行製造。 另一方面，乙醯膽驗酯酶抑制劑，藉由阻礙 的分解酵素之乙醯膽鹼酯酶抑制劑而活化腦内的 動作性神經，減輕伴隨著阿茲海默氏症的認知障 明中可以使用的乙醯膽鹼酯酶抑制劑，包含任何 知之物，其中以市售品為較佳。例如可以舉出朵内 塔克林、利華斯提明、以及佳藍他明等，其中以 露較佳。 發明之效果 組合乙醯膽鹼酯酶抑制劑及以通式（1 )所表 位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶-2(1 H)-酮 其生理上被容許的酸加成鹽來給藥，帶來比單獨 劑時所期待的效果更大的改善。亦即，兩藥劑之 示出對於乙醯膽鹼神經的功能降低導致的記憶障 的增效改善效果。 又，以通式（1)所表示的第5位置有取代 二氮茂-1，6-蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上被 加成鹽為有效成分的藥劑，對於在乙醯膽鹼酯酶 被認為有改善作用的谷氨酸神經的功能降低導致 礙也顯示出極強的改善效果。由此可見，乙醯膽 制劑，與以通式（1 )所表示的第5位置有取代 二氮茂-1，6-蕃啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上被 加成鹽組合而成的並用，對於乙醯膽鹼神經功能 的藥劑， 乙醯膽鹼 乙醯膽鹼 礙。本發 該業者公 丨佩季露、 朵内佩季 .示的第5 衍生物或 給與兩等 組合，顯 礙有極強 基之3-氧 容許的酸 抑制劑未 的記憶障 鹼酯酶抑 基之3 -氧 容許的酸 的減弱或 12 200533371 谷氨酸神經功能的 的作用，極為有欵。/導致的5己憶障礙發揮相乘或互補 又，兩藥劑的治療 θ 抑制劑的治療的右t 、、有效1之組合，使乙醯膽鹼酯酶 ，攻，H： & 其使用量，結果，可、、乘或互補地提高，所以可以減低 副作用，進而可以^ 、減上伴隨著乙醯膽鹼酯酶抑制劑的 制長期給藥時之各個藥劑的效果的降

【實施方式】 根據本發明’於神經精神疾病’特別是痴呆性疾病， 例如阿兹海默氏症及伴隨著腦血管障礙之記憶障礙及其他 認知障礙的治療’可以將乙醯膽鹼酯酶抑制劑，與以通式 (1)所表示的第5位置有取代基之3_氧二氮茂·丨，卜蓁啶 -2(1H)-嗣衍生物或其生理上被容許的酸加成鹽組合而成 的藥物給與患者。本發明之組合並未有特别限定，給藥時 只要以乙醯膽鹼醋酶抑制劑，與以通式（1 )所表示的第5 位置有取代基之氧一氮茂-1，6—奈啶2(1J1卜酮衍生物或 其生理上被容許的酸加成鹽為有效成分的藥劑被組合在一 起即可。 如此的組合的給藥型態，可以舉出例如：〇含有乙醯 A A酿酶抑制劑與以通式（1 )所表示的第5位置有取代基 膽®^ _ 3-氧二氮茂-1，6-蕃啶-2(1ίί)-酮衍生物或其生理上被容 的酸加成藥的製劑的給藥；2 )乙醯膽鹼酯酶抑制劑與以 許的 13

200533371 通式（1)所表示的第5位置有取代基之3 -氧二 蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上被容許的酸加 種製劑之同一路徑的同時給藥；3 )乙醯膽鹼酯酶 以通式（1)所表示的第5位置有取代基之3 -氧二 蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上被容許的酸加 種製劑之同一路徑的安排時間差的給藥（但是不 的給藥順序）；4)乙醯膽鹼酯酶抑制劑與以通式 示的第5位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶 衍生物或其生理上被容許的酸加成鹽之兩種製劑 徑的同時給藥；5 )乙醯膽鹼酯酶抑制劑與以通j 表示的第5位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁 酮衍生物或其生理上被容許的酸加成鹽之兩種製 路徑的安排時間差的給藥（但是不管兩藥劑的給 等，其中以上述2)或3 )之給藥型態較佳。 此處所謂「路徑」是指經口、靜脈内注射、筋 經皮等路徑。進而具體而言，將乙醯膽鹼酯酶抑 通式（1)所表示的第5位置有取代基之3 -氧二 蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上被容許的酸加 做成錠劑等經口劑5將該經口劑同時或者隔著時 的方式較佳。 使用於本發明的各個藥劑（製劑）毒性很低 可安全地使用於經口或非經口給藥。本發明之乙 酶抑制劑與以通式（1 )所表示的第5位置有取 氧二氮茂-1，6-蓁啶-2(1H)-酮衍生物或其生理上 氮茂-1，6 -成鹽之兩 抑制劑與 氣茂-1，6 _ 成鹽之兩 管兩藥劑 (1 )所表 -2(1H)-酮 之不同路 I⑴所 啶-2(1H)-劑之不同 藥順序） r肉注射、 制劑與以 茂-1，6 -成鹽分別 間差給藥 ，對患者 醯膽鹼酯 代基之3 -被容許的 14 200533371 酸加成鹽之組合之各藥劑的給藥量以在臨床上所使用的用 量為基準，考慮到給藥對象、給藥對象的年齡及體重、症 狀、給藥時間、劑型、給藥方法、藥劑之組合效果等，可 以適當選#。例#，作為伴隨著痴呆性疾病的記憶障礙及 其他認知障礙的治療用途，各藥劑（活性成分）的適當的 給藥量約為〇.〇〇5〜2mg/體重kg/曰，各藥劑可以每工曰一 次或者分數次給藥。 本發明之乙醯膽鹼酯酶抑制劑與以通式（〖）所表示的 第5位置有取代基之3-氧二氮茂蓁啶-2(1h)_酮衍生 物或其生理上被容許的酸加成鹽組合而成的藥物，對於痴 呆性疾病或統合失调症荨δ己憶I5早礙及其他認知障礙所招來 的神經精神疾病可以使用。 痴呆性疾病係以乙醯膽驗神經功能的減弱或以谷氨酸 神經功能的減弱為特徵的疾病，例如可以舉出阿兹海默氏 症等神經變性疾病或腦血管障礙導致的疾病。 神經變性疾病例如可以舉出阿茲海默氏症、巴金森 症、杭廷頓氏（Huntington)舞蹈症、皮克症（Pick，disease)、 進行性核上性麻痺、大腦皮質基底核變性症、筋肉萎縮性 側索硬化症、瀰漫性路易（Lewy)小體病、外傷性神經性疾 病、脊髓小腦變性症及唐氏症候群（Down’s syndrome)。 起因於腦血管障礙的痴呆性疾病，例如可以舉出腦梗 塞、腦出血、腦栓塞、蛛網膜下出血及慢性硬膜下血腫。 實施例 15 200533371 以下，針對乙醯膽鹼醋酶抑制劑與以通式（〗）所表示 的代表化合物的組合說明藥理實驗方法及其結果，但本發 明並不以此等實驗化合物為限。 (藥理實驗） 藥理實驗，針對乙醯膽鹼受體之競爭性對抗物之農菪 驗所誘發之空間記憶障礙的改善作用的藥理實驗，以及以 谷氨酸亞型受體之NMDA受體的非競爭性對抗物之 MK-801所誘發的空間記憶障礙的改善作用的藥理實驗。 此等藥理實驗作為確認對於招來記憶障礙及其他認知障礙 之神經精神疾病的治療效果的實驗方法是有用的。 於藥理實驗，試藥使用以下之化合物作為乙醯膽鹼酯 酶抑制劑與以通式（1 )所表示的代表實驗化合物。 莨菪鹼（Scopolamine)氫溴酸鹽（以下簡稱「莨菪 鹼」）：例如揭載於Merck Index，第13版，848 1 (2001)，或 者由市售品（例如· Sigma Aldrich Japan株式會社）購得。 MK-801(Dis〇silpin ;順丁烯二酸鹽）：例如揭載於 Merck Index，第13版，3422(2001)，或者由市售品（例如： Sigma Aldrich Japan 株式會社）購得。 朵内佩季露鹽酸鹽：例如揭載於Merck Index,第13 版，3453(2001)，或者由市售品（Aricept(註冊商標）旋、 株式會社）取得。 實驗化合物 A : 3-(5-甲基-1，2,4-氧二氮雜茂·3 基）-5-(3-曱氧基苯基）-l，6-蓁啶-2(1H)-酮（專利文獻丨戶斤 記載之實施例編號8 6之化合物） 16 200533371 實驗化合物 B : 3-(3_環丙基- I，2,4-氧二氮雜茂$ 基）-5-(3-屢吩基）-1，6-蕃°定-2(111)-_(專利文獻1张 r/T s己載 之實施例編號247之化合物） (實驗方法） 關於莨菪鹼誘發空間記憶障礙的改善作用之藥 、 耳驗 使用莨菪鹼依據後述之 It oh，Τ·等人的方法對動物進行全^ 身給藥。又，關於ΜΚ-801誘發空間記憶障礙的&关& 菩作用

之藥理實驗使用 MK-801依據後述之Manrice，T辇,k • $八的方 法對動物進行全身給藥。

又，在藥理實驗採用的使用Y字型迷宮裝置的办M J工間記 憶實驗，是利用動物避開進入過的通道而從新的通填：^ ^ 的行動特性（交替行動）的實驗法，經常使用於調查办 作業記憶（spatial working memory)能力。 實驗例1 ··對於莨菪鹼誘發空間記憶障礙的改善# 本實驗依據Itoh，J.等人的方法進行。（Itoh，j·等人 Eur. J. Pharmacol.，236，ρρ. 341-345 (1 993))。 實驗使用體重28〜34g的ddY系雄性鼠（一群1〇〜12 隻）。將莨菪鹼以〇.〇6mg/ml的濃度溶解於生理食鹽液，每 老鼠體重l〇g給0.1ml的比例，亦即以〇.6mg/kg的用量皮 下給與。對實驗化合物單獨群給與〇 · 5 %懸浮於西黃耆膠 液（Tragacanth)的實驗化合物A、實驗化合物B或者朵内佩 季露，對實驗化合物與朵内佩季露並用群給與0.5%懸浮 於西黃耆膠液的實驗化合物A、實驗化合物B或者朵内佩 季露lmg/kg[係對交替行動率有意義水準5 %被認定有意 17 200533371 義的改善的最小用量（最小有效用量、MED )的十八 刀 的用量，對於交替行動率不被認為會產生有意義影響的 量]之混合液，對健忘對照群及溶劑對照群，給與〇 〆、· ％西 黃耆膠液’以每老鼠體重l〇g給與0.1ml的比例在給 菪鹼1個小時前經口給藥。但是溶媒對照組則是以夺 鹽液代替莨菪驗而給藥。給與莨菪驗3 0分鐘後，扣本 疋鼠薏 於Y字形迷宮裝置[黑色壓克力製的梯形通道臂（地

幅：3公分，側壁高：12公分，開放屋頂寬幅：1 〇公八 a 令 ， 長度·· 40公分）有三個而其一端連結為γ字形，另—山 端遮 蔽的裝置，3個通道臂分別被標記為A、B、C]的通道臂' 端使自由探索8分鐘。在由通道的入口進入1〇公分以 上時 記錄進入的通道臂名（A、B或C)，求取連續選擇不 i〇j的 三個通道臂時為正選擇的交替行動的次數。算出對所有$ 道臂進入次數減2的進入次數之交替行動次數的比例作為 交替行動率。 統計學的解析，首先藉由Wilcox on型順位和檢定法比 較溶劑對照群與健忘對照群的交替行動率，確認是否有意 義地被誘發健忘。其次，藉由非參數的Dunnett型多重比 較法，進行健忘對照群與實驗化合物A、實驗化合物b或 者朵内佩季露單獨群之比較，或者與實驗化合物A、實驗 化合物B或者朵内佩季露並用群之比較，評估實驗化合物 單獨及與朵内佩季露並用之藥效。統計解析軟體使用SAS (§主冊商標）System(Release 8.02，SAS Institute Inc.)及前 臨床套裴軟體第5.0版（SAS Institute Japan Ltd.)。實驗 18 200533371 化合物對莨菪鹼誘發空間記憶障礙的改善作用，於表1顯 示最小有效用量（MED )。 又，相對於溶劑對照群的交替行動率為63〜70%，莨 菪鹼健忘對照群為3 9〜4 6 %被確認有意義的降低，乙醯膽 鹼神經系的功能降低被確認引起空間記憶的障礙。 表1 對於茛菪鹼誘發空間記憶障礙之改善作用的效 力 實驗化合物 單獨[MED(mg/kg)] # [MED(mg/kg)] A 0.3 0.03 B 0.1 0.01 朵内佩季露 10 - # :與朵内佩季露lmg/kg並用

在單獨給與實驗，實驗化合物A由0.3mg/kg起，實 驗化合物B由0 · 1 m g/k g起有意義地改善莨菪鹼誘發空間記 憶障礙。另一方面，朵内佩季露由l〇mg/kg起有意義地改 善莨菪鹼誘發空間記憶障礙。 又，在並用給與，於單獨經口給與藉由與不認為有霞 菪驗誘發空間記憶障礙的改善作用之lmg/kg用量之朵内 佩季露的並用處置’實驗化合物A及實驗化合物b之最小 有效用量（MED)’在實驗化合物A由單獨給藥的〇.3mg/kg 降低至並用給藥的〇.〇3mg/kg，在實驗化合物b由單獨給 藥的0.1mg/kg降低至並用給藥的o.oimg/kg，藉由並用給 藥效力提高1 〇倍。亦即，並用給藥對莨菪鹼誘發空間記憶 障礙之改善作用帶來相乘效果。 19 200533371 實驗例2 :對於ΜΚ-801誘發空間記憶障礙的改善作 用 本實驗依據Maurice，Τ.等人的方法進行。（Maurice，Τ. 等人，Brain Res·，647, ρρ· 44-56 (1994))。

實驗使用體重2 6〜3 6 g的ddY系雄性鼠（一群1 0〜1 2 隻）。將MK-80 1以0.0 1mg/ml的濃度溶解於生理食鹽液， 母老鼠體重1 〇 g給〇 · 1 m 1的比例，亦即以0 · 1 m g / k g的用量 皮下給與。對實驗化合物群給與0.5%懸浮於西黃耆膠液 的實驗化合物A、實驗化合物B或者朵内佩季露，對健忘 對照群及溶劑對照群，給與0 · 5 %西黃耆膠液，以每老鼠 體重10g給與0.1ml的比例在給與MK-801的1個小時前 經口給藥。但是溶媒對照組則是以生理食鹽液代替MK-80 1 而給藥。給與MK-801之20分鐘後，把老鼠置於γ字形迷 呂裳置[黑色壓克力製的梯形通道臂（地板寬幅：3公分， 側壁高：12公分，開放屋頂寬幅：1 〇公分，長度：4〇公 分）有三個而其-端連結為γ字形，另一端遮蔽的裝置， 3個通道臂分別被標記為A、b、c]的通道臂a端使自由探 索8分鐘。在由通道的入口進入公分 ， Λ上時記錄進入的 通道臂名（Α、Β或C)，求取連續選擇不 ^ 只圮悍不同的三個通道臂 得為正選擇的交替行動的次數。算出對 缸4 升W Τ所有通道臂進入次 数減2的進入次數之交替行動次數的 率。 ]比例作為交替行動 統計學的解析，首先藉由

Wilcoxon $喂位和檢定法比 20 200533371 較溶劑對照群與健忘對照群的交替行動率，確認是否有意 義地被誘發健忘。其次，藉由非參數的Dunnett型多重比 較法，進行健忘對照群與實驗化合物A群、實驗化合物B 群或者朵内佩季露群之比較，評估藥效。統計解析軟體使 用 SAS(註冊商標）System(Release 8.02，SAS Institute Inc.) 及前臨床套骏軟體第5.0版（SAS Institute Japan Ltd.)。 實驗化合物對MK-801誘發空間記憶障礙的改善作用，於 表2顯不最小有效用量（MED )。 又’相斜於溶劑對照群的交替行動率為 6 5〜7 3 %， MK-801健忘對照群有意義地降低為以〜47%，確認谷氨 酸神經系的功能降低引起空間記憶的障礙。 實驗化合物 [MED(mg/kg)] A 0.3 B 0.1 系内佩李露 15< φ 實驗化合物A由〇.3mg/kg起，實驗化合物b由 〇.lmg/kg起之單獨經口給藥有意義地改善MK-801誘發空 間記憶障礙。另一方面，朵内佩季露未被認為有意義地改 善MK-801誘發空間記憶障礙。 由實驗例1及實驗例2的結果可知，以通式（1)所表 不之第5位置有取代基之3_氧二氮茂·ι，6_蓁啶·2(ιΗ)_酮 何生物（代表實驗化合物Α及Β )，藉由莨菪鹼對動物之 • 全身給藥而誘發的記憶障礙，可以藉由與乙醯膽鹼酯酶抑 21 200533371 制劑之並用給藥而得到極強的相乘改善作用。進而，在單 獨給藥，對於藉由乙醯膽鹼酯酶抑制劑（例如朵内佩季露） 未顯示改善作用的MK-801對動物的全身給藥所誘發的記 憶障礙，顯示極強的改善作用。

產業上利用性本發明之組合乙醯膽鹼酯酶抑制劑及以通 式（1)所表示的第5位置有取代基之3-氧二氮茂-1，6-蕃 啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上容許的酸加成鹽而成的藥 物，對於以乙醯膽鹼神經功能的減弱或谷氨酸神經功能的 減弱為特徵的記憶障礙及其他認知障礙所招致的神經精神 疾病，特別是疾1呆性疾病的治療是有用的。

22

Claims (1)

1. 200533371 拾、申請專利範圍·· 抑 置 生 1 · 一種組合而成的藥品，其特徵為組合了乙醯膽鹼酯酶 制劑，及至少一種選自以下列通式（1 )所表示的第5位 有取代基之3 -氧二氮茂- l，6-蓁啶- 2(1 H)-酮衍生物或其 理上容許的酸加成鹽中所構成的藥品’ 【式1】 R2

   式中，Het為氧二氮茂基， R1為氫原子、低；e炭數炫基、低碳數環烧基、三I甲基 低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷氧基、低碳數烷氧 低碳數烷基、羥基低碳數烷基、有或無取代基之芳基、 或無取代基之雜芳基， R2為氫原子、低碳數烷基、低碳數環烷基、低碳數環 基曱基、低碳數烯基、低碳數環烯基、低碳數炔基、有 無取代基之芳基、有或無取代基之雜芳基。 2、如申請專利範圍第丨項所述之藥品，其中 於通式（1)，r1為Ci〜c3之烷基、C3〜C4之環烷基 c2〜c3之烯基，r2為氫原子、Ci〜C4之烷基、C3〜C6 %烷基、有或無取代基之芳基、有或無取代基之雜芳基 基 有 烷 或 或 之 23 200533371 3、如申請專利範圍第2項所述之藥品，其中 於通式（1)， R1為之烷基、C3〜C4之環烷基， R2為氫原子、〇丨〜（：3之烷基、C3〜C4之環烷基、有或無 取代基之苯基、有或無取代基之雜芳基。 4、一種組合而成的藥品，其特徵係組合了乙醯膽鹼酯酶 抑制劑；及至少一種選自下列成員所構成的藥品：

   3-(5 -乙基-1，2，4-氧二氮雜茂-3 -基）-5-(2-甲基環丙 基）-1，6-蕃啶-2(1H)-酮， 3-(5-曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(2-曱基苯 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(5 -甲基-1，2，4-氧二氮雜茂-3 -基）-5-(4-曱氧基苯 基）-1，6-蓁啶酮， 3-(5 -乙基-1，2,4-乳二氮雜茂-3 -基）-5-(2-雇吩基）-1，6· 蓁啶-2(1H)-酮， 3-(5 -曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(4-毗啶基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2，4-乳二氣雜戊-5 -基）-5 -曱基-1，6-条咬 -2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2,4-乳二氮雜茂-5-基）-5-(3-氣苯基）-1，6-蕃啶-2(1H)-酮， 3-(3-曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-5_基）-5-(3-曱基苯 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 24 200533371 3-(3 -曱基-1，2,4-氧二氮雜茂-5 -基）-5-(3-甲氧基苯 基）-1，6-蓁啶-2(1H)-酮， 3-(3 -乙基-1，2,4-氧二氮雜茂-5 -基）-5-(4-曱氧基苯 基）-1，6-蕃啶-2(1H)-酮，以及 3-(3 -乙基-1，2,4 -乳二氮1 雜戊-5-基）-5-(4-ρ比0定基）-1，6_ 蓁啶-2(1Η)-酮所構成之第5位置有取代基之3-氧二氮茂 -1，6 -蓁啶-2 (1 Η)-酮衍生物或其生理上容許的酸加成鹽中。

   5、一種藥品，其特徵為，組合了乙醯膽鹼酯酶抑制劑與 3-(5-甲基-1，2,4-氧二氮雜茂-3-基）-5-(3-甲氧基苯基）-1，6-蓁啶- 2(1 Η)-酮或其生理上容許的酸加成鹽而構成的藥品。 6、一種藥品，其特徵為，組合了乙醯膽鹼酯酶抑制劑與 3-(3-環丙基-1，2，4-氧二氮雜茂-5-基）-5-(3-碟吩基）-1，6 -备 啶-2(1 H)-酮或其生理上容許的酸加成鹽而構成的藥品。 7、如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥品，其中 該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係至少一種選自朵内佩季露鹽酸鹽 (donepezil HC1)、塔克林鹽酸鹽（tacrine HC1)、利華斯提明 酒石酸鹽（rivastigmine tartrate)及佳藍他明氫溴酸鹽 (galantamine hydrobromide)中 〇 8、如申請專利範圍第1〜6項中任一項之藥品，其中 該乙醯膽鹼酯酶抑制劑係朵内佩季露鹽酸鹽。 25 200533371 9、一種治療受苦於伴隨著神經精神疾病的記憶障礙及其他 認知障礙之患者的方法，其係特包含對患者給與一有效量 之如申請專利範圍第1〜8項中任一項所述的藥品。 1 0、如申請專利範圍第9項之治療方法，其中該神經精神 疾病係痴呆性疾病或統合失調症。

   11、如申請專利範圍第1 0項之治療方法，其中 該痴呆性疾病係以乙醯膽鹼神經功能的減弱或谷氨酸 神經功能的減弱為特徵之疾病。 12、如申請專利範圍第1 0或11項之治療方法，其中 該痴呆性疾病係起因於神經變性疾病或腦血管障礙之 疾病。 1 3、如申請專利範圍第1 2項之治療方法，其中 該神經變性疾病係阿茲海默氏症、巴金森症、杭廷頓 氏（Huntington)舞蹈症、皮克症（Pick· disease)、進行性核 上性麻痺、大腦皮質基底核變性症、筋肉萎縮性側索硬化 症、瀰漫性路易（Lewy)小體病、外傷性神經性疾病、脊髓 小腦變性症或唐氏症候群（Down’s syndrome)。 14、如申請專利範圍第1 2項之治療方法，其中 26

   200533371 該起因於腦血管障礙的痴呆性疾病係腦梗塞、腦 血、腦栓塞、蛛網膜下出血或慢性硬膜下血腫。 1 5、一種治療阿茲海默氏症之方法，其特徵為對患者給 一有效量之如申請專利範圍第1〜8項中任一項所述的 品。 1 6、如申請專利範圍第9〜1 5項中任一項之治療方法， 中同時或依順序給與乙醯膽鹼酯酶抑制劑及第5位置有 代基之3-氧二氮茂-1，6-蓁啶- 2(1H)-酮衍生物或其生理 容許的酸加成鹽。 1 7、一種用於製造可治療伴隨著神經精神疾病的記憶障 及其他認知障礙之藥劑的用途，其係組合使用了下列藥齊 包括如申請專利範圍第1〜6項中任一項所述之乙醯膽 酯酶抑制劑，及第5位置有取代基之3 -氧二氮茂-1，6-蓁 -2(1 H)-酮衍生物或其生理上容許的酸加成鹽。 1 8、一種用於製造可治療痴呆性疾病之藥劑的用途，其 組合使用了下列藥劑，包括如申請專利範圍第1〜6項中 一項所述之乙醯膽鹼酯酶抑制劑，及第5位置有取代基 3-氧二氮茂-1,6-蓁啶-2(1 H)-酮衍生物或其生理上容許 酸加成鹽。 出 與 藥 其 取 上 礙 卜 鹼 啶 係 任 之 的 27 200533371 1 9、如申請專利範圍第1 8項所述之用途，其中該痴呆性 疾病係起因於阿茲海默氏症或腦血管障礙之疾病。

   28 200533371 柒、指定代表圖： (一） 、本案指定代表圖為：第圖。 (二） 、本代表圖之元件代表符號簡單說明··

   捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明 特徵的化學式：