MXPA06011772A

MXPA06011772A - Medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1h)-ona.

Info

Publication number: MXPA06011772A
Application number: MXPA06011772A
Authority: MX
Inventors: Kiyoshi Furukawa; Satoshi Kurumiya; Takashi Hashimoto
Original assignee: Dainippon Sumitomo Pharma Co
Priority date: 2004-04-15
Filing date: 2005-04-13
Publication date: 2007-01-16
Also published as: TW200533371A; CN1968693A; EP1736155A4; KR20070001272A; CA2562694A1; US20080275075A1; AU2005232495A1; JPWO2005099696A1; EP1736155A1; WO2005099696A1

Abstract

La invencion proporciona una medicina que comprende una combinacion de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-1,6-naftiridin-2(1H)-ona de la formula general (I) util para el tratamiento de trastornos de la memoria acompanaos de enfermedades neuropsiquiatricas y otras enfermedades cognoscitivas; tambien se proporciona un metodo para el tratamiento de alguna de esas enfermedades, el cual comprende usar una combinacion de estos farmacos, y el uso del medicamento. (en la formula (I) (ver formula (I), Het es oxadiazolilo; R1 es atomo de hidrogeno, alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alquenilo inferior, alcoxi inferior, arilo substituido o no substituido, heteroarilo substituido o no substituido, etc., y R2 es un atomo de hidrogeno, alquilo inferior, un cicloalquilo inferior, arilo substituido o no substituido, etc).

Description

y el sistema límbico, y la función del metabolismo de energía cerebral también se reduce.. Especialmente la enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo cuyo síntoma es atenuación es principalmente la atenuación y pérdida de la memoria, y las funciones de dos o más sistemas neurotransmisores en los paciente con la enfermedad de Alzheimer tales como sistemas colinérgico, glutamatérgico, ácido ?-aminobutírico (de aquí en adelante, abreviado como "GABA"), neuropeptidérgico y monoaminérgico se disminuyen, por lo tanto, se presume que la principal causa de insuficiencia cognitiva es la disfunción de tales sistemas neurotransmisores [Ver Coyle, J. T., et al., "Science", (US) 1983, Vol. 219, p. 1184-1190; y Gottfries, C. G. , et al., "Psychopharmacology" , (DE) 1985, Vol. 86, p. 245-252]. Con base en la suposición mencionada arriba, especialmente en el conocimiento de que la disfunción marcada del sistema neurotransmisor colinérgico es una causa de insuficiencia cognitiva, algunos medicamentos que alivian los síntomas de la demencia al activar el sistema colinérgico se han desarrollado, y el clorohidrato de donepezil actual (de aquí en adelante abreviado como "donepezil"), clorohidrato de tacrina (de aquí en adelante abreviado como "tacrina"), tartrato de rivastigmina (de aquí en adelante abreviado como "rivastigmina" ) , bromohídrato de galantamina (de aquí en adelante abreviado como "galantamina") y así sucesivamente se usan en las aplicaciones clínicas. Estos medicamentos inhiben la acetilcolinesterasa, una enzima que cataboliza acetilcolina y por ello puede activar las neuronas colinérgicas intracerebrales . Donepezil, uno de los medicamento representativos entre estos,' se conoce para facilitar la insuficiencia cognitiva relacionada con la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, Ver "PDR Generics", (US) MEDICAL ECONOMICS COMPANY 1998, p. 960-964), y recientemente también se reporta que el medicamento es eficiente para la insuficiencia cognitiva causada por demencia vascular (por ejemplo, ver Wilkinson, D., et al., "Neurology", (US) 2003, Vol . 61, No. 4, p. 479-486). Sin embargo, se conoce que un inhibidor de acetilcolinesterasa tiene un efecto lateral tal como convulsiones, náusea/vómito, diarrea, hipertensión, sudoración, ansiedad e insomnio, y la disociación entre la eficacia y el efecto lateral del mismo no es suficiente. Actualmente, Palmer, A. M. , "Trends in Pharmacological Science", (NL) 2002, Vol. 23, No. 9, p. 426-433 describe eficacias y efectos colaterales de varios inhibidores de acetilcolinesterasa; por ejemplo, tacrina muestra efectos de aliviar el ADAS-cog. (la enfermedad de Alzheimer evaluada en escala de la subescala cognitiva) y MMSE (mini examen de estado mental) pero también muestra hepatotoxicidad y disfunción gastrointestinal como efectos colaterales. Además, la referencia describe que donepazil muestra efectos de alivio de ADAS-cog. , MMSE, CIBIC (impresión basada en la entrevista con el médico de la escala de cambio) y estado clínico global, pero también muestra · náusea, vómito, o diarrea como efectos colaterales; rivastigmina muestra efectos de alivio de ADAS-cog. y estado clínico global, pero también muestra náusea, diarrea e hipopagia como efectos colaterales; y galantamina muestra efectos de alivio de ADAS- cog. , impresión global y actividades de la vida diaria, pero también muestra náusea, diarrea y hipofagia aguda como efectos colaterales. Además, también se hacen algunos intentos para desarrollar benzodiazepina (de aquí en adelante, opcionalmente abreviada como "BZP") agonistas inversos del receptor como el agente terapéutico para aliviar síntomas de demencia. Hasta aquí, muchos estudios se han hecho en la relación entre la manera de enlace a los receptores BZP y la actividad farmacológica del mismo, y luego los agonistas receptores BZP se desarrollan como fármacos antiansiedad, fármacos antidepresivos, fármacos para trastornos del dormir, fármacos antiepilepsia, y de aquí en adelante, ya que el agonista receptor BZP puede modificar funciones del receptor GABA-A. Sin embargo, se conoce que el agonista receptor BZP causa dismnesia (amnesia) como un efecto colateral. Por otro lado, el agonista inverso BZP se espera que tenga la acción anti-dismnesia (acción anti-amnesia) y para activar la función cerebral, ya que se sabe que el agonista inverso muestra acciones opuestas a aquellas del agonista receptor BZP y aumenta la actividad colinérgica que se relaciona considerablemente con la función cognit va. Como un ejemplo de tales compuestos, WO 99/003857 describe derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6- naftiridin-2 (1H) -ona de la siguiente fórmula (I) : en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, que también describe que los compuestos muestran selectividad y alta afinidad para el receptor BZP y especialmente también tienen propiedades como el agonista inverso y por lo tanto se espera que sean útiles como el medicamento para tratar dismnesia asociada con demencia senil, demencia vascular y demencia de tipo Alzheimer o como el potenciador de la función cerebral. Además, para los propósitos de alivio de síntomas de demencia, el desarrollo de medicinas para prevenir o aliviar la hipofunción del receptor del ácido N-metil-D-aspártico (de aquí en adelante, abreviado como "NMDA") se ha tratado también enfocado en la disminución de la neurona glutamatergica y receptor NMDA que es uno de los receptores de ácido glutámico. La WO 01/98300 describe derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) como un ejemplo de las medicinas anteriormente mencionadas. Esto también describe que el compuesto muestra un efecto notablemente potente en retardar o prevenir los progresos de degeneración neuronal causada por hipofunción del receptor NMDA y por lo tanto en mamíferos (que incluye el ser humano) los cuales son útiles para prevenir y/o tratar trastornos neurodegenerativos y neuropsiquíatricos asociados con hipofunción del receptor NMDA, tal como enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia (trastorno esquizofrénico) , .respectivamente .

Descripción Detallada de la Invención Problema a ser solucionado por la invención Se ha deseado investigar y desarrollar una medicina que tiene un efecto potente para tratar dismnesia (trastorno de memoria) y discapacidad cognitiva asociada con trastorno neurodegenerativo tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno cerebro vascular, y también tiene una característica excelente tal como efectos secundarios marcadamente bajos.

Medios para solucionar el problema Los inventores presentes han encontrado que el uso de una combinación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la siguiente fórmula (I) el cual es un agonista inverso del receptor de benzodiazepina puede exhibir un efecto terapéutico inesperadamente potente (efecto promnésico) y la presente invención se ha completado con base en el nuevo hallazgo. Esto es, la invención proporciona una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5- substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) : en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-al uilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, y sales de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo. El derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) usado en la presente incluye como un ejemplo preferido un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, o un grupo alquenilo C2-C3; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6/ un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido. El ejemplo más preferido del compuesto incluye el compuesto de la fórmula (I) en donde R1 es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C4; R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, grupo fenilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido. Aun los ejemplos más preferidos del compuesto incluyen los siguientes compuestos . 3- (5-Etil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (2-metilciclo-propil) -1 , 6~naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il ) -5- (2-metilfenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-etil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -5- (2-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, .3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il ) -5- (4-piridil) -1,6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5-metil-l , 6-naftiridin- 2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-fluorofenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l, 2 , -oxadiazol-5-il ) -5- (3-metilfenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l,2, 4-oxadiazol~5-il) -5- (4-piridil) -1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona, y 3- (3-ciclopropil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona. Además, la presente invención proporciona un método para tratar dismnesia y discapacidad cognitiva asociada con enfermedades neuropsiquiátricas , las cuales comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo para un paciente que padece del mismo . Además, la presente invención proporciona un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin- 2(lH)-ona de la fórmula (I) y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo a un paciente que necesita de tal tratamiento. La sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del compuesto de la fórmula (I) incluye, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tal como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfato, fosfato, etc. y sales de ácido orgánico tal como oxalato, maleato, fumarato, malonato, lactato, malato, citrato, tartrato, benzoato, metansulfonato, tosilato, etc. La porción de "grupo alquilo inferior" y "alquilo inferior" usada en la presente significa un grupo alquilo de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo isobutilo, grupo tert-butilo, grupo pentilo, y grupo hexilo. El "grupo cicloalquilo inferior" significa un grupo cicloalquilo que tiene 3 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo ciclopropilo, grupo ciclobutilo, grupo ciclopentilo , y grupo ciclohexilo, que puede ser opcionalmente substituidos por grupo (s) alquilo C1-C3 o un átomo (s) de halógeno. El "grupo alquenilo inferior" y "grupo alquinilo inferior" tiene una cadena de carbono recta o ramificada que comprende 2-6 átomos de carbono e incluyen, por ejemplo, grupo alilo, grupo 1-propenilo, grupo propargilo, y grupo 2- metil-l-etinilo . El "grupo cicloalquenilo inferior" significa un grupo cicloalquenilo que tiene 5 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo ciclohexenilo . La porción de "grupo alcoxi inferior" y "alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi de cadena recta o cadena ramificada que tiene 1 hasta 6 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, grupo metoxi, grupo etoxi, grupo propoxi, grupo isopropiloxi , grupo butiloxi, grupo isobutiloxi, grupo tert-butiloxi, grupo pentiloxi, y grupo hexiloxi . La porción de "grupo arilo" y "arilo" significa un grupo fenilo o un grupo naftilo, que puede opcionalmente tener 1-3 substituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo Ci~C3, grupos trifluorometilo, grupos hidroxi, grupos alcoxi C1-C3, grupos trifluorornetoxi , grupos cianó, grupos amino, y grupos nitro. El "grupo heteroarilo" significa un grupo heterocíclico aromático de 5 a 6 miembros que contiene 1 hasta 2 hetero átomos que son el mismo o diferente y se seleccionan de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y átomos de azufre, e incluyen, por ejemplo, furilo, tienilo, pirrolil, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piridazinilo, y pirimidinilo, en donde tal grupo heterocíclico puede opcionalmente tener 1 hasta 3 substituyentes seleccionados de átomos de halógeno, grupos alquilo Ci-C3, grupos hidroxi, grupos alcoxi Ci~C3 y grupos amino . Además, el "átomo de halógeno" significa átomo de fl or, átomo de cloro, átomos de bromo o átomo de yodo. El derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin- 2(lH)-ona de la fórmula (I) o la sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo, y el medicamento que lo comprende como un ingrediente activo se describen en WO 99/003857 ó WO 01/98300 y se pueden preparar por los métodos descritos en la presente. Se piensa que el inhibidor de acetilcolinesterasa activa la neurona colinérgica intracerebral por medio de inhibición de acetilcolinesterasa que es una enzima catabólica de acetilcolina y alivia la discapacidad cognitiva asociada con enfermedad de Alzheimer. El inhibidor de acetilcolinesterasa que se puede usar en la invención incluye cualquier inhibidor de acetilcolinesterasa conocido por una persona experta, y preferiblemente comercialmente disponibles, tal como donepezil, tacrina, rivastigmina y galantamina, y preferiblemente donepezilo.

Efecto de la Invención La administración concomitante (combinada) comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido- 3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo que puede producir más efecto me orador que lo esperado por una administración sencilla de cada medicamento. Esto es, la combinación que comprende ambos medicamentos, muestra un potente efecto me orador sinérgico en dismnesia causada por hipofunción de la neurona colinérgica. Además, un medicamento que comprende como un ingrediente activo un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo también muestra un efecto mej orador marcadamente potente en dismnesia causada por hipofunción de la neurona glutamatérgica la cual no se mejora por el inhibidor de acetilcolinesterasa. Por lo tanto, la combinación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo puede traer un efecto sinérgico o complementario en dismnesia causada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica, y es absolutamente útil. Además, la combinación que comprende cada cantidad terapéuticamente efectiva de ambos medicamentos aumenta la eficacia terapéutica del inhibidor de acetilcolinesterasa sinérgicamente complementario, y posteriormente la cantidad de inhibidor se puede disminuir. De tal modo, efectos laterales del inhibidor de acetilcolinesterasa se pueden reducir y adicionalmente la disminución del efecto terapéutico de cada medicamento durante la administración a largo plazo puede ser suprimida.

Mejor Modo para Llevar a Cabo la Invención De conformidad con la presente invención, una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se puede administrar a un paciente para tratar dismnesia (trastorno de memoria) y otras discapacidades cognitivas asociadas con enfermedades neurospsiquiátricas , especialmente demencia tal como enfermedad de Alzheimer y trastorno cerebrovascular . La medicina que comprende la combinación de la invención no se limita especialmente con tal de que una medicina comprenda un inhibidor de acetilcolinesterasa y una medicina comprenda como un ingrediente activo un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se combinan cuando se administran. Los ejemplos de tales sistemas de administración combinados incluyen 1) administración de una formulación que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo; 2) administración simultánea de dos formulaciones que comprenden por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3- oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de la misma ruta; 3) la administración retardada en el tiempo de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo por medio de la misma ruta en donde el orden de administración de ambas formulaciones es indefinido; 4) la administración simultánea de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s ) 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (IH) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de diferente ruta; 5) la administración retardada en el tiempo de dos formulaciones comprende por separado un inhibidor de acetilcolinesterasa y derivado (s) 5-substituido-3- oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o sal (es) de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo por medio de diferente ruta en donde el orden de administración de ambas formulaciones es indefinido; etc. El 2) ó 3) arriba mencionado está preferiblemente entre el l)-5) anterior . La "ruta" usada en la presente significa administración oral, intravenosa, intramuscular o percutánea u otra. En más detalle, es preferible que un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se formulan en diversas formulaciones orales tal como tableta y las formulaciones se administran simultáneamente o con un retraso de tiempo . Cada medicamento (formulación) usado en la presente tiene toxicidad baja y de tal modo puede ser administrado con seguridad a un paciente en una manera oral o parenteral . La dosis de cada medicamento de la invención en la combinación de" un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 ( 1H) -ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se podría definir el estándar del uso clínico general y se puede seleccionar opcionalmente considerando el sujeto a ser administrado, edad y peso del sujeto, síntoma del mismo, tiempo de administración, tipo de formulación, forma de administración, efecto de la combinación de los medicamentos, etc. Una dosis moderada de cada medicamento (ingrediente activo) es, por ejemplo, alrededor de 0.005 - 2 mg/kg de peso corporal/día para tratar dismnesia y otras discapacidades cognitivas asociadas con demencia, que se pueden administrar en un tiempo o varias veces al día. La medicina de la invención que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3~oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (iH)-ona de la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se puede usar para tratar dismnesia asociada con demencia y esquizofrenia, y para tratar enfermedades neurospsiquiátricas causando discapacidad cognitiva. La demencia significa una enfermedad caracterizada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica, que incluye trastornos neurodegenerativos tipo enfermedad de Alzheimer y trastornos cerebrovasculares. El trastorno neurodegenerativo incluye, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de cuerpo Lewy difusa, enfermedad neurológica traumática, ataxia espinocerebelar y síndrome de Do n . ¦ La demencia causada por trastorno cerebrovascular incluye, por ejemplo, infarto cerebral, hemorragia intracerébral, embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea y hematoma subdural crónico.

Ejemplos De aquí en adelante, los métodos y resultados de los experimentos ' farmacológicos que usan una combinación de la invención que comprenden un inhibidor de acetilcolinesterasa y un compuesto típico de la fórmula (I) se ilustran, pero no se limitan a ello.

Experimentos Farmacológicos Los experimentos farmacológicos se llevaron a cabo con respecto a efecto aliviado en trastorno de memoria espacial (dismnesia) inducida por escopolamina (un antagonista competitivo para el receptor acetilcolina) y por MK-801 (un antagonista no competitivo para el receptor 1SJMDA, que es un subtipo de receptor de ácido glutámico) . Estos experimentos farmacológicos son útiles como un método de prueba para evaluar efectos terapéuticos en enfermedades neuropsiquiátricas que causan dismnesia y otras discapacidades cognitivas. Los reactivos, el inhibidor de acetilcolinesterasa y los compuestos de prueba representativos de la fórmula (I) usados en los experimentos farmacológicos fueron los compuestos siguientes . El bromohidrato de escopolandna (de aquí en adelante, abreviado como solo "escopolamina") se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13a. Edición, 8481 (2001), y está también comercialmente disponible, (por ejemplo, Sigma Aldrich Japan) . MK-801 ( aleato de dizocilipina) se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13a. Edición, 3422 (2001), y está también comercialmente disponible, (por ejemplo, Sigma Aldrich Japan) . Clorohidrato de donepezil se describe en, por ejemplo, Merck Index, 13 edición, 3453 (2001) como E-2020, y está también comercialmente disponible, (Aricept® Tablet, Eisai) . Compuesto de prueba A: 3- {5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- {3-etoxifenil ) -1 , 6-naftiridin-2 {1H) -ona (el compuesto en el Ejemplo 86 de WO 99/003857) . Compuesto de prueba B: 3- {3-ciclopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il) ~5-{3-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona (el compuesto en el Ejemplo 247 de WO 99/003857) .

Método de prueba El experimento farmacológico para investigar el efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina se llevó a cabo por administración sistémica a animales de conformidad con el siguiente método de Itoh, T. et al . Además , el experimento farmacológico para investigar el efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por MK-801 se llevó a cabo por administración sistémica a animales de conformidad con el siguiente método de Maurice, T. et al . La prueba de memoria espacial usa el aparato del laberinto en "Y" que se seleccionó para el experimento farmacológico es una prueba a utilizar la característica de comportamiento de animales para entrar en un brazo nuevo, evitar el brazo que entra justo antes (comportamiento alternativo) . Este método se utiliza comúnmente con objeto de estudiar la memoria de trabajo espacial.

Experimento 1 : Efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina . Este experimento se llevó a cabo de conformidad con el método de Itoh, J. et al. [Eur. J. Pharmacol . , 236, pp. 341-345 (1993)]. Diez a doce ratones macho ddY pesando 28-34 g se usaron por un grupo en el experimento. Una solución de escopolamina en solución salina fisiológica (concentración: 0.06 mg/ml ) se administró subcutáneamente a ratones en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal, esto es, 0.6 mg/kg. Una hora antes de la administración de escopolamina, los grupos de ratones a los cuales cada compuesto de prueba debería administrarse de forma sencilla se trataron oralmente con compuesto' de prueba A, compuesto de prueba B o donepezil suspendido en solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g. de peso corporal; el grupo de ratones al cual una combinación comprende cada compuesto de prueba y donepezil debería administrarse, se trató oralmente con una solución de mezcla de compuesto de prueba A ó B, y donepezil en un volumen de 1 mg/kg [esta dosis es un décimo de la dosis efectiva mínima (MED) en el cual el efecto mej orador importante de los compuestos de prueba en trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina se observa en nivel importante 0.5% en el rango del comportamiento alternativo, y por lo tanto no afecta un efecto importante al comportamiento alternativo] suspendido en solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal; y los animales en el grupo de control con amnesia y el grupo de control con vehículo recibiendo oralmente una solución de tragacanto 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 de peso corporal. Sin embargo, el grupo de control con vehículo se inyectó con solución salina fisiológica en lugar de escopolamina. Treinta minutos después de la administración de escopolamina, los ratones se colocaron en el final del brazo A del aparato de laberinto Y el cual se compuso de tres brazos trapezoides acrílicos negros (ancho del fondo: 3 cm, altura de la pared lateral: 12 cm, ancho del techo abierto 10 cm, longitud: 40 cm) , en donde los tres brazos se conectaron en una punta de cada brazo para formar una forma Y y otras puntas se cerraron, y los tres brazos se diferenciaron por los nombres como A, B y C respectivamente, y se permitió que buscara el laberinto libremente durante 8 minutos. Cuando los ratones se comprobaron para entrar en un brazo en la longitud de no menos que 10 cm de la entrada del brazo, el nombre del brazo (A, B ó C) se registró. Para los datos finales conseguidos, la relación de los números del comportamiento alternativo al de las entradas (obtenido al restar 2 de los números totales de las entradas de los brazos) se estimó como la relación del comportamiento alternativo . En análisis estadístico, la relación de comportamiento alternativo en el grupo de control con amnesia se comparó con eso en el grupo de control con vehículo por la prueba de la suma del rango Wilcoxon y esto se comprobó si una amnesia importante se indujo en el grupo de control con amnesia. Después, la eficacia de los compuestos de prueba en uso sencillo o en uso combinado de los compuestos de prueba con donepezil se evaluó en la comparación entre el grupo de control con amnesia y los grupos de' administración s encilla usando cada uno el compuesto de prueba A, el compues to de prueba B ó donepezil ; o en la comparación entre el grupo de control con amnesia y los grupos de combinación del compuesto de prueba A ó B y donepezil , por la prueba de comparación m ltipl e Dunnett no paramétri ca . El cálculo es tadístico se llevó a cabo con sis tema SAS® (Reléase 8. 02 , SAS Institute Inc . ) y Paquete Preclínico Versión 5. 0 (SA Institute Japan Ltd. ) . La Tabla 1 muestra la dosis efectiva núnima (MED) de los compuestos de prueba para mejorar trastorno de memoria espacial inducido por escopolamina. La relación de comportamiento alternativo en el grupo de control con amnesia tratado tiene unan disminución importante de escopolamina a 39-46%, mientras que es 63-70% en el grupo de control con vehículo, y por lo tanto, esto confirmó que la hipof unción del sistema colinergico causa trastorno de memoria espacial .

Tabla 1 . Efecto mej orador en el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina # : Administración combinada con donepezil en un volumen de 1 mg/kg En el experimento de adminis tración sencilla del compues to ( s ) de prueba , el tras torno de memoria espacial inducido por escopolamina se mej oró significativamente cuando 0 . 3 mg/kg o más de compues to de prueba A se administró o cuando 0 . 1 mg/kg o más del compues to de prueba B se adminis tró . En la otra parte , el tras torno de memoria espacial inducida por escopolamina se mej oró signi ficativamente cuando 10 mg/kg o más de donepezil se adminis tró . A través de la administración concomitante (combinada) , esto es, en la combinación con 1 mg/kg de donepezil , que es la dosis en la cual el trastorno de memoria espacial inducida por escopolamina no se mejoró por administración sencilla del mismo, la dosis efectiva mínima (MED) del compuesto de prueba A se cambió a partir del 0 .3 mg/kg en la administración sencilla a 0. 03 mg/kg en la administración concomitante; y del compuesto de prueba B se cambió a partir de 0.1 mg/kg en la administración sencilla a 0. 01 mg/kg en la administración concomitante. La potencia de los compuestos de prueba se aumentó diez veces a través de la administración concomitante. Es decir, la administración concomitante llevó un efecto sinérgico en trastorno de memoria espacial mejorado inducido por escopolamina .

Experimento 2 : Efecto me j orador en el tras torno de memoria espacial inducido por MK- 801 . Es te experimento se llevó a cabo de conformidad con el método de Maurice, T. , et al. [Brain Res., 647, pp. 4-56 (1994) ] . Diez a doce ratones macho ddY pesaron 26-36. g se usaron por un grupo en el experimento. Una solución de MK-801 en solución salina fisiológica (concentración: 0.01 mg/ml) se administró subcutáneamente a ratones en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal, esto es, 0.1 mg/kg. Una hora antes de la administración MK-801, los grupos de ratones a los cuales cada compuesto de prueba deberia administrarse de forma sencilla se trataron oralmente con compuesto de prueba A, el compuesto de prueba B o donepezil suspendido en 0.5 % de solución de tragacanto en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal; y los animales en el grupo de control con amnesia y el grupo de control con vehículo oralmente recibe una solución de tragacanto al 0.5% en un volumen de 0.1 ml/10 g de peso corporal. Sin embargo, el grupo de control con vehículo se inyectó con solución salina fisiológica en lugar de MK-801. Veinte minutos después de la administración de MK-801, los ratones se colocaron al final del brazo A del aparato de laberinto Y el cual se compuso de tres brazos trapezoides acrílicos negras (ancho del fondo: 3 cm, altura de la pared lateral: 12 cm, ancho del techo abierto: 10 cm, longitud: 40 cm) , en donde los tres brazos se conectaron en una punta de cada extremidad para formar una forma Y, y otras puntas se cerraron, y los tres brazos se diferenciaron por los nombres como A, B y C respectivamente, y se permite buscar libremente el laberinto durante 8 minutos . Cuando el ratón se comprobó que entra en el brazo a la longitud de no menos que 10 cm desde la entrada del brazo, el nombre del brazo (A, B o C) se registra. Para los datos finales obtenidos, la relación del número del comportamiento alternativo para las entradas (obtenido al restar 2 de los números totales de entrada del brazo) se estimó como la relación de comportamiento de la alteración. En análisis estadístico, la relación del comportamiento de la alteración en el grupo de control con amnesia se comparó con que en el grupo de control con vehículo por la prueba de suma de rango Wilcoxon y esto se comprobó si una amnesia importante se indujo en el grupo de control con amnesia. A continuación, la eficacia de los compuestos de prueba se evaluó en comparación entre el grupo de control con amnesia y cada grupo del compuesto de prueba A, compuesto de prueba B o donepezil por la prueba de comparación múltiple Dunnett no paramétrica. El cálculo estadístico se llevó a cabo con SAS® System (liberación 8.02, SAS Institute Inc.) y paquete preclínico Versión 5.0 (SAS Institute Japan Ltd.). La Tabla 2 muestra la dosis efectiva mínima (MED) de los compuestos de prueba para aliviar significativamente trastorno de memoria espacial inducido por MK-801. La relación del comportamiento de la alteración en el grupo de control con amnesia con MK-801 disminuye significativamente hasta 45-47%, mientras 65-73 % en el grupo de control con vehículo, y por lo tanto, se confirmó que la hipofunción de sistema glutamatergico causó trastorno de memoria espacial .

Tabla 2. Efecto mej orador en trastorno de memoria especial inducido por MK-801 El trastorno de memoria especial inducido por MK-801 fue aliviado significativamente cuando 0.3 mg/kg o más del compuesto de prueba A se administró o cuando 0.1 mg/kg o más del compuesto de prueba B se administró. Sin embargo, el trastorno de memoria especial inducido por MK-801 no fue aliviado por donepezil . Como esto es obvio de los experimentos 1 y 2, los derivados de 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2(lH)-ona de la fórmula (I) (compuestos de prueba representativos A y B) muestran un efecto me orador sinérgico marcado potente en dismnesia (trastorno de memoria) inducido por administración sistémica de escopolamina para animales a través de la administración concomitante con un inhibidor de acetilcolinesterasa. Adicionalmente, la administración sencilla de los compuestos antes mencionados se llevó como efecto mej orador marcadamente potente en dismnesia (trastorno de memoria) inducido por administración sistémica de K-801, que no puede mejorar por el inhibidor de acetilcolinesterasa (por ejemplo donepezil) .

APLICABILIDAD INDUSTRIAL La medicina de la presente invención comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado de 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona de -la fórmula (I) o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo para tratar enfermedades neuropsiquiátricas especialmente demencia causada por dismnesia y otra discapacidad cognitiva caracterizada por hipofunción de la neurona colinérgica o la glutamatérgica. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

Reivindicaciones Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una medicina que comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un compuesto seleccionado de derivados de 5- substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona caracterizada porque es de la fórmula (I) : en donde Het es un grupo oxadiazolilo; R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo alcoxi inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo hidroxi-alquilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido; y R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo cicloalquilo inferior, un grupo- cicloalquilmetilo inferior, un grupo alquenilo inferior, un grupo cicloalquenilo inferior, un grupo alquinilo inferior, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido, y sales de adición ácida fisiológicamente aceptables del mismo.
2. La medicina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque R1 de la fórmula (I) es un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, o un grupo alquenilo C2-C3; Y R2 de la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C4, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo arilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido.
3. La medicina de conformidad con la reivindicación 2 , caracterizada porque R1 de la fórmula (I) es un grupo alquilo C1-C3 o un grupo cicloalquilo C3-C4; y R2 de la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C3, un grupo cicloalquilo C3-C4, grupo fenilo substituido o no substituido, o un grupo heteroarilo substituido o no substituido.
4., Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y al menos un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona seleccionado de: 3- (5-Etil-l, 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (2-metil-ciclopropil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2, 4-oxadiazol-3-il) -5-.(2-metilfenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l , 2 , -oxadiazol-3-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6- naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il) -5- (2-tienil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (5-metil-l, 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- (4-piridil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5-metil-l, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-fluorofenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l , 2, -oxadiazol-5-il ) -5- (3-metilfenil) -1, 6-naf iridin-2 (1H) -ona, 3- (3-metil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5- (3-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, 3- (3-etil-l, 2 , 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-metoxifenil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, y 3- (3-etil-l, 2, 4-oxadiazol-5-il) -5- (4-piridil) -1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona, o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo .
5. Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y 3- (5-metil-l , 2 , 4-oxadiazol-3-il ) -5- (3-metoxifenil) -1,6- naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo
6. Una medicina caracterizada porque comprende una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y 3- ( 3-ciclopropil-l , 2 , 4-oxadiazol-5-il ) -5- (3-tienil ) -1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo.
7. La medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el inhibidor de acetilcolinesterasa es al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste de clorohidrato de donepezil, · clorohidrato de tacrina, tartrato de rivastigmina y bromohidrato de galantamina.
8. La medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, caracterizada porque el inhibidor de acetilcolinesterasa es clorohidrato de donepezil.
9. Un método para tratar la dismnesia y otras discapacidades cognitivas asociadas con enfermedades neuropsiquiátricas , caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la medicina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 a un paciente que padece de esto.'
10. El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque la enfermedad neuropsiquiátrica es demencia o esquizofrenia.
11. El método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque la demencia es una enfermedad caracterizada por la hipofuncion de la neurona glutamatérgica o colinérgica.
12. El método de conformidad con las reivindicaciones 10 u 11, caracterizado porgue la demencia es una enfermedad causada por trastorno neurodegenerativo o trastorno cerebrovascular .
13. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal , esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de cuerpo Lewy difusa, enfermedad neurológica traumática, ataxia espinocerebelar o síndrome de Do n .
14. El método de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porgue la enfermedad causada por trastorno cerebrovascular es infarto cerebral, hemorragia intracerebral , embolia cerebral, hemorragia subaracnoidea y hematoma subdural crónico.
15. Un método para tratar la enfermedad de Alzheimer, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de la medicina de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 8 a un paciente que necesita del mismo.
16. El método de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 9 hasta 15, caracterizado porque el inhibidor de acetilcolinesterasa y el derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-l , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo se administra simultáneamente o secuencialmente .
17. El uso de una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1, 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de una medicina para tratar dismnesia y otros deterioros cognitivos asociados con enfermedades neuropsiquiátricas .
18. El uso de una combinación de un inhibidor de acetilcolinesterasa y un derivado 5-substituido-3-oxadiazolil-1 , 6-naftiridin-2 (1H) -ona o una sal de adición ácida fisiológicamente aceptable del mismo de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 hasta 6, para la manufactura de un medicamento para tratar demencia.
19. El uso de conformidad con la reivindicación 19 en donde la demencia es una enfermedad causada por enfermedad de Alzheimer o trastorno cerebrovascular .