JP2016514727A - 触媒的mtorc1/2阻害薬及びオーロラaキナーゼの選択的阻害薬の組合せ - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2013年3月22日出願の米国特許仮出願第61/804,314号に由来する優先権を主張する。
2008年に、全世界で癌と診断された症例は推定1270万件あり、約760万人が死亡した。世界全体での癌の負担は、驚くべき速度で増え続けており;2030年だけでも、単純に個体群の成長と老化によって、約2130万件の新たな癌の症例及び1310万件の癌死が生じると予測される。癌は、米国において、心疾患のみが上位にある2番目に多い一般的な死因であり、死亡のほぼ4件につき1件を占めている。米国国立癌研究所は、2012年1月1日現在、癌の病歴を有する約1370万人のアメリカ人が生存していたと推定している。これらの個体の一部は癌を有さなかったが、他の個体は、癌のエビデンスをなお有し、治療を施されている可能性がある。2013年中に米国において、約1,660,290件の新たな癌症例が診断されると予測される。2013年には約580,350人のアメリカ人が、1日当たりでは約1,600人が、癌により死亡すると予測される。医学の進歩により、癌の生存率は改善しているが、新しく、より有効な治療が依然として必要とされている。
したがって、組合せ療法を含む新たな癌治療計画が必要とされている。
本発明は、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む疾患状態を治療するための方法に関する。特に、本発明は、mTORC1/2阻害薬をオーロラAキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することによって、増殖性障害、自己免疫疾患、炎症性疾患、線維性疾患、及び腎臓疾患を含む様々な疾患状態を治療するための方法を提供する。本発明はまた、mTORC1/2阻害薬を選択的オーロラAキナーゼ阻害薬と組み合わせて含む医薬組成物及びキットを提供する。
本発明のいくつかの態様を、説明のための例示的用途を参照して以下で説明する。多数の具体的な詳細、関係、及び方法は、本発明を完全に理解するために記載されていると理解すべきである。しかしながら、関連分野の当業者であれば、具体的な詳細の1つまたは複数を伴うことなく、または他の方法で、本発明を実行することができることを容易に認めるであろう。一部の行為は、別の順序で、かつ/または他の行為もしくは事象と同時に行ってもよいので、本発明は、行為または事象の例示された順序に限定されることはない。さらに、例示した行為または事象のすべてが、本発明による方法を実施するために必要ということではない。
本明細書において使用する用語は、別段に示さない限り、次に定義する意味を与えられていることとする。
mTORC1及びmTORC2の酵素的活性を阻害することができる任意の分子を、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。mTORC1/2阻害薬は、mTORC1及びmTORC2に選択的に結合し、かつ/またはそれを阻害するそれらの能力について、in vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。in vitroアッセイには、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するmTORC1及びmTORC2の能力の選択的阻害を決定するアッセイが含まれる。別のin vitroアッセイでは、mTORC1及びmTORC2に選択的に結合する化合物の能力を定量する。結合前に阻害薬を放射標識し、阻害薬/mTOR複合体を単離し、かつ結合した放射標識量を決定することによって、選択的阻害薬の結合を測定することができる。別法では、新たな阻害薬を、既知の放射性リガンドに結合しているmTORと共にインキュベートする競合実験を実行することによって、選択的阻害薬の結合を決定することができる。上記化合物を、mTOR活性に媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすその能力についてアッセイすることもできる。これらの活性のそれぞれについてのアッセイは、当技術分野で公知である。
[式中:
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、NまたはCであり、X3は、NまたはCであり、X4は、C−R9またはNであり、X5は、NまたはC−E1であり、X6は、CまたはNであり、X7は、CまたはNであり;2個以上の窒素環原子は隣接せず;
R1は、H、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルアリール、−L−C1〜10アルキルヘタリール、−L−C1〜10アルキルヘテロシリル(cylyl)、−L−C2〜10アルケニル、−L−C2〜10アルキニル、−L−C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、−L−C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシリル、−L−ヘテロアルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3により置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−,−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
E1及びE2は独立に、−(W1)j−R4であり;
M1は、5、6、7、8、9、または10員環系であり、ここで、これらの環系は、単環式または二環式であり、R5で置換されており、加えて、1個または複数個の−(W2)k−R2で置換されていてもよく;
各kは、0または1であり;
E1中のjまたはE2中のjは独立に、0または1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘタリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール(例えば、C2〜10アルキル−単環式アリール、C1〜10アルキル−置換単環式アリール、またはC1〜10アルキルビシクロアリール)、C1〜10アルキルヘタリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘタリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘタリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシリル(cylyl)、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル(例えば、単環式アリール−C2〜10アルキル、置換単環式アリール−C1〜10アルキル、またはビシクロアリール−C1〜10アルキル)、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1〜10アルキル、ヘタリール−C2〜10アルケニル、ヘタリール−C2〜10アルキニル、ヘタリール−C3〜8シクロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R3及びR4は独立に、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘタリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール、C1〜10アルキルヘタリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘタリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘタリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシリル(cylyl)、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘタリール−C1〜10アルキル、ヘタリール−C2〜10アルケニル、ヘタリール−C2〜10アルキニル、ヘタリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘタリール−ヘテロアルキル、またはヘタリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり;
R31、R32、及びR33はそれぞれ独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であるか、または1個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−C1〜10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1〜10アルキル、−NH2、−N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−NH(C1〜10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1〜10アルキル)、−C(O)(C1〜10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1〜10アルキル、−CO2−C1〜10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−C(=O)NH(C1〜10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1〜10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1〜10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2C1〜10アルキルアリール、−S(O)0〜2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−SO2NH(C1〜10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3〜10シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR6によって置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘタリール−C1〜10アルキル、ヘタリール−C2〜10アルケニル、ヘタリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており;
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘタリール−C1〜10アルキル、ヘタリール−C2〜10アルケニル、ヘタリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘタリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている]。
[式中、W1、W2、及びW7は独立に、NまたはC−R5であり;W4及びW10は独立に、N−R5、O、またはSであり;W6及びW8は独立に、NまたはC−R5であり;W5及びW9は独立に、NまたはC−R2であり;W3は、CまたはNであるが、ただし、2個より多いN及び/またはN−R5が隣接することはなく、2個のOまたはSが隣接することはない]。
[式中、W10は、N−R5、O、またはSであり、W8は、NまたはC−R5であり、W5は、NまたはC−R2である]。
[式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、X3は、Cであり、X4は、C−R9またはNであるか;またはX1は、NまたはC−E1であり、X2は、Cであり、X3は、Nであり、X4は、C−R9またはNであり;
R1は、−H、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、−L−C2〜10アルケニル、−L−C2〜10アルキニル、−L−C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、−L−C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
M1は、式M1−F1またはM1−F2の構造:
を有する部分であり;
kは、0または1であり、;
E1及びE2は独立に、−(W1)j−R4であり;
jは、それぞれの場合に(すなわち、E1におけるか、またはE2におけるj)、独立に、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり、
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール(例えば、C2〜10アルキル−単環式アリール、C1〜10アルキル−置換単環式アリール、またはC1〜10アルキルビシクロアリール)、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル(例えば、単環式アリール−C2〜10アルキル、置換単環式アリール−C1〜10アルキル、またはビシクロアリール−C1〜10アルキル)、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、or−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R3及びR4は独立に、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、このC1〜10アルキルは、非置換であるか、または1個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−C1〜10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1〜10アルキル、−NH2、−N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−NH(C1〜10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1〜10アルキル)、−C(O)(C1〜10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1〜10アルキル、−CO2−C1〜10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−C(=O)NH(C1〜10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1〜10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1〜10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2C1〜10アルキルアリール、−S(O)0〜2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−SO2NH(C1〜10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3〜10シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR6によって置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており;
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている]。
式I−B
または薬学的に許容されるその塩である[式中、置換基は上記で定義したとおりである]。
[式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、X3は、Cであるか;またはX1は、NまたはC−E1であり、X2は、Cであり、X3は、Nであり;
R1は、−H、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、−L−C2〜10アルケニル、−L−C2〜10アルキニル、−L−C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、−L−C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
E1及びE2は独立に、−(W1)j−R4であり;
E1中のjまたはE2中のjは独立に、0または1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
kは、0または1であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール(例えば、C2〜10アルキル−単環式アリール、C1〜10アルキル−置換単環式アリール、またはC1〜10アルキルビシクロアリール)、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル(例えば、単環式アリール−C2〜10アルキル、置換単環式アリール−C1〜10アルキル、またはビシクロアリール−C1〜10アルキル)、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R3及びR4は独立に、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であるか、または1個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−C1〜10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1〜10アルキル、−NH2、−N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−NH(C1〜10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1〜10アルキル)、−C(O)(C1〜10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1〜10アルキル、−CO2−C1〜10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−C(=O)NH(C1〜10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1〜10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1〜10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2C1〜10アルキルアリール、−S(O)0〜2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−SO2NH(C1〜10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3〜10シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR6によって置換されており;R6は、ハロ、−OR31、−SH、NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、またはC2〜10アルキニルであるか;またはR6は、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている]。
[式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、及びX3は、Cであるか;またはX1は、NまたはC−E1であり、X2は、Cであり、X3は、Nであり;
R1は、−H、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、−L−C2〜10アルケニル、−L−C2〜10アルキニル、−L−C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、−L−C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
M1は、式M1−F1または式M1−F2の構造:
kは、0または1であり;
E1及びE2は独立に、−(W1)j−R4であり;
E1中のjまたはE2中のjは独立に、0または1であり;
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール(例えば、C2〜10アルキル−単環式アリール、C1〜10アルキル−置換単環式アリール、またはC1〜10アルキルビシクロアリール)、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル(例えば、単環式アリール−C2〜10アルキル、置換単環式アリール−C1〜10アルキル、またはビシクロアリール−C1〜10アルキル)、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R3及びR4は独立に、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であるか、または1個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−C1〜10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1〜10アルキル、−NH2、−N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−NH(C1〜10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1〜10アルキル)、−C(O)(C1〜10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1〜10アルキル、−CO2−C1〜10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−C(=O)NH(C1〜10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1〜10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1〜10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2C1〜10アルキルアリール、−S(O)0〜2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−SO2NH(C1〜10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはC3〜10シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR6によって置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており;
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている]。
[式中、
E2は、Hであり;
X1及びX2は、Nであり;
R1は、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
−(W2)k−は、−NH−、−N(H)C(O)−、または−N(H)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C2〜10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2〜10アルキル、C1〜10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキルアリール、置換アリール−C1〜10アルキル、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシC2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜10アルキル、ヘテロシクリルC2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、or−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であり;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有する]。
[式中、
E2は、−Hであり;X1は、CHであり、X2は、Nであり;
R1は、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
−(W2)k−は、−NH−、−N(H)C(O)−、または−N(H)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2〜10アルキル、C1〜10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキルアリール、置換アリール−C1〜10アルキル、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であり;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有する]。
[式中、
X1は、NまたはC−E1であり、X2は、Nであり、X3は、Cであり、X4は、C−R9またはNであるか;またはX1は、NまたはC−E1であり、X2は、Cであり、X3は、Nであり、X4は、C−R9またはNであり;
R1は、−H、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アリール、−L−ヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロアリール、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、−L−C2〜10アルケニル、−L−C2〜10アルキニル、−L−C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、−L−C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、−L−ヘテロアルキル、−L−ヘテロアルキルアリール、−L−ヘテロアルキルヘテロアリール、−L−ヘテロアルキル−ヘテロシクリル、−L−ヘテロアルキル−C3〜8シクロアルキル、−L−アラルキル、−L−ヘテロアラルキル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
M1は、−(W2)k−R2で置換されているベンゾチアゾリルであり;
kは、0または1であり;
E1及びE2は独立に、−(W1)j−R4であり;
jは、それぞれの場合に(すなわち、E1中、またたはE2中のJ)独立に、0または1であり、
W1は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
W2は、−O−、−NR7−、−S(O)0〜2−、−C(O)−、−C(O)N(R7)−、−N(R7)C(O)−、−N(R7)C(O)N(R8)−、−N(R7)S(O)−、−N(R7)S(O)2−、−C(O)O−、−CH(R7)N(C(O)OR8)−、−CH(R7)N(C(O)R8)−、−CH(R7)N(SO2R8)−、−CH(R7)N(R8)−、−CH(R7)C(O)N(R8)−、−CH(R7)N(R8)C(O)−、−CH(R7)N(R8)S(O)−、または−CH(R7)N(R8)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール(例えば、二環式アリール、非置換アリール、または置換単環式アリール)、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール(例えば、C2〜10アルキル−単環式アリール、C1〜10アルキル−置換単環式アリール、またはC1〜10アルキルビシクロアリール)、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル(例えば、単環式アリール−C2〜10アルキル、置換単環式アリール−C1〜10アルキル、またはビシクロアリール−C1〜10アルキル)、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R3及びR4は独立に、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、−SC(=O)NR31R32、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルケニル、C3〜8シクロアルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルケニル、C1〜10アルキル−C2〜10アルキニル、C1〜10アルキルアリール、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C2〜10アルケニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキニル−C1〜10アルキル、C2〜10アルケニルアリール、C2〜10アルケニルヘテロアリール、C2〜10アルケニルヘテロアルキル、C2〜10アルケニルヘテロシクルシル(cyclcyl)、C2〜10アルケニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルキル、C2〜10アルキニルアリール、C2〜10アルキニルヘテロアリール、C2〜10アルキニルヘテロアルキル、C2〜10アルキニルヘテロシクリル、C2〜10アルキニル−C3〜8シクロアルケニル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルケニル、C1〜10アルコキシ−C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−C1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C3〜8シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、上記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R5は、水素、ハロゲン、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32であり;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であるか、または1個または複数個のアリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基で置換されており、上記アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−C1〜10アルキル、−CF3、−O−アリール、−OCF3、−OC1〜10アルキル、−NH2、−N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−NH(C1〜10アルキル)、−NH(アリール)、−NR34R35、−C(O)(C1〜10アルキル)、−C(O)(C1〜10アルキル−アリール)、−C(O)(アリール)、−CO2−C1〜10アルキル、−CO2−C1〜10アルキルアリール、−CO2−アリール、−C(=O)N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−C(=O)NH(C1〜10アルキル)、−C(=O)NR34R35、−C(=O)NH2、−OCF3、−O(C1〜10アルキル)、−O−アリール、−N(アリール)(C1〜10アルキル)、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2C1〜10アルキルアリール、−S(O)0〜2アリール、−SO2N(アリール)、−SO2N(C1〜10アルキル)(C1〜10アルキル)、−SO2NH(C1〜10アルキル)、または−SO2NR34R35で置換されており;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、上記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、上記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素原子に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有し;
R7及びR8はそれぞれ独立に、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはC3〜10シクロアルキルであり、これらはそれぞれ、水素を除いて、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR6によって置換されており;
R6は、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されており;
R9は、H、ハロ、−OR31、−SH、−NH2、−NR34R35、−NR31R32、−CO2R31、−CO2アリール、−C(=O)NR31R32、C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2C1〜10アルキル、−S(O)0〜2アリール、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル;アリール−C1〜10アルキル、アリール−C2〜10アルケニル、アリール−C2〜10アルキニル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−C2〜10アルケニル、ヘテロアリール−C2〜10アルキニルであり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したハロ、シアノ、ニトロ、−OC1〜10アルキル、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ハロC1〜10アルキル、ハロC2〜10アルケニル、ハロC2〜10アルキニル、−COOH、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−SO2NR34R35、−SO2NR31R32、−NR31R32、または−NR34R35で置換されている]。
オーロラAキナーゼの酵素的活性を選択的に阻害することができるあらゆる分子を、本発明の方法、医薬組成物、及びキットにおいて使用することができる。オーロラAキナーゼ阻害薬は、オーロラAキナーゼに選択的に結合し、かつ/またはそれを阻害するそれらの能力について、in vitroまたはin vivoでアッセイすることができる。in vitroアッセイには、基質タンパク質またはペプチドをリン酸化するオーロラAキナーゼの能力の選択的阻害を決定するアッセイが含まれる。別のin vitroアッセイでは、オーロラAキナーゼに選択的に結合する化合物の能力を定量する。結合前に阻害薬を放射標識し、阻害薬/オーロラAキナーゼ複合体を単離し、かつ結合した放射標識量を決定することによって、選択的阻害薬結合を測定することができる。別法では、新たな阻害薬を、既知の放射性リガンドに結合しているオーロラAキナーゼと共にインキュベートする競合実験を実行することによって、選択的阻害薬結合を決定することができる。上記化合物を、オーロラAキナーゼ活性に媒介される細胞または生理学的機能に影響を及ぼすその能力についてアッセイすることもできる。オーロラBキナーゼをに関するオーロラAキナーゼについての選択性を評価するために、オーロラAキナーゼについて上記したアッセイと類似したアッセイを使用して、阻害薬を、オーロラBキナーゼに選択的に結合し、かつ/またはそれを阻害するそれらの能力について、in vitro及びin vivoでアッセイすることもできる。阻害薬を、pHisH3の免疫蛍光検出によって、オーロラBキナーゼ阻害が存在しない状態で、オーロラAキナーゼを阻害するそれらの能力について、in vitro及びin vivoでアッセイすることができる(Proc. Natl. Acad. Sci.(2007)104、4106)。これらの活性それぞれについてのアッセイは、当技術分野で公知である。
[式中、
環Aは、置換または非置換5員または6員アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環であり;
環Bは、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、脂環族、またはヘテロシクリル環であり;
環Cは、置換または非置換アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、または脂環族環であり;
Reは、水素、−OR5、−N(R4)2、−SR5、またはR3もしくはR7で置換されていてもよいC1〜3脂肪族であり;
Rx及びRyはそれぞれ独立に、水素、フルオロ、または置換されていてもよいC1〜6脂肪族であるか;またはRx及びRyは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい3〜6員脂環族環を形成しており;
各R3は独立に、−ハロ、−OH、−O(C1〜3アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1〜3アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜3アルキル)、−C(O)NH2、及び−C(O)NH(C1〜3アルキル)からなる群から選択され;
各R4は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、N、O、及びSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは4〜8員ヘテロシクリル環を形成しており;
各R5は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
各R7は独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である]。
[式中、
Reは、水素か、またはR3もしくはR7で置換されていてもよいC1〜3脂肪族であり;
環Aは、0〜3個のRbで置換されており;
各Rbは独立に、C1〜6脂肪族、R2b、R7b、−T1−R2b、及び−T1−R7bからなる群から選択され;
各R2bは独立に、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり;
各R7bは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり;
環Bは、0〜2個の独立に選択されるRc及び0〜2個の独立に選択されるR2cまたはC1〜6脂肪族基で置換されており;
各Rcは独立に、C1〜6脂肪族、R2c、R7c、−T1−R2c、及び−T1−R7cからなる群から選択され;
各R2cは独立に、ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり;
各R7cは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり;
T1は、R3またはR3bで置換されていてもよいC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、T1またはその一部は、3〜7員の環の一部を形成していてもよく;
環Cは、0〜2個の独立に選択されるRd及び0〜3個の独立に選択されるR2dまたはC1〜6脂肪族基で置換されており;
各Rdは独立に、C1〜6脂肪族、R2d、R7d、−T2−R2d、−T2−R7d、−V−T3−R2d、及び−V−T3−R7dからなる群から選択され;
T2は、R3またはR3bで置換されていてもよいC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、このアルキレン鎖は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断されていてもよく、T2またはその一部は、3〜7員環の一部を形成していてもよく;
T3は、R3またはR3bで置換されていてもよいC1〜6アルキレン鎖であり、ここで、このアルキレン鎖は、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、または−SO2N(R4)−によって中断されていてもよく、T3またはその一部は、3〜7員環の一部を形成していてもよく;
Vは、−C(R5)=C(R5)−、−C≡C−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−SO2N(R4)−、−N(R4)−、−N(R4)C(O)−、−NR4C(O)N(R4)−、−N(R4)CO2−、−C(O)N(R4)−、−C(O)−、−C(O)−C(O)−、−CO2−、−OC(O)−、−OC(O)O−、−OC(O)N(R4)−、−C(NR4)=N−、−C(OR5)=N−、−N(R4)−N(R4)−、−N(R4)SO2−、−N(R4)SO2N(R4)−、−P(O)(R5)−、−P(O)(OR5)−O−、−P(O)−O−、または−P(O)(NR5)−N(R5)−であり;
R2dは、−ハロ、−NO2、−CN、−C(R5)=C(R5)2、−C≡C−R5、−OR5、−SR6、−S(O)R6、−SO2R6、−SO2N(R4)2、−N(R4)2、−NR4C(O)R5、−NR4C(O)N(R4)2、−NR4CO2R6、−O−CO2R5、−OC(O)N(R4)2、−O−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)−C(O)R5、−C(O)R5、−C(O)N(R4)2、−C(=NR4)−N(R4)2、−C(=NR4)−OR5、−N(R4)−N(R4)2、−N(R4)C(=NR4)−N(R4)2、−N(R4)SO2R6、−N(R4)SO2N(R4)2、−P(O)(R5)2、または−P(O)(OR5)2であり;
各R7dは独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基であり;
各R3は独立に、−ハロ、−OH、−O(C1−3 アルキル)、−CN、−N(R4)2、−C(O)(C1−3 アルキル)、−CO2H、−CO2(C1−3 アルキル)、−C(O)NH2、及び−C(O)NH(C1−3 アルキル)からなる群から選択され;
各R3bは独立に、R3またはR7で置換されていてもよいC1〜3脂肪族であるか、または同じ炭素原子上の2個の置換基R3bは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員炭素環式環を形成しており;
各R4は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、N、O、及びSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜8員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成しており;
各R5は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
各R6は独立に、置換されていてもよい脂肪族またはアリール基であり;
各R7は独立に、置換されていてもよいアリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基である]。
[式中、
Raは、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2、及び−T−R2からなる群から選択され;
Tは、フルオロで置換されていてもよいC1〜3アルキレン鎖であり;
R1は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2、及び−OR5からなる群から選択され;
R3は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
各R4は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、N、O、及びSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは4〜8員ヘテロシクリル環を形成しており;
R5は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、及び−OCH2CF3からなる群から選択される]。
a.
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、本明細書において定義するとおりのmTORC1/2阻害薬を、本明細書において定義するとおりのオーロラAキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、SCLC、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はSCLCである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
b.
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、3−(2−アミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンまたは薬学的に許容されるその塩を、本明細書において定義するとおりのオーロラAキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、SCLC、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はSCLCである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
c.
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、本明細書において定義するとおりのmTORC1/2阻害薬を、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウムと組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、SCLC、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はSCLCである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
d.
増殖性障害に罹患している患者を治療する方法であって、上記患者に、3−(2−アミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウムまたは薬学的に許容されるその塩と組み合わせて投与することを含み、その際、各阻害薬の量は、組み合わせて使用した場合に、治療上有効である方法。いくつかの実施形態では、上記増殖性障害は乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、SCLC、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、及び神経芽細胞腫からなる群から選択される。一実施形態では、上記増殖性障害は乳癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は卵巣癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害は腎細胞癌である。別の実施形態では、上記増殖性障害はSCLCである。別の実施形態では、上記増殖性障害は神経芽細胞腫である。
以下に記載する実施例において、MLN8237は、ナトリウム塩である4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物を指し、MLN0128は、3−(2−アミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミンを指す。MLN8237及びMLN0128は、上記で言及した特許及び特許出願に記載の方法によって調製した。
細胞培養及び化合物処理
A375、CALU6、HCC70、HCT116、HL−60、PA−1、SK−MEL−2、SW620、THP−1、U87−MG、及びWM266.4ヒト腫瘍細胞系は、American Type Culture Collection(ATCC [Manassas、VA、USA])から得、ATCCの推奨に従って維持した。A2780ヒト腫瘍細胞系は、European Collection of Cell Cultures(ECACC、Sigma Aldrich [St. Louis、MO、USA]が配布)から得、ECACCの推奨に従って維持した。SW48、G12V−SW48−KRAS、及びG13D−SW48−KRASヒト腫瘍細胞系は、Horizon Discovery(Cambridge、UK)から得、その推奨に従って維持した。NB4及びSK−MEL−30ヒト腫瘍細胞系は、German Collection of Microorganisms and Cell Cultures(DSMZ [Braunschweig、Germany])から得、その推奨に従って維持した。(A2780:Behrens BCら、Cancer Res.(1987)47:414〜418;G13D−SW48−KRAS:Chen TRら、Cancer Genet. Cytogenet.(1983)10:351〜362;HCT116:Brattain MGら、J. Natl. Cancer Inst.(1982)69:767〜771;SW620:Leibovitz Aら、Cancer Res.(1976)36:4562〜4569;CALU−6:Fogh Jら、J. Natl. Cancer Inst.(1977)59:221〜226;NB4:Lanotte, M.ら、Blood(1991)77:1080〜1086;A375:Giard DJら、J. Natl. Cancer Inst.(1973)51:1417〜1423;G12V−SW48−KRAS:Chen TRら、Cancer Genet. Cytogenet.(1983)10:351〜362;SW48:Chen TRら、Cancer Genet. Cytogenet.(1983)10:351〜362;PA−1:Zeuthen Jら、Int. J. Cancer(1980)25:19〜32;HCC70:Gazdar AFら、Int. J. Cancer(1998)78:766〜774;U−87 MG:Ponten J, Macintyre EH. Microbiol. Scand.(1968)74:465〜486;SK−MEL−30:Carey, T. E.ら、PNAS(1976)73:3278〜3282;SK−MEL−2:Fogh Jら、J. Natl. Cancer Inst.(1977)59:221〜226;WM266−4:Lee KHら、 J Invest Dermatol.(1992)98:79〜85)。
EC50曲線を生成し、相乗作用を評価するために社内開発したソフトウェアプログラムを使用して、データを分析した。単一薬物の組み合わせを表す各プレートを別々に分析した。初めに、生存率測定値(ルミネセンス値)を、データをスケーリングすることによって正規化して、陰性対照の中央値が0になり、陽性対照の中央値が100となるようにした。プレート上のウェルの一部は、1種の薬物のみを含有し、上記ソフトウェアプログラムは、このデータを使用して、このデータをHill式(Hill、1910)にフィットさせることによって単一薬物のEC50を計算した。
生存率データを、データをスケーリングすることによって各プレートについて別々に正規化して、陰性対照の中央値が0になり、陽性対照の中央値が100となるようにした。より正式には、以下のとおりである:
[式中、Viは、第iウェルの正規化生存率であり、Uiは、生の生存率測定値であり、中央値(U_)は、陰性対照の中央値であり、中央値(U+)は、陽性対照の中央値である]。正規化の後に、対照を廃棄した。
Mintoら(C.F. Mintoら、Anesthesiology、2000、92、1603〜1616)の応答面モデルと同様の応答面モデルを使用して、正規化生存率と薬物濃度との間の関係を説明した。所与のプレートでは、以下のとおりとした
[式中、E1、E2、E3、E4、I1、I2、I3、S1、S2、S3、及びS4は、パラメーターであり、CA及びCBは、薬物A及びBの個々の濃度であり、Vは、正規化生存率測定値である]。上記エラー値は、独立した、等しく分布している正常な確立変数であると想定した。このモデルは、単一薬物の効果をモデリングするために一般に使用されるHill式(A.V. Hill、J. Physiol.、1910、40、iv−vii)の延長である。統計ソフトウェアプログラムR(R Development Core Team、2008、ISBN 3−900051−07−0、URL http://www.R−project.org)を用いる最大尤度法を使用して、上記データをこのモデルにフィットさせた。
3種の品質チェックを、上記プレートに適用した。第1では、陽性対照の偏差及び陰性対照の平均が小さいことをチェックした。次いで、新たなデータが、先行する単一薬物実験からのデータと一致することをチェックした。最後に、応答面フィットからの剰余を、二乗和剰余が十分に小さいことを保証するために分析した。これらの品質チェックはすべて、合否を判断するための数値閾値に基づき、同じ閾値を、上記実験におけるプレートのすべてについて使用した。プレートが、品質チェックのいずれか1つについて不合格であった場合、それを分析から除外した。
併用指数(M.C. Berenbaum、J. Theor. Biol.、1985、114、413〜431)及び非線形ブレンディング(Nonlinear Blending)(J.J Peterson及びS.J. Novik、Journal of Receptors and Signal Transduction、2007、27:125〜146)を、薬物相乗作用の測定値として使用した。併用指数は、一定生存率を伴う用量応答面のスライス(slice)であるアイソボログラムに基づき計算される。本分析では、50%生存率を有する用量輪郭である50%アイソボログラムを使用した。EC50A及びEC50Bは、50%の生存率を有する単独での薬物A及びBの個々の用量であると定義される。50%アイソボログラムに沿ったポイント(DA、DB)では、上記併用指数は、(DA/EC50A)+(DB/EC50B)と定義される。(DA、DB)の選択は任意であり得るので、制約条件DA/DB=EC50A/EC50Bを使用した。
別段に、NLBS>NLBA及び−NLBAであれば、非線形ブレンディング値は、NLBSであると定義する。スライスの選択は任意であるので、単独での各薬物のEC50値(または、EC50が存在しなかったならば、最高用量値)の間のスライスを選択した。上記併用指数及び上記非線形ブレンディングの両方についての標準エラーを、Cramer−Raoの下限(H Cramer、1946. Mathematical Methods of Statistics;C.R. Rao、Bulletin of the Calcutta Mathematical Society、1945、37:81〜89)を使用して見出した。
個々のプレートの分析を完了した後に、その結果を、反復試験全体でまとめた。所与の相乗作用測定値及び反復試験のセットでは、全体平均値及び標準エラーを、加重平均を使用して計算した。次いで、相加作用に対応するヌル平均値を、全体平均値と比較した。ヌル平均値は、併用指数では1であり、非線形ブレンディングでは0であった。次いで、両側Z検定(two sized Z−test)を、推定平均値及び標準エラーに基づき行った。これにより、各相乗作用測定値及び各細胞系についてのp値が生じた。
図1及び2は、代表的なアイソボログラムを示している。相乗作用分析の結果を、表7にまとめている。MLN8237及びMLN0128は、試験した17のヒト腫瘍細胞系のうちの5種において、相乗作用を実証した。上記組み合わせは、試験した他の12の細胞系において、相加作用を示した。これらのデータは、それぞれ単一の薬剤と比べて、MLN8237及びMLN0128の組み合わせは、単独でのいずれの単一の薬剤よりも大きな阻害を実証したこと、及びこの阻害の増大は、一部の条件において相乗的と判断し得ることを実証している。
腫瘍モデル
PHTX−14B乳房異種移植片モデルを、IHCによって三重陰性乳癌(ER−/PR−/Her2−)と分類された腺管癌を有する43歳の白人女性から外科手術の間に収集された患者由来腫瘍から樹立した。継代7のPHTX−14B腫瘍断片(約2×2×3mm3)を、13ゲージトロカール腫瘍移植針を使用して、雌のBalb/cヌードマウス(4〜6週齢、Shanghai SINO−British SIPPR/BK Lab Animal Ltd)の右背側側腹部の皮下スペースに移植する。
MLN8237を、10%HPbCD+1%NaHCO3に配合し、経口注射(1ccシリンジ、20〜22ゲージ、強制経口投与針)によって、21日間にわたって、3mg/kg及び20mg/kgで、1日1回のスケジュールで投与した。実験セクションにおいて使用しているMLN8237は、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウム一水和物を指し、言及されている量は、投与されたアリセルチブの量である。3つのモデルすべてにおいて、MLN8237を、MLN0128の24時間前に投与する。
腫瘍を、ノギスを使用して週に2回測定する。腫瘍体積を、標準的な手順(0.5×(長さ×幅2))を使用して計算する。腫瘍が約200mm3(PHTX−14B、PHTX−147B)または167mm3(SUM−149PT)の体積に達したら、マウスを、以下の表に記載のとおりに8つの群に無作為化し、ビヒクル、MLN8237、もしくはMLN0128、またはMLN8237とMLN0128との組み合わせを、表8a〜10aにおいて以下に記載するとおりの様々な用量で投与する。腫瘍サイズ及び体重を、研究期間の間、ほぼ週に2回測定する。その腫瘍体積が、その体重の10%に達したときか、または処理群または対照群の平均腫瘍体積が約2000mm3に達したときに、マウスを安楽死させる。一部の研究では、投与期間の後に、腫瘍成長をモニターし続けた。すべての研究のすべての群での研究21日目での腫瘍体積を、表8a〜10aに示す。平均腫瘍体積を図3、4、及び5において、選択された研究の選択された群について、時間を関数として報告する。
0〜21日目の測定値を、表8a〜10aにおいて指定されているとおりに分析する。すべての腫瘍体積は、log10変換前に、1の値を加えられている。各動物について、0日目のlog腫瘍体積を、後続の日でのlog腫瘍体積から引く。この差vs.時間を使用して、台形公式を使用して各動物での曲線下面積(AUC)を計算する。処理群の動物が、研究から早期に除外された場合には、最後に観察された腫瘍値を、その後の時点すべてにわたって繰り越す。薬剤A及びBの組み合わせでの相乗作用スコアを、次のとおりに定義する:
:
[式中、AUCAB、AUCA、AUCB、及びAUCctlは、それぞれ、組み合わせ群、A群、B群、及び対照群における動物でのAUC値である]。相乗作用スコアの標準エラーは、動物でのAUC値の変化に基づき計算されている。相乗作用スコアがゼロと有意に異なるかを決定するために、両側t検定を使用する。P値が0.05を超えているならば、その組み合わせは相加的と判断される。P値が0.05未満であり、かつ相乗作用スコアがゼロ未満であれば、その組み合わせは、相乗的と判断される。P値が0.05未満であり、相乗作用スコアがゼロを上回り、かつその組み合わせが、単独でのいずれかの薬剤よりも有効であれば、その組み合わせは、劣相加的と判断される。別段に、その組み合わせは、拮抗的と分類される。
2種の原発性乳房癌モデル(PHTX−14B及びPHTX−147B);及び単一のヒト乳癌細胞系(call line)モデル(SUM−149PT)を含む3種のマウス腫瘍異種移植片モデルを、MLN8237及びMLN0128の組み合わせに対するそれらの応答について評価した。各研究の詳細は、表8a〜10aにおいて以下に示すとおりである。結果を、上記の統計的分析を使用して分析し、上記組み合わせの分類を、表8b〜10bにおいて以下に示す。
上記PHTX−14B乳房異種移植片モデル(図3に図示)において、単独でのMLN8237(20mg/kg)またはMLN0128(1.0または0.3mg/kg)の投与量の投与(1日1回×21)は、雌のBalb/cヌードマウスにおけるPHTX−14B異種移植片の成長を有意に遅延させた。単独で3mg/kgでのMLN8237の抗腫瘍活性(1日1回×21)は限定的であり、有意ではなかった。PHTX14B異種移植片成長における有意な遅延は、MLN8237及びMLN0128の組み合わせで処理された動物において観察された。上記研究からの処理群すべてを、表8aにおいて示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、評価したすべての用量及びスケジュールで、相加的とスコアリングされた(表8b)。
PHTX−147B乳房異種移植片モデル(図4に図示)において、1.0mg/kg(経口、1日1回×3/週×3)で単独でのMLN0128の投与は、雌のBalb/cヌードマウスにおけるPHTX−147B異種移植片の増殖を有意に遅延させた。PHTX−147Bの成長も、0.3mg/kg(経口、1日1回×21)で単独でのMLN0128に中程度に応答した。しかし、20または3mg/kg(経口、1日1回×21)で単独でのMLN8237は、PHTX−147B異種移植片成長に対して、わずかな効果しか有さないか、効果を有さなかった。PHTX−147B異種移植片成長における強力で有意な遅延が、MLN8237及びMLN0128の組み合わせで処理された動物において観察された。上記研究からの処理群すべてを、表9aにおいて示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、相加的とスコアリングされた(表9b)。
SUM−149PT乳房異種移植片モデル(図5に図示)において、20もしくは3mg/kg(経口、1日1回×21)で単独のMLN8237、または0.3mg/kg(経口、1日1回×21)で単独でのMLN0128の投与は、雌のBalb/cヌードマウスにおけるSUM149PTヒト乳癌異種移植片の成長を有意に遅延させた。SUM149PTの成長は、1.0mg/kg(経口、1日1回×3/週×3週間)で単独でのMLN0128での処理にわずかに応答しただけであった。SUM149PT異種移植片成長における強力で有意な遅延は、MLN8237及びMLN0128の組み合わせで処理された動物において観察された。この研究からの処理群すべてを、表10aに示す。この研究におけるこの組み合わせでの組み合わせ利益は、相加的とスコアリングされた(表10b)。
Claims (8)
- 癌に罹患している患者を治療する方法であって、前記患者に、mTORC1/2阻害薬をオーロラAキナーゼの選択的阻害薬と組み合わせて投与することを含み、各阻害薬の量が、組み合わせて使用した場合に治療上有効である、前記方法。
- 前記癌が、結腸癌、乳癌、卵巣癌、腎細胞癌、SCLC、びまん性大B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、または神経芽細胞腫である、請求項1に記載の方法。
- 前記mTORC1/2阻害薬が、式I−C1a:
[式中、
E2は、Hであり;X1は、CHであり、X2は、Nであり;
R1は、−L−C1〜10アルキル、−L−C3〜8シクロアルキル、−L−C1〜10アルキルヘテロシクリル、または−L−ヘテロシクリルであり、これらはそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したR3によって置換されており;
Lは、存在しないか、−(C=O)−、−C(=O)O−、−C(=O)N(R31)−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−、−S(O)2N(R31)−、または−N(R31)−であり;
R3は、水素、−OH、−OR31、−NR31R32、−C(O)R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、アリール、ヘテロアリール、C1〜4アルキル、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個の独立したアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
−(W2)k−は、−NH−、−N(H)C(O)−、または−N(H)S(O)2−であり;
R2は、水素、ハロゲン、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、二環式アリール、置換単環式アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルキル、C3〜8シクロアルキル、C1〜10アルキル−C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルキル−C1〜10アルキル、C2〜10アルキル−単環式アリール、単環式アリール−C2〜10アルキル、C1〜10アルキルビシクロアリール、ビシクロアリール−C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキルアリール、置換アリール−C1〜10アルキル、C1〜10アルキルヘテロアリール、C1〜10アルキルヘテロシクリル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルC1〜10アルキル、ヘテロシクリル−C2〜10アルケニル、ヘテロシクリル−C2〜10アルキニル、アリール−ヘテロシクリル、ヘテロアリール−C1〜10アルキル、ヘテロアリール−ヘテロアルキル、またはヘテロアリール−ヘテロシクリルであり、ここで、前記二環式アリールまたはヘテロアリール部分はそれぞれ、非置換であるか、または二環式アリール、ヘテロアリール部分、または単環式アリール部分はそれぞれ、1個または複数個の独立したハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR31R32、−C(=O)NR34R35、−NO2、−CN、−S(O)0〜2R31、−SO2NR31R32、−SO2NR34R35、−NR31C(=O)R32、−NR31C(=O)OR32、−NR31C(=O)NR32R33、−NR31S(O)0〜2R32、−C(=S)OR31、−C(=O)SR31、−NR31C(=NR32)NR33R32、−NR31C(=NR32)OR33、−NR31C(=NR32)SR33、−OC(=O)OR33、−OC(=O)NR31R32、−OC(=O)SR31、−SC(=O)OR31、−P(O)OR31OR32、または−SC(=O)NR31R32で置換されており、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロアルキル部分はそれぞれ、非置換であるか、または1個または複数個のハロ、−OH、−R31、−CF3、−OCF3、−OR31、−O−アリール、−NR31R32、−NR34R35、−C(O)R31、−CO2R31、−C(=O)NR34R35、または−C(=O)NR31R32で置換されており;
R31、R32、及びR33は、それぞれの場合に独立に、HまたはC1〜10アルキルであり、ここで、このC1〜10アルキルは、非置換であり;
−NR34R35、−C(=O)NR34R35、または−SO2NR34R35中のR34及びR35は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3〜10員飽和または不飽和環を形成しており;ここで、前記環は独立に、非置換であるか、または1個または複数個の−NR31R32、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルキル、またはO−アリールによって置換されており、前記3〜10員飽和または不飽和環は独立に、窒素に加えて、0、1、または2個のさらなるヘテロ原子を含有する]
によって表される、請求項1に記載の方法。 - 前記mTORC1/2阻害薬が、サブクラス1a:
- 前記mTORC1/2阻害薬が、3−(2−アミノ−1,3−ベンゾオキサゾール−5−イル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−アミン(MLN0128)、または薬学的に許容されるその塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記オーロラAキナーゼの選択的阻害薬が、式(V):
[式中、
Raは、C1〜3脂肪族、C1〜3フルオロ脂肪族、−R1、−T−R1、−R2、及び−T−R2からなる群から選択され;
Tは、フルオロで置換されていてもよいC1〜3アルキレン鎖であり;
R1は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリル基であり;
R2は、ハロ、−C≡C−R3、−CH=CH−R3、−N(R4)2、及び−OR5からなる群から選択され;
R3は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
各R4は独立に、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であるか;または同じ窒素原子上の2個のR4は、その窒素原子と一緒になって、その窒素原子に加えて、N、O、及びSから選択される0〜2個の環ヘテロ原子を有する置換されていてもよい5〜6員ヘテロアリールまたは4〜8員ヘテロシクリル環を形成しており;
R5は、水素か、または置換されていてもよい脂肪族、アリール、ヘテロアリール、もしくはヘテロシクリル基であり;
Rbは、フルオロ、クロロ、−CH3、−CF3、−OH、−OCH3、−OCF3、−OCH2CH3、及び−OCH2CF3からなる群から選択される]
によって表される、請求項1に記載の方法。 - 前記オーロラAキナーゼの選択的阻害薬が、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(アリセルチブ(MLN8237))、または薬学的に許容されるその塩である、請求項7に記載の方法。
- 前記薬学的に許容される塩が、4−{[9−クロロ−7−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−5H−ピリミド[5,4−d][2]ベンゾアゼピン−2−イル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸ナトリウムである、請求項8に記載の方法。
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CN112782402A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-05-11 | 南京市儿童医院 | 一种利用mk-5108阻断aurka来减轻肾纤维化的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100184760A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-07-22 | Pingda Ren | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
JP2012513390A (ja) * | 2008-12-22 | 2012-06-14 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼ阻害剤および抗cd20抗体の併用 |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4099012A (en) | 1975-08-28 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | 2-pyrazolyl-benzophenones |
FR2450833A1 (fr) | 1979-02-07 | 1980-10-03 | Hoffmann La Roche | Derives de benzazepine |
US4481142A (en) | 1979-02-07 | 1984-11-06 | Hoffmann-La Roche Inc. | Pyrimido-2-benzazepines |
US4469633A (en) | 1980-05-16 | 1984-09-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | N-oxides of 5-oxo-1-phenyl-2-benzazepines |
EP0273697A3 (en) | 1986-12-30 | 1989-11-29 | Merck & Co. Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6- membered heterocyclic rings |
US5166151A (en) | 1988-03-25 | 1992-11-24 | Merck & Co., Inc. | 2-Benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings, compositions and medical methods of use thereof |
US5721356A (en) | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5210082A (en) | 1991-05-16 | 1993-05-11 | Merck & Co., Inc. | 2-benzazepines with 5- and 6-membered heterocyclic rings to treat pain and anxiety disorders |
IL108523A0 (en) | 1993-02-03 | 1994-05-30 | Gensia Inc | Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain |
US5747487A (en) | 1993-07-29 | 1998-05-05 | American Cyanamid Company | Tricyclic benzazepine vasopressin antagonists |
AU711592B2 (en) | 1995-04-03 | 1999-10-14 | Novartis Ag | Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof |
US5593997A (en) | 1995-05-23 | 1997-01-14 | Pfizer Inc. | 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors |
US6403599B1 (en) | 1995-11-08 | 2002-06-11 | Pfizer Inc | Corticotropin releasing factor antagonists |
GB9521987D0 (en) | 1995-10-26 | 1996-01-03 | Ludwig Inst Cancer Res | Phosphoinositide 3-kinase modulators |
GB9523675D0 (en) | 1995-11-20 | 1996-01-24 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
CA2247453A1 (en) | 1996-03-08 | 1997-09-12 | Joseph James Lewis | Azolobenzazepine derivatives as neurologically active agents |
DE69732780T2 (de) | 1996-10-02 | 2006-04-06 | Novartis Ag | Pyrimiderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
US6057329A (en) | 1996-12-23 | 2000-05-02 | Celltech Therapeutics Limited | Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives |
WO1998035048A2 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Princeton University | Engineered protein kinases which can utilize modified nucleotide triphosphate substrates |
US7863444B2 (en) | 1997-03-19 | 2011-01-04 | Abbott Laboratories | 4-aminopyrrolopyrimidines as kinase inhibitors |
GB9713087D0 (en) | 1997-06-20 | 1997-08-27 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
AU744636B2 (en) | 1997-09-29 | 2002-02-28 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Tricyclic triazolobenzazepine derivatives, process for producing the same, and antiallergic |
US6251689B1 (en) | 1998-05-14 | 2001-06-26 | Telik, Inc. | Methods for the solid phase synthesis of combinatorial libraries of benzimidazoles benzoxazoles benzothiazoles and derivatives thereof |
BR9911612A (pt) | 1998-06-02 | 2001-02-06 | Osi Pharm Inc | Composições de pirrolo[2,3d]pirimidina e seus usos |
US6277844B1 (en) | 1998-09-14 | 2001-08-21 | Sydney Spector | Compound for selective treatment of malignant cells by inhibiting cell cycle progression, decreasing Bcl2, and increasing apoptosis |
TR200101359T2 (tr) | 1998-11-16 | 2001-11-21 | Basf Aktiengesellschaft | 3-[Benz(Ok/Otı)Azol-7-İl]-1H-Pirimidin-2,4-Dionlar |
EP1140938B1 (en) | 1999-01-11 | 2003-08-27 | Princeton University | High affinity inhibitors for target validation and uses thereof |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
US6417207B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-07-09 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use |
AU784971B2 (en) | 1999-08-11 | 2006-08-10 | Biogen Inc. | Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies |
CA2385747A1 (en) | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Gavin C. Hirst | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
US6921763B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-07-26 | Abbott Laboratories | Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents |
JP2003528141A (ja) | 2000-03-24 | 2003-09-24 | ベーカー ノートン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | タキサンに基づく組成物および使用方法 |
DE60120193T2 (de) | 2000-09-15 | 2007-03-29 | Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge | Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer |
ATE528303T1 (de) | 2000-12-21 | 2011-10-15 | Vertex Pharma | Pyrazoleverbindungen als proteinkinasehemmer |
SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
MXPA03008560A (es) | 2001-03-22 | 2004-06-30 | Abbot Gmbh & Co Kg | Pirazolopirimidinas como agentes terapeuticos. |
US6686352B2 (en) | 2001-05-18 | 2004-02-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives |
WO2003000187A2 (en) | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
NZ530741A (en) | 2001-08-09 | 2006-08-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel benzo-fused heterocycles as endothelin antagonists |
AU2003225933A1 (en) | 2002-03-22 | 2003-10-13 | Cellular Genomics, Inc. | AN IMPROVED FORMULATION OF CERTAIN PYRAZOLO(3,4-d) PYRIMIDINES AS KINASE MODULATORS |
US6982253B2 (en) | 2002-06-05 | 2006-01-03 | Supergen, Inc. | Liquid formulation of decitabine and use of the same |
UA80171C2 (en) | 2002-12-19 | 2007-08-27 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolopyrimidine derivatives |
US7247736B2 (en) | 2002-12-23 | 2007-07-24 | 4Sc Ag | Method of identifying inhibitors of DHODH |
GB0306907D0 (en) | 2003-03-26 | 2003-04-30 | Angiogene Pharm Ltd | Boireductively-activated prodrugs |
US7429596B2 (en) | 2003-06-20 | 2008-09-30 | The Regents Of The University Of California | 1H-pyrrolo [2,3-D] pyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
CN101906106A (zh) | 2003-09-18 | 2010-12-08 | 康福玛医药公司 | 作为hsp90-抑制剂的新的杂环化合物 |
CN1897950A (zh) | 2003-10-14 | 2007-01-17 | 惠氏公司 | 稠合芳基和杂芳基衍生物及其使用方法 |
JP2007511596A (ja) | 2003-11-17 | 2007-05-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | 癌の治療において有用なピロロピリミジン化合物 |
AR046845A1 (es) | 2003-11-21 | 2005-12-28 | Novartis Ag | Derivados de 1h-imidazo[4,5-c]quinolina para tratamiento de enfermedades dependientes de las proteino-quinasas |
CA2553724A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-18 | Abbott Laboratories | Aminobenzoxazoles as therapeutic agents |
WO2005076987A2 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-25 | Santarus, Inc. | Combination of proton pump inhibitor, buffering agent, and nonsteroidal anti-inflammatory agent |
MXPA06009462A (es) | 2004-02-27 | 2007-03-15 | Hoffmann La Roche | Derivados pirazolo heteroaril fusionados. |
BRPI0508036A (pt) | 2004-02-27 | 2007-07-17 | Hoffmann La Roche | derivados fundidos de pirazola |
JP4832426B2 (ja) | 2004-04-02 | 2011-12-07 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 6,6−二環置換されたヘテロ二環式タンパク質キナーゼ阻害剤 |
CA2566609C (en) | 2004-05-13 | 2012-06-26 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
ATE381566T1 (de) | 2004-05-14 | 2008-01-15 | Millennium Pharm Inc | Verbindungen und verfahren zur inhibierung der mitotischen progression durch hemmung von aurorakinase |
GB0425035D0 (en) | 2004-11-12 | 2004-12-15 | Novartis Ag | Organic compounds |
US8153630B2 (en) | 2004-11-17 | 2012-04-10 | Miikana Therapeutics, Inc. | Kinase inhibitors |
US9512125B2 (en) | 2004-11-19 | 2016-12-06 | The Regents Of The University Of California | Substituted pyrazolo[3.4-D] pyrimidines as anti-inflammatory agents |
EP1836188A1 (en) | 2004-12-30 | 2007-09-26 | Astex Therapeutics Limited | Pyrazole derivatives as that modulate the activity of cdk, gsk and aurora kinases |
US7579348B2 (en) | 2005-02-25 | 2009-08-25 | Pgxhealth, Llc | Derivatives of 8-substituted xanthines |
JP2008538571A (ja) | 2005-04-22 | 2008-10-30 | ワイス | ジヒドロベンゾフラン誘導体およびその使用 |
EP1919914A2 (en) | 2005-08-25 | 2008-05-14 | F.Hoffmann-La Roche Ag | P38 map kinase inhibitors and methods for using the same |
MX2008002385A (es) | 2005-08-25 | 2008-03-18 | Hoffmann La Roche | Inhibidores de proteinas cinasas activads por mitogenos p38 y metodos para utilizarlos. |
US20070072897A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-03-29 | Wyeth | Phenylaminopropanol derivatives and methods of their use |
BRPI0618622A2 (pt) | 2005-11-17 | 2011-09-06 | Osi Pharm Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
AR057960A1 (es) | 2005-12-02 | 2007-12-26 | Osi Pharm Inc | Inhibidores de proteina quinasa biciclicos |
WO2007075554A2 (en) | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
CA2634787C (en) | 2005-12-23 | 2014-10-21 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
CN101389630A (zh) | 2005-12-29 | 2009-03-18 | 艾博特公司 | 蛋白激酶抑制剂 |
EP1973532A1 (en) | 2006-01-16 | 2008-10-01 | Jubilant Organosys Limited | Stable pharmaceutical formulation of an acid labile compound and process for preparing the same |
WO2007087395A2 (en) | 2006-01-25 | 2007-08-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | UNSATURATED mTOR INHIBITORS |
US7723330B2 (en) | 2006-03-07 | 2010-05-25 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
US7651687B2 (en) | 2006-03-13 | 2010-01-26 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combined treatment with an EGFR kinase inhibitor and an agent that sensitizes tumor cells to the effects of EGFR kinase inhibitors |
DE102006012301A1 (de) | 2006-03-15 | 2007-09-20 | Cemag-Anlagenbau-Dessau Gmbh | Herstellung von Zementklinker |
DK2004683T3 (en) | 2006-03-24 | 2016-08-22 | Biogen Hemophilia Inc | PC5 AS A FACTOR IX PROPEPTID PROCESSING ENZYM |
EP2007373A4 (en) | 2006-03-29 | 2012-12-19 | Foldrx Pharmaceuticals Inc | INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY |
US20080032960A1 (en) | 2006-04-04 | 2008-02-07 | Regents Of The University Of California | PI3 kinase antagonists |
DE102006020327A1 (de) | 2006-04-27 | 2007-12-27 | Bayer Healthcare Ag | Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung |
GB0610242D0 (en) | 2006-05-23 | 2006-07-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20080004286A1 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-03 | Schering Corporation | Method of Using Substituted Piperidines that Increase P53 Activity |
AU2007275634B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-01-20 | Novartis Ag | Formulations for benzimidazolyl pyridyl ethers |
US7718648B2 (en) | 2006-08-09 | 2010-05-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridobenzazepine compounds and methods for inhibiting mitotic progression |
EP1900729A1 (en) | 2006-09-15 | 2008-03-19 | Novartis AG | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
WO2008054808A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Elvucitabine pharmaceutical compositions |
CL2007003244A1 (es) * | 2006-11-16 | 2008-04-04 | Millennium Pharm Inc | Compuestos derivados de pirimido[5,4-d][2]benzazepina; composicion farmaceutica que comprende a dicho compuesto; y uso del compuesto para el tratamiento del cancer. |
WO2008083070A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Neurogen Corporation | Crf1 receptor ligands comprising fused bicyclic heteroaryl moieties |
AR065802A1 (es) | 2007-03-22 | 2009-07-01 | Schering Corp | Formulaciones de comprimidos que contienen sales de 8- [( 1- ( 3,5- bis- (trifluorometil) fenil) -etoxi ) - metil) -8- fenil -1, 7- diaza- spiro [ 4,5] decan -2- ona y comprimidos elaborados a partir de estas |
PE20090596A1 (es) | 2007-08-14 | 2009-06-07 | Bayer Schering Pharma Ag | Imidazoles biciclicos fusionados |
AU2008321099A1 (en) | 2007-11-13 | 2009-05-22 | Icos Corporation | Inhibitors of human phosphatidyl-inositol 3-kinase delta |
US20090203671A1 (en) | 2007-11-27 | 2009-08-13 | Abbott Laboratories | Method of treating cancer |
NZ613219A (en) | 2008-01-04 | 2014-11-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic containing entities, compositions and methods |
JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン, エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
WO2009114874A2 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Intellikine, Inc. | Benzothiazole kinase inhibitors and methods of use |
WO2009158687A1 (en) | 2008-06-26 | 2009-12-30 | Anterios, Inc. | Dermal delivery |
CN102124009B (zh) | 2008-07-08 | 2014-07-23 | 因特利凯公司 | 激酶抑制剂及其使用方法 |
US20110224223A1 (en) | 2008-07-08 | 2011-09-15 | The Regents Of The University Of California, A California Corporation | MTOR Modulators and Uses Thereof |
WO2010036380A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Intellikine, Inc. | Heterocyclic kinase inhibitors |
EP2427195B1 (en) | 2009-05-07 | 2019-05-01 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
JO3635B1 (ar) | 2009-05-18 | 2020-08-27 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية صلبة وطرق لانتاجها |
WO2010144468A1 (en) * | 2009-06-10 | 2010-12-16 | Abbott Laboratories | 2- ( lh-pyrazol-4 -ylamino ) -pyrimidine as kinase inhibitors |
JO3434B1 (ar) | 2009-07-31 | 2019-10-20 | Millennium Pharm Inc | مركبات صيدلانية لمعالجة السرطان وامراض واضطرابات اخري |
ES2432315T3 (es) | 2009-08-28 | 2013-12-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compuestos de hexahidrooxazinopterina para su uso como inhibidores de mTOR |
CA2788774A1 (en) | 2010-02-19 | 2011-08-25 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of sodium 4-{[9-chloro-7-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-5h-pyrimido[5,4-d][2]benzazepin-2-yl]amino}-2-methoxybenzoate |
WO2012006589A2 (en) | 2010-07-08 | 2012-01-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for identification, assessment and treatment of cancers associated with hedgehog signaling |
EP2705181B1 (en) * | 2011-05-04 | 2016-12-21 | Intellikine, LLC | Combination pharmaceutical compositions and uses thereof |
-
2014
- 2014-03-21 US US14/777,888 patent/US9724354B2/en active Active
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-
2016
- 2016-07-27 HK HK16109003.8A patent/HK1220901A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-07 US US15/670,889 patent/US20180117060A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100184760A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-07-22 | Pingda Ren | Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use |
JP2012513390A (ja) * | 2008-12-22 | 2012-06-14 | ミレニアム ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼ阻害剤および抗cd20抗体の併用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CLIN.CANCER RES., vol. 18(17), JPN6017048311, 2012, pages 4633 - 4645 * |
LEUKEMIA, vol. 27(3), JPN6017048312, 11 March 2013 (2013-03-11), pages 586 - 594 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105209042B (zh) | 2019-03-08 |
US20160271140A1 (en) | 2016-09-22 |
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CA2907726A1 (en) | 2014-09-25 |
EP2976086B1 (en) | 2020-10-14 |
EP2976086A4 (en) | 2016-11-16 |
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WO2014153509A1 (en) | 2014-09-25 |
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US20180117060A1 (en) | 2018-05-03 |
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