JP6389829B2 - Ｐｉ３キナーゼモジュレータとしてのヘテロ芳香族化合物、及びその使用方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体を本明細書に援用する２０１３年２月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／７６７，７２１号の利益を主張する。

発明の分野
本明細書に開示する発明は、プロテインキナーゼとその阻害剤の分野に関する。特に、本発明はホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、又はＰＩ３Ｋ）シグナル伝達経路のモジュレータと、その使用方法に関する。

発明の背景
脂質キナーゼのファミリーであるホスファチジルイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３キナーゼ、又はＰＩ３Ｋ）は、細胞生存、細胞増殖及び細胞分化を含む多くの細胞プロセスにおける主要調節因子の役割を担っていることが見出されている。ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）とＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）の下流の主要なエフェクターとして、様々な成長因子とサイトカインからのシグナルを、リン脂質を生成することにより細胞内のメッセージへと変換する。この細胞内メッセージは、セリントレオニンプロテインキナーゼＡＫＴ（プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）としても知られる）とその他の下流エフェクター経路を活性化する。腫瘍抑制因子又はＰＴＥＮ（ホスファターゼ・テンシン・ホモログ）は、最も重要なＰＩ３Ｋのシグナル伝達経路の負の調節因子である（“Ｓｍａｌｌ−ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｔｈｅ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｎｅｔｗｏｒｋ” Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ．， ２０１１， ３，５，５４９−５６５）。

ホスファチジルイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の経路は、癌において共通して活性化される重要なシグナル変換経路である。活性化されたＰＩＫ３経路は、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸（ＰＩＰ２）のリン酸化をもたらし、ホスファチジルイノシトール−３，４，５−三リン酸（ＰＩＰ３）を生成する。ＰＩＰ３はホスファターゼ・テンシン・ホモログ（ＰＴＥＮ）によって脱リン酸化され得、それによってＰＩ３Ｋシグナル伝達が停止する。ＰＩＰ３の蓄積は、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１（ＰＤＫ１）による、タンパク質セリントレオニンキナーゼＡＫＴのトレオニン３０８におけるリン酸化（活性化）から始まるシグナル伝達カスケードを活性化する。リン酸化されたＡＫＴが哺乳類ラパマインシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）を活性化し、その下流の標的のリン酸化を引き起こす。

異なる構造及び特性を持つ３つのＰＩ３Ｋのクラスがある。クラスＩは、さらにクラスＩａとクラスＩｂに細分類することができる。クラスＩＩのＰＩ３Ｋは、大きな（１７０〜２１０ｋＤａ）タンパク質であり、古典的タンパク質キナーゼＣアイソフォームにおけるカルシウム／脂質結合を媒介する触媒ドメインを持つ。クラスＩＩＩのＰＩ３ＫはＶＰＳ３４遺伝子にコードされる酵母タンパク質であるという特徴を持ち、ＰｔｄＩｎｓのみをリン酸化しＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐを生成する。これらは、小胞輸送を制御すると考えられている（“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＰＩ３Ｋ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ，ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ”Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗ Ｃａｎｃｅｒ，２００９， ９， ５５０）。

クラスＩａのＰＩ３Ｋ（ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδ）は、ｐ１１０触媒サブユニット（それぞれｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０γ及びｐ１１０δ）とｐ８５調節サブユニット（すなわちｐ８５α、ｐ８５β、ｐ５５δ、ｐ５５α及びｐ５０α）と間のヘテロ二量体を含む。ｐ１１０触媒サブユニットは、ＡＴＰを使ってＰｔｄＩｎｓ、ＰｔｄＩｎｓ４Ｐ及びＰｔｄＩｎｓ（４，５）Ｐ２をリン酸化する。癌におけるクラスＩａのＰＩ３Ｋの重要性は、ｐ１１０αをコードするＰＩ３Ｋの触媒サブユニットのα−アイソフォーム遺伝子（ＰＩＫ３ＣＡ）が、卵巣癌（Ｃａｍｐｂｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００４， ６４， ７６７８−７６８１ ； Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００５， １１， ２８７５−２８７８； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｈｕｍ． Ｍｕｔａｔ．， ２００５， ２５， ３２２； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｇｙｎｅｃｏｌ． Ｏｎｃｏｌ． ２００５， ９７， ２６−３４）、頸部癌、乳癌（Ｂａｃｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．， Ｔｈｅｒ．， ２００４， ３， ７７２−７７５; Ｌｅｖｉｎｅ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． Ｔｒｅａｔ．， ２００６， ９６， ９１−９５； Ｓａａｌ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００５， ６５， ２５５４−２５５９； Ｓａｍｕｅｌｓ ａｎｄ Ｖｅｌｃｕｌｅｓｃｕ， Ｃｅｌｌ Ｃｙｃｌｅ， ２００４， ３， １２２１−１２２４）、結腸直腸癌（Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ.，Ｓｃｉｅｎｃｅ， ２００４， ３０４， ５５４； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ.， Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ２００５， ４１， １６４９−１６５４）、子宮内膜癌（Ｏｄａ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．， ２００５， ６５， １０６６９−１０６７３）、胃癌（Ｂｙｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｍ． Ｊ． Ｃａｎｃｅｒ， ２００３， １０４， ３１８−３２７； Ｌｉ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； Ｖｅｌｈｏ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ； Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｏｎｃｏｇｅｎｅ， ２００５， ２４， １４７７−１４８０）、肝細胞癌（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， ｉｄ）、小細胞性及び非小細胞性肺癌（Ｔａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ ２００６， Ｊｌ， １８１−１９１； Ｍａｓｓｉｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，２００４，１７０， １０８８−１０９４）、甲状腺癌（Ｗｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ． Ｍｅｔａｂ．， ２００５， ９０， ４６８８−４６９３）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（Ｓｕｊｏｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １９９７， １０６， １０６３−１０６６）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ．， ２００６， ２８１， ２４４１−２４５０）、及び膠芽腫（Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ． Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ （Ｂｅｒｌ）， ２００５， １０９， ６３９−６４２； Ｓａｍｕｅｌｓ ｅｔ ａｌ．， ｓｕｐｒａ）のような多くのヒトの腫瘍において頻繁に変異又は増幅しているという発見によって確認された。

ｍＴＯＲは、脂質キナーゼ活性を持つ高度に保存されたセリントレオニンキナーゼであり、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路においてエフェクターとして関わっている。ｍＴＯＲは、二つの異なる複合体ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２として存在し、養分利用性及び細胞のエネルギーレベルを管理することにより細胞増殖において重要な働きをしている。ｍＴＯＲＣ１の下流標的は、リボソーマルタンパク質Ｓ６キナーゼ１と真核性翻訳開始因子４Ｅ結合タンパク質１であり、両者ともタンパク質合成制御において不可欠である（“Ｐｒｅｓｅｎｔ ａｎｄ ｆｕｔｕｒｅ ｏｆ ＰＩ３Ｋ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ： ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ａｎｄ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１１， １８， ２６４７−２６８５）。

調節不全のｍＴＯＲシグナル伝達の腫瘍形成についての影響に関する知識は、ほとんどがラパマイシン及びその類似体、例えばテムシロリムス（ＣＣＩ−７７９）及びエベロリムス（ＲＡＤ００１）によるｍＴＯＲの薬理学的崩壊に関する研究から得られている。ラパマイシンは、ｍＴＯＲを阻害し、その結果Ｇ１期停止及び細胞死を誘起することが見出された。ラパマイシンの成長阻害機構は、ラパマイシンとＦＫ結合タンパク質１２（ＦＫＢＰ−１２）との複合体の形成に関係していることが見いだされた。これらの複合体は次に、ｍＴＯＲと強い親和性で結合し、活性化を阻害し、タンパク質の翻訳及び細胞成長の阻害をもたらす。ｍＴＯＲ阻害の細胞効果は、ＰＴＥＮが付随不活性化された細胞においてはより一層顕著となる。ラパマイシンの抗腫瘍活性はた後、明らかにされ、テムシロリムス及びエベロリムスのような多くのラパマイシン類似体が一定のタイプの癌の治療用にアメリカ食品医薬局に認可された。

生物学的過程と病状におけるＰＩ３ＫとｍＴＯＲの重要な役割に照らして、これらのキナーゼの阻害剤は、価値のあるものである（“Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３−ｋｉｎａｓｅ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｓａ ｎｏｖｅｌ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ” Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ， ２０１１， １２， １０５６−１０８１； “Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｉｓｃｏｖｒｙ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｃｌａｓｓ Ｉ ａｎｄ ｄｕａｌ ｃｌａｓｓ Ｉ／ＩV ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ ３−ｋｉｎａｓｅ （ＰＩ３Ｋ） ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．”Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， ２０１１， １８， ２６８６−２７１４）。

発明の概略
以下は、本発明のある側面を単に要約したものに過ぎず、本来限定的であることを意図したものではない。これらの側面及びその他の側面並びに実施形態は、後に、より十分に記載する。本明細書の中で引用したすべての文献は、参照によりその全体が本明細書に含まれる。本明細書の明示の開示と参照により含まれた文献との間に矛盾がある場合には、本明細書の明示の開示が支配する。

本明細書には、ＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲを、阻害し、制御し、及び／又は調節し、ヒトにおける癌のような過剰増殖性疾患の治療に有用な化合物が提供される。また、本明細書には、本化合物の製造方法と、ヒトでの過剰増殖性疾患の治療における本化合物の使用方法と、本化合物を含む医薬組成物が提供される。

本発明の第一の側面は、式（Ｉ）：

を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｙ、Ｒ^１、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３の各々は本明細書に定義されているとおりである。

ある実施形態において、Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｚは、Ｄ、ＣＮ、Ｎ_３又は

であり、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、及びＮＲ^ａＲ^ｂの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）であるか、あるいはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｗ_１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、Ｗ_２及びＷ_３の各々は、独立に、ＣＲ^ｃである。

他の実施形態において、Ｚは、ＣＮ、Ｎ_３又は

である。

他の実施形態において、Ｘは、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル又は−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、又はＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

他の実施形態において、各Ｒ^ｃは、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の側面において、本明細書には、本明細書に開示した化合物又はそれらの立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグ、及び任意の薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はこれらの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。ある実施形態においてこの化合物はＰＩ３Ｋのモジュレータである。

幾つかの実施形態において、本明細書に開示した医薬組成物は、さらに追加の治療剤を含む。他の実施形態において、その治療剤は、化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化治療用の薬剤、肺線維症治療用の薬剤又はこれらの組み合わせである。

ある実施形態においては、治療剤はクロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メソトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニドン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌサチブ、ダサニチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツヅマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラツズマブ、又はこれらの組み合わせである。

他の側面において、本明細書には、増殖性疾患に罹患した被治療体において増殖性疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を緩和するための方法であって、本明細書に開示されている化合物又は本明細書に開示されている医薬組成物の薬学的有効量を被治療体に投与すること含む方法が提供される。

他の側面において、本明細書には、被治療体において増殖性疾患を予防し、処置し、治療し又はその重症度を緩和するための薬剤の製造における、本明細書で開示されている化合物又は本明細書で開示されている医薬組成物の使用が提供される。

幾つかの実施形態において、増殖性疾患は転移癌である。他の実施形態において、増殖性疾患は結腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵臓癌、ＣＮＳ癌、膠芽腫又は骨髄増殖性疾患である。さらに他の実施形態において、増殖性疾患はアテローム性動脈硬化症又は肺線維症である。

他の側面において、本明細書には、生物学的試料におけるＰＩ３Ｋ及び／又はｍＴＯＲの活性を阻害し又は調節する方法であって、生物学的試料を本明細書に開示されている化合物又は本明細書に開示されている医薬組成物と接触させることを含む方法が提供される。

幾つかの実施形態において、本明細書にはＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲを阻害し又は調節する方法が提供され、その方法は該キナーゼを本発明に係る化合物又は本発明に係る組成物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、本発明はＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲシグナル伝達を阻害し又は調節する方法を提供し、その方法は該受容体を本発明に係る化合物又は本発明に係る組成物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、ＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲの活性の阻害又は調節は、一細胞又は多細胞生物内であり得る。多細胞生物内の場合、本発明の本側面に係る方法は、本発明に係る化合物又は本発明に係る組成物を該生物に投与することを含む。幾つかの実施形態において、この生物は哺乳類である。他の実施形態において、この生物はヒトである。さらに他の実施形態において、この方法はさらに前記キナーゼを追加の治療剤と接触させることを含む。

他の側面において、本明細書には、細胞の増殖性活性を阻害する方法が提供され、その方法は細胞を増殖阻害有効量の本発明に係る化合物又はその組成物と接触させることを含む。幾つかの実施形態において、この方法はさらに、細胞を追加の治療剤と接触させることを含む。

他の側面において、本明細書には、被治療体における細胞増殖性疾患を治療する方法が提供され、その方法はそのような治療を必要とする被治療体に有効治療量の本発明に係る化合物又はその組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、この方法はさらに追加の治療剤を投与することを含む。

幾つかの実施形態において、被治療体における腫瘍の成長を阻害する方法が提供され、その方法は、それを必要とする被治療体に有効治療量の本発明に係る化合物又はその組成物を投与することを含む。幾つかの実施形態において、この方法はさらに追加の治療剤を投与することを含む。

他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の調製方法、分離方法及び精製方法が含まれて提供される。

以上は、本発明のある側面を単に要約したものであり、本質的に限定的であることを意図したものではない。これらの側面及び他の側面並びに実施形態は以下に、より十分に記載する。

発明の詳細な説明
定義及び一般用語
ここでは、本発明のある実施形態についての言及が詳細になされ、その例を添付した構造式及び化学式に記述してある。本発明は、特許請求の範囲により規定した本発明の範囲に含まれ得る、すべての置換物、修飾物及び均等物に及ぶことを意図している。当業者は、本明細書に開示されたものと類似あるいは同等の多くの方法及び物質を認識し得、それらは本発明の実施に利用され得る。本発明は、本明細書に開示された方法及び物質に決して限定されない。もし、一つ以上の援用された文献、特許、及び類似の資料が、限定されないが、定義された用語、用語の使い方、開示された技術等を含み、本明細書と異なるあるいは矛盾する場合は、本明細書が支配する。

さらに、明確にするために別々の実施形態に関連して記述された本発明のある特徴が、一つの実施形態において組み合わせて提供され得ることが理解される。反対に、簡潔にするために一つの実施形態に関連して記述された本発明の種々の特徴が、別々に又は適切なサブコンビネーションにおいて提供され得る。

別段の定義がない限り、本明細書で用いられるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野の当業者によって共通に理解されるものと同じ意味を持つ。本明細書で言及されたすべての特許と刊行物は、参照によって本明細書に含まれる。

本明細書において用いられる場合、別段の指示がない限り以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素を元素周期表ＣＡＳ版、及びｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｉｓｉｃｓ ７５ｔｈ Ｅｄ．１９９４にしたがって同定した。加えて、有機化学の一般原則は、Ｓｏｒｒｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ： １９９９、及びＳｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， “Ｍａｒｃｈ′ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： ２００７に書き表されており、すべてのこれらは参照によって本明細書に含まれる。

文法的な冠詞「一つの（ａ）」、「一つの（ａｎ）」、及び「前記（ｔｈｅ）」は、本明細書において用いられる場合、明細書で別段の指示がないか、あるいは文脈によって明らかに否定されていない限り、「少なくとも一つ」または「一つ以上の」を含むことを意図している。それゆえ、当該冠詞は、本明細書においては一つまたは一つ以上（すなわち、少なくとも一つ）の冠詞の文法的対象を意味する。例として「一つの化合物（ａ ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）」は一つ以上の化合物を意味し、従って２種以上の化合物が考慮され、記載された実施形態の実施において利用又は使用され得るかもしれない。

本明細書において用いられる場合、用語「治療対象体」は、動物を指す。通常は、その動物とは哺乳類である。治療対象体は、例えば霊長類（例えばヒト、男性又は女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等も指す。ある実施形態において治療対象体とは霊長類であり、さらに他の実施形態において治療対象体とはヒトである。

本明細書において用いた場合、「被治療体」はヒト（成人及び子供を含む）又は他の動物を指す。一つの実施形態において、「被治療体」はヒトを指す。

用語「含む」は、開放式であることを意味しており、示された構成要素を含むが、他の要素を排除するのではない。

「立体異性体」は、同一の化学構造を持つが、空間的な原子又は基の配列に関して異なる化合物をいう。立体異性体は、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、配座異性体（回転異性体）、幾何（シス／トランス）異性体、アトロプ異性体等を含む。

「キラル」は、鏡像のパートナーと重ねることができない特性を持つ分子をいい、一方、「アキラル」は、それらの鏡像のパートナーと重ねることができる分子をいう。

「鏡像異性体」は、互いに重ねることができない鏡像である、化合物の二つの立体異性体をいう。

「ジアステレオ異性体」は、二つまたはそれ以上のキラル中心を持ち、その分子が互いの鏡像でない立体異性体である。ジアステレオ異性体は異なる物理的特性、例えば、融点、沸点、分光特性、又は生物活性を持つ。ジアステレオ異性体の混合物は、電気泳動及びＨＰＬＣのようなクロマトグラフィーといった高分解能の分析手順で分離され得る。

本明細書において用いた、立体化学的な定義及び取決めは一般的にＰａｒｋｅｒ ｅｔ ａｌ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ （１９８４） ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ； ａｎｄ Ｅｌｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”, Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, １９９４にしたがっている。

多くの有機化合物が光学活性体として存在しており、すなわち、それらは平面偏光の面を回転させる能力を持っている。光学活性化合物の記述においては、キラル中心の廻りの当該分子の絶対配置を示すために、接頭語Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳを用いている。接頭語ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）はその化合物による平面偏光の回転の符号を示すために用いられ、（−）又はｌはその化合物が左旋性であることを意味している。（＋）又はｄが前に付いた化合物は右旋性である。特定の立体異性体は、鏡像異性体として言及されることもあり、このような異性体の混合物は鏡像異性体混合物と呼ばれる。鏡像異性体の５０：５０混合物はラセミ混合物又はラセミ体と言われ、それは化学反応又はプロセスにおいて、立体選択又は立体特異性がなかった場合に生じ得る。

本明細書に開示した化合物のいずれの不斉原子（例えば、炭素等）も、ラセミ又は鏡像異性富化された、例えば（Ｒ）−、（Ｓ）−又は（Ｒ，Ｓ）−配置の中に存在し得る。ある実施形態においては、各不斉原子は（Ｒ）−又は（Ｓ）−配置の中で、少なくとも５０％の鏡像体過剰率、少なくとも６０％の鏡像体過剰率、少なくとも７０％の鏡像体過剰率、少なくとも８０％の鏡像体過剰率、少なくとも９０％の鏡像体過剰率、少なくとも９５％の鏡像体過剰率、又は、少なくとも９９％の鏡像体過剰率を持つ。

出発物質及び手順の選択に依存して、不斉炭素原子の数によって、化合物は可能性のある異性体の一つの形態で又は、例えば、ラセミ体及びジアステレオ異性体混合物のようなそれらの混合物として存在し得る。光学活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−異性体はキラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され、あるいは通常の技術を用いて分割することができる。もし化合物が二重結合を含んでいれば、その置換基はＥ又はＺの立体配置を取り得る。もし化合物が二置換のシクロアルキルを含んでいれば、そのシクロアルキル置換基はシス又はトランスの立体配置を取り得る。

結果として生じる立体異性体のいずれの混合物も、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶法により、構成物質の物理化学的差異に基づいて純粋な又は実質的に純粋な幾何異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体に分離され得る。

結果として生じる、最終生成物又は中間体のいずれのラセミ体も、当業者に知られている方法、例えばそれらのジアステレオマー塩の分離によって、光学対掌体に分割することができる。ラセミ生成物は、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用した高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によっても分割することができる。好ましいエナンチオマ−も不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ， ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１；Ｇａｗｌｅｙ ｅｔ ａｌ．， “Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”２ｎｄ Ｅｄ．Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ，２０１２；Ｅｌｉｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，” ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ， １９７２）及び Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ：Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ，”Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ Ｖｅｒｌａｇ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ．ＫＧａＡ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００７ 参照。

用語「互変異性体」又は「互変異性形態」は、低いエネルギー障壁を介して相互変換できる、異なるエネルギーの構造異性体を表す。互変異性化が可能なところ（例えば、溶液中）では、互変異性体の化学平衡が達成され得る。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られる）はケト−エノール及びイミン−エナミンの異性化のような、プロトンの移転を介した相互変換を含む。原子価互変異性体は、幾つかの結合電子の再配列による相互変換を含む。ケト−エノール互変異性化の具体的な例は、ペンタン−２，４−ジオン及び、４−ヒドロキシペンタ−３−エン−２−オン互変異性体の相互変換である。互変異性化のもう一つの例は、フェノール−ケト互変異性化である。フェノール−ケト互変異性化の具体的な例は、ピリジン−４−オール及びピリジン−４（１Ｈ）−オン互変異性体の相互変換である。特に言及の無い限り、本明細書に開示された化合物の全ての互変異性形態は本発明の範囲に含まれる。

本明細書に記載するように、本明細書に開示した化合物は、以下に例解するように、あるいは本発明の特定のクラス、サブクラス、及びスピーシーズで例示するように、一つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。語句「任意に置換されていてもよい」は、語句「置換又は無置換の」と互換的に使われることが理解され得るであろう。一般に、用語「置換の」は、「任意に」という言葉で始まるか否かを問わず、ある構造中の一つ以上の水素ラジカルの特定の置換基のラジカルによる置き換えをいう。用語「任意の」又は「任意に」は、その次に記載された事象や状況が必ずしも起こる必要がないこと、また、その記載が、事象又は状況が起こった場合及び起こらなかった場合を含むことを意味する。特に指示がない限り、任意に置換されていてもよい基は、当該基の各置換可能な位置に置換基を持つことができる。ある構造中の二つ以上の位置が特定の群の中から選ばれた二つ以上の置換基で置換され得るとき、その置換基は各位置で同じであっても、異なっていてもよい。

本明細書の様々な箇所に、本明細書で開示する化合物の置換基が群として又は範囲として開示されている。本発明が、それらの群及び範囲の構成要素の相互の及び全ての個々の部分的組み合わせを含むことを本質的に意図している。例えば、用語「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、本質的にメチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル、及びＣ_６アルキルを個別的に開示することを意図している。

本明細書の様々な箇所に、連結用置換基が開示されている。構造が明確に連結基を要求している場合、その連結基についてリストされたマーカッシュ選択肢は連結基であると解釈される。例えば、もし構造が、連結基を要求し、その選択肢についてのマーカッシュグループの定義が「アルキル」、又は「アリール」をリストしていたら、そのとき、「アルキル」又は「アリール」はそれぞれ連結用のアルキレン基又はアリレン基を表すと解釈される。

用語「アルキル」又は「アルキル基」は、１個から２０個までの炭素原子の飽和直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいう。特に明示しない限り、アルキル基は１〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキル基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキル基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、アルキル基は１〜３個の炭素原子を含む。

アルキル基の幾つかの限定されない例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−ｌ−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３ ）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−ｌ−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−へキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−へキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、１−オクチル等を含む。本明細書におけるアルキル基は、１つ又はそれ以上の本明細書に開示した置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

接頭語の「アルカ−」は、直鎖及び分枝鎖の飽和炭素鎖の両方を含んでいる。

用語「アルキレン」は、直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素から二つの水素原子が取り除かれることによって誘導される２価の飽和炭化水素基をいう。特に明示しない限り、アルキレン基は１〜１０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルキレン基は１〜６個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキレン基は１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキレン基は１〜３個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、アルキレン基は１〜２個の炭素原子を含む。アルキレン基の幾つかの限定されない例はメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、イソプロピレン（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）等を含む。

用語「アルケニル」は、少なくとも一つの不飽和のサイト、すなわち炭素−炭素ｓｐ^２二重結合を持つ２個から１２個までの炭素原子の、直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいい、ここでは、前記アルケニル基は、本明細書に開示した１つ又はそれ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよく、「シス」及び「トランス」配向、又は代わりに「Ｅ」及び「Ｚ」配向をもつ基を含む。幾つかの実施形態において、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルケニル基は２〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルケニル基は２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の幾つかの限定されない例は、エチレニル又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ_２）、アリル（−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２）等を含む。

用語「アルキニル」は、少なくとも一つの不飽和のサイト、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を持つ２個から１２個までの炭素原子の直鎖又は分枝鎖の１価の炭化水素基をいい、ここでは前記アルキニル基は本明細書に開示した１つ又はそれ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、アルキニル基は２〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルキニル基は２〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキニル基は２〜４個の炭素原子を含む。幾つかの限定されないアルキニル基の例は、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロピニル（プロパルギル、−ＣＨ_２Ｃ≡ＣＨ）、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ_３等を含む。

用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和しているか又は一つ以上の不飽和単位を含む直鎖の（すなわち分枝のない）又は分枝の置換又は無置換の炭化水素鎖をいう。特に明示しない限り、脂肪族基は１〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において脂肪族基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、脂肪族基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１〜２個の炭素原子を含む。幾つかの限定されない脂肪族基の例は、直鎖又は分枝鎖の、置換又は無置換のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を含む。例えば、（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族基は分枝していない又は分枝した、無置換の又は適切に置換した（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル又は（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル基を含む。本明細書の脂肪族基は本明細書に開示した１つ又はそれ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して主鎖の炭素原子に結合した、前に定義したとおりのアルキル基をいう。特に明示しない限り、アルコキシ基は１〜２０個の炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、アルコキシ基は１〜１０個の炭素原子を含む。他の実施形態において、アルコキシ基は１〜８個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態において、アルコキシ基は１〜３個の炭素原子を含む。

幾つかの限定されないアルコキシ基の例は、メトキシ（ＭｅＯ、−ＯＣＨ_３）、エトキシ（ＥｔＯ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロポキシ（ｎ−ＰｒＯ、ｎ−プロポキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロポキシ（ｉ−ＰｒＯ、ｉ−プロポキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブトキシ（ｎ−ＢｕＯ、ｎ−ブトキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−ｌ−プロポキシ（ｉ−ＢｕＯ、ｉ−ブトキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブトキシ（ｓ−ＢｕＯ、ｓ−ブトキシ、−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロポキシ（ｔ−ＢｕＯ、ｔ−ブトキシ、−ＯＣ（ＣＨ_３）_３）、１−ペントキシ（ｎ−ペントキシ、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペントキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブトキシ（−ＯＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−ｌ−ブトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）等を含む。本明細書におけるアルコキシ基は本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」又は「ハロアルコキシ」は、場合場合で、一つ以上のハロゲン原子と置換されたアルキル、アルケニル又はアルコキシを意味する。

用語「アルキルアミノ」は、「Ｎ−アルキルアミノ」及び「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含み、ここで、アミノ基は独立に、それぞれ一つのアルキル基で、又は二つのアルキル基で置換されている。より好ましいアルキルアミノ基は、窒素原子に結合した１個から６個までの炭素原子の１又は２個のアルキル基を有する「低級アルキルアミノ」基である。好適なアルキルアミノ基は、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ等のようなモノ又はジアルキルアミノであり得る。本明細書におけるアルキルアミノ基は、本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されいても良い。

用語「アリールアミノ」は、Ｎ−フェニルアミノのような１又は２個のアリール基と置換されたアミノ基をいう。アリールアミノ基は、当該基のアリール環部位でさらに置換されていてもよい。

用語「アミノアルキル」は、いずれか一つが一つ以上のアミノ基で置換されていてもよい１個から約１０個までの炭素原子をもつ直鎖又は分枝アルキル基をいう。より好ましいアミノアルキル基は、１−６個の炭素原子及び一つ以上のアミノ基を持った「低級アミノアルキル」基である。幾つかの限定されないアミノアルキル基の例はアミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル、及びアミノヘキシルを含む。

用語「炭素環」、「カルボシクリル」、又は「炭素環式環」は、一環式、二環式、又は三環式環系として３個から１２個までの炭素原子を持つ、１価又は多価の、非芳香族の、飽和又は部分的に不飽和の環をいう。カルボシクリル系は、スピロカルボシクリル又は縮合カルボクシルを含む。幾つかの限定されないカルボシクリル基の例は、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニルを含む。カルボシクリル基の限定されないさらなる例はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−ｌ−エニル、ｌ−シクロペンタ−２−エニル、ｌ−シクロペンタ−３−エニル、シクロへキシル、１−シクロヘキサ−ｌ−エニル、ｌ−シクロヘキサ−２−エニル、ｌ−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル等を含む。

用語「シクロアルキル」は、一環式、二環式、又は三環式環系として３個から１２個の炭素原子を持つ、１価又は多価の飽和環をいう。特に明示されていない限り、シクロアルキルは３〜１２個の炭素原子を含む。幾つか実施形態において、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含む。他の実施形態において、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を含む。シクロアルキル基は、本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

本明細書で互換的に用いられるように、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」は、一つ以上の環員が独立に選ばれたヘテロ原子であり、完全に飽和であるか又は一つ以上の不飽和の単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りへの一つ以上の結合点を持つ一環式、二環式、又は三環式環系をいう。一つ以上の環原子は本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。幾つかの実施形態において、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」又は「ヘテロ環式」基は、３個から７個までの環員（２個から６個までの炭素原子ならびにＮ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１個から３個までのヘテロ原子であり、ここで前記のＳ又はＰはＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２基を提供するために一つ以上のオキソで任意に置換されていてもよい）を持つ単環である。他の実施形態において、それは３個から６個までの環員（２個から５個までの炭素原子ならびに、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１個から３個までのヘテロ原子であり、ここでは前記のＳ又はＰはＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２基を提供するために一つ以上のオキソで任意に置換されていてもよい）を持つ単環であるか、又は７から１０個の環員（４個から９個までの炭素原子ならびに、Ｎ、Ｏ、Ｐ及びＳから選ばれた１個から３個までのヘテロ原子であり、ここで前記のＳ又はＰはＳＯ又はＳＯ_２、ＰＯ又はＰＯ_２基を提供するために一つ以上のオキソで任意に置換されていてもよい）をもつ二環である。

ヘテロシクリルは、炭素基又はヘテロ原子基であり得る。幾つかの限定されないヘテロ環の例は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモ−ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、及び１，２，３，４−テトラヒドロイソ−キノリニルを含む。２つの環炭素原子がオキソ（＝Ｏ）基で置換されているヘテロ環式基の幾つかの限定されない例は、ピリミジンジオニル及び、１，１−ジオキソ−チオモルホリニルである。

用語「ヘテロ原子」は、一つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、又はケイ素をいい、窒素、硫黄、又はリンのいずれもの酸化型；すべての塩基性窒素の四級化系；又はヘテロ環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）又はＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含む。

用語「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、又はヨード（Ｉ）をいう。

用語「Ｈ」は、単一の水素原子を表す。この基は、例えば酸素原子に結合して、ヒドロキシル基を形成し得る。

用語「Ｄ」又は「^２Ｈ」は、単一のジュウテリウム原子をいう。この基の一つが例えばメチル基に結合して一ジュウテリウム化メチル基（ＣＤＨ_２)を形成し得、二つのジュウテリウム原子がメチル基に結合して二ジュウテリウム化メチル基（ＣＤ_２Ｈ)を形成し得、また、三つのジュウテリウム原子がメチル基に結合して、三ジュウテリウム化メチル基（ＣＤ_３）を形成し得る。

用語「アジド」又は「Ｎ_３」は、アジド基をいう。この基は、例えばメチル基に結合し、アジドメタン（メチルアジド、ＭｅＮ_３）を形成し得るし；又は、フェニル基に結合してフェニルアジド（ＰｈＮ_３）を形成し得る。

用語「アリール」は、全部で６個から１４個までの環員、好ましくは、６個から１２個までの環員、より好ましくは、６個から１０個までの環員をもつ、一環式、二環式、又は三環式環系の炭素環系をいい、ここで、当該系における少なくとも一つの環が芳香族であり、当該系における各環が３個から７個までの環員を含み、分子の残りへの一つ以上の結合点を持つ。用語「アリール」は、用語「アリール環」又は「芳香環」という言葉と互換的に用いられ得る。アリール環の幾つかの限定されない例は、フェニル、ナフチル、及びアントラセンを含む。アリール基は、本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

用語「ヘテロアリール」は、全部で５個から１４個までの環員、好ましくは、５個から１２個までの環員、より好ましくは、５個から１０個までの環員をもつ一環式、二環式、又は三環式の環系をいい、ここで、当該系における少なくとも一つの環が芳香族であり、当該系における環のうち少なくとも一つの芳香環が一つ以上のヘテロ原子を含み、当該系における各環が５個から７個までの環員を含み、分子の残りへの一つ以上の結合部位を持つ。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」又は、用語「ヘテロ芳香環」と互換的に用いられ得る。幾つかの実施形態において、５〜１０員環ヘテロアリールはＯ、Ｓ、及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む。他の実施形態において、５〜６員環ヘテロアリールはＯ、Ｓ、及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つのヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基は本明細書に開示した一つ以上の置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

幾つかのヘテロアリール基の限定されない例は以下の単環：２−フラニル、３−フラニル、Ｎ−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、Ｎ−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、テトラゾリル（例えば、５−テトラゾリル）、トリアゾリル（例えば、２−トリアゾリル及び５−トリアゾリル）、２−チエニル、３−チエニル、ピラゾリル（例えば、２−ピラゾリル）、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、及び、以下の二環：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル（例えば、２−インドリル）、プリニル、キノリニル（例えば、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル)、及び、イソキノリニル（例えば、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、又は４−イソキノリニル）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、又は［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジルを含む。

用語「カルボキシ」又は「カルボキシル」は、単独で用いても、又は「カルボキシアルキル」のように他の用語と共に用いても、−ＣＯ_２Ｈをいう。用語「カルボニル」は、単独で用いても、又は「アミノカルボニル」のように他の用語と共に用いても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。

互換的に用いられる用語「縮合二環」、「縮合環式」、「縮合ビシクリル」、又は「縮合シクリル」は、１価又は多価の飽和又は部分的に不飽和の架橋環系をいい、それは、芳香族でない二環式環系をいう。そのような系は、そのコア構造内に孤立の又は共役不飽和を含んでいてもよいが、芳香族又はヘテロ芳香族環を含まない（しかし、芳香族置換基を持っていてもよい）。

互換的に用いられる用語「スピロシクリル」、「スピロ環式」、「スピロビシクリル」又は「スピロ二環式」は１価又は多価の飽和又は部分的に不飽和の環系をいい、ここで、環は他の環の特定の環状炭素に由来する。例えば、下記の構造ａに記載したように、飽和架橋環系（環Ｂ及びＢ’）は「縮合二環」と言われ、対して環Ａ及び環Ｂは二つの飽和環式の間で一つの原子を共有しており、それは「スピロシクリル」又は「スピロビシクリル」と言われる。縮合二環又はスピロビシクリル中の各環式環はカルボシクリル又はヘテロシクリルのどちらかであり得、各環式環は一つ以上の本明細書で開示された置換基で、独立に、任意に置換されていてもよい。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも一つの環原子が窒素、硫黄、及び酸素から選ばれた、一環式、二環式、又は三環式の環系として３個から１２個までの環原子をもつ１価又は多価の飽和環をいう。

ｎが整数である用語「ｎ員の」は、一般的に、環構成原子の数がｎである基の環構成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは、６員のヘテロシクロアルキルの一例であり、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは１０員シクロアルキル基の一例である。

用語「不飽和」は、基が一つ以上の不飽和単位を持つことをいう。

用語「保護基」又は「ＰＧ」は、特定の官能基を、当該化合物中の他の官能基との反応中に、ブロック又は保護するために普通に用いられる置換基をいう。例えば、「アミノ保護基」は、化合物中のアミノ官能基をブロック又は保護する、アミノ基に結合した置換基である。適切なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシ−カルボニル（ＢＯＣ、Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ、Ｃｂｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。同様に、「ヒドロキシ保護基」はヒドロキシ官能基をブロック又は保護するヒドロキシ基の置換基をいう。適切な保護基はアセチル及びシリルを含む。「カルボキシ保護基」はカルボキシ官能基をブロック又は保護するカルボキシ基の置換基をいう。普通のカルボキシ保護基は、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＳＯ_２Ｐｈ、シアノエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチル、２−（ｐ−ニトロフェニルスルフェニル）−エチル、２−（ジフェニルホスフィノ）−エチル、ニトロエチル等を含む。保護基の概要と使用については Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．,“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, １９９１ ａｎｄ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ ｅｔ ａｌ,“ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ,” Ｔｈｉｅｍｅ, Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ, ２００５を参照のこと。

用語「プロドラッグ」は、生体内で式（Ｉ）の化合物に変換される化合物をいう。そのような変換は、例えば、血中における加水分解又は、血中又は組織中におけるプロドラッグ形態の元の形態への酵素的変換によって行うことができる。本明細書に開示した化合物のプロドラッグは、例えばエステルであり得る。本発明においてプロドラッグとして利用され得るエステルは、フェニルエステル、脂肪族（Ｃ_１〜Ｃ_２４）エステル、アシルオキシメチルエステル、カルボナート、カルバマート、及びアミノ酸エステルである。例えば、本明細書に開示したＯＨ基を含む化合物はその場所でアシル化されプロドラッグ形態になり得る。他のプロドラッグの形態は、例えば元の化合物のＯＨ基のホスホン酸化によってもたらされたホスホナートのような、ホスホナートを含む。プロドラッグの綿密な考察はＨｉｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．,“ Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ”, Ｖｏｌ. １４ Ａ.Ｃ.Ｓ. Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ； Ｒｏｃｈｅ ｅｔ ａｌ．,“Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ,” Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ, １９８７；Ｒａｕｔｉｏ ｅｔ ａｌ,“Ｐｒｏｄｒｕｇｓ： Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ,” Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ, ２００８, ７, ２５５−２７０, ａｎｄ Ｈｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ,“ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ ａｎｄ Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ,” Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．, ２００８, ５１, ２３２８−２３４５において提供されており、これら全てが参照によって本明細書に含まれる。

「代謝産物」は、ある化合物又はその塩の体内での代謝を通して生成した生成物をいう。ある化合物の代謝産物は、当該分野で知られた常用の技術を用いて、同定することができ、それらの活性は、本明細書に開示したもののような試験を用いて測定することができる。これらの生成物は、投与された化合物の、例えば酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等によってもたらされる。したがって、本発明は、本明細書で開示された化合物を哺乳類と、その代謝産物が得られるのに十分な時間接触させることを含むプロセスによって産出された化合物を含む、本明細書に開示した化合物の代謝産物を含む。

「薬学的に許容され得る塩」は本明細書に開示した化合物の有機又は無機の塩をいう。薬学的に許容され得る塩は、当該分野でよく知られている。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ. Ｐｈａｒ． Ｓｃｉ．，１９７７, ６６, １−１９において薬学的に許容され得る塩を詳細に記載しており、これは参照によって本明細書に含まれる。幾つかの限定されない薬学的に許容され得る塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸のような無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、若しくはマロン酸のような有機酸により、あるいはイオン交換のような当該分野で用いられている他の方法用いて形成されるアミノ基の塩を含む。

他の薬学的に許容され得る塩はアジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシーエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等を含む。

適切な塩基から得た薬学的に許容され得る塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及びＮ^＋（Ｃ_１〜４アルキル）_４塩を含む。本発明は、本明細書に開示した化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水若しくは油溶性又は分散性生成物はこのような四級化により得られる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等を含む。さらなる薬学的に許容され得る塩の例は、適切な場合、無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、並びにハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、Ｃ_１〜８スルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩のような対イオンを用いて形成されたアミンカチオンを含む。

「溶媒和物」は、一つ以上の溶媒分子と本明細書に開示した化合物の会合体又は複合体をいう。幾つかの限定されない溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。用語「水和物」は、溶媒分子が水である複合体をいう。

本明細書で用いる場合、いずれの疾患又は不全について、用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、一つの実施形態において、疾患又は不全を改善すること（すなわち、疾患又はそれの臨床症状の少なくとも一つの進展の減速又は停止又は減少）をいう。他の実施形態において、用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、被治療体によって認識できないであろうものを含んだ物理的パラメータの少なくとも一つを緩和又は改善することをいう。さらに他の実施形態において、「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患又は不全を物理的（例えば、認識できる症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のどちらか又は両方によって調節することをいう。さらに他の実施形態において、用語「治療する」、「治療すること」、又は「治療」は、疾患又は不全の発病又は進展もしくは進行を抑制するあるいは遅らせることをいう。

用語「薬学的に許容され得る担体」は、当業者に知られているように（例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ, １８ｔｈ Ｅｄ. Ｍａｃｋ Ｐｒｉｎｔｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, １９９０, ｐｐ. １２８９− １３２９参照）あらゆるすべての溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤（例えば、抗菌剤、抗カビ剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存料、薬剤安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、潤滑剤、甘味剤、香味剤、染料、等、並びに、それらの組み合わせを含む。いずれの従来の担体も、活性成分と相容性がない場合を除いて、治療又は医薬組成物におけるその使用が企図されている。

本明細書に開示した化合物の「治療有効量」という用語は、治療対象体の生物学的又は医学的応答、例えば、酵素若しくはタンパク質の活性の減少若しくは阻害、あるいは、症状の改善、疾患の緩和、病気の進行の減速若しくは遅延、又は病気の予防等を生じさせる、本明細書に開示した化合物の量をいう。一つの限定されない実施形態において、用語「治療有効量」は、治療対象体に投与された際に（１）（ｉ）ＰＩ３Ｋを介して又は（ｉｉ）ＰＩ３Ｋの活性に関連して又は（ｉｉｉ）ＰＩ３Ｋの（正常又は異常な）活性により特徴付けられた病気、又は不全もしくは疾患を、少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、及び／又は改善する、あるいは（２）ＰＩ３Ｋの活性を減少又は阻害する、あるいは（３）ＰＩ３Ｋの発現を減少若しくは阻害するのに効果的な、本明細書に開示した化合物の量をいう。他の限定されない実施形態において、用語「治療有効量」は、細胞、又は組織、又は無細胞生物組織、又は媒質に投与した際に、少なくとも部分的にＰＩ３Ｋの活性を減少又は阻害する；又は少なくとも部分的にＰＩ３Ｋの発現を減少又は阻害するのに効果的な、本明細書に開示した化合物の量をいう。ＰＩ３Ｋに関する前記実施形態で示したような用語「治療有効量」の意味は、他のいずれの関係したタンパク質／ペプチド／酵素に対しても同じ意味で適用される。

用語「癌」又は「癌の」は、一般的に制御されていない細胞成長によって特徴づけられる生理学的な症状をいう又は表す。「腫瘍」は、一つ以上の癌細胞を含む。幾つかの限定されない癌の例は、悪性腫瘍、リンパ腫、芽腫、肉腫、及び白血病又はリンパ性腫瘍を含む。それらの癌のより著しい例は、扁平上皮細胞癌（例えば、上皮性扁平上皮細胞癌）、小細胞性肺癌、非小細胞性肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃又は胃の癌、膵臓癌、膠芽腫、頸部癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、ヘパトーマ肝臓癌、乳癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜又は子宮癌、唾液腺癌、腎臓又は腎臓癌、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝臓癌、肛門癌、陰茎癌、並びに頭部及び頸部癌を含む。

本発明に係る化合物の説明
本明発明により、ヘテロ芳香族化合物、その塩、及び薬学的製剤が提供され、それらは、タンパク質キナーゼ、特にＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲによって調節された疾患、疾患及び不全の治療に潜在的に有用である。より具体的に、本発明は式（Ｉ）：

を有する化合物又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的に許容され得る塩若しくはプロドラッグを提供し、ここで、Ｙ、Ｒ^１、Ｚ、Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３の各々は本明細書に定義されているとおりである。

ある実施形態において、Ｗ_１、Ｗ_２及びＷ_３の各々は、独立に、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、
Ｚは、Ｄ、ＣＮ、Ｎ_３又は

であり、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、及びＮＲ^ａＲ^ｂの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）であるか、あるいはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ^ｃは、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｗ_１は、Ｎ又はＣＲ^ｃであり、Ｗ_２及びＷ_３の各々は、独立に、ＣＲ^ｃである。

他の実施形態において、ＺはＣＮ、Ｎ_３又は

である。

他の実施形態において、ＸはＨ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル又は−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

他の実施形態において、Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、又はＯＣＨ_２ＣＨ_３である。

他の実施形態において、各Ｒ^ｃは、独立に、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。

本明細書に開示された化合物、並びにそれらの薬学的に著用され得る塩及び溶媒和物の、幾つかの限定されない例を、以下に示す：

本発明は、本明細書に開示した化合物、又はその薬学的に許容し得る塩の、先に記載したものを含み、過剰増殖性の病状及び／又は血管形成を介した病状の急性又は慢性のどちらかの治療のための薬剤の製造における使用も含んでいる。本明細書で開示した化合物は、抗癌薬剤の製造に有用である。本明細書で開示した化合物は、タンパク質キナーゼの阻害を介した疾患の弱力化又は予防をするための薬剤の製造にも有用である。本発明は、少なくとも一つの、薬学的に許容され得る担体、アジュバント又は希釈剤を伴って、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物を含む。

本発明は、そのような疾患を持ったあるいは該疾患になりやすい治療対象体中の、過剰増殖性疾患及び血管形成に関わる疾患を治療する方法も含んでおり、その方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物で治療対象体を治療することを含む。

特に言及しない限り、本明細書に開示した化合物のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝産物、塩、及び薬学的に許容され得るプロドラッグは本発明の範囲に含まれる。

ある実施形態において、塩は、薬学的に許容され得る塩である。「薬学的に許容され得る」という句は、その物質又は組成物が、製剤を構成する他の成分及び／又はそれによって治療される哺乳動物と、化学的及び／又は毒物学的に適合性がなければならないことを示す。

本明細書に開示した化合物は、必ずしも薬学的に許容され得る塩ではなく、そして式（Ｉ）の化合物を調製及び／又は精製するための、並びに／あるいは式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を分離するための中間体として役に立ち得る。

薬学的に許容し得る酸付加塩は、無機酸及び有機酸とともに形成され得、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィロナート、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、次サリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、及びトリフルオロ酢酸塩である。

塩が誘導され得る無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、等を含む。

塩が誘導され得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸等を含む。

薬学的に許容され得る塩基付加塩は、無機及び有機の塩基とともに形成され得る。

塩が誘導され得る無機塩基は、例えば、アンモニウム塩及び周期表のＩからＸＩＩ列の金属を含む。ある実施形態において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛及び銅から誘導され、特に好適な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの各塩を含む。

塩が誘導され得る有機塩基は、例えば、第一級、第二級、及び第三級アミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂等を含む。ある有機アミンは、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジン、及びトロメタミンを含む。

本明細書に開示した薬学的に許容され得る塩は、塩基又は酸の基から、通常の化学的方法により合成することができる。一般的に、そのような塩はそれらの化合物の遊離酸体を、化学量論量の適切な塩基（例えば、Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ、若しくはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）と反応させることによって、あるいは、それらの化合物の遊離塩基体を、化学量論量の適切な酸と反応させることによって調製することができる。そのような反応は、一般的には水中、又は有機溶媒中、あるいはその両者の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリルのような非水媒質の使用が、実用的である場合には、望ましい。追加の適切な塩の一覧は、例えば、“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，”２０ｔｈ ｅｄ., Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ, Ｅａｓｔｏｎ, ＰＡ., １９８５； 及び、 “Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ： Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ, Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ, ａｎｄ Ｕｓｅ” ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ, Ｗｅｉｎｈｅｉｍ, Ｇｅｒｍａｎｙ, ２００２の中で見いだすことができる。

さらに加えて、本明細書で開示した化合物は、その塩も含め、それらの水和物の形態で得ることができ、又はそれらの結晶化に用いた他の溶剤を含むことができる。本明細書に開示した化合物は、本質的に、又は設計によって、薬学的に許容され得る溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得、それゆえ、本発明は溶媒和形態及び無溶媒和形態の両方を含むことが意図されている。

他の側面において、本明細書には、式（Ｉ）の化合物の調整方法、分離方法、及び精製方法が提供される。本明細書に開示した化合物は、一般的に、幾つかの不斉中心を持っており、典型的に、ラセミ混合物の形態で示される。本発明は、ラセミ混合物、部分的なラセミ混合物、並びに分離した鏡像異性体及びジアステレオマーを含むことを意図している。

本明細書に開示した化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体又はそれらの混合物のうち一つの形態にあり得る。この発明は、異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、部分的に混合された異性体、回転異性体、アトロプ異性体、又は互変異性体の混合物、及び分離され異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体を含むことを意図している。

本明細書で提供したいずれの式も、化合物の無標識形態及び同位体標識形態を示すことを意図している。同位体標識化合物は、一つ以上の原子が、選ばれた原子量又は質量数を持った原子によって置き換わられていることを除いて、本明細書で提供した式によって表された構造を持っている。本明細書に開示した化合物内に組み込まれ得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｆ、^３１Ｐ、^３２Ｐ、^３６Ｓ、^３７Ｃｌ、及び^１２５Ｉを含む。

他の側面において、本明細書に開示した化合物は、本明細書に規定したような同位体標識化合物を含み、例えば^３Ｈ、^１４Ｃ、及び^１８Ｆのような放射性同位体が中に存在するもの、あるいは^２Ｈ及び^１３Ｃのような非放射性同位体が中に存在するものである。そのような同位標識化合物は代謝の研究（^１４Ｃを用いて）、反応速度研究（例えば、^２Ｈ又は^３Ｈを用いて）、薬剤又は基質の組織分布アッセイを含む陽電子放射断層撮像法（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮像法（ＳＰＥＣＴ）のような検出又はイメージング技術、あるいは被治療体の放射性治療に有用である。特に、^１８Ｆ又は標識化合物は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましものとなり得る。同位体標識した式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者によって知られている従来技術によって、あるいは上で利用した無標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて、以下の例及び調製に記載したプロセスと類似のプロセスによって、調製することができる。

さらに、より重い同位体、特にジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ又はＤ）による置換は、より大きな代謝安定性に起因するある治療上の利点、例えば生体内における増加した半減期又は減少した必要投与量、あるいは治療指数の改善をもたらし得る。この文脈におけるジュウテリウムは、式（Ｉ）の化合物の置換基として見なせることが理解される。このようなより重い同位体、特にジュウテリウムの濃度は、同位体濃縮係数によって規定され得る。本明細書で用いる場合、用語「同位体濃縮係数」は、特定の同位体の存在度及び天然存在度間の比率をいう。本発明の化合物内にある置換基がジュウテリウムであると示されている場合、そのような化合物は各指定ジュウテリウムについての同位体濃縮係数少なくとも３５００（各指定ジュウテリウム原子において５２．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４０００（６０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５０００（７５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％のジュウテリウム組み込み）、少なくとも６６００（９９％のジュウテリウム組み込み）又は少なくとも６６３３．３（９９．５％のジュウテリウム組み込み）を有する。本発明に従う薬学的に許容し得る溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換され、例えば、Ｄ_２Ｏ、アセトン−ｄ_６、及びＤＭＳＯ−ｄ_６であってもよいものを含む。

本明細書に開示する化合物の組成物、製剤、及び投薬
一つの側面によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物、表１−１〜表１−２に掲げた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含む医薬組成物を特徴として持つ。本明細書に開示される組成物における化合物の量は、生物学的試料又は被治療体内におけるタンパク質キナーゼを検知可能な程度に阻害するのに有効な程度である。

本明細書に開示した化合物のあるものは、治療のために遊離の形態で、又は適切な場合、その薬学的に許容され得る誘導体として存在し得るということが認められるであろう。本発明によれば、幾つかの限定されない薬学的に許容され得る誘導体は、薬学的に許容され得るプロドラッグ、塩、エステル、該エステルの塩、あるいはすべての他の付加化合物又は、必要とする被治療体への投与の際に、直接若しくは間接的に、本明細書に開示した化合物、若しくはその代謝産物若しくは残分を提供し得る誘導体を含む。

上に記載したように、本明細書に開示した薬学的に許容され得る組成物は、さらに、薬学的に許容され得る担体、アジュバント、又はビヒクルを含み、それらは本明細書で用いる場合、望まれる個々の投与形態に適するあらゆるすべての溶剤、希釈剤、又は他の液体ビヒクル、分散又は懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘若しくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、潤滑剤等を含む。Ｔｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ,” ２１ｓｔ ｅｄ．, ２００５, Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ, Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ, 及びＳｗａｒｂｒｉｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ,” ｅｄｓ．, １９８８−１９９９, Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ, Ｎｅｗ Ｙｏｒｋでは、これらの全内容は全て参照によって本明細書に取り込まれるが、薬学的に許容され得る組成物の製剤に用いられる様々な担体、及びその調製のための既知の技術が開示されている。いずれの従来の分散媒も、例えば、いずれかの望ましくない生物学的作用を生み出すか、さもなければ薬学的に許容され得る組成物のどんな他の成分とも有害な方法で相互作用することによって、本明細書に開示した化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内のものであることが企図されている。

幾つかの限定されない薬学的に許容され得る担体として役立ち得る物質の例は、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レクチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、又はソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンのような塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ、ポテトスターチのようなスターチ；セルロース並びに、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、及び酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバター及び坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油、及び大豆油のような油；プロピレングリコール又はポリエチレングリコールのような；グリコール；オレイン酸エチル及びラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウム及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張食塩水；リンガー溶液；エチルアルコール、及びリン酸緩衝溶液、並びに、ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムのような無毒で適合性のある他の潤滑剤、また、着色剤、解除剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、及び香料を含み、製剤者の判断によっては防腐剤及び酸化防止剤も組成物に存在し得る。

本明細書に開示した組成物は、経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局所で、経直腸で、経鼻で、口腔的方法、経膣で、又は埋め込まれたリザーバを介して、投与される。本明細書において用いる場合、用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、眼内、肝内、病変内及び頭蓋内への注射又は点滴技術を含む。好ましくは、組成物は、経口、腹腔内又は静脈内投与される。本発明の組成物の無菌注射形態は、水性又は油性の懸濁液であり得る。それらの懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて当該分野で知られた技術によって製剤され得る。無菌注射調剤は、無毒な非経口的に許容され得る希釈剤又は溶剤中の無菌注射溶液又は懸濁液でもあり、例えば１，３−ブタンジオール中溶液としてである。利用できる許容され得るビヒクル及び溶剤には、水、リンガー溶液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、溶剤又は懸濁化剤として従来から用いられている。

本目的のために、合成のモノ又はジグリセリドを含む、どのようないずれもの無刺激性の不揮発性油も利用し得る。オレイン酸のような脂肪酸及びそのグリセリド誘導体は、特にそれらのポリオキシエチル化された形態において、オリーブ油、ヒマシ油のような天然の薬学的に許容され得る油がそうであるように、注射剤の調製に有用である。それらの油溶液又は懸濁液は、カルボキシメチルセルロース又は、乳濁液エマルジョン及び懸濁液を含む薬学的に許容され得る投与剤形の調合に普通に用いられている、同様の分散剤のような、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤も含み得る。他の普通に用いられている、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓ及び他の乳化剤、又は薬学的に許容され得る固体、液体、若しくは他の投与剤形の製造に普通に用いられているバイオアベイラビリティ向上剤も、製剤の目的のために用い得る。

本発明の薬学的に許容され得る組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液又は液剤を含むがこれらに限定されないすべての経口的に許容される投与剤形で経口投与し得る。経口使用のための錠剤の場合、普通に用いられる担体はラクトース及びコーンスターチを含む。ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた典型的に加えられる。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトース及び乾燥コーンスターチを含む。経口使用に水性懸濁液が要求される場合、活性成分は乳化及び懸濁剤と混合される。所望ならば、ある種の甘味剤、風味剤、又は着色剤も加え得る。

あるいは、本発明の薬学的に許容され得る組成物は、直腸投薬のために坐薬の形態によって投与し得る。それらは、薬剤と、室温では固体だが直腸内温度では液体であり、それゆえに直腸において溶けて薬剤を放出する適切で刺激のない賦形剤とを混合することによって調製し得る。そのような物質は、ココアバターや蜜蝋、及びポリエチレングリコールを含む。

本発明の薬学的に許容され得る組成物は、特に、治療の標的が眼、皮膚、又は下部消化管の病気を含む、局所適用で容易に到達できる領域又は組織を含む場合、局所的に投与されることもあり得る。適切な局所製剤は、それらの領域又は器官の各々に対し容易に調製される。

下部消化管に対する局所適用は、直腸の坐薬製剤（上記参照）において、又は適切な浣腸製剤において達成し得る。局所的な経皮貼付剤もまた用い得る。局所適用のために、薬学的に許容され得る組成物は、一つ以上の担体に懸濁又は溶解された有効化合物を含む、適切な軟膏に製剤され得る。本発明の化合物の局所投薬のための担体は、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水を含むが、これらに限定されない。あるいは、薬学的に許容され得る組成物は、一つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性化合物を含む適切なローション剤又はクリーム剤に製剤し得る。適切な担体は、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルビタン６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水を含むが、これらに限定されない。

眼科的使用のために、薬学的に許容され得る組成物は、例えば、等張のｐＨ調整無菌食塩水若しくは他の水溶液中の微粒化懸濁液として、又は、好ましくは、塩化ベンザルコニウムのような防腐剤を加えてもしなくてもよい、等張のｐＨ調整無菌食塩水若しくは他の水溶液中の溶液として製剤し得る。あるいは、眼科的使用のために、薬学的に許容され得る組成物は、ワセリンのような軟膏に製剤し得る。本発明の薬学的に許容され得る組成物は、鼻エアロゾル、又は吸入によっても投与し得る。そのような組成物は、薬学的製剤の分野でよく知られた技術によって調製され、また、ベンジルアルコール、あるいは他の適切な防腐剤、バイオアベイラビリティを向上させる吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の通常の可溶化若しくは分散剤を用いて、食塩水中の溶液として調製し得る。

経口投与のための液体剤形は、薬学的に許容され得る乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤を含むが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体剤形は、当該分野で普通に使用されている不活性担体、例えば水若しくは他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル、並びにそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、甘味剤、風味剤並びに香料剤のようなアジュバントも含み得る。

注射製材、例えば無菌注射水性又は油性懸濁液は、適切な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて既知の技術にしたがって製剤され得る。無菌の注射製材は、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、無毒の非経口的に許容され得る希釈剤又は溶剤中の無菌の注射溶液、懸濁液、又は乳濁液でもあり得る。用いることができる許容され得るビヒクル及び溶媒には、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ及び、等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油は、通常、溶媒又は懸濁溶媒として用いられる。本目的のために、合成モノ又はジグリセリドを含む、すべての無菌の不揮発性油が用いられる。加えて、オレイン酸のような脂肪酸は注射剤の調製に用いられる。

注射製剤は、例えば、細菌保持フィルターによる濾過によって、又は、使用の前に無菌水又は他の無菌の注射可能な媒体に溶解又は分散させ得る無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を含めることによって、滅菌し得る。本明細書に開示した化合物の効果を延長させるために、化合物の皮下又は筋肉内注射からの吸収を遅くさせることがしばしば望ましい。これは、乏しい水溶性を有する結晶質又は非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。その場合、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶の大きさ及び結晶の形に依存し得る。あるいは、化合物を油ビヒクルに溶解あるいは懸濁することによっても、遅延した非経口投与化合物形態の吸収が達成される。

注射デポ剤は、ポリラクチド−ポリクリコリドのような生分解性のポリマー中の化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作られる。化合物とポリマーの比率及び、用いた個々のポリマーの性質に依存して、化合物が放出される速度を制御し得る。他の生分解性のポリマーの例は、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）を含む。デポ剤注射製剤は、体内組織に適合したリポソーム又はマイクロエマルションに化合物を封入することによっても調製される。

直腸又は膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、好適な無刺激の賦形剤又は担体、例えば、周囲温度では固体であるが、体温では液体であり、それゆえに直腸又は膣腔において溶けて活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、若しくは座薬ワックスと混合することによって調製され得る坐薬である。

経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤を含む。そのような固体剤形においては、活性化合物は、少なくとも１種の不活性の薬学的に許容され得る賦形剤又は担体、例えば、クエン酸ナトリウム若しくはリン酸二カルシウム、及び／又は、ａ）充填剤又は増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ポテト又はタピオカスターチ、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリン、及びベントナイト粘土、及びｉ）潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。

同様のタイプの固体組成物は、ラクトース、又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、医薬製剤分野でよく知られた腸溶性のコーティング及び他のコーティングを用いて調製し得る。それらは任意に不透明剤を含み得、任意に遅延方式で、腸管の特定の部分のみで、あるいは優先的にその部分で、活性成分を放出する組成物であり得る。用い得る埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様のタイプの固体組成物は、ラクトース、又は乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いた軟及び硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても用いることができる。

活性化合物は、また、上に記載したような１種又はそれ以上の賦形剤とともにマイクロカプセル化形態にあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、コーティング及びシェル、例えば、医薬製剤分野でよく知られた腸溶性コーティング、放出制御コーティング及び他のコーティングを用いて調製し得る。そのような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、及びデンプンと混合され得る。そのような剤形は、通常の慣行のとおり、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠潤滑剤、及び打錠助剤例えばステアリン酸マグネシウム及び微晶質のセルロース等も含み得る。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、その剤形は、緩衝剤も含み得る。それらは任意に鎮静剤を含み得、任意に遅延方式で、腸管の特定の位置のみで、あるいは優先的に部分で、活性成分を放出する組成物であり得る。用い得る、埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスである。

本発明の化合物の局所的又は経皮投与のための剤形は、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、液剤、スプレー剤、吸入剤又は貼付剤を含む。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、及び要求され得るいずれかの必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼用製剤、点耳剤、及び点眼剤も本発明の範囲にあるものとして企図される。加えて、本発明は、経皮的貼付剤の使用を企図しており、それは化合物の身体への制御された送達を提供するという付加的な利点を持っている。そのような製剤は、化合物を適切な溶媒に溶解又は懸濁することによって作ることができる。

皮膚を通した化合物の流入を増やすために、吸収促進剤も用い得る。その速度は、律速膜を提供することによってか、又はポリマーマトリックスもしくはゲルに化合物を分散させることによって、制御し得る。

本明細書に開示した化合物は、好ましくは、投与の容易さ及び用量の均一さのために、投与単位形態に製剤される。表現「投与単位形態」は、本明細書で用いる場合、治療される被治療体に適切な薬剤の、物理的に別個の単位をいう。しかしながら、本明細書に開示した化合物及び組成物の一日当たりの総使用量は、堅実な医学的判断の範囲で、主治医によって決定されることが理解されるであろう。どのような特定の被治療体又は生物についても、具体的な有効投与量の水準は、治療中の疾患、又は疾患の重症度を含む種々の要因；用いる特定の化合物の活性；用いる特定の組成物；被治療体の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、及び食習慣；投与の時間、投与の経路、及び用いる特定の化合物の排泄速度；治療の継続時間；用いる特定の化合物と組み合わせて又は同時に用いる薬剤等の医学分野でよく知られた要因に依存する。

単一剤形における組成物を生成するために担体物質と組み合わせることができる本明細書で開示した化合物の量は、治療されるホスト、投与の方式に依存して変化するであろう。好ましくは、その組成物は、それらの組成物を受容する被治療体に、阻害剤の０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与され得るように製剤されるべきである。

本発明の化合物は、唯一の薬剤として、又は１種若しくはそれ以上の他の追加の治療（薬）剤と組み合わせであって、許容できない不利な効果を引き起こさない組み合わせにおいて、投与し得る。これは癌のような過剰増殖性疾患の治療に特に関連し得る。この場合、本発明の化合物は、既知の細胞毒性剤、シグナル伝達阻害剤又は他の抗癌薬剤と、並びにそれらの混合物及び組み合わせと混合され得る。本明細書で用いる場合、特定の疾患又は病気を治療するために通常投与される追加の治療剤は、「治療される病気又は疾患に適した」ものとして知られている。本明細書で用いる場合、「追加の治療剤」は、化学療法剤、及び他の抗増殖性薬剤を含むことを意味する。

例えば、化学療法剤又は他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患又は癌を治療すえるために本発明の化合物と組み合わされ得る。化学療法剤又は他の抗増殖性薬剤の例は、ＳＡＨＡ、ＭＳ−２７５、ＭＧＯ１０３、及びＷＯ ２００６／０１０２６４、ＷＯ ０３／０２４４４８、ＷＯ ２００４／０６９８２３、ＵＳ ２００６／００５８２９８、ＵＳ ２００５／０２８８２８２、ＷＯ ００／７１７０３、ＷＯ ０１／３８３２２、ＷＯ ０１／７０６７５、ＷＯ ０３／００６６５２、ＷＯ ２００４／０３５５２５、ＷＯ ２００５／０３０７０５、ＷＯ ２００５／０９２８９９に記載されたもの、並びに、これらに限定されないが、５−アザ−ｄＣ、ビダーザとデシタビン、及びＵＳ ６，２６８１３７、ＵＳ ５，５７８，７１６、ＵＳ ５，９１９，７７２、ＵＳ ６，０５４，４３９、ＵＳ ６，１８４，２１１、ＵＳ ６，０２０，３１８、ＵＳ ６，０６６，６２５、ＵＳ ６，５０６，７３５、ＵＳ ６，２２１，８４９、ＵＳ ６，９５３，７８３、ＵＳ １１／３９３，３８に記載されたものを含む脱メチル化剤などの、ＨＤＡＣ阻害剤を含むが、これらに限定されない。

本発明の他の実施形態において、例えば、化学療法剤又は他の抗増殖性薬剤は、増殖性疾患及び癌の治療のために本発明の化合物と混合され得る。既知の化学療法剤の例は、例えば、他の治療又は本明細書に開示した抗癌剤と組み合わせて用いられ得る抗癌剤を含み、また、外科手術、放射線療法（数例を挙げると、これらのうちの数例を除くが、ガンマ線、中性子ビーム放射線療法、電子ビーム放射線療法、プロトン療法、頭部治療、及び全身放射線治療）、内分泌療法、タキサン（パクリタキセル、タキソテール）、白金誘導体（シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、生物学的応答調節剤（インターフェロン、インターロイキン）、腫瘍壊死因子（数例を挙げれば、ＴＮＦ、ＴＲＡＩＬ受容体を標的とする薬剤）、温熱療法と凍結療法、有害影響を弱める（例えば、制吐作用）薬剤、並びにアルキル化薬（クロルメチン、クロランブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン等）、代謝拮抗物質（メトトレキサート、ラルチトレキセド、ペメトレキセド等）、プリン拮抗薬及びピリミジン拮抗薬（６−メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン）、紡錘体毒（ビンブラスチン、ビンクラスチン、ビンオレルビン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン、トポテカン）、抗生物物質（ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン）、ニトロソウレア（カルムスチン、ロムスチン）、細胞周期阻害剤（ＫＳＰ有糸分裂キネシン阻害剤、ＣＥＮＰ−Ｅ及びＣＤＫ阻害剤）、酵素（アスパラギナーゼ）、ホルモン（タモキシフェン、ロイプロリド、フルタミド、メゲストロール、デキサメタゾン）、抗血管形成剤（アバスチンその他）、モノクローナル抗体（ベリムマブ（ＢＥＮＬＹＳＴＡ（登録商標））、ブレンツキシマブ（ＡＤＣＥＴＲＩＳ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、ゲムツズマブ（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、オファツムマブ（ＡＲＺＥＲＲＡ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（ＬＵＣＥＮＴＩＳ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、キナーゼ阻害剤（イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、ルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、その他）、並びに、ｍＴＯＲ、ＨＩＦ（低酸素誘導因子）経路（エベロリムス及びてシロリムスのような）、及び他のような癌の経路を阻害又は活性化する薬剤を含むがこれらに限定されない他の認可された化学療剤を含む。最新の癌治療のより網羅的な議論については、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｎｃｉ.ｎｉｈ.ｇｏｖ／、 ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ.ｆｄａ.ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｒｕｇｌｉｓｔ−ｒａｍｅ.ｈｔｍのＦＤＡ認可の腫瘍学的薬剤の一覧表、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ, Ｅｉｇｈｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ. ２００６参照であり、これらのすべての内容は参照により本明細書に含まれる。

他の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、細胞毒性抗癌剤と組み合わされ得る。それらの薬剤の例は、１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ （２００１）に見出すことができる。それらの薬剤は、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシウレア、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシンＣ、マイトキサントロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンを含むが、これらに限定されない。

本明細書に開示した化合物との使用に適した他の細胞毒性薬剤は、Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ‘ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ （Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ, １９９６, ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ）に例示したもののような腫瘍性疾患の治療に用いられることが認識された化合物を含むが、これらに限定されない。それらの薬剤は、アミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルベストロール、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエルエトラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸エステル、イダルビシン、インターフェロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロールアセテート、メルファラン、マイトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、テストステロンプロピオネート、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンを含むが、これらに限定されない。

本明細書に開示した化合物と組み合わせて使用するために適した他の細胞毒性抗癌剤は、オキサリプラチン、ゲムシタビン、カペシタビン、エポチロン及びその天然又は合成の誘導体、テモゾロミド（Ｑｕｉｎｎ ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｃｌｉｎ. Ｏｎｃｏｌｏｇｙ, ２００３, ２１（４）, ６４６−６５１）、トシツモマブ（ＢＥＸＸＡＲ（登録商標））、トラベデクチン（Ｖｉｄａｌ ｅｔ ａｌ., Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ２００４, ２３, ａｂｓｔｒａｃｔ ３１８１）、及びキネシンスピンドルタンパク質Ｅｇ５の阻害剤（Ｗｏｏｄ, ｅｔ ａｌ. Ｃｕｒｒ. Ｏｐｉｎ. Ｐｈａｒｍａｃｏｌ., ２００１, １, ３７０−３７７）のような新規に発見された細胞毒性成分もまた含む。

他の実施形態において、本明細書に開示した化合物は他のシグナル伝達阻害剤と組み合され得る。そのような薬剤の幾つかの限定されない例は、トラツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、イピリムマブ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、及びペルツズマブのような抗体治療剤を含む。それらの治療剤の幾つかの限定されない例は、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標））、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（登録商標））、ルキソリチニブ（ＪＡＫＡＦＩ（登録商標））、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（登録商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（登録商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（登録商標））、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アキシチニブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カネルチニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌサチブ、ドビチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、イブルチニブ、イニパリブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、サラカチニブ、サリデジブ、タンヅチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バタラニブ、ベリパリブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、ＢＭＳ−５４０２１５、ＢＭＳ７７７６０７、ＪＮＪ３８８７７６０５、ＴＫＩ２５８、ＧＤＣ−０９４１（Ｆｏｌｋｅｓ, ｅｔ ａｌ., Ｊ. Ｍｅｄ. Ｃｈｅｍ., ２００８, ５１： ５５２２）、ＢＺＥ２３５その他のような小分子キナーゼ阻害剤も含む。

他の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、ヒストン脱アセチル化酵素の阻害剤と組み合わされ得る。それらの薬剤の幾つかの限定されない例は、ヒドロキサミン酸サブエロイルアニリド（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ−８２４ （Ｏｔｔｍａｎｎ, ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４, ２３, ａｂｓｔｒａｃｔ ３０２４）、ＬＢＨ−５８９ （Ｂｅｃｋ, ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４, ２３, ａｂｓｔｒａｃｔ ３０２５）、ＭＳ−２７５ （Ｒｙａｎ, ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４, ４５, ａｂｓｔｒａｃｔ ２４５２）、ＦＲ−９０１２２８ (Ｐｉｅｋａｒｚ, ｅｔ ａｌ. Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００４, ２３, ａｂｓｔｒａｃｔ ３０２８) 及びＭＧＣＤＯｌ ０３ （ＵＳ ６，８９７，２２０）を含む。

他の実施形態において、本明細書に開示した化合物は、プロテアソーム阻害剤及びｍＴＯＲ阻害剤のような他の抗癌剤と組み合わされ得る。それらは、限定するものではないが、ボルテゾミブ、及びＣＣＩ−７７９（Ｗｕ, ｅｔ ａｌ., Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００４, ４５, ａｂｓｔｒａｃｔ ３８４９）を含む。本明細書に開示した化合物は、カンプトテシンを含むがこれに限定されないトポイソメラーゼ阻害剤のような他の抗癌剤と混合され得る。

それらの追加の薬剤は反復投与療法の一部として、当該化合物を含んだ組成物と別々に投与され得る。あるいは、それらの薬剤は、本発明の化合物と一緒に単一の組成物中に混ぜ合わせられ、単一製剤の一部となり得る。もし、反復投与療法の一部として投与された場合、これら２種の活性薬剤は、同時に、連続して、又はある一定の時間内に互いに、薬剤の要求される活性をもたらすように投与され得る。

単一の製剤を作り出すために担体物質と組み合わされ得る化合物及と追加の治療剤（上に記載した追加の治療剤を含む組成物における）の両方の量は、治療されるホスト及び投与の個々の形態に依存して変化するであろう。通常、本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、当該治療剤を唯一の活性薬剤として含む組成物中に通常与えられる量以下であろう。好ましくは、ここで開示した組成物中の追加の治療剤の量は、当該薬剤を唯一の治療活性薬剤として含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲であろう。追加の治療剤を含むそれらの組成物において、当該追加の治療剤及び本発明の化合物は相乗的に働き得る。

本明細書に開示した化合物及び混合物の用法
本発明は、式（Ｉ）の化合物又は表１に掲げた化合物、及び薬学的に許容され得る担体、アジュバント若しくはビヒクルを含む医薬組成物を特徴として持っている。本発明の組成物中の化合物の量は、ＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲ活性のようなタンパク質キナーゼを検出可能な程度に阻害又は調節するのに効果的なものである。本明細書に開示した化合物は、抗新形成剤として又はＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲシグナルの有害な効果を最小化するために治療において有用である。

本明細書に開示した化合物は、有効量の本明細書に開示した化合物又は組成物を被治療体に投与することによる、被治療体における増殖性の病気、疾患又は不全の予防又は治療のために有用であるが、これらに限定されない。それらの病気、疾患、又は不全は、癌、特に転移癌、アテローム性動脈硬化、及び肺線維症を含む。

本明細書に開示した化合物は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頸部、甲状腺、前立腺、及び皮膚（扁平上皮細胞悪性腫瘍を含む）の癌のような癌腫；リンパ系の造血腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞白血病、及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄性の造血腫瘍（急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、並びに前骨髄球性白血病を含む）；間葉系腫瘍（繊維肉腫及び平滑筋悪性腫瘍、並びに他の肉腫、例えば、軟組織及び骨を含む）；中枢又は抹消神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫、及び神経鞘腫を含む）；及び他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラントアカントーマ、甲状腺小胞癌及びカポジ肉腫を含む）を含むが、これらに限定されない癌及び転移癌を含む新生物の治療に有用である。

本化合物は、角膜移植拒絶反応、目の新生血管形成、損傷または感染後の新生血管形成を含む網膜の新生血管形成、糖尿病網膜症、後水晶体線維形成、及び新生血管緑内障のような眼科学的疾患；網膜貧血；硝子体出血；胃潰瘍のような潰瘍性疾病；乳児性血管腫を含む血管腫、鼻咽頭の血管繊維種、及び骨の阻血性壊死のような病理学的であるが、非悪性の疾患；並びに子宮内膜症のような女性生殖系の不全の治療にも有用である。

本明細書に開示した化合物は、糖尿病網膜症及び細小血管症のような糖尿病の症状の治療にも有用である。本明細書に開示した化合物は、治療対象体の腫瘍における血流の減少にも有用である。本明細書に開示した化合物は、治療対象体の腫瘍の転移の減少にも有用である。

ヒトの治療に有用であることに加えて、本化合物は、哺乳動物、齧歯動物等を含む伴侶動物、エキゾチックアニマル、及び家畜の獣医学的治療にも有用である。より好ましい動物は、ウマ、イヌ及びネコを含む。本明細書で用いる場合、本明細書に開示する化合物は、薬学的に許容され得るそれらの誘導体を含む。

化合物、塩等に複数形が用いられる場合、これは、単独の化合物、塩等でもあると解釈される。

本明細書に開示した化合物または混合物の投与を含む治療法はさらに、化学療法または抗過剰増殖剤、あるいは抗炎症剤から選ばれる追加の治療剤を被治療体に投与すること（併用治療）を含み得、ここで、追加の治療剤は治療される病気に好適であり、追加の治療剤は一つの投薬形態として本明細書に開示した化合物又は組成物と合わせて、または複数の投薬形態の一部として当該化合物又は組成物と別々の形態で投与される。追加の治療剤は、本明細書に開示した化合物と同時か、または別の時間に投与され得る。後者の場合においては、投与は例えば、６時間、１２時間、１日、２日、３日、１週間、２週間、３週間、１カ月又は２カ月のようにずらされ得る。

本発明は、ＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲを発現する細胞の成長を阻害する方法も特徴として持ち、それは、細胞を本明細書に開示した化合物又は組成物と接触させ、それにより当該細胞の成長の阻害を引き起こすことを含む。成長を阻害され得る細胞の例は、乳癌細胞、大腸癌細胞、肺癌細胞、乳頭状癌細胞、前立腺癌細胞、リンパ腫細胞、結腸癌細胞、膵臓癌細胞、子宮癌細胞、頸部癌細胞、中枢神経系癌細胞、骨肉腫細胞、腎癌細胞、肝細胞癌細胞、膀胱癌細胞、胃癌細胞、頭頸部扁平上皮癌、メラノーマ細胞、又は白血病細胞を含む。

本発明は、生物学的試料を本明細書に開示した化合物又は組成物と接触させることを含む、生物学的試料におけるＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲの活性を阻害するまたは調節する方法を提供する。用語「生物学的試料」は、本明細書で用いる場合、生体外の試料を意味し、限定するものではないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物又はその抽出物から得られる生体検査材料；及び血液、唾液、尿、排泄物、精液、涙、若しくは他の体液又はその抽出物を含む。生物学的試料におけるキナーゼ活性、特にＰＩ３Ｋ又はｍＴＯＲ活性の阻害又は調節は、当業者に知られた多様な目的において有用である。そのような目的の例は、輸血、臓器移植、生物学的試料の保管、及び生物学的アッセイを含むが、これらに限定されない。

本発明のある実施形態において、本化合物又は薬学的に許容され得る組成物の「有効量」又は「有効用量」は、一つ以上の前記不全を治療し又はその重症度を緩和するのに効果的な量である。本明細書に開示した方法によれば、本化合物及び組成物は、不全または病気を治療し又はその重症度を緩和するのに効果的ないずれもの量及び投与経路を用いて投与され得る。要求される正確な量は、被治療体の種、年齢及び全身の状態、感染の重症度、個々の薬剤、その投与方法等に依存して変わるであろう。上述したように、化合物又は組成物は、また、１種またはそれ以上の他の治療剤とともに投与され得る。

本発明の化合物又はその医薬組成物は、補綴物、人工弁、人工血管、ステント、及びカテーテルのような、移植可能な医療機器をコーティングするためにも用いられ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（血管壁の損傷後の再狭窄）を克服ために用いられる。しかしながら、ステント又は他の移植可能な装置を使っている被治療体は、血栓形成又は血小板活性化の危険性がある。それらの望まれない効果は、当該装置を本発明の化合物を含む薬学的に許容され得る組成物であらかじめコーティングすることによって予防又は鎮静され得る。

好適なコーティング及び塗布された移植デバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２； ５，８８６，０２６；及び５，３０４，１２１号に記載されており、各々の内容は、参照により本明細書に含まれる。コーティングは、典型的に、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル及びそれらの混合物のような生体適合性のポリマー物質である。コーティングは、組成物に制御された放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、又はそれらの組み合わせの適切なトップコートによって、任意に、被覆され得る。本発明の化合物で塗布された移植可能な装置は、本発明の他の実施形態である。本化合物は、ビーズのような移植可能な医療機器上に塗布されるか、又はポリマー若しくは他の分子と共に製剤されて「薬剤デポ」を提供し、かくして薬剤の水溶液の投与よりも長い時間薬剤が放出されることを可能にし得る。

一般的な合成手順
本発明を例証するために、以下の例が含まれる。しかし、それらの例は本発明を限定するものではなく、発明を実施する方法を示唆することを意図しているに過ぎないと理解されるべきである。

一般的に、本発明における化合物は本明細書に記載した方法によって調製され得、ここで、置換基は、補足説明がある場合を除いて、上で式（Ｉ）について規定したとおりである。以下の限定されないスキーム及び例は、本発明を更に例示するために提供される。当業者は、本明細書に開示した化学反応が本明細書に開示した他の多くの化合物の調製に容易に適合され得、また、本発明の化合物を調製するための代替方法は、本発明の範囲内のものとみなされることを認識するであろう。例えば、本発明に従う例示されない化合物の合成は、当業者に明らかな修飾、例えば、妨害性官能基を適切に保護することによって、記載したもの以外の当該分野で知られた他の適切な試薬の使用することによって、及び／又は反応条件の常套の修飾を行うことによって成功裏に行うことができる。あるいは、本明細書に開示した又は当該分野で知られた他の反応が、本明細書に開示した他の化合物を調製するための適用性を有するものとして認識されるであろう。

以下に記載した例において、特に指示しない限り、全ての温度は摂氏度によって示されている。試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｒｃｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ 及びＡｌｆａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｍｅｄｐｅｐ.Ｃｏ Ｌｔｄ、Ａｌａｄｄｉｎ−Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉｎｃｈｕｎ Ｒｅａｇｅｎｔｓ, Ｌｔｄのような商用品製造業者から購入し、特に指示がない限り、更なる精製を行わずに用いた。普通の溶媒は、Ｓｈａｎｔｏｕ Ｘｉｌｏｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、Ｇｕａｎｇｄｏｎｇ Ｇｕａｎｇｈｕａ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ Ｃｏ. Ｌｔｄ.、Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ、Ｔａｉｎｊｉｎ ＹｕＹｕ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ.、Ｑｉｎｇｄａｏ Ｔｅｎｇｌｏｎｇ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｌｔｄ.、及びＱｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙのような商用品製造業者から購入した。

無水ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、およびエーテルは、当該溶媒をナトリウムと還流することによって得た。無水ＣＨ_２Ｃｌ_２及びＣＨＣｌ_３は当該溶媒をＣａＨ_２と還流することによって得た。ＥｔＯＡｃ、ＰＥ、ヘキサン、ＤＭＡ及びＤＭＦは使用前に、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で処理した。

以下に述べる反応は、一般的に、無水溶媒中、窒素若しくはアルゴンの陽圧下、又は（特に記載のない限り）乾燥管を用いて行い、また、反応フラスコは、典型的に、基質及び試薬のシリンジを通した導入のためにゴム製隔壁が取り付けられていた。ガラス製品は、オーブン乾燥及び／又は加熱乾燥された。

カラムクロマトグラフィーは、シリカゲルカラムを用いて行った。シリカゲル（３００〜４００メッシュ）はＱｉｎｇｄａｏ Ｏｃｅａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙから購入した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Ｂｒｕｋａｅｒ）４００ＭＨｚスペクトロメーター、又はブルカー６００ＭＨｚスペクトロメーターを用い、周囲温度で記録した。^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照標準としてＴＭＳ（０ｐｐｍ）またはクロロホルム（７．２６ｐｐｍ）を用いて、ＣＤＣｌ_３、ＤＭＳＯ−ｄ_６、ＣＤ_３ＯＤ又は、アセトン−ｄ_６溶液（ｐｐｍで報告）として得た。多重性のピークが報告された場合、以下の省略形が用いられる：ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（ブロード）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（三重の二重線）。結合定数は、与えられた場合、ヘルツ（Ｈｚ）で報告する。

低分解能質量分析（ＭＳ）のデータは、一般的に、アジレント６１２０四重極型ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｚｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５ミクロン、６分間操作、流量０．６ｍＬ／分、（Ｈ_２Ｏ中の０．１％ギ酸）中５％から９５％（ＣＨ_３ＣＮ中の０．１％ギ酸））、２１０ｎｍ／２５４ｎｍでのＵＶ検出及びエレクトロスプレーイオン化モード（ＥＳＩ）によって測定した。

化合物の純度は、アジレント１２６０分取高速液体クロマトグラフィー、又はＣａｌｅｓｅｐ Ｐｕｍｐ ２５０分取高速液体クロマトグラフィー（Ｃｏｌｕｍｎ ＮＯＶＡＳＥＰ ５０／８０ｍｍ ＤＡＣ）で２１０ｎｍ／２５４ｎｍのＵＶ検出で解析した。

本明細書を通じて、下記の略語が用いられている：
ＡＣ_２Ｏ 無水酢酸
ＢＢｒ_３ 三臭化ホウ素
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＢＯＣ、Ｂｏｃ ブチルオキシカルボニル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＤＣｌ_３ ジュウテリウム化クロロホルム
ＣＨＣｌ_３ クロロホルム
ＣＨ_２Ｃｌ_２ ＤＣＭ 塩化メチレン
ＣＨ_３ＣＮ シアン化メチル
ＣＨ_３ＳＯ_２Ｃｌ、ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
Ｃｓ_２ＣＯ_３ 炭酸セシウム
Ｃｕ 銅
ＣｕＩ ヨウ化銅
ＤＡＳＴ 三フッ化ジエチルアミノ硫黄
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロビル
ＤＩＢＡＬ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＥＡ、ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ_６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ ジフェニルリン酸アジド
ＥＤＣＩ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ、ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ_２Ｏ ジエチルエーテル
Ｅｔ_３Ｎ、ＴＥＡ トリエチルアミン
ＦＢＳ ウシ胎児血清
Ｆｅ 鉄
ｇ グラム
ｈ 時間
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ_２ 水素
Ｈ_２Ｏ 水
Ｈ_２Ｏ_２ 過酸化水素
ＨＯＡｃ、ＡｃＯＨ 酢酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール−水和物
ｉ−Ｐｒ_２ＮＨ ジイソプロピルアミン
Ｋ_２ＣＯ_３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬｉＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＭＣＰＢＡ メタクロロ過安息香酸
ＭｅＣＮ、ＣＨ_３ＣＮ アセトニトリル
ＭｅＩ ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ、ＣＨ_３ＯＨ メタノール
２−ＭｅＴＨＦ ２−メチルテトラヒドロフラン
ＭｇＳＯ_４ 硫酸マグネシウム
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ｍＬ、ｍｌ ミリリットル
ｍｉｎ 分
Ｎ_２ 窒素
ＮａＢＨ_４ 水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＢＨ_３ＣＮ シアン水素化ホウ素ナトリウム
ＮａＣｌ 塩化ナトリウム
ＮａＣｌＯ_２ 亜塩素酸ナトリウム
ＮａＨ 水素化ナトリウム
Ｎａ_２ＣＯ_３ 炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＨ_２ＰＯ_４ 重リン酸ナトリウム
ＮａＩ ヨウ化ナトリウム
ＮａＯ（ｔ−Ｂｕ） ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４ 硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ Ｎ−ヨードスクシンイミド
ＮＨ_３ アンモニア
ＮＨ_４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリドン
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
Ｐ（ｔ−Ｂｕ）_３ トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム炭素
Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ １，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２ ジクロロ［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物
Ｐｄ（ＯＡｃ）_２ 酢酸パラジウム
Ｐｄ（ＯＨ）_２ 水酸化パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４ パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン
Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２ ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＥ 石油エーテル（６０〜９０℃）
ＰＯＣｌ_３ オキシ塩化リン
ＰＣｌ_５ 五塩化リン
ＰｙＢｏｐ ベンゾトリアール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ、ｒｔ、ｒ.ｔ. 室温
Ｒｔ 保持時間
ＴＢＡＢ テトラブチルアンモニウムブロミド
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＡＨＳＯ_４ テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＥＡＣ 炭酸テトラエチルアンモニウム
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
μＬ マイクロリットル
Ｘ−Ｐｈｏｓ ５−ブロモ−４−クロロ−３−インドリルホスファートｐ−トルイジン塩。

本明細書に開示した化合物を調製するための代表的な合成手順を以下のスキームで概説する。別段の指示がない限り、Ｒ^１、Ｗ_１、Ｗ_２、Ｗ_３、Ｙ及びＺは式（Ｉ）に関連して上で述べた定義を持つ。Ｘ’はＣｌ、Ｂｒ又はＩである。

式（Ｉ）に規定した構造を持つ幾つかの化合物は、スキーム１に示した一般的な方法により調製することができる。ニトロ−ピリジン誘導体（１）を、水性酸性条件において、触媒Ｐｄ／Ｃ又はＦｅ粉末の存在下での水素化のような還元条件下で、アミノピリジン（２）に変換する。化合物（２）を、非プロトン性溶媒（例えば、ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＣＨＣｌ_３等）中におけるＮａ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ若しくはピリジンのような塩基の存在下、若しくは触媒量のＤＭＡＰを用いてピリジン中で、又はショッテン・バウマン条件下において、スルホニルクロリド（３）と結合させて（４）を得る。その後の、適切なＰｄ触媒の存在下におけるスルホンアミド（４）のビス（ピナコラト）ジボロン（５）との結合は、ボロン酸エステル（６）をもたらす。

化合物（１２）の合成もまた、スキーム１で示される。ハロゲン化化合物（７）のＮ−ヨードスクシンイミドによる室温におけるヨウ素化が、ヨード化合物（８）を提供する。その後、ヨード化合物（８）を、化合物（９）（すなわち、アセチレン誘導体、シアン化物又はアジ化物）と塩基性条件か、Ｐｄ触媒存在下のどちらかの条件下において結合させ、中間体（１０）を提供する。所望のキナーゼ阻害剤（１２）は、化合物（１０）のボロン酸エステル（６）との、適切なＰｄ触媒（１１）存在下における結合により得られる。

又は、本明細書に開示した化合物はスキーム２に示した方法でも調製することができる。化合物（７）を、まず、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１３）で処理して、アルデヒド（１４）を提供する。化合物（１４）を、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１５）と縮合させ、オキシム（１６）を提供し、それをさらに、無水酢酸（１７）と反応させニトリル（１８）をもたらす。ニトリル（１８）とボロン酸エステル（６）との、適切なＰｄ触媒（１１）の存在下における結合は、所望のキナーゼ阻害剤（１９）を提供する。

スキーム３は、本明細書に開示したキナーゼ阻害剤を調製する別の方法を示している。ハロゲン化化合物（７）とボロン酸エステル（６）との、適切なＰｄ触媒存在下における結合は、化合物（２０）を提供し得る。その後の化合物（２０）のＮ−ヨードスクシンイミドによるヨウ素化は、化合物（２１）を提供し得る。化合物（２１）と化合物（９）（すなわち、アセチレン誘導体、シアン化物又はアジ化物）との塩基性条件か、Ｐｄ触媒存在下のどちらかの条件下における結合は、所望のキナーゼ阻害剤（１２）を提供する。

例
例１ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）− ２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１） ５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン
ナトリウムメタノラート（０．５２ｇ、９．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に０℃で、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（０．５７ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、ｒｔまで温め、１８時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＨＣｌ水溶液（３Ｍ）でｐＨ＝７に調整し後、濾過した。この有機相を分離し、真空濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（０．４ｇ、７１．４％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ:２３３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９３（ｓ、３Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）。

工程２）５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（０．４ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）懸濁液に鉄粉（０．３８ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）及びＮＨ_４Ｃｌ（０．３９ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を、加熱還流し、さらに１時間撹拌した後、真空濃縮した。その残分を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパッドを通して濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を黄色の固体として得た（０．３０ｇ、８６％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。

工程３） Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（１０．１５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に、０℃で、２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（１１．６８ ｇ, ６０ ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を、１９時間ｒｔで撹拌し、真空濃縮した。その残分をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及びＮａＯＨ（２．５０ｇ、６０ｍｍｏｌ）に溶かした。得られた混合物をｒｔで１２時間撹拌し、真空濃縮した。残分をＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相をブライン（１００ｍＬｘ３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を褐色の固体として得た（１６．９０ｇ、８９．１％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４） ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１６．９０ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３００ｍＬ）懸濁液にビス（ピナコラト）ジボロン（１３．５９ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３．６７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１３．１２ｇ、１３３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をＮ_２で３回脱気した後、９０℃まで加熱し、さらに７時間撹拌した。ついで、その混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２４．００ｇ、１００％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．２５（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。

工程５）５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（３２２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をｒｔで一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）で、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／４）で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（３９０ｍｇ、１００％）
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２７９．９［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、６．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）。

工程６） ３−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール
５−クロロ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３６３ ｍｇ、１．３０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（９１ ｍｇ、０．１３ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６５８ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）懸濁液に、プロパ−２−イン−１−オール（７３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ_２で３回脱気し、ｒｔで２０時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、８１．５％）
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．５８（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．５８（ｓ、２Ｈ）。

工程７）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
３−（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２０８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（８２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｎａ_２ＣＯ_３ （３１８ ｍｇ、３ ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物をＮ_２で３回脱気した後、１００℃まで加熱し、さらに５時間撹拌した。その混合物をｒｔまで冷却し、Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（８０ｍｇ、１７％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．２３（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｄｄ、Ｊ＝８．４、６．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｔｄ、Ｊ＝１０．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝８．６、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３８（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）。

例２ Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド

工程１）５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２９５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（１．０６ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４５℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た（３８０ｍｇ、１００％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１８２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２）（Ｅ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシム
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（３８０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）懸濁液にヒドロキシルアミン塩酸塩（２２０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８５℃で２時間撹拌した後、真空濃縮した。残分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調節した。得られた混合物を濾過し、濾過ケークを真空乾燥し、標記化合物を黄色の固体として得た（２８０ｍｇ、７４．４％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３）５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドオキシム（２８０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）のＡｃ_２Ｏ（２０ｍＬ）溶液を１４０℃で１８時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残分をＥｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し標記化合物を黄色の固体として得た（１０６ ｍｇ、４２％）。

ＭＳ （ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１７９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４）Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（３８３ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル（１０６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（２５４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を二口フラスコに入れ、その後Ｎ_２で３回脱気した後、１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（２ｍＬ）加えた。その混合物を再度Ｎ_２で３回脱気した後、９０℃まで加熱し、さらに５時間撹拌した。その混合物をｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４／３）で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（２００ｍｇ、７５．３％）。

ＨＰＬＣ：９７％；
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ、１Ｈ）、９．４１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５−７．７８（ｍ、１Ｈ）、７．６１−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）。

例３ Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド

工程１）５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（２４０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の４０％Ｈ_２ＳＯ_４（１２ｍＬ）溶液を、１００℃で４時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、氷浴においてＮａＯＨ（６Ｍ）水溶液でｐＨ＝７まで中和した。得られた混合物をＤＭＣ（２５ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た（１７５ｍｇ、９９．５％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２）５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒド
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１７５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（６３２ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を４４℃で一晩撹拌し、真空濃縮した。残分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２５ｍＬ）に溶かし、得られた混合物を次にＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た（２２５ｍｇ、１００％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２５．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３）（Ｅ）−５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５ｍＬ）懸濁液にヒドロキシアミンヒドロキシクロリド（１０４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８５℃で２時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残分を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でｐＨ＝７に調節した。得られた混合物を濾過し、得られた濾過ケークを真空乾燥し、標記化合物を黄色の固体として得た（２４０ｍｇ、９９％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４）５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル
（Ｅ）−５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＡｃ_２Ｏ（６ｍＬ）溶液を１４０℃で１８時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残分をＥｔ_２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し標記化合物を黄色の固体として得た（４４ｍｇ、２２．５％）。

ＭＳ （ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５）Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６１２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（２２２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（８５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を二口フラスコに入れた後、Ｎ_２で３回脱気し、その後１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）加えた。得られた混合物をＮ_２で３回脱気した後、９０℃まで加熱し、さらに５時間撹拌した。その混合物をｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、その残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（４００ｍｇ、８１．６％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６−８．１６（ｍ、１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝１３．２、５．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、３Ｈ）。

例４ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１）５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）の４０％Ｈ_２ＳＯ_４（６０ｍＬ）溶液を１００℃で４時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、氷浴においてＮａＯＨ（６Ｍ）水溶液でｐＨ＝７まで中和した。得られた混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ×２）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を淡黄色の固体として得た（９００ｍｇ、１００％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：１９６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２）５−ブロモ−３−ヨードピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（９００ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液に、−１０℃でＮ−ヨードスクシンイミド（１ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を−１０℃で０．５時間撹拌した後、ｒｔまで加温し、さらに１８時間撹拌した。その混合物を真空濃縮し、残分をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶かした。得られた混合物を飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を真空濃縮し、標記化合物を淡桃色の固体として得た（１．４ｇ、９７．５％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３２２．８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３）３−（５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール
５−ブロモ−３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（６４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（１１２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３２ｍＬ）中混合物をＮ_２雰囲気下、ｒｔで３時間撹拌した後、Ｈ_２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（純ＤＣＭ）で精製して標記化合物を黄色の固体として得た（２００ｍｇ、４％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：２５１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（５０９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、３−（５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−オール（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びＮａ_２ＣＯ_３（３３９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を二口フラスコに入れ、その混合物をＮ_２で３回脱気し、続いて１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を再度Ｎ_２で３回脱気した。その混合物を９０℃まで加熱し、さらに５時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た（１２２ｍｇ、３２．５％）。

ＨＰＬＣ：９１％；
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ.ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４７１．０［Ｍ＋Ｈ］＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．３７（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１３．９、５．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄｄ、Ｊ＝７．３、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．３３（ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３.６７（ｓ、３Ｈ）。

例５ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イン）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２− メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（０．４６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の６０ｍＬのＤＭＥ中混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．２５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．９５ｇ、９．０ｍＬ）の水（８ｍＬ）溶液を加えた。その混合物を数回窒素パージした後、室温でしばらく撹拌した。得られた溶液に２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を再度窒素パージし、１００℃で６時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（１．２４ｇ、１００％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１８．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．９８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（２．４７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をｒｔで一部ずつ加えた。その混合物を４５℃で１０時間撹拌した後、真空濃縮し、残分をＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した後、濾過し、収集した固体をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ／４ｍＬ）で希釈した。得られた懸濁液を１時間ｒｔで撹拌した後、濾過して標記化合物を淡黄色の固体として得た（１．０５ｇ、８０．５７％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３２ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（８２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の１５ｍＬＤＭＦ懸濁液にトリエチルアミン（２．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を数回窒素パージした後、ブタ−３−イン−２−オール（１．０８ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。その混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した後、水（４０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を１時間撹拌した。濾過し、濾過ケークをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ（ｖ／ｖ）＝１／２）で精製して、粗生成物を得、それをＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＰＥ（１５ｍＬ／３ｍＬ／６５ｍＬ）の混合物で希釈した。得られた混合物をｒｔで２時間撹拌した後、濾過して標記化合物を淡黄色の固体として得た（１．０１ｇ、４８．７７％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｎｅｇ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４８４．１［Ｍ−Ｈ］⁻；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９．２１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄｄ、Ｊ＝１３．１、６．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）。

例６ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１３６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の５ｍＬＤＭＦ中混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．９８ｇ、７．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を数回窒素パージした後、２−メチルブタ−３−イン−２−オール（０．４９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。その混合物をＮ_２雰囲気下、５０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空濃縮し、水（２５ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌し、濾過した。収集した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３／１）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（５２０ｍｇ、５３．９９％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｎｅｇ.ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９８．０［Ｍ−Ｈ］⁻
ＨＰＬＣ：９６．７４％
1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．４５（ｓ、１Ｈ）、９.２２（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．８９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８.４８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄｄ、Ｊ＝１４．８、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｔｄ、Ｊ＝８．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、６Ｈ）。

例７ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（３−（プロパ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．５０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１８９ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物にジイソプロピルエチルアミン（１．７８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）加えた。その混合物を数回窒素パージした後、プロピン（０．４４ｇ、１１．０４ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。その混合物をＮ_２雰囲気下、４５℃で１０時間撹拌した後、真空濃縮し、水（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を１時間撹拌した後、濾過し、収集した固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ｖ／ｖ）＝３００／１）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た（２２０ｍｇ、１７．５２％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ.ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．４６（ｓ、１Ｈ）、９．１８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝１４．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｓ、３Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）。

例８ ２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド

工程１）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（１９７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（６３９ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ／１ｍＬ）中混合物を窒素雰囲気下、９０℃で撹拌し、その反応物をＴＬＣでモニターした。完了した後、その反応混合物を室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。有機相をブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た（３０３ｍｇ、７３％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１６．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（１．３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）をｒｔで一部ずつ加えた。この反応混合物をｒｔで１．０時間撹拌した後、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、得られた混合物を濾過して標記化合物を白色固体として得た（２．８７ｇ、９６％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ.ｉｏｎ）ｍ／ｚ：５４２．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１９（ｄ、Ｊ＝２．２、１Ｈ）、８．０３−７．９８（ｍ、２Ｈ）、７．９７−７．９１（ｍ、１Ｈ）７．４９（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．０５−６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｓ、１Ｈ）。

工程３）２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−（３−ヒドロキシ−３−メトキシブタ−１−イン−１−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−（３−ヨードピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、２−メトキシブタ−３−イン−２−オール（０．２３ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物をＮ_２雰囲気下、ｒｔで３時間撹拌した。ついで、その混合物を真空濃縮し、その残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製して、標記化合物を淡黄色の固体として得た（０．４２ｇ、４６％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ.ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．５２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝１４．５、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．５１−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．０５−６． ９４（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．６０（ｓ、６Ｈ）。

例９ Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド

５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）溶液にＮ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）シクロプロパンスルホンアミド（９６ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。その反応物をＮ_２雰囲気下、９０℃で３．５時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、一晩撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパットを通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。その後、分離した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製して標記化合物を白色の固体として得た（５５ｍｇ、６６％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．６１（ｄ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７−８．２５（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝２．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、７．３５Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１１（ｓ、３Ｈ）、２．６０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．３３−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．０７−０．９９（ｍ、２Ｈ）。

例１０ Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド

工程１）Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−アミン（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍＬ）溶液に２，２，２−トリフルオロエタンスルホニルクロリド（８９８ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。その反応物をｒｔで１８時間撹拌した後、真空濃縮し、残分を水（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を水（２５ｍＬ×２）及びブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮して標記化合物を黄色の固体として得（８５９ｍｇ、１００％）、それをさらに精製することなく次の工程で直接用いた。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３４８．９［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．０３（ｄ、Ｊ＝２．１９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、Ｊ＝２．２２Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｑ、Ｊ＝８．７３Ｈｚ、２Ｈ）。

工程２）２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド
Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．４５ｇ、５．７２９ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（５６２ｍｇ、５．７２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中混合物を数回窒素パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（２４８ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を８０℃で３．５時間撹拌し、真空濃縮した。残分をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパットを通して濾過し、濾液を水（２５ｍＬ×３）及びブライン（３５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製して標記化合物を黄色のオイルとして得た（３９５ｍｇ、７０％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：３９７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ（ｐｐｍ）：８．３６（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝１．５９Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｑ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、２Ｈ）、１．３３（ｓ、１２Ｈ）。

工程３）Ｎ−（５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）−２−メトキシピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタンスルホンアミド
５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（４ｍＬ）溶液に ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）エタンスルホンアミド（１９６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８８ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（７４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＮ_２雰囲気下で加えた。その反応物をＮ_２雰囲気下、９０℃で２．５時間撹拌した後、ｒｔまで冷却し、一晩撹拌した。その混合物を真空濃縮した後、その残分をＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で希釈し、得られた混合物をＣＥＬＩＴＥ（登録商標）のパットを通して濾過した。濾過ケークをＥｔＯＡｃ（３５ｍＬ）で洗浄し、濾液をＨ_２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝２．５／１）で精製して標記化合物を黄色の固体として得た（９４ｍｇ、５１％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．１５（ｓ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝１．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝２．２８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、Ｊ＝１．８０、７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝９．７８Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）。

例１１ Ｎ−（２−クロロ−５−（３−シアノピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−５−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド

５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボニトリル（１１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液にＮ−（２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（９８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（８１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物をＮ_２雰囲気下、９３℃で２時間撹拌した後、真空濃縮し、残分をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。併せた有機相を無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、真空濃縮した。残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（ｖ／ｖ）＝４．５／１）で精製して標記化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、５９％）。

ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）ｍ／ｚ：４４６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋；
^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ（ｐｐｍ）：１０．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８.４１−８．３９（ｍ、２Ｈ）、７．８４−７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６３−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７.２６−７．２０（ｍ、１Ｈ）。

生物学的試験
ＰＩ３キナーゼ及びｍＴＯＲキナーゼの阻害剤としての本明細書に開示する化合物の効能は以下のように評価することができる。そのアッセイの結果は、本明細書に開示するある化合物がＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲを強力に阻害することを立証している。

その分析に用いたＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、アジレント１２００シリーズの真空脱ガス装置、バイナリポンプ、ウェルプレートオートサンプラー、恒温カラムコンパートメント、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）源を備えたアジレントＧ４３０三連四重極型質量分光計から構成される。定量分析はＭＲＭモードを用いて行った。ＭＲＭトランジションのパラメータは表Ａにある。

アジレントＸＤＢ−Ｃ１８、２．１×３０ｍｍ、３．５μＭカラムを分析に用いた。５μＬの試料を注入した。分析条件：移動相は水中０．１％ギ酸（Ａ）及びメタノール中０．１％ギ酸（Ｂ）であった。流量は、０．４ｍＬ／分であった。移動相の勾配は表Ｂにある。

あるいは、Ｇ１３１２Ａバイナリポンプ、Ｇ１３６７Ａオートサンプラー及びＧ１３１４ＣＵＶ検出器を備えたアジレント６３３０ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計を分析に用いた。ＥＳＩ源をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分光計上に用いた。分析は、必要に応じて陽イオンモードで行い、各分析物のためのＭＲＭトランジションを、標準溶液を用いて最適化した。分析の間、カプセルＭＰ−Ｃ１８ １００ｘ４．６ｍｍＩ．Ｄ．、５μＭカラム（フェノメネクス、トーランス、カリフォルニア、米国）を用いた。移動相は、５ｍＭ酢酸アンモニア、水中０．１％ＭｅＯＨ（Ａ）：５ｍＭ酢酸アンモニア、アセトニトリル中０．１％ＭｅＯＨ（Ｂ）（７０／３０、ｖ／ｖ）であった。流量は、０．６ｍＬ／分であった。カラムは、周囲温度に保った。２０μＬの試料を注入した。

例Ａ：ヒト及びラットの肝ミクロソームにおける化合物の安定性
ヒト又はラットの肝ミクロソームのインキュベーションを、ポリプロピレンチューブにおいて二回反復で行った。典型的なインキュベーション混合物は、合計体積２００μＭのリン酸カリウム緩衝液（ＰＢＳ、１００ｍＭ、ｐＨ＝７．４）中のヒト又はラットの肝ミクロソーム（０．５ｍｇタンパク質／ｍＬ）、対象の化合物（５μＭ）及びＮＡＤＰＨ（１．０ｍＭ）から構成された。化合物は、ＤＭＳＯに溶かし、ＤＭＳＯの最終濃度が０．０５％となるようにＰＢＳで希釈した。酵素反応を、３分のプレインキュベーション後のタンパク質の添加で開始し、３７℃の空気に開放したウォーターバス中でインキュベートした。反応を、等体積の氷冷アセトニトリルを加えることにより様々な時点（０、５、１０、１５、３０、６０分）で停止させた。試料は、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイまで、−８０℃で保管した。

ヒトまたはラットの肝ミクロソームのインキュベーション混合物中の化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法によって測定した。濃度域における直線の範囲を、各試験化合物について測定した。

平行インキュベーションを、変性ミクロソームをネガティブコントロールとして用いて行い、反応を３７℃でのインキュベーション後様々な時点（０、１５、６０分）で停止させた。

デキストロメトロファン（７０μＬ）をポジティブコントロールとして選び、反応を、３７℃でのインキュベーション後様々な時点（０、５、１０、１５、３０、６０分）で停止させた。ミクロソームのインキュベーション系の完全性を確実にするために、各分析においてポジティブ及びネガティブの両コントロール試料が含まれた。

データ分析
ヒト又はラットの肝ミクロソームインキュベーションにおける化合物の濃度を、各反応について関係する０時点コントロールのパーセンテージとしてプロットした。生体内におけるＣＬ_ｉｎｔを外挿した（参考：Ｎａｒｉｔｏｍｉ ｙ, Ｔｅｒａｓｈｉｔａ Ｓ, Ｋｉｍｕｒａ Ｓ, Ｓｕｚｕｋｉ Ａ, Ｋａｇａｙａｍａ Ａ, Ｓｕｇｉｙａｍａ Ｙ. ”Ｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ ｆｒｏｍ ｉｎ ｖｉｖｏ ａｎｉｍａｌ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｍｉｃｒｏｓｏｍｅｓ ｆｒｏｍ ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ”. Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ２００１, ２９： １３１６−１３２４）。

例Ｂ：マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける、本明細書に開示した化合物の静脈内及び経口投与後の薬物動態の評価
本明細書に開示した化合物を、マウス、ラット、イヌ、及びサルにおける薬物動態学的研究で評価する。化合物は、水溶液、２％ＨＰＭＣ＋１％ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０水溶液、５％ＤＭＳＯ ＋ ５％ソリュートル塩水溶液、４％ＭＣ懸濁液、又はカプセル剤として投与する。静脈内投与において、当該動物に一般的に。１又は２ｍｇ／ｋｇ用量を与える。経口（ｐ．ｏ．）投与において、マウス及びラットには、一般的に、５又は１０ｍｇ／ｋｇ用量を与え、イヌ及びサルには、一般的に、１０ｍｇ／ｋｇ用量を与える。血液試料（０．３ｍＬ）を０．２５、０．５、１．０、２．０、３．０、４．０、６．０、８．０、１２及び２４時間の時点で、又は０．０８３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０及び２４時間の時点で採取し、３０００または４０００ｒｐｍで２から１０分間遠心する。血漿溶液を収集し、上で記載したようにＬＣ／ＭＳ／ＭＳで分析されるまで−２０℃または−７０℃で保管する。

例Ｃ：キナーゼ活性アッセイ
ＰＩ３キナーゼ及び、ｍＴＯＲキナーゼの阻害剤としての本明細書に開示する化合物の効能を、下記のように評価することができる。

キナーゼアッセイの概要
キナーゼアッセイは、固定されたミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）へのγ−^３３Ｐ ＡＴＰの組み込みの測定によって行うことができる。高結合性白色３８４ウェルプレート（グレイナー）を、トリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ；５０ｍＭトリスｐＨ８．０、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ）中の２０μｇ／ｍＬのＭＢＰ６０μＬ／ウェルの４℃で２４時間のインキュベーションによって、ＭＢＰ（シグマ＃Ｍ−１８９１）でコートする。プレートを、１００μＬのＴＢＳで３回洗浄する。キナーゼ反応は、キナーゼバッファー（５ｍＭへぺスｐＨ７．６、１５ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％ウシガンマグロブリン（シグマ♯Ｉ−５５０６）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％トリトンＸ−１００）中の合計体積３４μＬ中で行う。化合物の希釈は、ＤＭＳＯにおいて行い、最終的なＤＭＳＯ濃度１％までアッセイウェルに加える。各データポイントは反復して測定し、各個々の化合物の測定のために、少なくとも二反復の分析を行う。例えば、酵素は、最終濃度１０ｎＭまたは２０ｎＭまで加る。未標識のＡＴＰ及びγ−^３３Ｐ ＡＴＰの混合物を、反応を開始するため加る（典型的に、ウェル毎に２×１０^６ｃｐｍのγ−^３３Ｐ ＡＴＰ（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）及び１０μＭの未標識のＡＴＰ。当該反応は、ｒｔで振とうしながら１時間行う。プレートは、ＴＢＳで７回洗浄し、続けて、５０μＬ／ウェルの液体シンチレーション（Ｗａｌｌａｃ）を加える。プレートはワラック・トリルクス・カウンターを用いて読み取る。これは、そのようなアッセイの一つの形態に過ぎない；当業者に知られているような、多くの他の形態も可能である。

前記アッセイの手順は、阻害についてのＩＣ_５０及び／または阻害定数Ｋ_ｉを決定するのに用いることができる。ＩＣ_５０は、アッセイの条件下において酵素活性を５０％だけ減少させるために要求される化合物の濃度として定義される。ＩＣ_５０の値は、１／２ｌｏｇ希釈シリーズを用いて、１０点曲線を作成することにより見積もられる（例えば、典型的な曲線は以下の化合物の濃度を用いて作成され得る：１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ、０．０３μＭ、０．０１μＭ、０．００３μＭ、０．００１μＭ、及び０μＭ）。

ＰＩ３キナーゼの一般的アッセイプロトコール
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０α／ｐ８５α（ｈ）［非放射性アッセイ］
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０α／ｐ８５α（ｈ）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール４，５−ビスリン酸及び、ＭｇＡＴＰ（要求される濃度）を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。ＡＴＰ溶液の添加により反応を開始する。室温で３０分間のインキュベーション後、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって反応を停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付きＧＲＰ１ ＰＨドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光シグナル（ＨＴＲＦ）を、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って決定する。

ＰＩ３Ｋ ｐ１１０β／ｐ８５α（ｈ）［非放射性アッセイ］
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０β／ｐ８５α（ｈ）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸及びＭｇＡＴＰ（要求される濃度）を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で３０分間のインキュベーション後、反応を、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付きＧＲＰ１ ＰＨドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って決定する。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１１０δ／ｐ８５α）（ｈ）［非放射性分析］
ＰＩ３Ｋ ｐ１１０δ／ｐ８５α（ｈ）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸及びＭｇＡＴＰ（要求される濃度）を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で３０分間のインキュベーション後、反応を、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付きＧＲＰ１ ＰＨドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加る。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って決定する。

ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）（ｈ）［非放射性分析］
ＰＩ３Ｋ（ｐ１２０γ）（ｈ）を、１０μＭのホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸及び、ＭｇＡＴＰ（要求される濃度）を含むアッセイバッファー中でインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物の添加により反応を開始する。室温で３０分間のインキュベーション後、反応を、ＥＤＴＡ及びビオチン化ホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリリン酸を含む停止溶液の添加によって停止する。最後に、ユーロピウム標識された抗ＧＳＴモノクローナル抗体、ＧＳＴタグ付きＧＲＰ１ ＰＨドメイン及び、ストレプトアビジンアロフィコシアニンを含む検出バッファーを加える。ついで、プレートを、時間分解蛍光モードで読み取り、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）シグナルを、式ＨＴＲＦ＝１００００×（Ｅｍ６６５ｎｍ／Ｅｍ６２０ｎｍ）に従って決定する。

ｍＴＯＲ（ｈ）
ｍＴＯＲ（ｈ）を、５０ｍＭのヘペスｐＨ７．５、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１％のＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、２ｍｇ／ｍＬの基質、３ｍＭの塩化マンガン及び［γ−^３３Ｐ−ＡＴＰ］（約５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌの比放射能、要求される濃度）と共にインキュベートする。反応を、ＭｎＡＴＰ混合物の添加によって開始する。室温で４０分間のインキュベートション後、反応を、３％のリン酸溶液の添加によって停止する。ついで、反応物の一定分量（１０μＬ）をＰ３０濾過マットに垂らし、乾燥及びシンチレーションカウントを行う前に、７５ｍＭのリン酸中で５分間に３回、およびメタノール中で１回洗浄する。

本明細書に開示したキナーゼアッセイは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＵＫ Ｌｔｄ、Ｄｕｎｄｅｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｐａｒｋ、Ｄｕｎｄｅｅ ＤＤ２ １ＳＷ、ＵＫにおいて実施した。

本明細書に開示した化合物は、ＰＩ３Ｋα（ｈ）及びｍＴＯＲ（ｈ）アッセイにおいて、強力な活性を示した。表５は、本明細書に開示した幾つかの例のＰＩ３Ｋα（ｈ）及びｍＴＯＲ（ｈ）アッセイにおけるＩＣ_５０を掲げた。

あるいは、化合物のキナーゼ活性は、化合物の固定化された活性部位特異的リガンドと競合する能力を定量的に測定する競合結合アッセイに基づいた、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ^ＴＭを用いて測定することができる。分析は、３つの成分：ＤＮＡタグ付きキナーゼ；固定化されたリガンド；及び試験化合物を組み合わせることによって行った。試験化合物の固定化されたリガンドと競合する能力は、ＤＮＡタグの定量ＰＣＲによって測定した。

ほとんどのアッセイについて、キナーゼタグ付きのＴ７ファージ株はＢＬ２１株に由来するＥ．ｃｏｌｉ宿主中で作成した。Ｅ．ｃｏｌｉは対数期まで育成し、Ｔ７ファージに感染させ、溶菌するまで３２℃で振とうしながらインキュベートした。溶菌液は細胞の残骸を取り除くために遠心及び濾過した。残りのキナーゼは、ＨＥＫ−２９３細胞内で作成された後、ｑＰＣＲ検出のため、ＤＮＡでタグ付けした。ストレプトアビジンでコートされた磁気ビーズは、キナーゼアッセイのためのアフィニティレジンを生成させるために、ビオチン化された低分子リガンドで室温で３０分間処理した。リガンド固定化ビーズは、結合していないリガンドを取り除くため、及び非特異性の結合を減らすために過剰ビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳＥＡＢＬＯＣＫ^ＴＭ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄した。結合反応は、キナーゼ、リガンド固定化アフィニティビーズ、及び試料化合物を１×結合バッファー（２０％ＳＥＡＢＬＯＣＫ^ＴＭ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、６ｍＭ ＤＴＴ）中で混合するることによって集合させた。全ての反応を、最終体積０．１３５ｍＬで、ポリスチレンの９６ウェルプレートで行った。分析プレートを、室温で振とうしながら１時間インキュベートし、アフィニティビーズをウォッシュバッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）で洗浄した。ビーズはその後、溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）で再懸濁し、室温で振とうしながら、３０分間インキュベートした。溶出液中のキナーゼの濃度は、ｑＰＣＲによって測定した。

本明細書に開示したキナーゼアッセイは、ＫＩＮＯＭＥｓｃａｎ^ＴＭ Ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ Ｓｅｒｖｉｃｅ ａｔ ＤｉｓｃｏｖｅＲｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ, ４２５０１ Ａｌｂｒａｅ Ｓｔ. Ｆｒｅｍｏｎｔ, ＣＡ ９４５３８, ＵＳＡを用いて行った。

例Ｄ：腫瘍異種移植のモデル
本明細書に開示した化合物の効能は、腫瘍形成の標準的なネズミ科のモデルで評価した。ヒト腫瘍細胞（ＡＴＣＣから得たＵ８７ＭＧ膠芽腫細胞）は、培養に使われ、収集され、６〜７週齢のメスの無胸腺ヌードマウス（ＢＡＬＢ／ｃＡ ｎｕ／ｎｕ、Ｈｕｎａｎ ＳＬＡＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ, Ｃｏ.）の腓腹に皮下注射した（ビヒクル群、及び各投薬群においてｎ＝６〜１０）。腫瘍が１００−２５０ｍｍ^３の体積に達したとき、当該動物を無作為にビヒクルコントロール（例えば、５％ＤＭＳＯ＋７０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（３０％）、７％ＨＣｌ（ｐＨ１）、１８％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）；または７％ＤＭＳＯ、７％ＨＣｌ（ｐＨ１）、７０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）、１６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）等）および化合物群に配分した。その後の経口胃管栄養による化合物の投与を、腫瘍細胞誘発の後０日目から１５日目のいずれかの日に始め、一般的に実験の継続のために一日一回続ける。

腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）アッセイ
腫瘍成長の進行は、腫瘍の体積で評価し、時間の関数として記録する。皮下の腫瘍の長い（Ｌ）及び短い（Ｗ）軸を、週に２回カリパスによって測定し、腫瘍の体積（ＴＶ）を（Ｌ×Ｗ^２）／２）として計算した。ＴＧＩを、ビヒクル処理、及び薬剤処理したマウス間の腫瘍体積の中央値の違いから計算し、以下の関係式によって、ビヒクル処理したコントロール群の腫瘍体積の中央値のパーセンテージとして表される。

最初の統計的な分析は、反復測定分散分析（ＲＭＡＮＯＶＡ）によって行い、続けて、シェッフェの事後多重比較検定を行った。ビヒクルのみ（５％ＤＭＳＯ＋７０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ（登録商標）（３０％）、７％ＨＣｌ（ｐＨ１）、１８％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）；または、７％ＤＭＳＯ、７％ＨＣｌ（ｐＨ１）、７０％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）、１６％ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標）（３０％）等）がネガティブコントロールである。

最後に、本発明を実行する別の方法が存在するこに留意すべきである。したがって、本実施形態は例証であって限定的なものではないものとみなされるべきであり、本発明は、本明細書で提供した詳細に限定されないが、添付した特許請求の範囲の範囲内及び均等物の範囲内で修正される得るものである。本明細書で引用した全ての刊行物及び特許は参照によって含まれる。
以下に、本願出願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）：

を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物、代謝産物、薬学的塩若しくはプロドラッグ。
式中、Ｗ ₁ 、Ｗ ₂ 及びＷ ₃ は、独立に、Ｎ又はＣＲ ^c であり、
Ｚは、Ｄ、ＣＮ、Ｎ ₃ 又は

であり、
Ｘは、Ｈ、Ｄ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＲ ^ａ 、ＳＲ ^ａ 、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＯＲ ^ａ 、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｙは、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＲ ^ａ 、ＳＲ ^ａ 、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＯＲ ^ａ 、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ ^１ は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＯＲ ^ａ 、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）脂肪族、又は（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）脂肪族、及び（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＲ ^ａ 、ＳＲ ^ａ 、及びＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ の中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ ^ａ 及びＲ ^ｂ は、独立に、Ｈ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）であるか、あるいはＲ ^ａ とＲ ^ｂ はそれらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＨ、ＮＨ _２ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ及び（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
各Ｒ ^ｃ は、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ _３ 、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ _２ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルアミノ、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルアミノ、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＨ、ＮＨ _２ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）ハロアルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルコキシ、及び（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。
［２］
Ｗ _１ が、Ｎ又はＣＲ ^c であり、Ｗ _２ 及びＷ _３ の各々が、独立に、ＣＲ ^c である［１］に記載の化合物。
［３］
Ｚが、ＣＮ、Ｎ ₃ 又は

である［１］〜［２］のいずれか１つに記載の化合物。
［４］
Ｘが、Ｈ、Ｄ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル又は−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリル、−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル及び−（Ｃ _１ 〜Ｃ _４ ）アルキレン−（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＲ ^ａ 、ＳＲ ^ａ 、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）ハロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _４ ）アルケニル、及び（Ｃ _２ 〜Ｃ _４ ）アルキニルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい［１］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物。
［５］
Ｙが、（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _６ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルケニル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _６ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＲ ^ａ 、ＳＲ ^ａ 、ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ^ａ Ｒ ^ｂ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）ハロアルキル、（Ｃ _２ 〜Ｃ _４ ）アルキニル、（Ｃ _６ 〜Ｃ _１０ ）アリール及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい［１］〜［４］のいずれか１つに記載の化合物。
［６］
Ｒ ^１ が、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＣＨ _３ 、ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、ＣＦ _３ 、ＣＨ _２ ＣＦ _３ 、ＯＣＨ _３ 、又はＯＣＨ _２ ＣＨ _３ である［１］〜［５］のいずれか１つに記載の化合物。
［７］
各Ｒ ^ｃ が、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ _３ 、ＣＮ、ＮＨ _２ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルコキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキルアミノ、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、又は（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキル、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルコキシ、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキルアミノ、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル、及び（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ _３ 、ＯＨ、ＮＨ _２ 、（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）アルキル、（Ｃ _３ 〜Ｃ _６ ）シクロアルキル及び（Ｃ _１ 〜Ｃ _３ ）ハロアルキルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい［１］〜［６］のいずれか１つに記載の化合物。
［８］
以下の構造：

のうちの１つを有する［１］に記載の化合物。
［９］
［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
［１０］
化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤又はそれらの組合せを包含する追加の治療剤をさらに含む［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
前記追加の治療剤が、クロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メソトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニドン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌサチブ、ダサニチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツヅマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラツズマブ、又はそれらの組み合わせである［１０］に記載の医薬組成物。
［１２］
患者における増殖性疾患を予防し、処置し、又はその重症度を軽減することにおいて使用するための［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物又は［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１３］
前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、ＣＮＳの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である［１２］に記載の化合物又は医薬組成物。
［１４］
患者における増殖性疾患を予防し、処置し、又はその重症度を軽減するための医薬品の製造における［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物又は［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物の使用。
［１５］
前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、ＣＮＳの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である［１４］に記載の使用。
［１６］
［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物又は［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物によって、患者における増殖性疾患を予防し、処置し、治療し、又はその重症度を軽減する方法。
［１７］
前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、ＣＮＳの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である［１６］に記載の方法。
［１８］
生物学試料におけるプロテインキナーゼの活性を阻害又は調節する方法であって、生物学試料を、［１］〜［８］のいずれか１つに記載の化合物又は［９］〜［１１］のいずれか１つに記載の医薬組成物と接触させることを含む方法。
［１９］
前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである［１８］に記載の方法。
［２０］
前記受容体チロシンキナーゼが、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、又はそれらの組合せである［１９］に記載の方法。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   を有する化合物、又はその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、Ｎ−オキシド、溶媒和物若しくは薬学的塩。
   式中、Ｗ₁、Ｗ₂及びＷ₃は、独立に、Ｎ又はＣＲ^cであり、
   Ｚは、ＣＮ、Ｎ₃又は
   

   

   であり、
   Ｘは、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
   Ｙは、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＣＮ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＯＲ^ａ、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
   Ｒ^１は、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＯＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）脂肪族、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、及びＮＲ^ａＲ^ｂの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立に、Ｈ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、Ｏ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリール、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（５〜１０員ヘテロアリール）であるか、あるいはＲ^ａとＲ^ｂはそれらが結合している窒素原子と一緒に３〜８員ヘテロ環式環を形成しており、ここで、前記置換基の各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよく、
   各Ｒ^ｃは、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ_３、ＣＮ、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルコキシ、及び（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキルアミノの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい。
2. Ｗ_１が、Ｎ又はＣＲ^cであり、Ｗ_２及びＷ_３の各々が、独立に、ＣＲ^cである請求項１に記載の化合物。
3. Ｘが、Ｈ、Ｄ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル又は−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリル、−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び−（Ｃ_１〜Ｃ_４）アルキレン−（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルケニル、及び（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項１又は２に記載の化合物。
4. Ｙが、（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、又はＯ、Ｓ及びＮから独立に選ばれた１つ、２つ、３つ若しくは４つのヘテロ原子を含む５〜１０員ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２〜Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール、及び５〜１０員ヘテロアリールの各々は、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＲ^ａ、ＳＲ^ａ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキル、（Ｃ_２〜Ｃ_４）アルキニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１０）アリール及び５〜１０員ヘテロアリールの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
5. Ｒ^１が、Ｈ、Ｄ、Ｃｌ、ＣＨ_３、ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨ_３、又はＯＣＨ_２ＣＨ_３である請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
6. 各Ｒ^ｃが、独立にＨ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、Ｎ_３、ＣＮ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、又は（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルであり、ここで、前記（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルコキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキルアミノ、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル、及び（Ｃ_３〜Ｃ_６）ヘテロシクリルの各々は、Ｄ、Ｆ、ＣＮ、Ｎ_３、ＯＨ、ＮＨ_２、（Ｃ_１〜Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_３〜Ｃ_６）シクロアルキル及び（Ｃ_１〜Ｃ_３）ハロアルキルの中から独立に選ばれた１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されていてもよい請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
7. 以下の構造：
   

   

   

   のうちの１つを有する請求項１に記載の化合物。
8. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、及び薬学的に許容され得る担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、ビヒクル又はそれらの組合せを含む医薬組成物。
9. 化学療法剤、抗増殖剤、アテローム性動脈硬化症治療剤、肺線維症治療剤又はそれらの組合せから選択される追加の治療剤をさらに含む請求項８に記載の医薬組成物。
10. 前記追加の治療剤が、クロランブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メソトレキセート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシン、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリンアナログ、メゲストロール、プレドニドン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリセルチブ、アムバチニブ、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌサチブ、ダサニチブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ、ガネテスピブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ、ラパチニブ、レンバチニブ、リニファニブ、リンシチニブ、マシチニブ、モメロチニブ、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ、オプロゾミブ、オラパリブ、パゾパニブ、ピクチリシブ、ポナチニブ、キザルチニブ、レゴラフェニブ、リゴサチブ、ルカパリブ、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ、ソラフェニブ、スニチニブ、タソシチニブ、テラチニブ、チバンチニブ、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ、アレムツマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツヅマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ラムシルマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラツズマブ、又はそれらの組み合わせである請求項９に記載の医薬組成物。
11. 患者における増殖性疾患を予防し、処置し、又はその重症度を軽減することにおいて使用するための請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
12. 前記増殖性疾患が、転移性癌、大腸癌、胃腺癌、膀胱癌、乳癌、腎癌、肝癌、肺癌、皮膚癌、甲状腺癌、頭頸部癌、前立腺癌、膵癌、ＣＮＳの癌、膠芽腫、骨髄増殖性疾患、アテローム性動脈硬化症又は肺線維症である請求項１１に記載の化合物又は医薬組成物。
13. 請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物又は請求項８〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、生物学試料を、当該化合物又は当該医薬組成物と接触させることを含む生物学試料におけるプロテインキナーゼの活性の阻害又は調節に用いられる当該化合物又は医薬組成物。
14. 前記プロテインキナーゼが、受容体チロシンキナーゼである請求項１３に記載の化合物又は医薬組成物。
15. 前記受容体チロシンキナーゼが、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ、又はそれらの組合せである請求項１４に記載の化合物又は医薬組成物。