KR20050034604A - 통증 치료용[[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체 - Google Patents

통증 치료용[[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 통증 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에게서 통증을 치료하는 방법, 또는 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 함유하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, 알킬 또는 페닐알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 알케닐 또는 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 알킬이다] 이고;
A는 알킬렌 또는 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 알킬이다] 이다

Description

통증 치료용 [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체{[[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]alkyl]-acid derivatives for the treatment of pain}
통증은 문헌에서 다양하게 상이한 방식으로 특징화되고 기술된다. 예를 들면, 통증은 격통, 국소통, 예리한 통증이나 자통, 및/또는 둔통, 미만성 통증 또는 작열통 일 수 있다. 또한, 통증은 척수, 뇌간 및 뇌의 배각에서 일어나는 중추신경적이거나, 손상 부위 및 주변 주직에서 일어나는 말초신경적일 수 있다. 장기간 동안 일어나는(즉, 지속적) 통증은 일반적으로 만성 통증으로 지칭된다. 만성 통증의 예로는 신경병증 통증, 염증성 통증, 및 암 통증이 포함된다. 이들 통증은 통각과민 또는 이질통과 관련이 있으며, 이때 통각과민은 통상적으로 유해 자극에 대한 민감성의 증가를 의미하고, 이질통은 통상적으로 비-유해 자극에 대한 민감성의 증가를 의미한다.
현재 적절한 약리학적 치료가 부족한 만성 통증의 유형은 신경병증 통증이다. 일반적으로, 신경병증 통증은 말초 또는 중추 신경계에 대한 손상 또는 이의 병리학적 변화에 의해 야기된 만성 통증으로서 생각된다. 신경병증 통증과 관련된 병리학적 변화의 예로는 장기간의 말초 또는 중추 뉴런의 감작화, 중추신경 감작화 관련된 신경계 억제 및/또는 흥분 기능에 대한 손상, 및 부교감신경계와 교감신경계 사이의 비정상적 상호작용 등이 있다. 예를 들면 당뇨병, 절단의 외상후 통증, 하배부(lower back) 통증, 암, 화학적 손상 또는 독소, 기타 주요 수술, 외상 상해 압박에 의한 말초신경 손상, 영양 결핍증, 또는 대상포진 또는 HIV와 같은 감염증을 포함한 광범위한 임상 상태가 신경병증 통증과 관련이 있거나, 또는 이의 근거를 이룬다.
현재 통증을 치료하는데 사용되는 다양한 유형의 제제, 예를 들면, 비-마취성 진통제(예: 아스피린, 아세트아미노펜 또는 이부프로펜); 비-스테로이드계 소염제(NSAID); 마취성 진통제(예: 모르핀, 하이드로모르핀, 펜타닐, 코데인 또는 메페리딘); 스테로이드(예: 프레드니손 또는 덱사메타손); 트리사이클릭 항우울제(예: 아미트립틸린, 데시프라민 또는 이미프라민); 항간질약(예: 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인); 또는 이들 상이한 제제의 배합물이 존재한다. 그러나, 이들 제제는 만성 상태의 통증을 치료하는데는 통상적으로 만족스럽지 못하며, 졸음, 현기증, 구내건조, 체중 증가, 기억 손상, 및/또는 기립성 저혈압과 같은 부작용을 일으킬 수 있다.
보다 최근에, 통증을 치료하는데 N-메틸-D-아스파르테이트("NMDA") 수용체의 억제제(이후, "NMDA 수용체 길항제"로 호칭함)를 사용하는 것에 관심을 갖게되었다. NMDA 수용체는, 허혈후 뉴런의 사멸, 기억 형성과 관련된 시냅스 가소성(synaptic plasticity), 및 지속적 통증 동안의 중추신경 감작화를 포함한 광범위한 과정과 관련이 있다. NMDA 수용체를 조절하는 글루타메이트가 통증, 특히 만성 통증에서 주요 역할을 한다고 믿어진다.
NMDA 수용체는 중추신경계 도처에 위치한다. NMDA 수용체는, 이들이 글리신과 함께 글루타메이트에 의해 활성화되는 경우, 나트륨, 칼륨 및 칼슘 이온 유입을 조절하는 리간드-출입(ligand-gated) 양이온 채널이다. 구조적으로, MNDA 수용체는, NR1 및 NR2로서 명명된 두개의 주요 아단위체를 함유하는 이종다량체 채널로 구성되었다고 생각된다. 이들 아단위체는 글리신 결합 부위, 글루타메이트 결합 부위 및 폴리아민 결합 부위를 함유한다. NR1 아단위체에 관하여, 다중 스플라이스(splice) 변이체가 확인되었으며, NR2 아단위체에 관하여는, 4개의 독자적인 아단위체 유형(NR2A, NR2B, NR2C 및 NR2D)이 확인되었다. NMDA 수용체는 또한 이온의 흐름을 차단하는 NMDA 수용체/채널 복합체의 이오노포어(ionophore)의 세공내에 위치하는 Mg++ 결합 부위를 함유한다. 펜사이클리딘 및 기타 화합물이 이러한 Mg++ 부위에 결합하는 것으로 보인다. PCP가 PCP 수용체에 대해 접근하기 위하여는, 채널이 먼저 글루타메이트 및 글리신에 의해 개방되어야 한다(즉, 사용 의존성).
다양한 NMDA 길항제가 NMDA 수용체의 이들 부위와 상호작용시키기 위하여 개발되었다. 예를 들면, NMDA 수용체 글루타메이트 부위 길항제는, NR2 아단위체의 글루타메이트 결합 부위와 상호작용하는 이들 길항제를 의미한다. 통증을 억제하는 것으로 전임상 모델에서 밝혀진 NMDA 수용체 글루타메이트 부위 길항제의 예로는 CGS-19755 (Selfotel; 시스-4-포스포노메틸-2-피페리딘 카복실산), CPP (3-(2-카복시피레라지닐-4-일)프로필-1-포스폰산) 및 AP5 (D-2 아미노 5-포스포노펜탄산) 등이 있다[참조 문헌: Karlsten and Gordh, Drugs and Aging 11: 398-412, (1997)]. L701324 (7-클로로-4-하이드록시-3-(3-페녹시)페닐-2(1H)-퀴놀린)과 같이 스트리치닌(strychinine)-무감작 글리신 부위(글리신β)에서 상호작용하고, 이펜프로딜(ifenprodil)과 같이 폴리아민 부위에서 상호작용하는 기타 NMDA 수용체 길항제가 확인되었다. 통증을 억제하는데 효과적인 것으로 밝혀진 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 길항제로는 덱스트로메토르판(dextromethorphan), 켄타민(ketamine), 메만틴(memantine), 및 아만타딘(amantadine) 등이 있다[참조 문헌: Hao et al., Pain 66: 279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 280: 829-838 (1997); Suzuki et al., Pain 91: 101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000)].
NMDA 수용체 길항제는 통증을 치료하기 위한 임상 셋팅에서 사용되었다. 예를 들면, 케타민은 포진후신경통, 환지통, 신경손상후 통증, 술후 통증, 및 화상 통증을 치료하는데 사용되었다. 또한, 예를 들면 덱스트로메토르판은 당뇨병성 신경병증 통증 및 술후 통증을 치료하는데 사용되었으며, 아만타딘은 암 환자의 통증을 치료하는데 사용되었다.
이들 NMDA 수용체 길항제의 임상적 유용성은 진통 용량시의 부작용, 예를 들면 두통, 운동기능의 장애(운동실조), 진정 및/또는 정신병유사 효과(예: 현기증, 환각, 실어증 또는 인지 기능의 장애) 때문에 제한되었다[참조 문헌: Hao et al., Pain 66: 279-285 (1996); Chaplan et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 280: 829-838 (1997); Suzuki etal., Pain 91: 101-109, (2000); Bennett, J. Pain Symptom Management 19: S2 (2000); Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, (2000)]. 예를 들면, 화상-관련 통증에 종종 사용된 고친화성 NMDA 수용체 채널 차단제 케타민의 부작용이 보고되어, 환자에게의 이의 사용이 제한되었다[참조 문헌: Pal et al., Burns 23: 404-412, 1997]. 추가로, NMDA 수용체 채널 차단 길항제 디조실핀(dizocilpine) (MK-801)의 개발이, 펜사이클리딘(즉, PCP)에 의해 발생하는 것과 유사한 정신병유사 효과 때문에, 중단되었다. 저친화성 채널 차단제, 예를 들면 덱스트로메토판, 아만타딘 및 메만틴은 고친화성 차단제 보다 부작용이 적을 수 있다는 것이 제안되었다[참조 문헌: Rogawski, Trends Pharmacol. Sci. 14: 325, 1998]. 이러한 견해를 지지하는 것으로서, 덱스트로메토르판은 당뇨병성 신경병증으로 고생하는 환자에게서 진통 효과를 가지면서도, 케타민 보다 부작용이 더 적었다[참조 문헌: Sang, J. Pain Symp. Manag. 19 (1): S21, 2000)]. 유사하게, 아만티딘은 암 환자의 수술로 인한 신경병증 통증을 완화시키면서도 부작용이 거의 없었다[참조 문헌: Hewitt, Clin. J. Pain 16: 573, 2000].
그러나, 저친화성 비경쟁적 NMDA 수용체 채널 차단 길항제를 사용할지라도, 고친화성 비경쟁적 길항제와 마찬가지로, 개발을 제한하는 바람직하지 않은 정신병유사 효과를 나타내었다. 예를 들면, 전임상 모델에서, 다양한 친화성의 NMDA 수용체 차단제는 일관되게, 식염수와 PCP를 식별하도록 훈련된 랫트에게서 PCP-유사 식별 자극 효과를 일으킨다. 메만틴, 케타민 및 디조실핀은 모두 랫트에게서 PCP-유사 식별 자극 효과를 대신한다[참조 문헌: Nicholson et al., Behav. Pharmacol. 9(3): 231-243,1998; Mori et al., Behav. Brain Res. 119: 33-40, 2001]. 더구나, PCP와 마찬가지로, 메만틴은 원숭이에게서 자가-투여가 계속되었으며, 이는 사람에게는 남용 가능성이 있음을 제시하였다[참조 문헌: Nicholson etal., Behav. Pharmacol. 9(3): 231-243, 1998]. 사용 의존형 NMDA 수용체 채널 차단제는 또한 심박수 및 혈압을 증가시킬 수 있으며, 이 때문에 이들의 임상적 유용성이 더욱 제한될 수 있다.
비록 NMDA 수용체 글루타메이트 길항제가 사람에게는 정신병유사 부작용 또는 사람이 아닌 동물에게는 PCP-유사 식별 자극 효과를 나타내지 않지만[참조 문헌: Baron and Woods, Psychopharmacol. 118(1): 42-51, (1995); Mori etal., Behav. Brain Res. 119:33-40, (2001); France et al., J.Pharmacol. Exper. Ther. 257 (2):727-734, (1991); France et al., Eur. J. Pharmacol. 159(2): 133-139, (1989)], 이들이 많은 바람직하지 않은 부작용을 갖는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, NMDA 글루타메이트 길항제 CGS-19755는 행동-유효 투여량에서 마우스 및 랫트의 대상피질 및 팽대후부피질의 일부 층에 일시적, 가역적 공포(vacuoles)를 유도하는 것으로 밝혀졌다(즉, 효과/공포형성 비는 1)[참조 문헌:Herring et al., Excitatory Amino Acids Clinical Results with Antagonists, published by Academic Press, Chptr 1 (1997)]. 비록 공포형성의 기능적 의미가 불분명하더라도, 예전의 연구는 공포형성이 NMDA 수용체 길항제에 의해 발생하는 정신병유사 효과와 상관관계가 있으며[참조 문헌: Olney et al., Science, 244: 1630-1632, 1989; Olney et al., Science 254: 1515-1518, 1991], 디조실핀의 경우에서와 같이 제한된 신경세포 사멸을 유도할 수 있음을 제시한다[참조 문헌: Fix et al., Exp. Neurol. 123: 204-215, 1993].
따라서, 통증을 치료하는데 효과적인 대안적 화합물을 발견하는 것이 바람직할 것이다. 바람직하게는 이들 화합물은 부작용을 감소시키고/거나 통증 치료에 보다 효과적일 것이다.
미국 특허 제5,168,103호(Kinney et al.)(이후 "Kinney")는 신경보호제 및 항경련제로서 유용한 특정 [[2-(아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체를 기술한다. 이들 [[2-(아미노-3,4-디옥소-1- 사이클로부텐-1-일)아미노]알킬]-산 유도체는 특정 중추신경계 질환, 예를 들면 경련, 뇌 세포 손상 및 관련 신경퇴행성 질환을 치료하는데 유용한 경쟁적 NMDA 길항제로서 기술된다.
킨네이(Kinney) 특허에 기술된 화합물중 하나인, [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산의 부작용은 유럽에서 수행된 제I 상(phase) 연구중 건강한 자원자에게서 평가되었다. 이 연구는 환자의 뇌졸중-관련 허혈을 치료하기 위한 화합물의 개발과 관련이 있었다[참조 문헌: Bradford et al., Stroke and Cerebral Circulation abstract, 1998].
본원의 발명자들은 킨네이 문헌중의 사이클로부텐 유도체가 각종 전임상 통증 모델에서 통증을 치료하는데 효과적이라는 것을 발견하였다. 예를 들면, 본원의 발명자들은 이들 사이클로부텐 유도체가, 본원에서 시험된 경쟁적 NMDA 수용체 길항제는 통증을 완화시키지 못하는 조건하에서, 통증을 완화시킬 수 있다는 것을 밝혀내었다. 추가로, 이들 사이클로부텐 유도체는 놀랍게도 통증 완화를 위해 필요한 투여량에서 공지된 NMDA 수용체 길항제에 의해 나타나는 부작용의 정도를 나타내지 않는다.
예를 들면, 본원의 발명자들은, 이후 보다 상세히 설명되는 바와 같이, 킨네이의 문헌에서 기술된 화합물, 예를 들면 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 전임상 모델에서 통증을 완화하는데 필요한 투여량에서, 다른 보고된 경쟁적 글루타메이트 길항제(CGS- 19755)인, 경쟁적 폴리아민 길항제(이펜프로딜) 및 사용 의존형 채널 차단제(MK-801, 메만틴; 디조실리핀, 케타민)에 비해 운동실조증 또는 진정작용을 일으키지 않았다. 추가로, 앞서 언급한 바와 같이, 일부 NMDA 수용체 길항제, 예를 들면 CGS-19755는 마우스 및 랫트의 대상피질 및 팽대후부피질의 일부 층에 일시적, 가역적 공포(vacuoles)를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 행동-유효 투여량에서 공포형성을 야기하는 CGS-19755와는 달리, 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 [2- (8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 효과/공포형성 비를 16 정도로 크게 나타냈다. 더욱이, 본원에서 앞서 언급된 NMDA 수용체 채널 차단 길항제와는 달리, 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은 랫트에서 PCP를 대신하지 못하는데, 이는 상기 화합물이 PCP-유사 정신병유사 효과와 관련이 없거나 PCP-유사 남용 경향을 갖지 않기 때문이다. 또한, [2-(8, 9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7-엔-2-일)에틸]포스폰산은, 허혈모델에서 효과적인 투여량 보다 최대 4 내지 10배의 투여량에서도, 많은 PCP-유사 효과를 나타내지 않는다.
발명의 개요
본 발명은 통증 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 통증 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에게서 통증을 치료하는 방법을 제공한다.
상기식에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
본 발명은 또한 통증 치료 유효량의 화학식 I의 화합물(여기서, R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, 나머지 치환체는 앞서 정의한 바와 같다) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적 담체를 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직한 태양에서, 상기 조성물은 또한 약제학적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 함유한다. 또한, 통증 치료 유료량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적 유효량의 하나 이상의 통증 완화제를 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명은 포유동물에게서 통증을 치료하기 위한 단위 투여형으로 화학식 I의 화합물을 함유하는 치료적 패키지 및 단위 투여형의 약제학적 조성물을 제공한다.
통증을 치료하는데 유용한 본 발명의 화합물은 화학식 I의 사이클로부텐 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
R1-11의 알킬 및 A의 알킬렌의 예로는 직쇄 또는 분지된 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필(예: n-프로필, 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸), 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸) 또는 헥실이 있다. 본 발명의 바람직한 알킬 그룹은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는다. R2의 알케닐 및 A의 알케닐렌의 예로는 직쇄 또는 분지된 일-, 이- 또는 다중-불포화 그룹, 예를 들면 비닐, 프롭-1-에닐, 알릴, 메트알릴, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐 또는 부트-3-에닐이 있다.
R1 및 R2의 페닐알킬의 예로는 알킬 잔기가 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 분지된 탄소쇄인 그룹, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 3-페닐프로필 또는 4-페닐 부틸이 있다.
바람직한 R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이고, 바람직한 R2는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 메트알릴 또는 벤질이다.
기타 바람직한 것은 R1 및 R2가 함께 화학식 II에서와 같이 잔기 Z를 형성하는 것이다.
상기식에서,
Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고, 바람직하게는 -CH2C(R6)(R7)CH2- 이고, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다. 바람직하게는, R6 내지 R11은 수소이다.
A에 관하여, 바람직한 알킬렌 그룹의 예로는 탄소수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분지쇄 그룹, 예를 들면 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2 -, -CH2CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-가 있다. A의 알케닐렌 그룹의 바람직한 예로는 바람직하게는 탄소수가 2 내지 4인 시스 또는 트랜스 그룹, 예를 들면 -CH2-CH=CH-, -CH=C (CH3)-, -C(CH3)=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-CH2- 또는 -CH2 -CH=C(CH3)-가 있다. 바람직하게는, A는 탄소수 1 내지 4의 알킬렌 또는 트랜스-2-부틸렌이다. X의 바람직한 치환체는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴이다.
본 발명의 가장 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다.
상기식에서, A 및 X는 앞서 정의된 바와 같다.
본 발명중 유용한 화합물은 또한 화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. "약제학적으로 허용되는 염"이란 약제학적으로 허용되는 염기 또는 산 및 상응하는 염을 형성하는 화학식 I의 화합물을 부가하여 형성된 임의의 화합물을 의미한다. "약제학적으로 허용되는"이란 용어는 독성학적 예상면에서 약제로서의 이용이 허용되고 활성 성분과 불리하게 상호작용하지 않는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 약제학적으로 허용되는 염은 화학식 I의 화합물의 알칼리 금속(나트륨, 칼륨, 리튬) 또는 알칼리 토금속(칼슘, 마그네슘) 염, 또는 암모니아 또는 염기성 아민으로 부터 유래된 약제학적으로 허용되는 양이온과 화학식 I의 화합물과의 염이다. 후자의 예로는 암모늄, 모노-, 디- 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리에틸암모늄, 모노-, 디-, 또는 트리프로필암모늄(이소 및 노말), 에틸디메틸암모늄, 벤질디메닐암모늄, 사이클로헥실암모늄, 벤질암모늄, 디벤질암모늄, 피레리디늄, 모르폴리늄, 피롤리디늄, 피페라지늄, 1-메틸피페리디늄, 1-이소프로필피롤리디늄, 1,4-디메틸피페라지늄, 1-n-부틸-피페리디늄, 2-메틸피레리디늄, 1-에틸-2-메틸피페리디늄, 모노-, 디- 또는 트리에탄올암모늄, 트리스-(하이드록시메틸)메틸암모늄 또는 페닐모노에탄올-암모늄이 포함되나, 이에 한정되지 않는다.
본원에 기술된 화합물은, 본원에 전문이 인용된 미국 특허 제5,168,103호 (Kinney et al.)(1992년 12월 1일 등록)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 본원에 전문이 인용된 미국 특허 제5,240,946호(Kinney et al.), 제5,990,307호 (Asselin et al.), 또는 제6,011,168호(Asselin et al.)에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 유용한 바람직한 화합물은 아래의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 포함한다:
N-(2-아미노-3,4,디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌;
2-[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온;
N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로펜일)글리신;
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산;
[(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부텐일]포스폰산;
[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산;
[2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
[2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
[2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산;
8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산;
2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온; 또는
[2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산.
본 발명의 보다 바람직한 태양에서, 통증을 치료하는데 사용된 화합물은 아래의 화학식을 갖는 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
이론에 구애될 필요없이, 본 발명의 사이클로부텐 유도체가 NMDA 수용체상의 특정 결합 부위에 대해 특유한 친화성 및 선택성을 가진다고 믿어진다. 이러한 특유한 친화성 및 선택성은 적은 투여량에서도 효과적인 통증 치료를 제공하고/하거나 통증을 완화시키는데 필요한 투여량에서 부작용을 덜 일으키는 것으로 믿어진다.
본원에 기술된 사이클로부텐 유도체는 본 발명의 방법에 따라 포유동물에게서 통증을 치료하는데 유용하다. 본원에서 사용된 "치료"란 용어는 통증을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제, 호전 및/또는 완화시키는 것을 의미한다. 예를 들면, 본원에서 사용된 "치료"란 일정 기간 동안 통증을 부분적으로 또는 완전히 경감, 억제 또는 완화시키는 것을 포함한다. "치료"는 또한 통증을 완전히 호전시키는 것을 포함한다.
본 발명에서 유용한 화합물은 포유동물, 예를 들면 사람이 경험하는 각종 상이한 유형의 통증을 치료하는데 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 급성 통증(단기간 지속) 또는 만성 통증(습관적으로 재발하거나 지속적임)을 치료하는데 효과적이다. 이러한 통증은 중추신경적 또는 말초신경적일 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 급성 또는 만성 통증의 예로는 염증성 통증, 근골격 통증, 골 통증, 요추천골 통증, 목 또는 상배부(upper back) 통증, 내장 통증, 체성통, 신경병증 통증, 암 통증, 상해 또는 수술에 의한 통증(예를 들면, 화상 통증), 또는 두통(예: 편두통 또는 긴장성 두통), 또는 이들의 복합 통증이 있다. 당업자는 이들 통증이 서로 중복될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들면, 염증에 의한 통증은 실제로 내장성 또는 근골격성일 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 만성 통증, 예를 들면 말초 또는 중추신경계의 손상 또는 이의 병적 변화와 관련된 신경병증 통증; 암 통증; 예컨대 복부, 골반 및/또는 회음부와 관련되거나 췌장염과 관련된 내장 통증; 예컨대 하부 또는 상부의 배부, 척추, 섬유근육통(fibromylagia), 악관절, 또는 근막동통 증후군과 관련된 근골격 통증; 예컨대 골 또는 관절 퇴행성 질환, 예를 들어 골관절염, 류마티스성 관절염 또는 척추 협착증과 관련된 골 통증; 편두통 또는 긴장성 두통과 같은 두통; 또는 감염증, 예를 들면 HIV, 겸상적혈구빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 또는 염증, 예를 들면 골관절염 또는 류마티스성 관절염과 관련된 통증을 치료하기 위하여 포유동물에 투여된다.
바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은, 본원에 기술된 방법에 따라 만성 통증, 즉 신경병증 통증, 내장 통증, 근골격 통증, 골 통증, 두통, 암 통증 또는 염증성 통증 또는 이들의 복합 통증을 치료하는데 사용된다. 염증성 통증은 각종 의학 상태, 예를 들면 골관절염, 류마티스 관절염, 수술 또는 상해와 관련이 있을 수 있다. 신경병증 통증은 예를 들면 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 포진후신경통, 삼차 신경통, 요추 또는 경부(cervical) 신경근병증, 섬유근육통, 설인신경 신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 캐주얼기아(casualgia), 시상하부 증후군, 신경근 발인손상, 또는 말초 및/또는 중추신경 감작화를 초래하는 손상에 의해 야기된 신경 손상, 예를 들면 환지통, 반사성 교감신경 영양장애 또는 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍, 또는 바이러스 또는 세균성 감염증, 예를 들면 대상포진 또는 HIV, 또는 이들의 복합증상과 관련이 있을 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하는 방법은 신경병증 통증이 전이성 침윤, 동통성 지방증, 화상 또는 시상하부 상태에 관련된 중추신경 통증 상태에 대한 2차적 상태인 것을 치료하는 것을 포함한다.
앞서 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법은 실재로 체성통 및/또는 내장통인 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 체성통은 수술, 치과 시술중에 경험하는 구조 조직 또는 연부조직의 손상, 화상 또는 외상성 신체 상해와 관련된 통증을 포함한다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 내장통은 내부 기관의 질병, 예를 들면 궤양성 대장염, 과민성 대장 증후군, 과민성 방광, 크론병, 류마티스학적 (관절통), 종양, 위염, 췌장염, 기관의 감염증 또는 담도 질환, 또는 이들의 복합증상과 관련되거나 이로 부터 발생하는 통증의 유형을 포함한다. 당업자는 또한 본 발명의 방법에 따라 치료된 통증이 통각과민, 이질통, 또는 이 둘 모두의 상태와 관련될 수 있음을 인지할 것이다. 또한, 만성 통증은 말초 또는 중추신경 감작화를 수반하거나 수반하지 않을 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 또한 여성-특이적 통증이라 일컫어지는, 여성 상태와 관련된 급성 및/또는 만성 통증을 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 그룹의 통증은, 월경, 배란, 임신 또는 출산, 유산, 자궁외 임신, 역류성 월경, 여포 또는 황체낭의 파열, 골반 내장의 자극, 자궁 섬유양, 선근종, 자궁내막증, 감염 및 염증, 골반 기관 허혈, 폐색증, 복부내 유착, 골반 내장의 해부학적 변형, 난소 농양, 골반 지지대의 상실, 종양, 또는 골반 울혈과 관련된 통증, 또는 비-부인과 병인으로 부터의 언급된 통증을 포함하여, 오로지 여성에게만 발생하거나 여성에게서 주로 우세하게 발생하는 통증을 포함한다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는, 예를 들면 경구, 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내, 피하, 점막내(예를 들어 설하 도는 비내), 또는 경피 투여를 포함한 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 태양에서, 본 발명중 유용한 화합물은 경구, 점막내 또는 정맥내로 투여된다.
본 발명중 유용한 화합물은 통증 치료가 필요한 포유동물에게 통증-치료 유효량으로 투여된다. 본원에서 사용된 "통증 치료 유효량"은 해당 통증을 치료하는 사이클로부텐 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염형태의 적어도 최소량이다. 통증 치료를 위해 투여되는 화합물의 통증 치료 유효량을 결정하기 위하여, 의사는 예를 들어 목적하는 증상 완화가 달성될 때까지 투여량(예: 경구 투여량)을 바람직하게는 3mg/kg로 부터 약 1000mg/kg까지 점차 증가시켜 환자에게서 소정의 사이클로부텐 유도체의 효과를 평가할 수 있다. 이어서, 계속된 투여 처방을 변경하여 목적하는 결과를 달성할 수 있으며, 이때 경구 투여량의 범위는 바람직하게는 약 150mg/일 내지 약 900mg/일 이다. 생체이용률 데이터를 근거로 하여 다른 투여 경로, 예를 들면 정맥내 또는 근육내 경로를 위한 효과적인 투여량 범위를 측정하는 유사한 기법이 수행될 수 있다. 예를 들면, 정맥내 투여량은 바람직하게는 약 3mg/일 내지 약 50mg/일 것으로 추정된다.
비록 사이클로부텐 유도체가 통증을 치료하기 위한 유일한 활성 성분으로서 본 발병의 방법에 따라 투여될 수 있지만, 본원의 발명자들은 사이클로부텐 유도체가 또한 하나 이상의 다른 통증 완화제와 함께 투여될 수 있음을 밝혀내었다. "통증 완화제"란 통증 증상을 직접 또는 간접적으로 치료하는 임의의 제제를 의미한다. 간접적 통증 완화제의 예로는 항-류마티스 제제와 같은 소염제를 포함한다.
하나 이상의 기타 통증 완화제는 본 발명중 유용한 하나 이상의 사이클로부텐 유도체와 동시에(예를 들면 각각이 동일한 시간에, 또는 약제학적 조성물로서 함께), 및/또는 연속적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 사이클로부텐 유도체 및 하나 이상의 통증 완화제는, 둘 모두가 통증을 치료하는 특정 기간 동안 포유동물의 체내에 존재하도록 투여된다.
기타 통증 완화제의 투여 방법은 사이클로부텐 유도체에 대해 사용된 투여 경로와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 기타 통증 완화제는 경구, 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내, 점막내(예를 들어, 비내 또는 설하), 피하 또는 경피 투여에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여 경로는 선택된 특정 통증 완화제 및 당업자에게 공지된 이의 권고된 투여 경로(들)에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 아편계제제는 바람직하게는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여 경로로 투여된다.
당업자는 포유동물에게 투여되는 기타 통증 완화제의 투여량이 목적하는 특정 통증 완화제 및 목적하는 투여 경로에 따라 결정될 것이라는 것을 인지할 것이다. 따라서, 기타 통증 완화제는 참조 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co.,Inc., Montvale, NJ]에 기술된 바와 같이 당업자에게 공지된 관행에 따라 투여될 수 있다.
본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체와 함께 투여될 수 있는 통증 완화제의 예로는 진통제, 예를 들면 비-마취성 진통제 또는 마취성 진통제; 소염제, 예를 들면 비-스테로이드계 소염제(NSAID), 스테로이드 또는 항-류마티스 제제; 편두통 제제, 예를 들면 베타 아드레날린성 차단제, 맥각 유도체, 또는 이소메테프텐(isometheptene); 트리사이클릭 항우울제, 예들 들면 아미트립틸린, 데시파라민 또는 이미프라민; 항간질약, 예를 들면 가바펜틴, 카르바마제핀, 토피라메이트, 나트륨 발프로에이트 또는 페니토인; α2 효능제; 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제, 또는 이들의 배합물 등이 있다. 당업자는, 본원에서 이후 기술되는 일부 제제가 통증 및 염증과 같은 다중 상태를 완화시키는 작용을 하는 한편, 다른 제제는 통증과 같은 하나의 증상만을 완화시킬 수 있다는 것을 인지할 것이다. 다중 특성을 가진 제제의 구체적 예로는 아스피린이 있는데, 아스피린은 고용량으로 주어지는 경우 소염성이지만, 저용량에서는 단지 진통성을 나타낸다. 통증 완화제는 전술한 제제의 임의의 배합을 포함할 수 있는데, 예를 들면 통증 완화제는 마취성 진통제와 비-마취성 진통제의 배합물일 수 있다.
본 발명중 유용한 비-마취성 진통제의 예로는 살리실레이트, 예를 들면 아스피린, 이부프로펜(MOTRINR, ADVILR), 케토프로펜(ORUDISR), 나프록센(NAPROSYN R), 아세트아미노펜, 인도메타신 또는 이의 배합물이 있다. 사이클로부텐 유도체와 함께 사용될 수 있는 마취성 진통제의 예로는 아편계 진통제, 예를 들면 펜테닐, 수펜타닐, 모르핀, 하이드로모르폰, 코데인, 옥시코돈, 부프레노르핀 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 이의 배합물 등이 있다. 사이클로부텐 유도체과 함께 사용될 수 있는 소염제의 예로는 아스피린; 이부프로펜; 케토프로펜; 나프록센; 에토돌락(LODINER); COX-2 억제제, 예를 들면 셀레콕시브(celecoxib)(CELEBREXR), 로페콕시브(rofecoxib)(VIOXXR), 발데콕시브(valdecoxib)(EXTRAR), 파레콕시브(parecoxib), 에토리콕시브(etoricoxib)(MK663), 데라콕시브(deracoxib), 2-(4-에톡시-페닐)-3-[(4메탄설포닐-페닐)-피라졸로[1,5-b]피리다진, 4-(2-옥소-3-페닐-2,3-디하이드로-옥사졸-4-일)벤젠설폰아미드, 다르부펠론(darbufelone), 플로설리드(flosulide), 4-(4-사이클로헥실-2-메틸-5-옥사졸릴-2-플루오로벤젠설폰아미드), 멜록시캄(meloxicam), 니메설리드(nimesulide), 1-메틸설포닐-4-(1,1-디메틸-4-(4-플루오로페닐)사이클로펜타-2,4-디엔-3-일)벤젠, [4-(1,5-디하이드로-6-플루오로-7-메톡시-3-(트리플루오로메틸)-(2)-벤조티오피라노(4,3-c)피라졸-1-일)벤젠-설폰아미드, 4,4-디메틸-2-페닐-3-(4-메틸설포닐)페닐)사이클로부테논, 4-아미노-N-(4-(2-플루오로-5-트리플루오로메틸)-티아졸-2-일)-벤젠 설폰아미드, 1-(7-3급-부틸-2,3-디하이드로-3,3-디메틸-5-벤조-푸라닐)-4-사이클로프로필 부탄-1-온, 또는 생리학적으로 허용되는 이들의 염, 에스테르 또는 용매화물; 설린닥(sulindac)(CLINORILR); 디클로페낙(diclofenac) (VOLTARENR); 피록시캄(piroxicam)(FELDENER); 디플루니살(diflunisal) (DOLOBIDR), 나부메톤(nabumetone)(RELQFENR), 옥사프로진(DAYPROR), 인도메타신(INDOCINR ); 또는 스테로이드, 예를 들면 PEDIAPEDR 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 경구용 용액, 주사용 SOLU-MEDROLR 메틸프레드니솔론 나트륨 석시네이트, PRELONER 상표명의 프레드솔론 시럽이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
류마티스 관절염을 치료하는데 바람직하게 사용되는 소염제의 또 다른 예로는 EC-NAPROSYNR 서방성 정제, NAPROSYNR, ANAPROXR 및 ANAPROXR DS 정제 및 NAPROSYNR 현탁제(공급원: Roche Labs), CELEBREXR 상표명의 셀레콕시브 정제, VIOXXR 상표명의 로페콕시브, CELESTONER 상표명의 베타메타손, CUPRAMINER 상표명의 페니실라민 캡슐, DEPENR 상표명의 적정가능한 페니실라민 정제, DEPO-MEDROL 상표명의 메틸프레드니솔론 아세테이트 주사용 현탁제, ARAVATM 레플루노미드 정제, AZULFIDIINE EN-tabsR 상표명의 설파살라진 서방성 정제, FELDENER 상표명의 피록시캄 캡슐, CATAFLAMR 디클로페낙 칼륨 정제, VOLTARENR 디클로페낙 나트륨 서방성 정제, VOLTARENR-XR 디클로페낙 나트륨 연장 방출 정제, 또는 ENBRELR 에타네르셉트(etanerecept) 제품의 형태로 시중에서 판매되는 나프록센이 포함된다.
염증, 특히 류마티스 관절염을 치료하는데 사용되는 기타 제제의 예로는 면역억제제, 예를 들면 GENGRAFTM 상표명의 사이클로스포린 캡슐, NEORALR 상표명의 사이클로스포린 캡슐 또는 경구 용액, 또는 IMURANER 상표명의 아자티오프린 정제 또는 IV 주사제; INDOCINR 상표명의 인도메타신 캡슐, 경구용 현탁제 또는 좌제; PLAQUENILR 상표명의 하이드록시클로로퀸 설페이트; 또는 IV 주사용 REMICADER 인플릭시마브 재조합체; 황금 화합물, 예를 들면 아우라노핀 또는 MYOCHRISYINER 황금 나트륨 티오말레이트 주사제 등이 있다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는 또한 하나 이상의 기타 약제학적 활성 제제, 예를 들면 포유동물이 경험하는 통증과 관련되거나 관련되지 않은 포유동물에 존재하는 기타 의학적 상태를 치료하는데 사용되는 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 약제학적 활성 제제의 예로는 항-혈관생성제, 항-신생물제, 항-당뇨병제, 항-감염제, 또는 위장제 또는 이의 배합물이 포함된다.
통증 완화제를 포함한 약제학적 활성 제제의 보다 완전한 목록은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., INC., Montvale, NJ]에서 찾아 볼 수 있다. 이들 제제의 각각은 문헌[참조: Physicians' Desk Reference, 55 Edition, 2001, Medical Economics Co., INC., Montvale, NJ]에서 제품에 대해 기술된 바와 같이, 약제학적 유효 투여량 및 처방법에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 하나 이상의 사이클로부텐 유도체는 앞서 본원에서 기술된 방법에 따라 하나 이상의 아편계 진통제와 함께 투여된다. 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체가, 모르핀과 같은 하나 이상의 아편계 진통제와 함께 투여되면, 통증 지각을 상승적으로 감소시키고, 통증 완화 기간을 증가시키고/시키거나 다른 경쟁적 NMDA 길항제 보다도 부작용을 크게 감소시키는 것과 같은 유리한 효과를 갖는다는 것이 놀랍게도 밝혀졌다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체는 순수하게(즉, 그 자체로) 또는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. 본 발명에서 유용한 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 모든 형태, 예를 들면 액체형 또는 고체형일 수 있다.
약제학적 조성물은, 본 발명의 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효량을 함유할 뿐 아니라, 약제학적 조성물을 제형하기 위한 당업자에게 공지된 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분으로는 예를 들면 담체(예: 고체형 또는 액체형), 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제(glidant), 압축 보조제, 결합제, 정제-붕해제, 캡슐화 물질, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제 또는 이들의 배합물 등이 있다.
고체 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 고체 담체, 및 임의로 하나 이상의 기타 첨가제, 예를 들면 방향제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활주제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제 또는 캡슐화 물질을 함유한다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산칼슘, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 당류, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리딘, 저융해 왁스 또는 이온 교환 수지 또는 이의 배합물을 함유한다. 산제 약제학적 조성물에서, 담체는 바람직하게는 미분된 활성 성분과 혼합된 미분된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 적절한 비율로 필요한 압축 특성을 가지는 담체, 및 임의로 기타 첨가제와 혼합되고, 목적하는 형태 및 크기로 압착된다. 고체 약제학적 조성물, 예를 들면 산제 및 정제는 바람직하게는 활성 성분을 99% 이상 함유한다.
액체 약제학적 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 사이클로부텐 유도체, 및 액제, 현탁제, 유제, 시럽제, 엘릭서르제 또는 가압 조성물을 형성하기 위한 하나 이상의 액체 담체를 함유한다. 약제학적으로 허용되는 액체 담체는 예를 들어 물, 유기 용매, 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방, 또는 이들의 배합물을 포함한다. 당해 액체 담체는 기타 적합한 약제학적 첨가제, 예를 들면 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 방향제, 현탁화제, 농후화제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제, 또는 이들의 배합물을 함유할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여에 적합한 액체 담체의 예로는 물(바람직하게는 첨가제, 예를 들면 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체를 함유함), 알코올 또는 이들의 유도체(일가 알코올 또는 다가 알코올, 예를 들면 글리콜을 포함) 또는 오일(예: 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스(arachis) 오일) 등이 있다. 비경구 투여의 경우, 당해 담체는 또한 유성 에스테르, 예를 들면 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트일 수 있다. 가압 조성물을 위한 액체 담체는 할로겐화된 탄화수소 또는 기타 약제학적으로 허용되는 분사제일 수 있다.
멸균 용액 또는 현탁액인 액체 약제학적 조성물은 비경구, 예를 들면 근육내, 복강내, 경막외, 경막내, 정맥내 또는 피하 주사로 투여될 수 있다. 경구 또는 경점막 투여를 위한 약제학적 조성물은 액체 또는 고체 약제학적 형일 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양에서, 약제학적 조성물은, 사이클로부텐 유도체를 함유할 뿐 아니라, 앞서 본원에서 기술된 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량 및/또는 앞서 본원에서 기술된 하나 이상의 기타 약제학적 활성 제제의 약제학적 유효량을 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명중 유용한 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효량 및 앞서 기술된 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량을 함유하는 통증 치료용 약제학적 조성물을 함유한다. 보다 바람직한 태양에서, 통증 완화제는 아편계 진통제를 포함한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 조성물은 단위 투여형, 예를 들면 정제 또는 캡슐제이다. 이러한 형태로, 당해 조성물은 적당한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여형은 패키징된 조성물, 예를 들면 패키징된 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 시린지 또는 액체 함유 샤세(sachet)일 수 있다. 당해 단위 투여형은 예를 들면 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 또는 이는 패키지 형태로 적당한 수의 상기와 같은 임의의 조성물일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한, 본 발명의 하나 이상의 사이클로부텐 유도체의 통증 치료 유효 단위 투여량을 함유하는, 포유동물의 통증을 치료하기 위한 단위 투여형으로 약제학적 조성물을 제공한다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 바람직한 통증 치료 유효 단위 투여량은 예를 틀면 투여 방법에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 경구 투여를 위한 단위 투여량의 범위는 본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체의 바람직하게는 약 75mg 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 약 100mg 내지 약 300mg 이다.
또한, 본 발명은 본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체를 통증을 치료하고자 하는 포유동물에게 분배하기 위한 치료학적 패키지를 제공한다. 바람직하게는, 당해 치료학적 패키지는, 사이클로부텐 유도체의 하나 이상의 단위 투여량, 및 하나 이상의 단위 투여량 및 포유동물의 통증을 치료하기 위한 당해 패키지의 용법을 안내하는 라벨을 함유하는 용기를 함유한다. 바람직한 태양에서, 단위 투여는 정제 또는 캡슐 형태일 수 있다. 바람직한 태양에서, 각 단위 투여량은 통증 치료 유효량이다.
본 발명중 유용한 사이클로부텐 유도체는 통증을 치료하는 그들의 효과에 대해 평가되었다. 통증을 완화시키는 것으로 공지된 NMDA 수용체 길항제는 비교를 위해 시험되었다.
본원에서 사용된 시험 방법은 통증 완화용 화합물의 효과를 평가하기 위하여 당업자에 의해 사용되어왔다[참조 문헌: Bennett GJ and Xie TK, A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 33: 87-107 (1988); Chaplan SR, Bach RW, Pogrel JW, Chung JM and Yaksh TL, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994); and Mosconi T and Kruger L, Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painfulneuropathy. ultrastructural morphometric analysis ofaxonal alterations Pain 64: 37-57(1996)].
피험체
각각 수용된 Spraque-Dawley 랫트들을 랫트용 음식과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하였다. 12시간의 조명/12시간의 어둠 사이클이 효과적이였다(오전 6:00 부터 오후 6:00까지 조명). 동물의 유지 및 연구는 연구기관[National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources]에 의해 제공된 지침에 따라 수행하였다. 이들 피험체는 아래의 시험에서 사용되었다.
시험된 화합물
실시예에서 시험된 사이클로부텐 유도체는 다음과 같다:
A. [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 (화합물 A로서 지칭함); 및
B. 2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1- (7)-엔-8,9-디온 (화합물 B로서 지칭함).
화합물 A 및 B는 각각 미국 특허 제5,990,307호(Asselin) 및 제5,168,103호(Kinney et al.)에 기술된 합성 방법에 따라 제조되었다.
본 발명의 사이클로부텐 유도체는 통증 완화용으로 공지된 하나 이상의 아래의 NMDA 길항제와 비교되었다:
메만틴, RBI (Natick, MA)로 부터 수득됨.
디조실리핀, RBI (Natick, MA)로 부터 수득됨.
케타민, Fort Dodge (Fort Dodge, 10)로 부터 수득됨.
이펜프로딜, Sigma (St. Louis, MO)로 부터 수득됨.
CGS-19755, Tocris (Ellisville, MO)로 부터 수득됨.
케타민 및 디조실핀은 고-친화성의 사용-의존형 NMDA 수용체 채널 차단제인 반면에, 메만틴은 중-친화성의 사용-의존형 NMDA 수용체 채널 차단제이다. CGS-19755는 경쟁적 NMDA 길항제이고 이펜프로딜은 경쟁적 폴리아민 길항제이다.
시험 방법 1: 프로스타클란딘 E 2 -유도된 열 과민성
꼬리의 말단 10cm를 38, 42, 46, 50, 54, 또는 58℃로 가온된 물을 함유하는 보온병속에 넣었다. 당해 동물이 상기 물로 부터 꼬리를 제거하는데 걸린 잠복기(단위: 초)를 침해수용(nociception)의 척도로서 사용하였다. 당해 동물이 꼬리를 20초 내에 제거하지 않은 경우, 실험자가 꼬리를 제거하고 20초를 최대 잠복기로 기록하였다.
기준 열 민감도의 산정 후, 0.1mg 프로스타글란딘 E2(PGE2)를 꼬리의 말단 1cm속에 50㎕ 주사한 다음 열 과민성을 측정하였다. 온도-효과 곡선은 PGE2 주사 전(기준) 및 후(15, 30, 60, 90 및 120분)에 작성하였다. 다른 종(예: 원숭이)에서의 예전의 연구[참조: Brandt et al., J.Pharmacol. Exper. Ther. 296: 939, 2001] 및 현재의 연구 결과로 부터, PGE2는 주사한지 15분 후 피크를 나타내고 2시간 후 사라지는 용량- 및 시간-의존성 열 과민성을 일으킨다는 것이 입증되었다.
단일 화합물 연구. PGE2-유도된 열 과민성을 반전시키는 약물의 능력을, 단일 투여 시간-경과 과정을 사용하여 평가하였다. 이러한 과정하에서, 시험될 화합물의 단일 투여량은 PGE2 주사 30분 전에 복강내(IP), 경구(PO) 또는 비내(IN) 투여되었다. 촉각 민감도를 PGE2 주사한지 30분 후에 평가하였다.
배합 화합물 연구. mu 아편계 효능제 모르핀과 함께 NMDA 수용체 길항제를 이용한 배합 연구를 수행하였다. 모르핀의 최소 유효 투여량(5.6mg/kg)을, 열 온수 꼬리 회피(tail withdrawal) 분석에서, 단독으로 투여하거나, 비-유효 투여량의 NMDA 수용체 길항제와 함께 투여하였다. 화합물들을 시험 30분 전에 동시에 복강내 투여하였다.
mu 아편계 효능제 모르핀과 함께 NMDA 수용체 길항제를 이용한 배합 연구를 또한 PGE2-유도된 열 과민성 분석에서 수행하였다. 열 과민성을 완전히 반전시키는 (즉, 기준으로 회복시키는) 모르핀의 용량(5.6mg/kg)을, PGE2-유도된 열 온수 꼬리 회피 분석에서, 단독으로 투여하거나, NMDA 수용체 길항제의 투여량과 함께 투여하였다. 화합물들을 시험 30분 전에 PGE2와 동시에 복강내로 투여하였다.
시험 방법 1 데이터 분석 - 꼬리 회피 잠복기에서 1/2-최대 증가를 일으키는 온도(즉, T10)을 각각의 온도-효과 곡선으로 부터 계산하였다. T10은 온도-효과 곡선상의 10초 위 지점과 10초 아래 지점 사이에 그려진 선으로 부터의 내삽법(interpolation)에 의해 측정하였다. 이들 연구에서, 열 과민성은 온도-효과 곡선에서의 좌측방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 정의되었다. 열 과민성의 반전은 온도-효과 곡선의 기준으로의 회복으로 정의되었고, T10 값은 아래의 수학식에 따라 계산되었다:
상기식에서, T10 약물+PGE2는 PGE2와 함께 약물을 투여한 후의 T10 이고, T10 PGE2는 PGE2 단독 투여 후 T10이고, T10 기준은 대조군 조건하의 T10이다. %MPE 값이 100이라는 것은 PGE2 주사 없이 관찰된 기준 열 민감성으로 완전히 회복됨을 가리킨다. 100% 이상의 값은, 시험된 화합물이, PGE2를 주사하지 않은 기준 열 민감성 보다도 열 민감성을 감소시켰다는 것을 가리킨다.
시험 방법 2: 만성 압박 상해
랫트를 1L/분의 O2중의 3.5% 할로탄으로 마취시키고, 수술 동안 O2중 1.5% 할로탄으로 유지시켰다. 변형된 만성 좌골 신경 압박 상해[참조: Mosconi & Kruger, 1996; Bennett & Xie, 1988]를, 피부를 절개하고 대퇴이두근을 통해 둔기 절단(blunt dissection)하여 좌골 신경을 노출시키는 방법으로 일으켰다. PE 90 폴리에틸렌 관(Intramedic, Clay Adams; Becton Dickinson Co.) 커프(cuff)(2mm 길이)를, 대퇴부 중앙의 수준으로 좌골 신경 주변에 배치하였다. 상처를 4-0 실크 봉합사 및 상처 클립을 사용하여 여러겹으로 봉합하였다. 시험을 수술한지 6 내지 10일 후에 수행하였다.
동물들을 지면으로 부터 높혀진 철망 우리에 넣고, 45 내지 60분간 실험실에 적응하도록 하였다. 기준 촉각 민감도를, 수술하기 0 내지 3일 전에 일련의 검정용(calibrated) 폰 프레이(von Frey) 모노필라멘트(Stoelting ; Wood Dale, IL)을 사용하여 평가하였다. 폰 프레이 모노필라멘트를 뒷발의 발바닥 중앙에 필요에 따라 상승순 또는 하강순으로 차례으로 적용하여, 반응의 역치에 가능한한 밀접하게 접근하도록 한다. 당해 역치는 자극에 대한 재빠른 회피 반응을 일으키는 최소의 세기로 표시되었다. 따라서, 회피 반응은 다음 점등기 자극의 제공을 유도하였고, 회피 반응의 결여는 보다 강한 다음 자극의 제공을 유도하였다. 10g 세기 미만의 기준 역치를 가진 랫트는 본 연구로 부터 배제하였다. CCl 수술한지 약 1주일 후, 촉각 민감도를 재평가하고, 운동성 결핍(즉, 발 끌기)를 나타내거나, 또는 후속적인 촉각 과민성(역치 ≥10g)을 나타내지 못하는 동물은 추가 시험으로 부터 배제하였다. 투여량이 누적하는 조건하에, 화합물들을, 1/2 로그 단위 증분으로 누적 투여량을 증가시키면서 30분 마다 복강내로 투여하였다. 촉각 과민성을 각각의 약물을 투여한지 20 내지 30분 후 평가하였다.
시험 방법 2 데이터 분석 - Dixon 비-파라미터측정 시험[참조: Chaplan et al, 1994]에 의해 추정된 50% 역치 값(gm 세기)을 계산하고, 15 그램의 세기를 최대 세기로서 사용하였다. 용량-효과 곡선을 각 랫트에 대한 각각의 실험 조건에 대해 작성하였다. 각각의 촉각 과민성 역치 값을 평균하여 평균값(±1 SEM)을 수득하였다. 촉각 과민성의 반전은 기준 촉각 민감도로의 회복으로서 정의되었고, 아래의 수학식에 따라 계산하였다:
상기식에서, 50%약물+CCl은 CCl 수술한지 약 1 주일 후 동물에서 화합물 투여후의 50% 값이고, 50%CCl은 CCl 수술만을 한지 1 주일 후의 50% 값이고, 50%기준은 CCl 수술전의 50% 값이다. 100% 반전의 최대 효과는 당해 실험 조건에서 피험체에 대한 평균 예비-수술 역치 값으로의 회복을 나타낸다.
시험 방법 3: 계획된 통제 반응
랫트를, 매주 5일간 수행된 실험 기간 동안의 다중-사이클 과정하에 훈련시켰다. 각각의 훈련 사이클은 10분간의 예비처리 기간 후의 10분간의 반응 기간으로 이루어진다. 예비처리 기간 동안, 자극 조명을 비추지 않았으며, 반응은 예정된 결과를 나타내지 않았다. 반응 기간 동안, 우측 또는 좌측 자극 조명을 비추었으며(피험체 간에 균형을 맞춤), 반응 레버가 연장되었으며, 피험체는 음식 제공의 고정비 30 스케줄하에 반응할 수 있었다. 훈련 기간은 3회의 연속 사이클로 이루어졌다. 시험 기간은, 단일 투여량의 약물을 제1 사이클의 출발시에 투여하는 점을 제외하고는, 훈련 기간과 동일하였다.
데이터 분석. 개개의 동물로 부터의 조작적(operant) 반응 속도를 시험 기간 동안의 3회 사이클에 대한 평균을 내고, 통제 값(즉, 3회 사이클의 평균)으로서 훈련일 이전의 평균 속도를 사용하여 통제 반응 속도%로 전환시켰다. 데이터는 통제%를 평균(±SEM) 반응 속도로서 제시한다. 따라서, 예를 들면 시험 값이 100%라는 것은 시험될 화합물의 투여 후 반응 속도가 통제 반응 속도와 동일하며 시험된 화합물의 역효과가 없었다는 것을 나타낸다.
결과
시험 방법 1: 기준 열 침해수용 및 PGE 2 -유도된 열 과민성
기준 조건하에서, 최대 꼬리-회피 잠복기(즉, 20초)가 통상적으로 38, 42 및 46℃의 온도에서 수득되었다. 물 온도가 50℃까지 증가하면, 각 랫트의 꼬리-회피 잠복기는 통상적으로 5 내지 15초였다. 54℃의 최고 온도에서 모든 랫트는 10초 미만의 꼬리-회피 잠복기를 나타냈다. 평균 기준 T10 값(10초 경과시 회피)은 49 내지 51℃였다.
0.1mg PGE2를 투여하면 용량- 및 시간-의존적 열 과민성이 일어났으며, 이는 온도-효과 곡선에서의 좌측방향으로의 이동 및 T10 값의 감소로서 나타났다. 꼬리-회피 잠복기의 최대 감소는 투여한지 15분 후에 일어났으며, 잠복기는 주사한지 120분 후에 기준으로 회복되었다.
아래의 표 1은 경쟁적 NMDA 길항제 화합물과 병용된 PGE2의 효과를 보여준다. 관측가능한 진정 및 운동실조의 증상을 일으키는 투여량까지 (즉, 비교 실시예 1 - < 10mg/kg, 비교 실시예 2 - < 100mg/kg, 비교 실시예 3 - < 0.3mg/kg, 비교 실시예 4 내지 6 - < 30mg/kg), 메만틴(비교 실시예 1 및 2), 디조실핀 (비교 실시예 3), 케타민(비교 실시예 4), 이펜프로딜(비교 실시예 5) 또는 CGS-19755(비교 실시예 6)을 포함하여 어떠한 경쟁적 화합물도 PGE2-유도된 열 과민성을 25% 이상 반전시키지 못했다. 비교로, 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체인 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산 (화합물 A)는 10mg/kg을 복강내 투여한 후 79% 반전을 일으켰으며, 100mg/kg을 경구 투여한 후 87% 반전을 일으켰다. 이들 투여량(178mg/kg 정도의 고용량)은 경쟁적 화합물을 사용하여 관측된 바와 같이 진정 또는 운동실조증과는 관련이 없었다. 또한, 화합물 A 1mg 또는 3mg을 비내(IN) 투여하면, 각각 37% 또는 79%의 반전을 일으켰다. 피험체 체중으로 부터 계산된 평균 투여량은 각각 2.6 및 7.5mg/kg의 용량을 나타낸다. 유사하게, 본 발명에서 유용한 또 다른 사이클로부텐 유도체인, 2-[(lH-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온 (화합물 B)는 PGE2-유도된 열 과민성을 완전히 반전시켰다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 화합물 A 및 B가 열 과민성과 같은 통증을 완화시키는 효과는 놀랍고 예기치 않은 것이다. 예를 들면, 시험 방법 1에 따라 시험된 모든 화합물은 NMDA 수용체 길항제이였지만, 화합물 A 및 B는 경쟁적 화합물 보다도 실질적으로 현저히 우수하게 작용하였다. 경쟁적 화합물 CGS-19775와 마찬가지로, 화합물 A 및 B는 모두 경쟁적 글루타메이트 NMDA 수용체 길항제이지만, 화합물 A 및 B가 현저히 실질적으로 우수하게 작용하였다.
PGE2-유도된 열 과민성의 결과
실시예 시험된화합물 투여방법 % MPE투여량(mg/kg)
0.3 1 3 10 18 30 100
비교 실시예 1 메만틴 복강내 13% 15%
비교 실시예 2 메만틴 경구 -1% 11% 5%
비교 실시예 3 디조실리핀 복강내 18%
비교 실시예 4 케타민 복강내 14% 9%
비교 실시예 5 이펜프로딜 복강내 1% 14%
비교 실시예 6 CGS-19755 복강내 9% 25% 9%
비교 실시예 7 A 복강내 -7% 66% 79%
비교 실시예 8 A 경구 5% 23% 87%
비교 실시예 9 A 비내 37%* 79%**
비교 실시예 10 B 경구 16% 92% 101%
* 칼럼에서는 대락적으로 표현됨; 실제 평균 투여량은 2.6mg/kg이다.
** 칼럼에서는 대락적으로 표현됨; 실제 평균 투여량은 7.5mg/kg이다.
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체를 아편계 진통제와 함께 시험하여, 아편계 진통제인 모르핀과 병용시 사이클로부텐 유도체가 열 민감도를 감소시키는 능력을 측정하였다. 모르핀의 최소 유효 투여량을 단독으로 투여하고, 또한 시험될 화합물의 비-유효 투여량과 함께 투여하였다. 표 1-2는 온수 꼬리 회피 분석의 예를 보여준다. 모르핀 5.6mg/kg을 복강내 투여하면 (비교 실시예 11), 비히클 T10 (48.9 ± 0.1)에 비해, T10 (51.2 ±0.7)이 작지만 유의적으로 증가되었다. 모르핀 5.6mg/kg과 함께, 비-유효 투여량의 18mg/kg 케타민을 복강내 투여하면(비교 실시예 12), 모르핀 단독(비교 실시예 13)에 비해, T10(52.8 ±0.5)이 비-유의적으로 증가되었다. 대조적으로, 모르핀과 함께 화합물 A 10mg/kg을 복강내 투여하면(실시예 14), 모르핀 단독(실시예 15)에 비해, T10 (55.8±1.3)이 유의적으로 놀랍도록 증가되었다.
온수 꼬리 회피 배합물 연구
실시예 시험된 화합물 투여량(mg/kg) 기준으로 부터의 변화
비교 실시예 11 모르핀 5.6 +2.3
비교 실시예 12 케타민 18.0 -0.3
비교 실시예 13 모르핀 + 케타민 5.6 + 18.0 +3.9
실시예 14 A 10.0 -0.3
실시예 15 모르핀 + A 5.6 + 10.0 +6.9
또한, 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체를 아편계 진통제와 함께 시험하여, 아편계 진통제인 모르핀과 병용시 사이클로부텐 유도체가 PGE2-유도된 열 과민성을 감소시키는 능력을 측정하였다. 표 1-3은 PGE2-유도된 열 과민성 분석의 예를 보여준다. PGE2를 꼬리에 주사하면, 비히클 T10 (50.3 ± 0.4; 비교 실시예 16)에 비해, T10 (44.81 ±0.1)이 유의적으로 감소되었다. 모르핀 5.6mg/kg을 투여하면(비교 실시예 17), 비히클 (50.6 ± 0.5)과 유사한 값으로 T10이 유의적으로 반전되었다. 모르핀 5.6mg/kg과 함께, 비-유효 투여량의 18mg/kg 실시예 3을 복강내 투여하면(비교 실시예 18), 모르핀 단독(비교 실시예 19)에 비해, T10(51.7 ±0.2)이 비-유의적으로 증가되었다. 대조적으로, 모르핀과 함께 실시예 6 10mg/kg을 복강내 투여하면(T10 =48.8 ±0.2; 실시예 20), 모르핀 단독(실시예 21)에 비해, T10 (55.3 ±0.2)이 유의적으로 놀랍도록 증가되었다.
PGE2-유도된 열 과민성 배합물 연구
실시예 시험된 화합물 투여량(mg/kg) 기준으로 부터의 변화
비교 실시예 16 비히클 -5.6
비교 실시예 17 모르핀 5.6 +0.3
비교 실시예 18 케타민 18.0 -5.5
비교 실시예 19 모르핀 + 케타민 5.6 + 18.0 +1.4
실시예 20 A 10.0 -1.5
실시예 21 모르핀 + A 5.6 + 10.0 +5.0
시험 방법 2 결과: 만성 압박 상해
표 2는 본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체가 시험 1주일 전에 CCl 수술을 받은 동물에게서 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키는 효과를 보여준다. NMDA 수용체 길항제인 메만틴(비교 실시예 22) 및 CGS-19755(비교 실시예 23)을 또한 비교를 위해 시험하였다. 관측가능한 진정 및 운동실조의 증상을 일으키는 투여량까지 (즉, 비교 실시예 22 - < 10mg/kg, 비교 실시예 23 - < 30mg/kg), 어떠한 경쟁적 화합물도 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키지 못했다. 비교로, 화합물 A(실시예 24)는 복강내 투여 후 97% 반전을 일으켰으며, 화합물 B(실시예 25)는 복강내 투여 후 40% 반전을 일으켰다. 화합물 A 및 B에 대한 투여량은 경쟁적 화합물을 사용하여 관측된 바와 같이 진정 또는 운동실조증과는 관련이 없었다.
만성-압박 상해-유도된 촉각 과민성
실시예 시험된 화합물 투여 방법 반전% 투여량(mg/kg)
1 3 10 30
비교 실시예 22 메만틴 복강내 -25% -45%
비교 실시예 23 CGS-19755 복강내 -9% -5% -17%
실시예 24 A 복강내 13% 45% 97%
실시예 25 B 복강내 13% 14% 40% 12%
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체, 예를 들면 화합물 A 및 B가 CCl-유도된 촉각 과민성과 같은 통증을 완화시키는 효과는 놀랍고 예기치 않은 것이다. 예를 들면, 화합물 A 및 B는 공지된 NMDA 수용체 길항제인 메만틴 및 CGS-19755 보다도 실질적으로 현저히 우수하게 작용하였다.
시험 방법 3 결과
본 발명에서 유용한 사이클로부텐 유도체의 잠재적인 역효과를 평가하기 위하여, 화합물 A를 일정 스케줄의 음식 제공하에 반응하는 동물에게 투여하였다. 또한, NMDA 수용체 길항제인 메만틴 및 디조실핀을 비교를 위해 시험하였다. 표 3은 메만틴(비교 실시예 26) 및 디조실핀이 용량-의존적으로 반응 속도를 감소시킨다는 것을 보여준다. 이들은 PGE2-유도된 열 과민성 또는 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키지 않는 투여량이다. 대조적으로, 복강내(실시예 28) 또는 경구(실시예 29) 투여된 화합물 A는 예기치 않게도, PGE2-유도된 열 과민성 또는 CCl-유도된 촉각 과민성을 반전시키는 투여량에서 반응 속도를 유의적으로 변화시키지 못했다.
조작적 반응
실시예 시험된 화합물 투여 방법 투여량(mg/kg)
0.1 0.3 3 10 30 100
비교 실시예 26 메만틴 복강내 93% 2%
비교 실시예 27 디조실핀 복강내 63% 16%
실시예 28 A 복강내 111% 86%
실시예 29 A 경구 112% 97% 100%

Claims (40)

  1. 통증 치료 유효량의 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 통증 치료가 필요한 포유동물에게 투여함을 포함하여 포유동물에게서 통증을 치료하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이고,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 메트알릴 또는 벤질이거나,
    R1 및 R2가 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2 CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-로 부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    X는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴로 부터 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2 CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-로 부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    X는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴로 부터 선택되는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-(2-아미노-3,4,디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌,
    2-[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
    N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로펜일)글리신,
    [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산,
    [(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부텐일]포스폰산, 또는
    [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중의 하나 이상을 포함하는 방법.
  5. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  7. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  9. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 통증이 급성 또는 만성 통증인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 통증이 염증성 통증, 근골격 통증, 골 통증, 요추천골 통증, 목 또는 상배부 통증, 내장 통증, 체성통, 신경병증 통증, 암 통증, 상해 또는 수술에 의한 통증, 또는 두통, 또는 이들의 복합 통증인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 통증이 만성 통증인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 만성 통증이 이질통, 통각과민 또는 이 둘 모두와 관련이 있는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 만성 통증이 신경병증 통증; 암 통증; 내장 통증; 근골격 통증; 골 통증; 두통; 또는 감염증, 겸상적혈구빈혈, 자가면역 질환, 다발성 경화증, 또는 염증과 관련된 통증, 또는 이들의 복합 통증인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 통증이 신경병증 통증을 포함하는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 신경병증 통증이 당뇨병성 신경병증, 말초 신경병증, 포진후신경통, 삼차 신경통, 요추 또는 경부(cervical) 신경근병증, 섬유근육통, 설인신경 신경통, 반사성 교감신경 영양장애, 캐주얼기아(casualgia), 시상하부 증후군, 신경근 발인손상, 환지통, 반사성 교감신경 영양장애, 개흉술후 통증, 암, 화학적 손상, 독소, 영양 결핍, 또는 바이러스 또는 세균성 감염증, 또는 이들의 복합증상과 관련이 있는 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량을 투여함을 추가로 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 통증 완화제가 하나 이상의 진통제, 소염제, 편두통 제제, 트리사이클릭 항우울제, 항간질약, α2 효능제, 또는 선택적 세로토닌 재흡수 억제제/선택적 노르에피네프린 흡수 억제제, 또는 이들의 배합물을 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 통증 완화제가 아편계 진통제를 포함하는 방법.
  21. a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 통증 치료 유효량, 및
    b) 하나 이상의 통증 완화제의 약제학적 유효량을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  22. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 구조를 갖는 조성물.
    화학식 III
    상기식에서,
    A 및 X는 제21항에서 정의된 바와 같다.
  23. 제21항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산,
    2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는
    [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  24. 제21항에 있어서, 통증 완화제가 하나 이상의 아편계 진통제를 포함하는 조성물.
  25. a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 통증 치료 유효량, 및
    b) 하나 이상의 약제학적 담체를 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  26. 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 구조를 갖는 조성물.
    화학식 III
    상기식에서,
    A 및 X는 제25항에서 정의된 바와 같다.
  27. 제26항에 있어서, 하나 이상의 통증 완화제를 추가로 포함하는 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 통증 완화제가 아편계 진통제를 포함하는 조성물.
  29. 제25항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산,
    2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는
    [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  30. 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 통증 치료 유효 단위 투여량을 포함하는, 단위 투여형의 통증 치료용 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  31. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 구조를 갖는 조성물.
    화학식 III
    상기식에서,
    A 및 X는 제30항에서 정의된 바와 같다.
  32. 제30항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산,
    2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는
    [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중 하나 이상을 포함하는 조성물.
  33. 제30항에 있어서, 정제 또는 캡슐제 형태인 조성물.
  34. a) 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 하나 이상의 단위 투여량, 및
    b) 하나 이상의 단위 투여량 및 포유동물의 통증을 치료하기 위한 패키지의 용법을 안내하는 라벨을 포함하는 용기를 포함하는, 통증 치료되는 포유동물에게 분배하기 위한 치료학적 패키지.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  35. 제34항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 화학식 III의 구조를 갖는 패키지.
    화학식 III
    상기식에서,
    A 및 X는 제34항에서 정의된 바와 같다.
  36. 제34항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산,
    2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는
    [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중 하나 이상을 포함하는 패키지.
  37. 포유동물의 통증을 치료하기 위한 의약을 제조하는데 있어서의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이고;
    R2는 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 또는 탄소수 7 내지 12의 페닐알킬이거나;
    R1 및 R2는 함께 Z을 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- [여기서, R6, R8 및 R10은 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 하이드록실이고, R7, R9 및 R11은 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이고;
    A는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 또는 탄소수 2 내지 6의 알케닐렌이고;
    X는 C02R3, P(O)(OR4)(OR5), 3,5-디옥소-1,2,4-옥사디아졸리딘-2-일 또는 5-테트라졸릴 [여기서, R3, R4 및 R5는 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬이다] 이다.
  38. 제37항에 있어서,
    R1은 수소, 메틸, 에틸 또는 벤질이고,
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 알릴, 메트알릴 또는 벤질이거나,
    R1 및 R2가 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2 CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-로 부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    X는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴로 부터 선택되는 용도.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서,
    R1 및 R2가 함께 Z를 형성하고, Z는 -CH2CH2-, -CH2C(R 6)(R7)CH2- 또는 -CH2C(R8)(R9)-C(R10)(R11)CH2- 이고,
    A는 -CH2-, -CH2CH2-, -CH(CH3)CH2-, -CH2 CH(CH3)-, -(CH2)3-, 또는 -(CH2)4-로 부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌이고,
    X는 카복실, 포스포닐 또는 5-테트라졸릴로 부터 선택되는 용도.
  40. 제37항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이
    N-(2-아미노-3,4,디옥소-1-사이클로부텐-1-일)베타-알라닌,
    2-[2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]-1,2,4-옥사디아졸리딘-3,5-디온,
    N-(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)-N-(2-프로펜일)글리신,
    [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]에틸]포스폰산,
    [(E)-4-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)아미노]-2-부텐일]포스폰산,
    [2-[(2-아미노-3,4-디옥소-1-사이클로부텐-1-일)메틸아미노]에틸]포스폰산,
    [2-(7,8-디옥소-2,5-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-1(6)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    [2-(4-하이드록시-8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-일)에틸]포스폰산,
    8,9-디옥소-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]논-1(7)-엔-2-아세트산,
    2-[(1H-테트라졸-5-일)메틸]-2,6-디아자바이사이클로[5.2.0]-논-1-(7)-엔-8,9-디온, 또는
    [2-(9,10-디옥소-2,7-디아자바이사이클로[6.2.0]덱-1(8)-엔-2-일)에틸]포스폰산; 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염중의 하나 이상을 포함하는 용도.
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