PT1611144E - Derivados do ácido 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo(5.2.0)- non-1(7)-eno-2-il)-alquil-fosfónico e sua utilização como antagonistas do receptor n-metil-d-aspartato (nmda) - Google Patents

Derivados do ácido 2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo(5.2.0)- non-1(7)-eno-2-il)-alquil-fosfónico e sua utilização como antagonistas do receptor n-metil-d-aspartato (nmda) Download PDF

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PT1611144E
PT1611144E PT04759168T PT04759168T PT1611144E PT 1611144 E PT1611144 E PT 1611144E PT 04759168 T PT04759168 T PT 04759168T PT 04759168 T PT04759168 T PT 04759168T PT 1611144 E PT1611144 E PT 1611144E
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aryl
carbon atoms
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PT04759168T
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John Anthony Butera
Reinhardt Bernhard Baudy
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Wyeth Llc
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Description

1
DESCRIÇÃO "DERIVADOS DO ÁCIDO 2-(8,9-DIOXO-2,6-DIAZABICICLO(5.2.0)-NON-1(7)-ENO-2-IL)-ALQUIL-FOSFÓNICO E SUA UTILIZAÇÃO COMO ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Ν-ΜΕΤIL-D-ASPARTATO (NMDA) "
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a derivados de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo-[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il)-alquil]-fosfónico e a métodos para a sua utilização. Os compostos da presente invenção são particularmente úteis enquanto antagonistas do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). O glutamato e o aspartato desempenham papéis duplos no sistema nervoso central enquanto aminoácidos essenciais e como neurotransmissores excitatórios principais. Existem pelo menos quatro classes de receptores de aminoácidos excitatórios: os receptores NMDA, AMPA (ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxi-isoxazol-4-il)-propanóico), cainato e metabotrópicos. Estes receptores de aminoácidos excitatórios regulam um intervalo amplo de eventos de sinalização que têm impacto nas funções cerebrais fisiológicas. Por exemplo, sabe-se que a activação do receptor NMDA constitui um evento central que dá origem a excitotoxicidade e a morte cerebral em muitos estados patológicos, bem como em resultado de hipóxia e isquemia após lesão cerebral, AVC e após paragem cardíaca. Também se sabe que o receptor NMDA desempenha um papel importante na plasticidade sináptica subjacente a muitas funções cognitivas superiores, tais como a memória e a aprendizagem, determinadas vias nociceptivas e na percepção 2 da dor. Além disso, determinadas propriedades dos receptores NMDA indicam que podem estar implicados no processamento da informação no cérebro, o qual pode estar subjacente à própria consciência.
Os receptores de NMDA estão localizados ao longo do sistema nervoso central. Os receptores de NMDA são canais catiónicos que abrem em resposta a ligandos (ligand gated) e que modulam o fluxo de iões de sódio, potássio e cálcio, quando são activados pelo glutamato em combinação com glicina. Em termos de estrutura, crê-se que o receptor NMDA seja constituído por canais heteromultiméricos que contêm duas subunidades principais, designadas por NR1 e NR2. Estas subunidades contêm um local de ligação para a glicina, um local de ligação para o glutamato e um local de ligação para a poliamina. Para a subunidade NRl, foram já identificadas várias variantes de splicing, ao passo que para a subunidade NR2, foram já identificados quatro tipos de subunidades individuais (NR2A, NR2B, NR2C e NR2D). 0 receptor de NMDA também contém um local de ligação a Mg++ que está localizado dentro do poro do ionóforo do complexo receptor NMDA/canal, o qual bloqueia o fluxo de iões.
Diversas evidências pré-clinicas e clinicas indicam que os inibidores do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) possuem potencial terapêutico para o tratamento de diversas patologias. Como patologias que se crê que respondam à inibição dos receptores de NMDA refere-se distúrbios cerebro-vasculares, tais como isquemia cerebral (v.g., AVC) ou enfarte cerebral, que podem provocar diversas patologias, tais como AVC tromboembólico ou hemorrágico ou vasospasmos cerebrais; lesões cerebrais; espasmos musculares e distúrbios convulsivos, tais como epilepsia ou 3 estados epilépticos. Os antagonistas do receptor de NMDA também podem ser utilizados para prevenir a tolerância a analgesia com opiáceos ou para auxiliar o controlo de sintomas de abstinência de substâncias que criem dependência.
Através de uma pesquisa a compostos recentes foram identificados diversos antagonistas do receptor de NMDA que têm sido utilizados em estudos com animais e em ensaios clínicos com seres humanos que apresentam provas do conceito para o tratamento de diversas perturbações. Constitui uma dificuldade para a demonstração da utilidade clínica dos antagonistas do receptor de NMDA a falta de selectividade e/ou actividade biológica de subtipos dos receptor de NMDA, quando administrados por via oral. Assim, mantém-se a procura de antagonistas do receptor de NMDA que sejam selectivos ao subtipo e/ou eficazes por via oral.
DESCRIÇÃO ABREVIADA DA INVENÇÃO
De acordo com uma variante, a presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que: o símbolo Ri representa hidrogénio, um grupo alquilo (Ci-C6), um grupo acilo (C2-C7) , um grupo alcano-sulfonilo (Ci-C6) ou um grupo aroílo (C6-Ci4) ; 4 o símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo alcenileno que possui entre 2 e 4 átomos de carbono; cada um dos símbolos R2 e R3 represente um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou
ou desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 não represente hidrogénio; cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4), um grupo arilo (C5-C7) , um grupo alquil-arilo (C6—C15) que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel arilo, um grupo alcenilo (C2-C7) ou um grupo alcinilo (C2-C7) ou então os símbolos R4 e R5, em conjunto, formam um anel espirocarbocíclico(C3—Cs) ; o símbolo R6 representa grupo alquilo(Ci-Ci2) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C13) , um grupo alquilarilo (Cs—C24) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, um grupo ciclo- 5 alquilo (C4-C8) , um grupo alquilcicloalquilo (C5-C16) que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel cicloalquilo; cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio um grupo alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo(C5-C13), um grupo alquilarilo(C6-C2i) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto, formam um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel e facultativamente um ou dois átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre; em que qualquer um dos grupos representados pelos símbolos Ri a R8 que apresentem um grupo arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo podem ser facultativamente substituídos no radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo com 1 a cerca de 5 substituintes seleccionados independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro ou hidroxilo, um grupo alquilo (Ci-Cê) ou um grupo alcoxi (Ci-C6) .
De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma ou várias patologias num mamífero, o qual compreende a administração a um mamífero, que de tal necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula estrutural (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. Como exemplos de patologias que é possível tratar de acordo com os métodos da presente invenção 6 refere-se distúrbios cerebro-vasculares, tais como isquemia cerebral ou enfarte cerebral; lesões cerebrais; espasmos musculares; distúrbios convulsivos, tais como epilepsia ou estados epilépticos; glaucoma; dor; distúrbios de ansiedade; distúrbios de humor; esquizofrenia; distúrbios esquizofreniformes; distúrbios esquizo-afectivos; deficiências cognitivas; distúrbios neurodegenerativos crónicos, tais como doença de Parkinson, doença de Huntingdon, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou demência crónica; doenças inflamatórias; hipoglicemia; complicações diabéticas ou de órgãos; paragem cardíaca; anoxia asfixiante; lesão da espinal medula; fibromialgia, complicações associadas a herpes zoster (zona), tais como prevenção de neuralgia pós-herpética; prevenção da tolerância a analgesia com opiáceos ou sintomas de desintoxicação de fármacos viciantes ou suas combinações.
De acordo com outra variante, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula estrutural (I) e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
Ainda de acordo com outra variante, a presente invenção proporciona um produto que é preparado utilizando um processo, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)
7 com pelo menos um éster seleccionado entre
ou
para se obter um produto de fórmula estrutural (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o símbolo Y representa um grupo removível.
DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona compostos de fórmula estrutural (I)
P% / hidrogénio, um grupo alquilo (Ci—C6), um grupo acilo (C2-C7) , um grupo alcano-sulfonilo (Ci-C6) ou um grupo aroílo (C6-Ci4) ; o símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo alcenileno que possui entre 2 e 4 átomos de carbono; em que: o
Ri—N N (!) k' símbolo Ri representa cada um dos símbolos R2 e R3 represente um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou ou Ô 0
0
desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 não represente hidrogénio; cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4), um grupo arilo (C5-C7) , um grupo alquil-arilo (C6-Ci5) que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel arilo, um grupo alcenilo (C2-C7) ou um grupo alcinilo (C2-C7) ou então os símbolos R4 e R5, em conjunto, formam um anel espirocarbocíclico(C3-C8); o símbolo R6 representa grupo alquilo(Ci—Ci2) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C13) , um grupo alquilarilo (C6-C21) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, um grupo ciclo-alquilo (C4-C8) , um grupo alquilcicloalquilo (C5-C16) que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel cicloalquilo; 9 cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo(C5-C13), um grupo alquilarilo(C6-C2i) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto, formam um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel e facultativamente um ou dois átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Salvo quando indicado de outro modo: os termos alquilo ou alquileno, tal como aqui utilizados, designam uma cadeia de hidrocarbonetos alifática que possui entre 1 e 12 átomos de carbono e compreende, mas sem que isso constitua qualquer limitação, cadeias lineares ou ramificadas, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo e iso-hexilo. A expressão alquilo inferior designa grupos alquilo que possuem entre 1 e 3 átomos de carbono. De acordo com algumas variantes da invenção, o grupo alquilo é preferencialmente um grupo alquilo (Ci-C8) e mais preferencialmente um grupo alquilo(Ci-Cê) .
Os termos alcenilo ou alcenileno designam uma cadeia hidrocarboneto alifática de cadeia linear ou ramificada que possui entre 2 e 7 átomos de carbono e que pode conter entre 1 e 3 ligações duplas. Como exemplos de grupos 10 alquileno representados pelo símbolo A refere-se grupos mono-, di- ou poli-insaturados de cadeia linear ou ramificada, tais como vinilo, proporciona-l-enilo, alilo, metalilo, but-l-enilo, but-2-enilo ou but-3-enilo. O termo alcinilo designa uma cedia hidrocarboneto alifática, linear ou ramificada, que possui entre 2 e 7 átomos de carbono e que pode conter 1 a 3 ligações triplas. O termo acilo, tal como aqui utilizado, designa o grupo R-C(=0)-, em que o símbolo R representa um grupo alquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono. Por exemplo, um grupo acilo(C2-C7) designa o grupo R-C(=0)-, em que o símbolo R representa um grupo alquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo alcano-sulfonilo, tal como aqui utilizado, designa o grupo R-S(0)2_í em que o símbolo R representa um grupo alquilo que possui entre 1 e 6 átomos de carbono. O termo arilo, tal como aqui utilizado, designa um anel aromático mono- ou bi-carbocíclico com 5 a 13 membros, tal como fenilo ou naftilo. De preferência, os grupos que contêm radicais arilo são monocíclicos que possuem entre 5 e 7 átomos de carbono no anel. O termo heteroarilo designa um anel aromático mono- ou bi-cíclico com 5 a 13 membros que possui entre um e cinco heteroátomos, os quais são seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio e enxofre. De preferência, os grupos que contêm radicais heteroarilo são monocíclicos que possuem entre 5 e 7 membros no anel, em que um ou dois dos membros do anel são seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio ou enxofre. Os grupos que contêm radicais arilo ou heteroarilo podem ser facultativamente substituídos, tal como a seguir se descreve, ou insubstituídos. 11 0 termo aroílo, tal como aqui utilizado, designa o grupo Ar-C(=0)-, em que o símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido antes. Por exemplo, um radical aroílo (C6-C14) designa 0 grupo Ar-C(=0)-, em que 0 símbolo Ar representa um anel aromático carbocíclico com 5 a 13 membros. 0 termo alquilarilo, tal como aqui utilizado, designa 0 grupo -R-Ar, em que 0 símbolo Ar representa um grupo arilo tal como definido antes e o símbolo R representa um radical alquilo que possui entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono. Como exemplos de grupos alquilarilo refere-se benzilo, fenetilo, 3-fenilpropilo e 4-fenilbutilo. 0 termo alquil-heteroarilo, tal como aqui utilizado, designa o grupo -R-hetAr, em que o radical hetAr representa um radical heteroarilo tal como definido antes e o símbolo R representa um radical alquilo que possui entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 termo cicloalquilo, tal como aqui utilizado, designa um anel monocarbocíclico que possui entre 3 e 8 átomos de carbono, v.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. 0 termo heterocicloalquilo designa um anel monocíclico que contém átomos de carbono e que possui entre 3 e 8 membros, em que um ou dos átomos do anel são seleccionados independentemente entre azoto, oxigénio ou enxofre. Os grupos que contêm radicais cicloalquilo ou heterocicloalquilo podem ser facultativamente substituídos tal como definido antes ou insubstituídos. 0 termo alquilcicloalquilo, tal como aqui utilizado, designa um grupo -R-cicloalquilo, em que o termo 12 cicloalquilo designa um grupo cicloalquilo tal como definido antes e o simbolo R representa um radical alquilo que possui entre 1 e 8, de preferência entre 1 e 6 e mais preferencialmente entre 1 e 4 átomos de carbono. 0 termo halogéneo designa flúor, cloro, bromo ou iodo. 0 termo substituído, tal como aqui utilizado, designa um radical, tal como um radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo que possui entre 1 e cerca de 5 substituintes e mais preferencialmente entre 1 e cerca de 3 substituintes seleccionados independentemente entre um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo nitro ou um grupo hidroxilo, um grupo alquilo (Ci-Cê) ou um grupo alcoxi(Ci-C6). Como substituintes preferidos refere-se um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo (Ci-C6) . de acordo com uma variante da presente invenção, na fórmula estrutural (I) anterior o símbolo Ri representa preferencialmente H ou um grupo alquilo (Ci-C4) e mais preferencialmente H. De acordo com outra variante da presente invenção, o símbolo A representa preferencialmente um grupo alquileno, -(CH2)n-, em que o símbolo n representa um número entre 1 e 3, de preferência entre 1 e 2 e mais preferencialmente 2.
De acordo com outra variante, cada um dos símbolos R2 e R3 representa independente e preferencialmente um grupo seleccionado entre H ou
13 ou
CD) desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo diferente de H. No caso de os símbolos R2 e R3 serem ambos diferentes de H, então é preferível que sejam iguais. De preferência, cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado entre H ou um grupo alquilo (C1-C4) e mais preferencialmente H ou metilo. De preferência, o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre um grupo alquilo (C3-Cio) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C7), um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros ou um grupo cicloalquilo que possui 5 a 7 átomos de carbono no anel. De acordo com uma variante preferida, o símbolo R6 representa um grupo arilo(C5-C7).
De acordo com outra variante preferida da presente invenção, os símbolos R2 e R3 de fórmula estrutural (I) representam H ou 0 radical (B) ou (D), ou 0
14
de preferência H ou o radical (B) e mais preferencialmente representam ambos o radical (B) , em que os simbolos R4, R5 e R6 possuem as significações definidas antes.
Ainda de acordo com outra variante preferida da presente invenção, o símbolo Ri representa H ou um grupo alquilo (C1-C4); o símbolo A representa um grupo alquileno que satisfaz a fórmula geral -(0¾) rw em que o símbolo n representa um número entre 1 e 3; cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou
desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo diferente de H; cada um dos símbolos r4 e R5 representa um grupo seleccionado entre H ou um grupo alquilo (C1-C4) e 0 símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre um grupo alquilo(C3-Ci0) de cadeia linear 15 ou ramificada, um grupo arilo(C5-C7), um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros ou um grupo cicloalquilo que possui 5 a 7 átomos de carbono no anel.
De acordo com outras variantes, 0 simbolo R.6 representa um grupo seleccionado entre fenilo, n-hep-4-ilo, ciclo-hexilo, isopropilo e t-butilo. Ainda de acordo com outras variantes, os símbolos R7 e R8 representam metilo.
Como exemplos específicos de compostos da presente invenção refere-se os compostos seguintes: benzoato de 3-{2-[8, 9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]-non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; 2-propilpentanoato de 3—{2—[8, 9-dioxo-2, 6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-8-propil-2,4,6-tri-oxa-3-fosfa-undec-l-ilo; éster (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-[2-(8,9-dioxo-2, 6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfi-noitoximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico; ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8, 9- dioxo-2, 6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il]etil}-1, 5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9- dioxo-2, 6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-2,4, 6-trioxa-3-fosfahept-l-ilo; éster diisopropoxicarbonil-oximetilico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1-(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico; éster bis [1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il]etil] -fosfónico; 16 éster [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-hidroxi-fosfinoiloximetílico do ácido benzóico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e éster di-dimetilcarbamoiloximetilico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da presente invenção podem apresentar átomos de carbono e/ou átomos de fósforo assimétricos, podendo dar origem a isómeros ópticos e a diastereómeros. No que diz respeito à esteroquimica da fórmula estrutural (I), a presente invenção compreende tais isómeros ópticos e diastereómeros, bem como os estereoisómeros R e S racémicos e resolvidos e enantiomericamente puros, bem como outras misturas dos estereoisómeros R e S e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
No caso de ser preferível um enantiómero, então, de acordo com algumas variantes, pode ser preparado numa forma substancialmente livre do correspondente enantiómero. Assim, um enantiómero substancialmente livre do enantiómero correspondente designa um composto que é isolado ou separado por meio de técnicas de separação ou então é preparado de um modo livre do correspondente enantiómero. A expressão "substancialmente livre", tal como aqui utilizada, designa que o composto é preparado numa proporção bastante superior de um enantiómero individual. De acordo com variantes preferidas da presente invenção, o composto é preparado pelo menos em cerca de 90% em peso de um enantiómero preferido. De acordo com outras variantes da invenção, o composto é preparado pelo menos em cerca de 99% 17 em peso de um enantiómero preferido. Os enantiómeros preferidos podem ser isolados a partir da mistura racémica por qualquer método conhecido pelos especialistas na matéria, incluindo cromatografia de elevado rendimento (HPLC) e a formação e a cristalização de sais quirais ou por meio da preparação de acordo com os métodos aqui descritos. Veja-se, por exemplo, Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Wilen, S.H., et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions pág. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972) .
Será evidente para um especialista na matéria que também é possivel existirem tautómeros de fórmula estrutural (I) . A presente invenção compreende todos esses tautómeros, mesmo os que não são apresentados na fórmula estrutural (I).
Os compostos úteis de acordo com a presente invenção também compreendem sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula estrutural (I). A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" pretende designar qualquer composto formado por meio da adição de uma base farmaceuticamente aceitável a um composto de fórmula estrutural (I) para se formar o sal correspondente. A expressão "farmaceuticamente aceitável" pretende designar uma substância que é aceitável para utilização em aplicações farmacêuticas numa perspectiva toxicológica e que não interaja de um modo adverso com o ingrediente activo. De preferência, como sais farmaceuticamente aceitáveis refere-se os sais de metais alcalinos (sódio, 18 potássio, lítio) ou de metais alcalino-terrosos (cálcio, magnésio) de compostos de fórmula estrutural (I) com catiões farmaceuticamente aceitáveis obtidos a partir de amónia ou de uma amina básica. Como exemplos destes últimos refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, amónio, mono-, di- ou tri-metilamónio, mono-, di- ou tri-etilamónio, mono-, di- ou tri-propilamónio (iso e normal), etildimetilamónio, benzildimetilamónio, ciclo-hexilamónio, benzilamónio, dibenzil-amónio, piperidinio, morfolinio, pirrolidinio, piperazinio, 1-metilpiperidinio, 1-isopropilpirrolidínio, 1,4-dimetilpiperazínio, 1-n-butil-piperidinio, 2-metilpiperidinio, l-etil-2-metilpiperidinio, mono-, di- ou tri-etanolamónio, tris-(hidroximetil)-metilamónio ou fenilmonoetanolamónio. De preferência, os sais podem ser formados quando um dos símbolos R2 ou R3 representa hidrogénio.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por meio de síntese do composto de fórmula estrutural (II), em que os símbolos A e Ri possuem as significações definidas a propósito da fórmula estrutural (I)
em conformidade com os métodos descritos nas patentes de invenção norte-americanas nos 5 168 103, 5 240 946, 5 990 307 e 6 011 168. Uma via de síntese preferida encontra-se descrita no exemplo 5 das patentes de invenção norte-americanas nos 5 990 307 e 6 011 168. 19 0 composto de fórmula estrutural (II) obtido é então dissolvido num solvente adequado, tal como dimetilformamida. A expressão "solvente adequado" pretende designar um solvente no qual o composto de fórmula estrutural (II) seja solúvel e com o qual não reaja. De preferência, adiciona-se à mistura de reacção um depurador ácido (para reagir com o halogeneto de ácido, que é o produto secundário de reacção), tal como uma amina, à temperatura ambiente. De preferência, a amina é uma amina secundária ou terciária estericamente impedida e mais preferencialmente é uma amina terciária, tal como diisopropiletilamina. Adiciona-se à mistura de reacção um éster adequadamente substituído de fórmula estrutural:
ou
em que os símbolos R4, R5 e Rê possuem as significações definidas para a fórmula estrutural (I) e o símbolo Y representa um grupo removível. Tal como aqui utilizado, o termo "grupo removível" designa um radical que pode ser selectivamente substituído por um outro radical, tal como por substituição nucleofílica ou eliminação, durante a reacção química. Tipicamente, como grupos removíveis 20 refere-se os radicais que ao serem removidos por substituição nucleofilica ou eliminação são relativamente estáveis sob a forma aniónica. Os grupos removíveis são bem conhecidos na especialidade e como exemplos refere-se halogenetos (v.g., cloreto, brometo e iodeto) e sulfonatos de alquilo ou arilo, tais como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato, triflato e semelhantes, de acordo com uma variante preferida, o símbolo Y representa um átomo de halogéneo.
Aquece-se a mistura de reacção até uma temperatura compreendida entre cerca de 50°C e cerca de 80°C e mais preferencialmente entre cerca de 65°C e cerca de 75°C durante um tempo de reacção suficiente, de tal modo que se dê a reacção do éster de halogeneto com o composto de fórmula estrutural (li) para se formar um composto de fórmula estrutural (I) . Tipicamente, para se obter os rendimentos preferidos, utiliza-se um tempo de reacção compreendido entre cerca de 20 horas e cerca de 40 horas e mais preferencialmente entre cerca de 25 horas e cerca de 35 horas. De preferência, depois de se completar a reacção, arrefece-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e isola-se o composto de fórmula estrutural (I) utilizando técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na matéria. Como método de isolamento preferido refere-se a repartição da mistura de reacção entre uma base suave, tal como uma solução aquosa de bicarbonato de sódio, e um solvente orgânico, tal como acetato de etilo. De preferência, extrai-se várias vezes a fase aquosa com o solvente orgânico e lava-se novamente as camadas orgânicas combinadas com uma base suave. Seca-se então as camadas orgânicas, por exemplo, com salmoura e sobre sulfato de 21 magnésio, filtra-se e evapora-se. De preferência, o residuo é então purificado por cromatografia flash através de gel de sílica utilizando técnicas convencionais para isolar o composto.
Os compostos da presente invenção, quando administrados a mamíferos, são antagonistas de NMDA e são, por tal motivo, úteis para o tratamento de diversos distúrbios para os quais seja benéfico a inibição do receptor de NMDA em mamíferos. 0 termo "tratamento", tal como aqui utilizado, designa aliviar, inibir, prevenir, melhorar e/ou suprimir, parcial ou totalmente, a patologia. Por exemplo, o termo "tratamento", tal como aqui utilizado, compreende o alívio, inibição, prevenção, melhoria e/ou supressão, parcial ou totalmente, da patologia em questão. 0 termo "mamíferos", tal como aqui utilizado, designa animais vertebrados de sangue quente, tais como os seres humanos.
Assim sendo, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de patologias em mamíferos para as quais seja benéfica a inibição do receptor de NMDA, os quais compreendem a administração a um mamífero, que de tal necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I).
Embora não se pretendendo que estar limitado à teoria, crê-se que os compostos da presente invenção, após administração a um mamífero, formem o ácido fosfónico correspondente (isto é, em que os símbolos R2 e/ou R3 representam hidrogénio na fórmula estrutural (I)). Concluiu-se de forma surpreendente que os compostos da presente invenção, em relação aos compostos de fórmula estrutural (II), apresentam uma biodisponibilidade 22 melhorada, quando administrados por via oral a mamíferos. Além disso, os compostos da presente invenção, após a sua administração a mamíferos, possuem uma afinidade e selectividade únicas para determinados locais de ligação no receptor de NMDA. Crê-se que tal afinidade e selectividade únicas proporcionem um tratamento eficaz em doses reduzidas e/ou provoquem menos efeitos secundários em doses que proporcionem o tratamento desejado. Tal facto é particularmente evidente no caso da patologia que se pretende tratar ser a dor.
De acordo com uma variante, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de patologias associadas a anomalias de glutamato, os quais incluem a administração a um mamífero, que de tal necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I) . Tal como aqui utilizado, a expressão "associado a" designa patologias provocadas directa ou indirectamente por anomalias de glutamato. A expressão "anomalia de glutamato" designa qualquer patologia produzida por uma doença ou distúrbio na qual o glutamato, tipicamente em quantidades aumentadas, esteja implicado como factor contributivo para a doença ou distúrbio. Como patologias que se crê que estejam associadas a anomalias de glutamato refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, distúrbios cerebro-vasculares, tais como isquemia cerebral (v.g., apoplexia) ou enfarte cerebral dando origem a diversas patologias, tais como apoplexia tromboembólica ou hemorrágica ou vasospasmos cerebrais; lesões cerebrais; espasmos musculares; distúrbios convulsivos, tais como epilepsia ou estados epilépticos; glaucoma; dor; distúrbios de 23 ansiedade, tais como ataques de pânico, agorafobia, distúrbios de pânico, fobias especificas, fobia social, distúrbio obsessivo-compulsivo distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, distúrbios de ansiedade geral, distúrbio de ansiedade de separação ou distúrbio de ansiedade induzido por substâncias; perturbações de humor, tais como distúrbios bipolares (v.g., distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II e distúrbio ciclotimico), perturbações depressivas (v.g., perturbações depressivas principais, perturbações distimicas ou perturbações de humor induzidas por substâncias), episódios de alteração de humor (v.g., episódio de depressão principal, episódio maniaco, episódio misto e episódio hipomaniaco); esquizofrenia; distúrbio esquizofreniforme; distúrbio esquizoafectivo; deficiência cognitiva, tal como perda de memória; e distúrbios neurodegenerativos crónicos, tais como doença de Parkinson, doença de Huntingdon, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou demência crónica associada, por exemplo, a doença com corpos de Lewy, doença de Alzheimer, fronto-temporal ou SIDA. No que diz respeito às perturbações mentais apresentadas antes, tais como esquizofrenia, perturbações de humor e distúrbios de ansiedade, é possível referir a obra "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders", 4 a edição, Washington, DC, American Psychiatric Association (1994), para uma descrição completa de cada uma das perturbações mentais. Também se crê que hajam outras patologias adicionais que estejam associadas a anomalias de glutamato, incluindo doenças inflamatórias; hipoglicemia; complicações diabéticas ou de órgãos; paragem cardíaca; asfixia por 24 anoxia, tal como a partir de quase afogamento, cirurgia pulmonar e lesão cerebral; e lesões da medula espinal. Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para o tratamento de fibromialgia e de complicações resultantes de herpes zoster (zona), tais como a prevenção de neuralgia pós-herpes. Assim, a presente invenção proporciona métodos para o tratamento de cada uma das patologias supramencionadas ou de combinações destas patologias, os quais compreendem a administração a um mamífero, que de tal necessite, de uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I) .
De acordo com uma variante preferida, os compostos da presente invenção são utilizados para o tratamento de dor. Como exemplos de dor refere-se dor aguda (duração curta) ou dor crónica (com ocorrência regular ou persistência). A dor também pode ser centralizada ou periférica.
Como exemplos de dor, que pode ser aguda ou crónica, que é possível tratar de acordo com os métodos da presente invenção refere-se dor inflamatória, dor músculo-esquelética, dor óssea, dor lombo-sagrada, dor de pescoço ou da parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dor associada ao cancro, dor provocada por lesão ou cirurgia, tal como dor de queimadura ou dor de dentes ou dor de cabeça, tal como enxaqueca ou dor de cabeça associada à tensão, ou combinações destas dores. Um especialista na matéria será capaz de reconhecer que estas dores podem ser sobrepor entre si. Por exemplo, uma dor provocada por uma inflamação também pode possuir uma natureza visceral ou músculo-esquelética. 25
De acordo com uma variante preferida da presente invenção, os compostos úteis de acordo com a invenção são administrados a mamíferos para o tratamento de dor crónica, tal como dor neuropática associada, por exemplo, a lesões ou alterações patológicas nos sistemas nervosos central e periférico; dor associada ao cancro; dor visceral associada, por exemplo, às regiões abdominal, pélvica e/ou perineal ou pancreatite; dor músculo-esquelética associada, por exemplo, às zonas inferior e superior das costas, coluna, fibromialgia, articulação temporomandibular ou síndrome de dor miofascial; dor óssea associada, por exemplo, a distúrbios de degeneração ósseo ou de articulações, tais como osteoartrite, artrite reumatóide ou estenose espinal; dor de cabeça, tal como enxaqueca ou dor de cabeça provocada por tensão; ou dor associada a infecções, tais como HIV, herpes zoster (zona), anemia de drepanócitos, distúrbios auto-imunes, esclerose múltipla ou inflamação, tal como osteoartrite ou artrite reumatóide.
De acordo com uma variante mais preferida, os compostos úteis de acordo com a presente invenção são utilizados para i o tratamento de dor crónica, isto é, dor neuropática, dor visceral, dor músculo-esquelética, dor óssea, dor associada ao cancro ou dor inflamatória ou suas combinações, em conformidade com os métodos aqui descritos. A dor inflamatória pode estar associada a diversas patologias médicas, tais como osteoartrite, artrite reumatóide, cirurgia e lesões. A dor neuropática pode estar associada, por exemplo, a neuropatia diabética, neuropatia periférica, neuralgia pós-herpes, neuralgia trigeminal, radiculopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaríngica, distrofia simpática reflexa, casualgia, 26 síndrome talâmico, avulsão da raiz do nervo ou lesões nos nervos provocadas por lesões que provoquem a sensibilização central e/ou periférica, tais como dores fantasmas dos membros, distrofia simpática reflexa ou dor pós-toracotomia, cancro, lesão química, toxinas, deficiências nutricionais ou infecções virais ou bacterianas, tais como zona ou VIH, ou suas combinações. Os métodos para a utilização dos compostos da presente invenção incluem ainda os tratamentos nos quais a dor neuropática é uma patoloqia secundária de infiltração metastática, adipose dolorosa, queimaduras ou patologias de dor central associadas a patologias talâmicas.
Tal como referido antes, os métodos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de dor com uma natureza somática e/ou visceral. Como exemplo de dor somática que é possível tratar de acordo com os métodos da presente invenção refere-se os tipos de dor associados a, ou resultantes de, doenças de órgãos internos, tais como colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexiga irritável, doença de Crohn, reumatológicas (astralgias), tumores, gastrite, pancreatite, infecções de órgãos ou distúrbios do tracto biliar, ou suas combinações. Também será facilmente reconhecido por um especialista na matéria que a dor tratada de acordo com os métodos da presente invenção também pode estar associada a patologias de hiperalgesia, alodinia ou ambas. Além do mais, a dor crónica pode apresentar ou não sensibilização periférica ou central.
Os compostos úteis de acordo com a presente invenção também podem ser utilizados para o tratamento de dores aguda e/ou crónica associadas a patologias femininas, as 27 quais também podem ser designadas por dor especifica do sexo feminino. Como tais grupos de dor refere-se aquelas que são encontradas apenas ou predominantemente em fêmeas, incluindo a dor associada à menstruação, ovulação, gravidez ou nascimento, aborto, gravidez ectópica, menstruação retrógrada, ruptura de um quisto lúteo folicular ou corpóreo, irritação da víscera pélvica, fibróides uterinos, adenomiose, endometriose, infecção e inflamação, isquemia do órgão pélvico, obstrução, aderências intra-abdominais, distorção anatómica da víscera pélvica, abcesso no ovário, perda do suporte pélvico, tumores, congestão pélvica ou dores referidas com causas não ginecológicas.
Os compostos da presente invenção também podem ser utilizados para a prevenção da tolerância a analgésicos opiáceos ou para ajudar a controlar os sintomas de desintoxicação de fármacos que causem vício.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por qualquer via conhecida pelos especialistas na matéria, incluindo, por exemplo, a administração por via oral ou parentérica, tal como a administração por via intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa, subcutânea, intramucosal, tal como sublingual ou intranasal, vaginal, rectal ou transdérmica. De acordo com uma variante preferida da presente invenção, os compostos da presente invenção são administrados por via oral, intramucosal ou intravenosa. No que diz respeito à administração por via intranasal, é possível referir o documento WO 2004/091633, publicado a 28 de Outubro de 2004; intitulado "Pharmaceutical Compositions For Intranasal Administration Of [2-(8,9-Dioxo-2,6-Diazabicyclo[5.2.0]Non-l(7)-En-2- 28 YI)Alkyl] Phosphonic Acid And Derivatives And Methods Of Use Thereof".
Os compostos da presente invenção são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz ao mamífero que necessite de tratamento. Tal como aqui utilizado, a expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" designa a quantidade mínima do composto, ou de uma sua forma de sal farmaceuticamente aceitável, que permite tratar a patologia em questão no mamífero. A quantidade terapeuticamente eficaz irá depender de diversas variáveis, tais como a composição particular utilizada, a via de administração, a gravidade dos sintomas e do paciente particular que se pretende tratar. Para se determinar a quantidade terapeuticamente eficaz do composto que se irá administrar, o médico poderá avaliar, por exemplo, os efeitos de um determinado composto de fórmula estrutural (I) no paciente aumentando progressivamente a dosagem até se atingir o alívio sintomático desejado. 0 regime de dosagem contínuo poderá então ser alterado para se alcançar o resultado pretendido. Por exemplo, no caso de uma dosagem oral, de preferência, efectua-se o aumento progressivo dos compostos da presente invenção num paciente desde uma quantidade de cerca de 3 mg/kg até 1000 mg/kg, até se alcançar o alívio sintomático desejado. O regime contínuo de dosagem pode então ser modificado para se alcançar o resultado pretendido, em que o intervalo para uma dosagem oral está preferencialmente compreendido entre cerca de 20 mg/dia e cerca de 900 mg/dia. É possível utilizar técnicas idênticas para se determinar o intervalo de dosagem eficaz para outras vias de administração, tais como as vias intravenosa ou intramuscular, com base nos dados de biodisponibilidade. 29
De acordo com outra variante da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero com um ou vários outros agentes farmacêuticos activos, tais como os agentes utilizados para o tratamento de qualquer outra patologia médica que esteja presente no mamífero. Como exemplos de tais agentes farmacêuticos activos refere-se agentes de alívio da dor, agentes anti-angiogénicos, agentes anti-neoplásicos, agentes anti-diabéticos, agentes anti-infecciosos ou agentes gastrintestinais, ou suas combinações. É possível administrar um ou vários agentes farmacêuticos activos numa quantidade terapeuticamente eficaz em simultâneo (tal como, individualmente ao mesmo tempo ou em conjunto numa composição farmacêutica) e/ou sucessivamente com um ou vários compostos da presente invenção. 0 método de administração do outro agente farmacêutico activo pode ser o mesmo ou diferente da via de administração utilizada para os compostos da presente invenção. Por exemplo, é possível administrar o outro agente farmacêutico activo por via oral ou parentérica, tal como, por exemplo, administração por via intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa, intramucosal, tal como por via intranasal ou sublingual, subcutânea ou transdérmica. A via de administração preferível irá depender do agente farmacêutico activo particular escolhido e da sua via(a) de administração recomendada, que é do conhecimento dos especialistas na matéria.
Para uma listagem mais completa de agentes farmacêuticos activos veja-se a obra 'Physicians' Desk 30
Reference', 55a Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ. Cada um destes agentes pode ser administrado de acordo com as dosagens e regimes terapeuticamente eficazes conhecidas na especialidade, tais como as descritas para os produtos na obra 'Physicians' Desk Reference', 55a Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
De acordo com uma variante preferida da presente invenção, os compostos da presente invenção podem ser administrados a um mamífero em conjunto com um ou vários agentes de alívio da dor para o tratamento da dor num mamífero. A expressão "agentes para o alívio da dor" pretende designar qualquer agente que trate, directa ou indirectamente, os sintomas de dor. Como exemplos de agentes de alívio da dor indirectos refere-se, por exemplo, agentes anti-inflamatórios, tais como agentes anti-reumatóides. É possível administrar um ou vários outros agentes de alívio da dor em simultâneo (tal como individualmente ao mesmo tempo ou em conjunto numa composição farmacêutica) e/ou sucessivamente com os compostos da presente invenção. De preferência, os compostos da presente invenção e um ou vários agentes de alívio da dor são administrados de um modo tal que estejam ambos presentes no corpo do mamífero durante um determinado período para tratar a dor. O método de administração do agente de alívio da dor pode ser idêntico ou diferente da via de administração utilizada para o composto da presente invenção. Por exemplo, os opióides são preferencialmente administrados utilizando as vias de administração oral, intravenosa ou intramuscular. 31
Um especialista na matéria irá reconhecer que a dosagem do outro agente de alivio da dor administrado ao mamífero irá depender do agente de alívio da dor particular em questão e da via de administração desejada. Em consequência, o outro agente de alívio da dor pode ser preparado numa dosagem e administrado de acordo com práticas conhecidas pelos especialistas na matéria, tais como as descritas em obras de referência, tais como 'Physicians' Desk Reference', 55a Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Como exemplos de agentes para o alívio da dor que podem ser administrados com o composto da presente invenção refere-se analgésicos, tais como analgésicos não narcóticos ou analgésicos narcóticos; agentes anti-inflamatórios, tais como agentes anti-inflamatórios não esteroidais (NSAID), esteróides ou agentes anti-reumático; preparações para enxaquecas, tais como agentes bloqueadores β-adrenérgicos, derivados de ergot, ou isometepteno; antidepressivos tricíclicos, tais como amitriptilina, desipramina ou imipramina; anti-epilépticos, tais como gabapentina, carbamazepina, topiramato, valproato de sódio ou fenitoína; agonistas cq; ou inibidores selectivos da reabsorção de serotonina/inibidores selectivos da absorção de norepineferina, ou suas combinações. Um especialista na matéria irá reconhecer que alguns agentes aqui descritos possuem uma acção de alívio em diversas patologias, tais como dor e inflamação, ao passo que há outros agentes que aliviam apenas um sintoma, tal como a dor. Como exemplo especifico de um agente que apresentas múltiplas propriedades refere-se a aspirina, uma vez que a aspirina é um anti-inflamatório quando administrada em doses elevadas, 32 sendo apenas um analgésico em doses inferiores. 0 agente de alívio da dor podem incluir qualquer combinação dos agentes supramencionados, por exemplo, o agente de alívio da dor pode ser um analgésico não narcótico em combinação com um analgésico narcótico.
Como exemplos de analgésicos não narcóticos úteis de acordo com a presente invenção refere-se os salicilatos, tais como aspirina, ibuprofeno (MOTRIN®, ADVIL®), cetoprofeno (ORUDIS®), naproxeno (NAPROSYN®), acetaminofeno, indometacina ou suas combinações. Como exemplos de analgésicos narcóticos que podem ser utilizados em combinação com os derivados de ciclobuteno refere-se analgésicos opióides, tais como fentenilo, sufentanilo, morfina, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou suas combinações. Como exemplos de agentes anti-inflamatórios que é possível utilizar em combinação com os derivados de ciclobuteno refere-se, mas sem que isso constitua qualquer limitação, aspirina; ibuprofeno; cetoprofeno; naproxeno; etodolac (LODINE®) ; inibidores de COX-2, tais como celecoxib (CELEBREX®), rofecoxib (VIOXX®), valdecoxib (BEXTRA®1, parecoxib, etoricoxib (MK663), deracoxib, 2 — (4 — etoxi-fenil)-3-(4-metano-sulfonil-fenil)-pirazolo[1,5 —b]-piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-di-hidro-oxazol-4-il)- benzeno-sulfonamida, darbufelona, flosulida, 4-(4-ciclo-hexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobenzeno-sulfonamida), meloxicam, nimesulida, l-metilsulfonil-4-(1,l-dimetil-4-(4-fluorofenil)-ciclopenta-2,4-dieno-3-il)-benzeno, 4-(1,5-di-hidro-6-flúor-7-metoxi-3-(trifluorometil)-(2)-benzotio-pirano(4,3-c)pirazol-l-il)-benzeno-sulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilsulfonil)-fenil)-ciclobutenona, 4-amino- 33 Ν-(4-(2—flúor-5-trifluorometil)-tiazol-2-il)-benzeno-sulfonamida, 1- (7-terc-butil-2,3-di-hidro-3,3-dimetil-5-benzo-furanil)-4-ciclopropilbutano-l-ona, ou seus sais, ésteres ou solvatos fisiologicamente aceitáveis; sulindac (CLINORIL®); diclofenac (VOLTAREN®) ; piroxicam (FELDENE®) ; diflunisal (DOLOBID®), nabumetona (RELAFEN®), oxaprozina (DAYPRO®) , indometacina (INDOCIN®); ou esteróides, tais como solução oral de fosfato de sódio de prednisolona, PEDIAPED®, succinato de sódio de metilprednisolona, SOLU-MEDROL®, para injecção, xarope de prednisolona, PRELONE®.
Como outros exemplos de agentes anti-inflamatórios utilizados preferencialmente para o tratamento de artrite reumatóide refere-se naproxeno, o qual se encontra comercialmente disponível sob a forma de comprimidos de libertação retardada ec-naprosyn®, naprosyn®, anaprox®, comprimidos de ANAPROX® DS e uma suspensão de NAPROSYN® da empresa Roche Labs, comprimidos de celecoxib marca CELEBREX®, rofecoxib marca VIOXX®, betametasona marca CELESTONE®, cápsulas de penicilamina marca CUPRAMINE®, comprimidos de penicilamina titulada marca DEPEN®, suspensão injectável de acetato de metilprednisolona marca DEPO-MEDROL, comprimidos de leflunomida marca ARAVA™, comprimidos de libertação retardada de sulfassalazina marca AZULFIDIINE EN-tabs®, comprimidos de diclofenac de potássio marca FELDENE®, comprimidos de diclofenac de potássio marca CATAFLAM®, comprimidos de libertação retardada de diclofenac de sódio marca VOLTAREN®, comprimidos de libertação prolongada de diclofenac de sódio marca VOLTAREN®-XR ou produtos de etanorecept marca ENBREL®.
Como exemplos de outros agentes utilizados para o tratamento de inflamações, em especial de artrite 34 reumatóide, refere-se imunossupressores, tais como cápsulas
• TM de ciclosporina da marca GENGRAF , capsulas ou solução oral de ciclosporina da marca NEORAL® ou comprimidos ou injecção IV de azatioprina da marca IMURAN®; cápsulas, suspensão oral ou supositórios de indometacina da marca INDOCIN®; sulfato de hidroxicloroquina da marca PLAQUENIL®; injecção IV de infliximab recombinante da marca REMICADE®; ou compostos de ouro, tais como auranofina ou injecção de tiomalato de ouro-sódio da marca MYOCHRISYINE®.
De acordo com uma variante preferida da presente invenção, pelo menos um composto da presente invenção é administrado pelo menos com um analgésico opióide em conformidade com os métodos aqui anteriormente descritos para o tratamento da dor. Concluiu-se que os compostos da presente invenção, quando administrados pelo menos com um analgésico opióide, tal como morfina, apresentam efeitos benéficos tais como a diminuição sinérgica da percepção à dor, aumento da duração do alivio da dor e/ou diminuição dos efeitos secundários adversos.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados puros (isto é, tal qual) ou sob a forma de uma composição farmacêutica que contenha pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Assim, a presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que contêm uma quantidade farmaceuticamente eficaz pelo menos de um composto de fórmula estrutural (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável. Como compostos preferidos para as composições farmacêuticas da presente invenção refere-se os compostos de fórmula estrutural (I) descritos antes como preferíveis. Como veículos farmaceuticamente aceitáveis 35 refere-se aqueles que sejam compatíveis com os outros ingredientes na formulação e que sejam aceitáveis sob o ponto de vista biológico. As composições farmacêuticas podem ser administradas a um mamífero para o tratamento de diversas patologias, para as quais seja benéfica a inibição do receptor de NMDA, conforme aqui descrito antes.
As composições farmacêuticas úteis de acordo com a presente invenção podem estar sob qualquer forma que seja conhecida pelos especialistas na matéria, tal como uma forma liquida ou sólida. A proporção dos ingredientes irá depender de diversos factores, tais como a solubilidade e a natureza química do composto de fórmula estrutural (I) e da via seleccionada de administração. Tais composições são preparadas em conformidade com procedimentos farmacêuticos aceitáveis, tais como os descritos na obra 'Remingtons Pharmaceutical Sciences', 17a edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985) .
As composições farmacêuticas, para além de compreenderem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou vários compostos da presente invenção e de um veículo farmaceuticamente aceitável, podem compreender ainda um ou vários outros ingredientes, os quais são do conhecimento dos especialistas na matéria para a formulação de composições farmacêuticas. Como exemplos de tais ingredientes refere-se edulcorantes, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes de desintegração de comprimidos, materiais de encapsulamento, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes de espessamento, agentes de coloração, 36 reguladores da viscosidade, estabilizadores ou ormo-reguladores, ou suas combinações.
De preferência, as composições farmacêuticas sólidas contêm um ou vários veículos sólidos e, facultativamente, um ou vários outros aditivos, tais como edulcorantes, lubrificantes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamento, auxiliares de compressão, aglutinantes ou agentes de desintegração de comprimidos ou um material de encapsulamento. Como exemplos de veículos sólidos adequados refere-se fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil-celulose, carboximetil-celulose de sódio, polivinilpirrolidina, ceras com baixo ponto de fusão ou resinas de permuta iónica, ou suas combinações. Nas composições farmacêuticas em pó, o veículo é preferencialmente um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o ingrediente activo finamente dividido. Nos comprimidos, o ingrediente activo é misturado com um veículo, que apresente propriedades de compressão adequadas, em proporções adequadas e, facultativamente, outros aditivos, sendo depois compactado para a forma e tamanho desejados. As composições farmacêuticas sólidas, tais como os pós e os comprimidos, contêm preferencialmente até 99% do ingrediente activo.
De preferência, as composições farmacêuticas líquidas contêm um ou vários compostos da presente invenção e um ou vários veículos líquidos para formar soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires ou composições pressurizadas. Como exemplos de veículos líquidos farmaceuticamente aceitáveis refere-se água, solventes orgânicos, óleos ou materiais gordos farmaceuticamente aceitáveis, ou suas 37 combinações. 0 veículo líquido pode conter outros aditivos farmaceuticamente aceitáveis, tais como solubilizadores, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, edulcorantes, agentes de espessamento, corantes, reguladores da viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores, ou suas combinações.
Como exemplos de veículos líquidos adequados para administração por via oral ou parentérica refere-se água (de preferência, contendo aditivos, tais como derivados de celulose, tais como carboximetil-celulose de sódio), álcoois ou seus derivados (incluindo álcoois monoídricos ou poliídricos, tais como glicóis) ou óleos (v.g., óleo de coco fraccionado ou óleo de amendoim). Para a administração por via parentérica o veículo também pode ser um éster oleoso, tal com oleato de etilo e miristato de isopropilo. 0 veículo líquido para as composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
As composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções ou suspensões estéreis podem ser administradas por via parentérica, por exemplo, por injecção intramuscular, intraperitoneal, epidural, intratecal, intravenosa ou subcutânea. As composições farmacêuticas para administração por via oral ou transmucosal podem assumir uma forma líquida ou sólida de composição.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal sob a forma de um supositório convencional. Para a administração por voa intranasal ou por inalação ou insuflação intrabronquial, os compostos da presente invenção podem ser formulados numa solução aquosa ou parcialmente aquosa, a qual pode então 38 ser utilizada sob a forma de um aerossol. Os compostos da presente invenção também podem ser administrados por via transdérmica por meio da utilização de um penso transdérmico que contém o ingrediente activo e um veiculo seja inerte relativamente ao composto activo, seja não tóxico para a pela e que permita a administração do agente por absorção sistémica para a corrente sanguínea através da pele. 0 veículo pode assumir diversas formas, tais como cremes e unguentos, pastas, geles e dispositivos de oclusão. Os cremes e unguentos podem ser emulsões líquidas ou semi-sólidas viscosas do tipo óleo-em-água ou água-em-óleo. Também são adequadas as pastas constituídas por pós absortivos dispersos em petróleo ou óleo de petróleo hidrofílico que contêm o ingrediente activo. É possível utilizar diversos dispositivos de oclusão para a libertação do ingrediente activo na corrente sanguínea, tais como uma membrana semipermeável que cubra um reservatório que contém o ingrediente activo, na presença ou na ausência de um veículo, ou então uma matriz que contenha o ingrediente activo. São conhecidos na literatura outros dispositivos de oclusão.
De acordo com outra variante da presente invenção, a composição farmacêutica, para além do composto da presente invenção, também pode conter uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou vários agentes de alívio da dor, conforme aqui descrito antes, e/ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou vários outros agentes farmacêuticos activos, conforme aqui descrito antes. Assim, a presente invenção também proporciona uma composição farmacêutica que contém uma quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um composto da presente invenção e uma 39 quantidade terapeuticamente eficaz pelo menos de um agente farmacêutico activo, tal como um agente de alivio da dor, tal como descrito antes. Por exemplo, a composição farmacêutica pode conter um ou vários agentes de alivio da dor, os quais incluem um analgésico opióide.
De preferência, a composição farmacêutica está sob a forma de uma unidade de dosagem, tal como comprimidos ou cápsulas. Numa tal forma, a composição é subdividida num dose unitária que contém quantidades adequadas do ingrediente activo. As formas de dosagem unitária podem ser composições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos, ampolas, seringas pré-carregadas ou saquetas que contêm liquidos. Por exemplo, a forma de dosagem unitária pode ser um cápsula ou um comprimido ou pode se um número adequado de qualquer uma de tais composições numa forma de embalagem.
Assim, a presente invenção proporciona ainda uma composição farmacêutica numa forma de dosagem unitária que contém uma dosagem unitária terapeuticamente eficaz pelo menos de um composto da presente invenção. Tal como será evidente para um especialista na matéria, a dosagem unitária preferida irá depender, por exemplo, do método de administração e da patologia que se pretende tratar. Por exemplo, de preferência, uma dosagem unitária para a administração por via oral para o tratamento de dor irá estar compreendida entre cerca de 20 mg e cerca de 300 mg do composto da presente invenção. A presente invenção também proporciona uma embalagem terapêutica para a administração do composto da presente invenção a um mamífero que se pretende tratar. De preferência, a embalagem terapêutica compreende uma ou 40 várias unidades de dosagem do composto da presente invenção e um recipiente que contém a ou as várias unidades de dosagem e instruções para a utilização da embalagem para o tratamento da patologia, tal como a dor, num mamífero. De acordo com uma variante preferida, a dose unitária está sob a forma de um comprimido ou de uma cápsula. De acordo com uma variante preferida, cada unidade de dosagem é uma quantidade terapeuticamente eficaz para o tratamento da dor.
EXEMPLOS
Os compostos da presente invenção foram preparados e avaliados quanto à sua aptidão para o tratamento da dor. Na síntese dos exemplos 1 a 10, o material de partida, o ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7) -eno-2-il) -etil]-fosfónico, foi preparado de acordo com o procedimento descrito na patente de invenção norte-americana n° 5 990 307, exemplo n° 5. Todos os outros compostos químicos e intermediários utilizados nos exemplos encontram-se comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos convencionais descritos na literatura ou encontram-se descritos nos exemplos.
Exemplo_1_ benzoato_de_3-(2 - [8, 9-dioxo-2, 6- diazabiciclo [5,2,0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil-2, 4, 6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo
Tratou-se uma solução de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico (20,16 mmol, 5,25 g) em DMF anidra (120 mL) com N,N-diisopropiletilamina (80,64 mmol, 14 mL) durante 1/2 hora à temperatura ambiente. Adicionou-se éster clorometílico do 41 ácido benzóico (60,49 mmol, 10,32 g, cuja síntese se encontra a seguir descrita) à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 65 °C durante 20 horas. Aumentou-se então a temperatura até 72°C e agitou-se a 72°C durante 16 horas, período este ao fim do qual se deu a reacção por completa. Arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e repartiu-se entre bicarbonato de sódio a 10% e acetato de etilo. Após a separação das camadas, extraiu-se novamente a fase aquosa com acetato de etilo (6x) até deixar de existir produto na fase aquosa (por TLC em gel de sílica, 7% de amónia 2M em metanol e 93% de clorofórmio). Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash através de 400 g de gel de sílica, utilizando uma mistura de solvente de 1% de amónia 2M em metanol e 99% de clorofórmio. Fez-se aumentar gradualmente a percentagem de amónia em metanol até 7% e 93% de clorofórmio. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica para se obter o produto desejado (10,5 g, 99%; material com um aspecto vítreo). MS (ES-): m/e 527 (M-H).
Preparação do reagente éster clorometílico do ácido benzóico
Misturou-se para-folmaldeido (4,5 g) e cloreto de zinco (quantidade catalítica) a 0°C. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de benzoílo (0,142 mol, 20 g) ao longo de 1 hora. Aqueceu-se a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se até 55°C durante 10 horas. Monitorizou-se o progresso da reacção por TLC (gel de 42 sílica, 5/95, acetato de etilo/hexano). Uma vez que ainda existia material de partida, adicionou-se uma quantidade suplementar de 1 g de para-formaldeído. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação a 55°C durante mais 10 horas, arrefeceu-se e submeteu-se a cromatografia flash através de 500 g de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura de solventes de 2% de acetato de etilo e 98% de hexano. Evaporou-se o solvente sob uma pressão hipobárica. Uma vez que o produto possuía um baixo ponto de ebulição, a temperatura do banho do rotoevaporador era inferior a 35°C. Obteve-se o produto desejado, 11,82 g (49%), com o aspecto de um óleo límpido. MS (ES+): m/e 171 (M+H).
Exemplo 2 - 2-propilpentanoato de 3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo [5,2,0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-8-propil-2,4,6-trioxa-3-fosfa-undec-l-ilo
Tratou-se uma solução do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (26 mmol, 6,765 g) em DMF anidra (250 mL) com n,n-diisopropiletilamina (104 mmol, 13,442 g) e depois com éster clorometílico do ácido 2-propil-pentanóico (88 mmol, 17 g, suja síntese se encontra descrita antes) à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 65°C e manteve-se, sob agitação, a 65°C durante 16 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob uma pressão hipobárica e repartiu-se o resíduo (2x) entre água e éter. Separou-se a fase aquosa, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter cerca de 16 g de produto impuro com o aspecto de um óleo denso amarelo. Submeteu-se este óleo a cromatografia flash através de 350 g de gel de 43 sílica. Efectuou-se a eluição com 8% de metanol/acetato de etilo para se obter 8,4 g (56%) do produto desejado com o aspecto de uma cera solidificada incolor. MS (ES+): m/e 573 (M+H).
Preparação do reagente éster clorometílico do ácido 2-propil-pentanóico
Misturou-se para-formaldeído (1 g) e cloreto de zinco (quantidade catalítica) a 0°C. Adicionou-se, gota a gota, cloreto de 2,2-di-n-propilacetilo (30 mol, 4,88 g) ao longo de 1 hora. Aqueceu-se então a mistura de reacção até à temperatura ambiente e depois aqueceu-se até 50°C-55°C durante 6 horas. Manteve-se a mistura de reacção sob agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. Retomou-se a mistura de reacção com cloreto de metileno (5 mL) e submeteu-se a cromatografia flash através de 150 g de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com 1% a 5% de acetato de etilo/hexano para se obter 3,3 g (58%) do produto desejado.
Exemplo 3 - éster (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-[2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico
Tratou-se uma solução do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo [5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (20 mmol, 5,2 g) em DMF anidra (60 mL) com N,N-diisopropiletilamina (80 mmol, 10,34 g) e depois com pivalato de clorometilo (66 mmol, 9,94 g), obtido nos circuitos comerciais, à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 65°C e manteve-se sob agitação a 65°C ao longo de 24 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob uma pressão 44 hipobárica e repartiu-se (2x) o resíduo entre água e tolueno. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter 14 g de produto impuro com o aspecto de um óleo âmbar denso. Submeteu-se este óleo a cromatografia flash através de 400 g de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com 6% de metanol/acetato de etilo para se obter 5,88 g (60,2%) do produto desejado. MS (ES+): m/e 489 (M+H).
Exemplos 4 a 5 - estereoisómeros de ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2- [8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo-[5,2, 0] -non-1 (7)-eno-2-il]-etil}-l, 5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo
Tratou-se uma solução de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo [5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (10 mmol, 2,6 g) em DMF anidra (30 mL) com N,N-diisopropiletilamina (33 mmol, 4,3 g) e depois com éster 1-cloroetílico do ácido ciclo-hexanocarboxílico (33 mmol, 6, 293 g), à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 65°C e manteve-se sob agitação a 65°C ao longo de 24 horas. Removeu-se o solvente por destilação sob uma pressão hipobárica e repartiu-se (2x) o resíduo entre água e tolueno. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter 7 g de produto impuro com o aspecto de um óleo denso. Submeteu-se este óleo a cromatografia flash através de 250 g de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com 3% de metanol/acetato de etilo para se obter 0,95 g (17%) do composto do exemplo 4, MS (ES-): m/e 567 (M-H). Efectuou-se a eluição do diastereómero menos polar do ciclo-hexano- 45 carboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo [5,2,0]non-1 (7)-eno-2-il]-etil}-l,5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo (exemplo 5) para se obter, após evaporação sob uma pressão hipobárica, 0,35 g (6%) do composto do exemplo 5, MS (ES-): m/e 567 (M-H).
Exemplo 6 - ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo
Tratou-se uma solução do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (8,17 mmol, 2,1 g) em DMF anidra (50 mL) com N,N-diisopropiletilamina (33,34 mmol, 5,7 mL). Decorridos 30 minutos sob agitação à temperatura ambiente, adicionou-se ciclo-hexanocarboxilato de clorometilo (4,33 g, 8,17 mmol) à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 72°C e manteve-se sob agitação a 72°C ao longo de 36 horas. Depois de se arrefecer a mistura até à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (10%, 50 mL) e extraiu-se o produto com acetato de etilo (5 x 50 mL) . Lavou-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se sob uma pressão hipobárica. Submeteu-se o resíduo obtido a cromatografia flash através de 200 g de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com um gradiente de 1% a 5% de metanol/acetato de etilo para se obter 3,2 g (73%) do composto do exemplo 6. deixou-se cristalizar o produto a partir de acetato de etilo:éter:hexano, a 70:15:15, para se obter 2,75 g do produto desejado com o aspecto de um sólido 46 microcristalino esbranquiçado e com um ponto de fusão de 64°C-65°C. MS (ES+): m/e 541 (M+H).
Exemplo 7 - éster diisopropoxicarboniloximetílico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1-(7)-eno-2-il) -etil]-fosfónico
Tratou-se uma solução do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (9,61 mmol, 2,5 g) em DMF anidra (40 mL) com N,N-diisopropiletilamina (33, 62 mmol, 5,86 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se éster isopropilico do éster clorometilico do ácido carbónico (28,82 mmol, 4,4 g, cuja síntese é a seguir apresentada). Sob agitação, aqueceu-se a mistura até 70°C durante 24 horas. Depois arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e adicionou-se ácido cítrico (solução aquosa a 2%, 40 mL). Extraiu-se o produto com acetato de etilo (2 x 40 mL) e depois efectuou-se nova extracção com clorofórmio (2 x 40 mL). Secou-se as camadas orgânicas combinadas sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se o filtrado até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash através de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com um gradiente de 2% a 7% de amónia em clorofórmio e depois deixou-se cristalizar a partir de acetato de etilo/éter/hexano para se obter 2,1 g (44,4%) do produto com o aspecto de um sólido esbranquiçado e com um ponto de fusão de 74°C-75°C. MS (ES+): m/e 493 (M+H). 47
Preparação do reagente éster isopropílico do éster clorometílico do ácido carbónico
Adicionou-se 2-propanol (73,14 mmol, 5,6 mL) a uma solução de cloroformato de clorometilo (73,85 mmol, 6,5 mL) em éter (100 mL). Arrefeceu-se a mistura de reacção até 0°C e adicionou-se, gota a gota e sob agitação, piridina (74,18 mmol, 6 mL) . Depois agitou-se a mistura de reacção à temperatura ambiente durante 20 horas. Filtrou-se os sólidos formados e lavou-se o filtrado com ácido citrico (solução aquosa a 1%) i, com água, com uma solução de bicarbonato de sódio (a 1%) e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura para se obter 10,26 g (92%) de um óleo incolor. MS (ES + ) : m/e 152 (M+H). Exemplos 8 a 9 - estereoisómeros do éster bis[l- (benzoiloxi)-etílico] do ácido [2-[8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il]etil]-fosfónico
Tratou-se uma solução do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico de partida (19,22 mmol, 5 g) em DMF anidra (100 mL) com N,N-diisopropiletilamina (76, 88 mmol, 13,39 mL) . Agitou-se a mistura de reacção durante 30 minutos à temperatura ambiente e depois adicionou-se éster 1-cloroetílico do ácido benzóico (57,66 mmol, 10,65 g, cuja síntese é a seguir apresentada). Agitou-se então a mistura a 70°C durante 36 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e diluiu-se com ácido cítrico (solução aquosa a 2%, 70 mL). Extraiu-se o produto com acetato de etilo (3 x 50 mL), lavou-se com bicarbonato de sódio (a 3%) e com salmoura. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, 48 filtrou-se e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o resíduo a cromatografia flash através de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com um gradiente de 2% a 8% de metanol em clorofórmio para se obter 1,66 g (15,5%) de um estereoisómero do éster bis[1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il]-etil]-fosfónico (exemplo 8) [MS (ES+): m/e 557 (M+H)] e 0,73 g (6,8%) de um diastereómero menos polar do éster bis [1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2-[8,9-dioxo-2, 6-diazabiciclo [5, 2, 0]non-1(7)-eno-2-il]-etil]-fosfónico (exemplo 9) [MS (ES+): m/e 557 (M+H)].
Preparação do reagente éster 1-cloroetílico do ácido benzóico
Arrefeceu-se até -20°C uma mistura de cloreto de benzoílo (177,85 mmol, 20,63 mL) e de cloreto de zinco (0,2 g). Adicionou-se, gota a gota, acetaldeído (178,88 mmol, 10 mL), agitou-se a mistura de reacção a -20°C durante 1 hora, depois aqueceu-se até à temperatura ambiente e manteve-se sob agitação durante 18 horas. Submeteu-se toda a mistura a cromatografia flash através de gel de sílica. Efectuou-se a eluição com um gradiente de 2% a 7% de acetato de etilo em hexano para se obter 22,43 g (68%) do produto com o aspecto de um óleo incolor. MS (ES+): m/e 171 (M+H).
Exemplo 10 - éster [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo- [5,2,0]non-1 (7)-eno-2-il)-etil]-hidroxi-fosfinoiloxi-metílico do ácido benzóico
Adicionou-se uma solução de benzoato de 3—{2—[8,9— dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2, 0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo (exemplo 1, 49 0,75 mmol, 397 mg) em acetonitrilo (15 mL) a uma solução de deca-hidrato de tetraborato de sódio (0,9 mmol, 344 mg), ácido bórico (3,6 mmol, 223 mg) e cloreto de sódio (210 mg) em água (30 mL) . Agitou-se a mistura de reacção a 45°C durante 10 horas. Concentrou-se a mistura de reacção sob uma pressão hipobárica para se remover o acetonitrilo. Neutralizou-se a fase restante até pH 7 utilizando tampão fosfato diluído (1:10) e depois extraiu-se 3 vezes com cloreto de metileno (10 mL, 5 mL, 5 mL) . Concentrou-se a fase aquosa sob uma pressão hipobárica até se obter um volume de 7 mL e depois submeteu-se em 6 aliquotas com 1,2 mL cada a uma coluna de HPLC preparativa carregada com 'Primesphere 10 C18', 5 x 25 cm. Efectuou-se a eluição isocraticamente com 10% de acetonitrilo em 10 mmol de acetato de amónio. Evaporou-se o acetonitrilo a partir das fracções adequadas recolhidas e congelou-se o tampão aquoso para se obter 140 mg do composto desejado com o aspecto de um pó branco. MS (ES+): m/e 412 (M+H).
Exemplo 11 - éster di-dimetilcarbamoiloximetílico do ácido [2-(8, 9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico
Tratou-se uma solução de ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico (10 mmol, 2, 602 g) em DMF anidra (130 mL) à temperatura ambiente com N,N-diisopropiletilamina (40 mmol, 5,17 g) e agitou-se durante 30 minutos. Adicionou-se éster clorometílico do ácido dimetil-carbâmico (30 mmol, 4,14 g) à mistura de reacção à temperatura ambiente e em ambiente isento de humidade. Aqueceu-se a mistura de reacção até 70°C e manteve-se sob agitação a 70°C ao longo de 26 horas. 50
Removeu-se o solvente por destilação sob uma pressão hipobárica e repartiu-se (2x) o resíduo entre água e éter. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporou-se até à secura. Submeteu-se o produto obtido a cromatografia flash através de 200 g de gel de sílica, utilizando 8% de metanol/clorofórmio.
Exemplo 12 - Avaliação dos compostos da presente invenção para o tratamento de dor em modelos pré-clínicos
Os compostos da presente invenção foram avaliados quanto à sua eficácia para o tratamento da dor. O composto ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-eno-2-il)-etil]-fosfónico, que é um composto de fórmula estrutural (II), também foi testado e é apresentado no quadro 1 como comparativo 1. Os métodos de ensaio aqui utilizados foram já utilizados por outros especialistas na matéria para avaliar a eficácia de compostos para o alívio da dor. Veja-se, v.g., Bennett GJ e Xie TK, A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man', Pain 33: 87-107 (1988); Chaplan SR, Bach RW, Pogrel JW, Chung JM e Yaksh TL, Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods 53: 55-63 (1994); e Mosconi T e Kruger L, Fixed-diameter polyetilene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations Pain 64: 37-57 (1996).
Sujeitos
Foi dado acesso livre a ração para ratos e água a ratos da estirpe Spraque-Dawley, colocados em casas 51 individuais. Utilizou-se um ciclo que 12 horas de luz/12 horas de escuro (luzes ligadas desde as 6:00 até às 18:00). A manutenção dos animais e a pesquisa foi realizada em conformidade com as linhas de orientação de 'National Institutes of Health Committee on Laboratory Animal Resources' . Estes sujeitos foram utilizados nos testes a seguir descritos.
Procedimento - Hipersensibilidade térmica induzida por prostaglandina E2 A parte terminal da cauda, com 10 cm, foi colocada numa garrafa térmica que continha água aquecida a 38°C, 42°C, 46°C, 50°C ou 54°C. Utilizou-se a latência em segundos que o animal demorava a remover a cauda da água como medida da nocicepção. No caso de o animal não retirar a cauda ao fim de 20 segundos, então o responsável pela experiência irá remover a cauda e será registado uma latência máxima de 20 segundos.
Após a determinação de uma linha de base da sensibilidade térmica, produziu-se uma hipersensibilidade térmica por meio de uma injecção de 50 pL de 0,1 mg de prostaglandina E2 (PEG2) na parte terminal da cauda, 1 cm. Foram criadas curvas de temperatura-efeito antes (linha de base) e 20 minutos após a injecção de PEG2. Estudos anteriores com outras espécies (v.g., macacos; Brandt et al., J. Pharmacol. Exper. Ther. 296:939, 2001) e os resultados deste estudo demonstram que a PGE2 produz uma hipersensibilidade térmica que depende da dose e do tempo, a qual atinge um pico 15 minutos após a injecção e é dissipada decorridas 2 horas. 52
Testou-se a aptidão dos compostos para reverter a hipersensibilidade térmica induzida pela PGE2, utilizando um procedimento temporal com uma dose individual. Segundo este procedimento, administrou-se por via oral (PO) uma dose individual do composto que se pretende tratar 10, 30, 100 ou 300 minutos antes da injecção de PGE2. Testou-se a sensibilidade ao tacto decorridos 30 minutos após a injecção de PGE2.
Análise dos dados - Calculou-se a temperatura que produzia metade do aumento máximo na latência de remoção da cauda (isto é, Ί10) a partir de cada curva efeito-temperatura. Determinou-se o valor de Τ20 por interpolação de uma linha desenhada entre o ponto superior e o ponto inferior ao valor de 10 segundos da curva temperatura-efeito. Para estes estudos, definiu-se a hipersensibilidade térmica como um desvio para a esquerda na curva temperatura-efeito e uma diminuição do valor Τχ0. Definiu-se a reversão da hipersensibilidade térmica como um regresso à linha de base da curva temperatura-efeito e ao valor de Τχ0, sendo calculado de acordo com a seguinte equação: /rpfármaco+PGE2 \_/rpPGE2 \
%MPE = ^ ^rabase)_^~yE°2) ^xlOO em que x10farmaco+PGE2 representa o valor de Τχ0 após o fármaco em combinação com PGE2, T10 representa o valor de Ti0 apos PGE2 por si só e Ti0linha base representa o valor de Τχ0 sob condições de controlo. Um valor de %MPE de 100 indica um regresso completo à sensibilidade térmica da linha de base observada na ausência da injecção de PEG2. Um valor superior a 100% indica que o composto testado reduziu a 53 sensibilidade térmica mais do que a sensibilidade térmica da linha de base na ausência da injecção de PEG2.
Resultados: os compostos da presente invenção foram eficazes na reversão da hipersensibilidade térmica induzida por PEG2 (quadro 1).
Quadro 1: reversão da hipersensibilidade térmica induzida por PEG2
Composto 10 mg/kg 30 mg/kg %MPE %MPE (± 1 EPM)* (± 1 EPM)* Comparativo 1 -4,7 (10,6)** 44 (9,5) Exemplo 1 57,2 (4,7) 81 (3,4) Exemplo 2 45,6 (13,9) 76,5 (3,3) Exemplo 3 87,6 (3,3) Exemplo 4 78,9 (5,8) Exemplo 5 55,9 (9,8) Exemplo 6 16,8 (6,8) Exemplo 7 47,0 (12,6) 77,5 (6,7) EPM é o erro padrão da média 0 número dentro do parêntesis é o erro do valor da %MPE apresentado. Por exemplo, para o exemplo 1, na dose de 10 mg/kg, o valor de %MPE é 57,2 ± 4,7. 54
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pelo requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.
Patentes de invenção citadas na descrição • US 5168103 A [0035] • US 5240946 A [0035] • US 5990307 A [0035] [0076] • US 6011168 A [0035] . WO 2004091633 A [0049]
Literatura citada na descrição, para além das patentes de invenção • Jacques et al. Enantiomers, Racemates and Resolutions. Wiley Interscience, 1981 [0032] • Wilen, S.H. et al. Tetrahedron, 1977, vol. 33, 2725 [0032] • Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds. McGraw-Hill, 1962 [0032] • Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions. EL. Eliel, Ed., univ. of Notre Dame Press, 1972, 268 [0032] • Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders. American Psychiatric Association, 1994 [0041] • Physicians' Desk Reference. Medicai Economics Co., Inc, 2001 [0054] [0058] 55 • Remingtons Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company, 1985 [0065] • Bennett GJ; Xie TK A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain, 1988, vol. 33, 87-107 [0090] • Chaplan SR; Bach RW; Pogrel JW; Chung JM; Yaksh TL.
Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw. J. Neuroscí. Methods, 1994, vol. 53, 55-63 [0090] • Mosconi T; Kruger L. Fixed-diameter polyethylene cuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathy: ultrastructural morphometric analysis of axonal alterations. Pain, 1996, vol. 64, 37-57 [0090] • Brandt et al. J Pharmacol. Exper. Ther., 2001, vol. 296, 939 [0093]
Lisboa

Claims (17)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula estrutural (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
em que: o símbolo Ri representa hidrogénio, um grupo alquilo (Ci—C6), um grupo acilo (C2-C7) , um grupo alcano-sulfonilo (Ci-C6) ou um grupo aroílo (C6-Ci4); o símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo alcenileno que possui entre 2 e 4 átomos de carbono; cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio ou
ou desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 não represente hidrogénio; 2 cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4), um grupo arilo (C5-C7) , um grupo alquil-arilo (C6-C15) que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel arilo, um grupo alcenilo (C2-C7) ou um grupo alcinilo (C2-C7) ou então os símbolos R4 e R5, em conjunto, formam um anel espirocarbocíclico (C3-C8) ; 0 símbolo R6 representa grupo alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C13) , um grupo alquilarilo (C6-C2i) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, um grupo ciclo-alquilo (C4-C8) , um grupo alquilcicloalquilo (C5-C16) que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel cicloalquilo; cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo(C5-C13), um grupo alquilarilo(Cê-C21) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, ou os simbolos R7 e R8, em conjunto, formam um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel e facultativamente um ou dois átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre; 3 em que qualquer um dos grupos representados pelos símbolos Ri a R8 que apresentem um radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo podem ser facultativamente substituídos no radical arilo, heteroarilo, cicloalquilo ou heterocicloalquilo com 1 a cerca de 5 substituintes seleccionados independentemente entre um átomo de halogéneo ou um grupo ciano, nitro ou hidroxilo, um grupo alquilo(Ci-C6) ou um grupo alcoxi (Ci—C6) .
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa H ou um grupo alquilo (C1-C4) .
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, em que o símbolo A representa um grupo alquileno que satisfaz a fórmula geral -(CH2)n_/ em que o símbolo n representa um número entre 1 e 3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o símbolo n representa 2.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou alquilo(Ci— C4) e o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre um grupo alquilo (C3-C10) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C7), um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros ou um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel. 4
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou o radical: 4 ou
desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo diferente de H.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou o radical (B) .
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que o símbolo R6 representa um grupo arilo(C5-C7) .
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula estrutural (I) é seleccionado entre: a) benzoato de 3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo-[5.2.0] -non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil-2, 4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; 5 b) 2-propilpentanoato de 3—{2—[8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-8-propil-2,4, 6-tri-oxa-3-fosfa-undec-l-ilo; c) éster (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-[2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)-etil]-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico; d) ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2, 6-diazabiciclo[5.2.0]non-l(7)-eno-2-il]etil}-l,5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2,4, 6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; e) ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2,β-diazabiciclo[5.2.0]non-l(7)-eno-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-2,4, 6-trioxa-3-fosfahept-l-ilo; f) éster diisopropoxicarbonil-oximetilico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2-il)-etil]-fosfónico; g) éster bis [1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2—[8,9— dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil]-fosfónico; h) éster [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1 (7)-en-2-il)-etil]-hidroxi-fosfinoiloximetílico do ácido benzóico ou i) éster didimetilcarbamoiloximetílico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2-il)-etil]-fosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto de fórmula estrutural (I) é seleccionado entre: a) benzoato de 3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo- [5.2.0] -non-1(7)-en-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; 6 b) éster bis[1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2—[8,9— dioxo-2, 6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil]-fosfónico ou c) éster [2-(8, 9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)-etil]-hidroxi-fosfinoiloximetílico do ácido benzóico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. Utilização de um composto de fórmula estrutural I de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamífero seleccionada entre distúrbios cerebro-vasculares seleccionados entre isquemia cerebral, enfarte cerebral ou vasospasmos cerebrais; lesões cerebrais; espasmos musculares; distúrbios convulsivos seleccionados entre epilepsia ou estados epilépticos; glaucoma; complicações diabéticas ou de órgãos; hipoglicemia; paragem cardíaca; asfixia por anoxia ou lesões na espinal-medula ou para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamífero seleccionada entre perturbações de ansiedade; perturbações do humor; esquizofrenia; distúrbios esquizofreniformes; distúrbios esquizo-afectivos; deficiências cognitivas; ou para o tratamento pelo menos de um distúrbio neurodegenerativo crónico num mamífero seleccionado entre doença de Parkinson, doença de Huntingdon, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou demência crónica; ou para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamífero seleccionada entre doenças inflamatórias; fibromialgia; complicações associadas a herpes zoster; prevenção da tolerância a analgesia com opiáceos ou 7 sintomas de abstinência de substâncias que causam dependência ou para o tratamento da dor num mamífero.
12. Utilização de um composto de fórmula estrutural I de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 10 para a preparação de um medicamento para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamifero seleccionada entre distúrbios cerebro-vasculares seleccionados entre isquemia cerebral, enfarte cerebral ou vasospasmos cerebrais; lesões cerebrais; espasmos musculares; distúrbios convulsivos seleccionados entre epilepsia ou estados epilépticos; glaucoma; complicações diabéticas ou de órgãos; hipoglicemia; paragem cardíaca; asfixia por anoxia ou lesões na espinal-medula ou para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamifero seleccionada entre perturbações de ansiedade; perturbações do humor; esquizofrenia; distúrbios esquizofreniformes; distúrbios esquizo-afectivos; deficiências cognitivas; ou para o tratamento pelo menos de um distúrbio neurodegenerativo crónico num mamifero seleccionado entre doença de Parkinson, doença de Huntingdon, doença de Alzheimer, esclerose lateral amiotrófica ou demência crónica; ou para o tratamento pelo menos de uma patologia num mamifero seleccionada entre doenças inflamatórias; fibromialgia; complicações associadas a herpes zoster; prevenção da tolerância a analgesia com opiáceos ou sintomas de abstinência de substâncias que causam dependência ou para o tratamento da dor num mamifero.
13. Composição farmacêutica que compreende: a) um quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e b) pelo menos um veiculo farmaceuticamente aceitável.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o símbolo Ri representa H ou um grupo alquilo (Ci-C4); o símbolo A representa um grupo alquileno que satisfaz a fórmula geral -(CH2)n-, em que o símbolo n representa um número entre 1 e 3; cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou: ou
desde que pelo menos um dos símbolos R2 e R3 represente um grupo diferente de H; cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou um grupo alquilo (Ci-C4) e o símbolo R6 representa um grupo seleccionado entre um grupo alquilo (C3-C10) de cadeia linear ou ramificada, um 9 grupo arilo (C5-C7) , um grupo heteroarilo com 5 a 7 membros ou um grupo cicloalquilo que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel.
15. Composição de acordo com uma das reivindicações 13 ou 14, em que cada um dos símbolos R2 e R3 representa um grupo seleccionado independentemente entre H ou o radical (B) e o simbolo Rg representa um grupo arilo (C5-C7) .
16. Composição de acordo com a reivindicação 13, em que o composto de fórmula estrutural (I) é seleccionado entre: a) benzoato de 3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo-[5.2.0]-non-1 (7)-en-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-7-fenil- 2, 4, 6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; b) 2-propilpentanoato de 3—{2—[8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo [5.2.0]non-1(7)-en-2-il]-etil]-3-óxido-7-oxo-8-propil-2,4,6-tri-oxa-3-fosfa-undec-l-ilo; c) éster (2,2-dimetil-propioniloximetoxi)-[2-(8, 9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)-etil]-fosfinoiloximetílico do ácido 2,2-dimetil-propiónico; d) ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil}-l, 5-dimetil-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfa-hept-l-ilo; e) ciclo-hexanocarboxilato de 7-ciclo-hexil-3-{2-[8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]-etil}-3-óxido-7-oxo-2,4,6-trioxa-3-fosfahept-l-ilo; f) éster diisopropoxicarbonil-oximetílico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2-il)-etil]-fosfónico; 10 g) éster bis[1-(benzoiloxi)-etílico] do ácido [2—[8,9— dioxo-2, β-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il]etil]-fosfónico; h) éster [2-(8, 9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)-etil]-hidroxi-fosfinoiloximetílico do ácido benzóico ou i) éster didimetilcarbamoiloximetílico do ácido [2-(8,9-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]non-1-(7)-en-2-il)-etil]-fosfónico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
17. Processo para a preparação de um composto de fórmula estrutural (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II)
em que o símbolo Rx representa hidrogénio, um grupo alquilo (Cx—C6), um grupo acilo (C2-C7), um grupo alcano-sulfonilo (Ci-Cê) ou um grupo aroílo (C6-C14) ; 0 símbolo A representa um grupo alquileno que possui entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo alcenileno que possui entre 2 e 4 átomos de carbono; com pelo menos um éster seleccionado entre 11
em que o símbolo Y representa um grupo abandonante; cada um dos símbolos R4 e R5 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C4), um grupo arilo (C5-C7) , um grupo alquil-arilo (C6—C15) que possui entre 5 e 7 átomos de carbono no anel arilo, um grupo alcenilo (C2-C7) ou um grupo alcinilo (C2-C7) ou então os símbolos R4 e R5, em conjunto, formam um anel espirocarbocíclico(C3-C8); o símbolo R6 representa grupo alquilo(C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo (C5-C13) , um grupo alquilarilo (C6-C2i) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, um grupo ciclo-alquilo (C4-C8) , um grupo alquilcicloalquilo (C5-Ci6) que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel cicloalquilo e cada um dos símbolos R7 e R8 representa um grupo seleccionado independentemente entre hidrogénio, um grupo alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, um grupo 12 alcenilo (C2-C7) ou alcinilo (C2-C7) de cadeia linear ou ramificada, um grupo arilo(C5-C13), um grupo alquilarilo(C6~ C2i) que possui entre 5 e 13 átomos de carbono no radical arilo; um grupo heteroarilo que possui entre 5 e 13 membros; um grupo alquil-heteroarilo com 6 a 21 membros que possui entre 5 e 13 membros no radical heteroarilo, ou os símbolos R7 e R8, em conjunto, formam um grupo cicloalquilo ou heterocicloalquilo que possui entre 4 e 8 átomos de carbono no anel e facultativamente um ou dois átomos seleccionados entre azoto, oxigénio e enxofre. Lisboa 05/11/2010
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