ES2312399T3

ES2312399T3 - Procedimiento para preparar compuestos de 2,3-dihidrobenzofurano opticamente activos.

Info

Publication number: ES2312399T3
Application number: ES01272539T
Authority: ES
Inventors: Isao Aoki; Mari Adachi; Hiroyuki Tawada; Makoto Yamashita; Misayo Sera
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-12-28
Filing date: 2001-12-27
Publication date: 2009-03-01
Anticipated expiration: 2021-12-27
Also published as: EP1346988A1; EP1346988A4; US20040077712A1; US7420070B2; WO2002053551A1; EP1346988B1; CA2432410A1; ATE414070T1; US20050171184A1; US6878831B2; DE60136566D1

Abstract

Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O''-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

Description

Procedimiento para preparar compuestos de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activos.

Ámbito técnico

La presente invención crea un método de producción industrialmente ventajoso para compuestos intermedios sintéticos de derivados de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activos que son útiles como medicamento para prevenir o tratar la enfermedad degenerativa nerviosa y las similares.

Antecedentes de la invención

Como un derivado de benzofurano útil para la prevención o tratamiento de las enfermedades degenerativas nerviosas y las similares y un método de producción del mismo, el documento WO 00/34262 describe, por ejemplo, un método de producción para (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina que comprende la resolución óptica de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina por HPLC usando una columna para la separación de los isómeros ópticos.

Se ha deseado el desarrollo para un método de producción conveniente e industrialmente ventajoso de un compuesto que tenga acción antioxidante él mismo, que sea útil como medicamento así como un compuesto intermedio sintético para un derivado de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo útil como medicamento para prevenir o tratar enfermedades degenerativas nerviosas y las similares.

Compendio de la invención

Los presentes inventores han llevado a cabo intensos estudios sobre un método para la resolución óptica de los compuestos de 2,3-dihidrobenzofurano mencionados más adelante y encontraron que se pueden obtener los isómeros ópticamente activos con alto rendimiento y elevada pureza formando una sal diastereómera con un compuesto ácido ópticamente activo y, después, separando el compuesto. Basada en estos hallazgos, se ha completado la presente invención.

Es decir, la presente invención crea

(1) Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

(2) Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con una N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina ópticamente activa.

(3) Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

(4) Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido ópticamente activo.

(5) Un procedimiento para producir una 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

(6) Una sal de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

(7) Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

(8) Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (S)-(+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina.

(9) Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (+)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido.

\newpage

(10) Una sal de (+)-3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

(11) Un procedimiento para preparar (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico para dar una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S,3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico, y hacer reaccionar la (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con 1,2-bisclorometilveratrol en presencia de base.

\vskip1.000000\baselineskip

Según la presente invención, la resolución de isómeros ópticos en la posición 3 además del grupo amino sustituido en la posición 5 del anillo de benzofurano, se hace posible usando el presente compuesto ácido ópticamente activo.

Descripción detallada de la invención

En el método de producción de la presente invención, se puede producir una forma ópticamente activa del compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano convirtiendo el compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano en una sal con un compuesto ácido ópticamente activo y sometiendo la sal a resolución óptica.

La resolución óptica de la mezcla de isómeros ópticos del derivado de 2,3-dihidrobenzofurano con un compuesto ácido ópticamente activo se puede llevar a cabo, por ejemplo, según las siguientes operaciones.

En primer lugar, el compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano y un compuesto ácido ópticamente activo, que es un agente de resolución ácido, se hacen reaccionar en una solución apropiada para formar una sal diastereómera.

El compuesto ácido ópticamente activo es ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico, N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina o 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido.

El último derivado de ácido fosfórico ópticamente activo se puede obtener fácilmente según los métodos descritos en el documento JP-A S61-103886, J. Org. Chem., 50, 4508 (1985) y los similares, y está fácilmente disponible como producto comercial.

La cantidad de agente de resolución ácido a ser usada es 0,1 hasta 4 veces en moles, preferentemente 0,6 hasta 2,5 veces en moles, con relación al compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano. Además, en esta ocasión, un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y los similares, o un ácido orgánico tal como ácido acético, ácido propiónico, ácido fumárico, ácido maleico y los similares, pueden coexistir con el agente de resolución de forma tal que la cantidad de ácidos incluyendo el agente de resolución estén en el intervalo de moles anteriormente mencionado.

El disolvente a ser usado es preferentemente un disolvente que no cambie químicamente el compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano y el agente de resolución ácido y apenas disuelva una de las sales diastereómeras formadas. Por ejemplo, se ejemplifican agua, alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, y los similares, éteres tales como dietil-éter, diisopropil-éter, 1,2-dimetoxietano, tetrahidrofurano, tetrahidropirano y los similares, cetonas tales como acetona, 2-butanona y las similares, nitrilos tales como acetonitrilo y los similares, hidrocarburos aromáticos tales como benceno y tolueno. Uno de estos disolventes se puede usar únicamente o dos o más de ellos se pueden usar como una mezcla. La cantidad de disolvente a ser usada es generalmente cantidades de 1 hasta 1000 veces, preferentemente cantidades de 1 hasta 100 veces con relación al compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano. La temperatura es generalmente no menor que 15ºC, y puede estar en el intervalo no mayor que el punto de ebullición del disolvente a ser
usado.

Después de la formación de las sales diastereómeras, una de las sales se puede cristalizar mediante enfriamiento o concentración. En cierta condición, una sal apenas soluble se cristaliza fácilmente dejándola o agitando a temperatura ambiente, sin operación tal como enfriamiento o concentración.

La sal cristalizada se puede separar fácilmente mediante un método general de separación de sólido-líquido tal como filtración, centrifugación y los similares. Además, la pureza de los cristales de la sal separada se puede aumentar por un método conocido per se tal como recristalización y los similares, si fuera necesario.

Después de la separación de la sal apenas soluble, las aguas madres tal como son a veces contienen solamente una sal fácilmente soluble. La sal fácilmente soluble se puede separar como esté o por concentración y posterior enfriamiento.

De las sales obtenidas, son sales nuevas

una sal de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico,

una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico,

una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (S)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina,

una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (+)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido, y

una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-bromofenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

\vskip1.000000\baselineskip

Para la descomposición de la sal así obtenida se puede usar cualquier método conocido. Por ejemplo, el objeto se puede alcanzar mediante el tratamiento con un álcali o un ácido en solución acuosa. El compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo libre se puede aislar tratando la sal con una base acuosa tal como una solución acuosa de hidróxido sódico, hidrogenocarbonato sódico y los similares, y separando sucesivamente por un método de separación de sólido-líquido tal como filtración, centrifugación y los similares o extrayendo con un disolvente orgánico y los similares. El tratamiento con una base se lleva a cabo generalmente a alrededor de -10 hasta 25ºC y la cantidad de la base a ser usada es 1 hasta 5 veces en moles con relación a las sales diastereómeras. La concentración de tal base es 1 hasta 50% en peso, preferentemente 5 hasta 20% en peso.

La capa acuosa básica después de la separación del compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo se puede hacer ácida con un ácido tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y los similares para recuperar el agente de resolución, y el agente recuperado se puede reutilizar.

El compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo así obtenido se puede usar como una solución de reacción tal como está, o se puede usar en la siguiente reacción como una sustancia cruda, o se puede usar después de purificación por un medio de separación general (p. ej., recristalización, destilación, cromatografía, y los similares).

Como se menciona anteriormente, según el método de producción de la presente invención, la resolución de isómeros ópticos en la posición 3 además del grupo amino sustituido en la posición 5 del anillo de benzofurano se hace posible usando el compuesto ácido ópticamente activo.

En el método de producción anteriormente mencionado, aunque el compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano usado como material de partida se puede producir por un método descrito en el documento WO 00/34262 o un método similar a él, se puede producir por el siguiente método.

1

en donde R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son metilo; R^{3} es 4-metilfenilo, 4-(1-metiletil)fenilo, 4-bromofenilo; R^{7} es un átomo de hidrógeno o un grupo formado eliminado un grupo metileno de R^{1}, y los demás símbolos son como se definen anteriormente.

El compuesto (VI) se puede producir por una transposición de Claisen del compuesto (V). Esta reacción se lleva a cabo ventajosamente bajo la presencia de un catalizador básico sin disolvente o en un disolvente inerte para la reacción. Como catalizador básico, por ejemplo, se usan preferentemente sales de carbonato de metal alcalino tales como hidrogenocarbonato sódico, hidrogenocarbonato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio y los similares, aminas tales como trietilamina, N-etildiisopropilamina, DBU (1,8-diazabiciclo[5.4.0]-7-undeceno), DBN (1,5-diazabiciclo[4.3.0]-5-noneno) y las similares. La cantidad de catalizador básico a ser usada es 0,01% en moles hasta 5% en moles, preferentemente 0,1% en moles hasta 3% en moles con relación a 1 mol del compuesto (V). Como disolvente, que no está específicamente limitado mientras que la reacción avance, se usan, por ejemplo, alcoholes tales como metanol, etanol, propanol y los similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y los similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dietil-éter, diisopropil-éter y los similares, anilinas tales como N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina y las similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y los similares, o un disolvente mixto de los mismos.

El periodo de reacción es generalmente alrededor de 30 min hasta 24 h, preferentemente 1 h hasta 12 h. La temperatura de reacción es generalmente 50ºC hasta 350ºC, preferentemente 150ºC hasta 220ºC.

El compuesto (VII) se produce por cierre del anillo del compuesto (VI) en presencia de un ácido.

Como ácido, se usan ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y los similares, ácidos sulfónicos tales como ácido p-toluensulfónico, ácido canfosulfónico y los similares, ácidos de Lewis tales como cloruro de aluminio, trifluoruro de boro y los similares.

La cantidad de ácido a ser usada es generalmente 1 hasta 500 moles, preferentemente 5 hasta 200 moles con relación a 1 mol del compuesto (VI).

En esta reacción, aunque el ácido a ser usado también se puede usar como disolvente, es ventajoso usar un disolvente inerte para esta reacción. Tal disolvente no está específicamente limitado mientras que la reacción avance, y, por ejemplo, se usan alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol, isobutanol, metoxietanol y los similares, hidrocarburos tales como ciclohexano, hexano, benceno, tolueno, xileno, mesitileno y los similares, éteres tales como tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, dietil-éter, diisopropil-éter y los similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, hexametilfosforamida y las similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y los similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y los similares, o un disolvente mixto de los mismos.

El periodo de reacción es generalmente alrededor de 30 min hasta 24 h, preferentemente 1 h hasta 12 h. La temperatura de reacción es generalmente 0ºC hasta 200ºC, preferentemente 10ºC hasta 180ºC.

El compuesto 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (en lo sucesivo a veces referido como compuesto (I'')), que es uno de los enantiómeros del compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo obtenido por el método de producción de la presente invención, es útil él mismo como un medicamento y también es útil como material de partida sintético o compuesto intermedio sintético para la producción de un medicamento ópticamente activo. Por ejemplo, según el método descrito en el documento WO 00/34262, un compuesto 5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina (en lo sucesivo a veces referido como compuesto (IV)), que se obtiene haciendo reaccionar el compuesto (I'') obtenido por el método de producción de la presente invención y 1,2-bisclorometilveratrol (en lo sucesivo, a veces referido como compuesto (III)) en presencia de una base, tiene acciones médicas superiores tales como acción similar al factor neurotrófico, acción potenciadora de la actividad del factor neurotrófico, acción supresora de la degeneración del nervio, acción aceleradora de la regeneración del nervio, acción antioxidante o acción supresora para la muerte de la célula nerviosa debida a \beta amiloide y las similares, y también tiene características superiores tales como baja toxicidad, efectos secundarios reducidos y los similares, y es útil como agente farmacéutico.

La cantidad de compuesto (III) a ser usada es alrededor de 0,8 hasta alrededor de 5,0 moles, preferentemente alrededor de 1,0 hasta alrededor de 2,0 moles con relación a 1 mol del compuesto (I'').

La "base" incluye sales básicas tales como carbonato sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio, hidrogenocarbonato sódico y las similares, aminas aromáticas tales como piridina, lutidina y las similares, aminas terciarias tales como trietilamina, tripropilamina, tributilamina, ciclohexildimetilamina, 4-dimetilaminopiridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidina, N-metilmorfolina y las similares, hidruros de metal alcalino tales como hidruro sódico, hidruro potásico y los similares, amidas metálicas tales como amida sódica, diisopropilamida de litio, hexametildisilazida de litio y las similares, alcóxidos de metal tales como metóxido sódico, etóxido sódico, terc-butóxido potásico y los similares.

La cantidad de la base a ser usada es alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10,0 moles, preferentemente alrededor de 1,0 hasta alrededor de 3,0 moles con relación a 1 mol del compuesto (I''). Además, si fuera necesario, la producción se puede llevar a cabo haciendo reaccionar con la base bajo la coexistencia de una sal de amonio cuaternario.

La "sal de amonio cuaternario" incluye, por ejemplo, yoduro de tetrabutilamonio y los similares.

La cantidad de sal de amonio cuaternario a ser usada es alrededor de 0,1 hasta alrededor de 3,0 moles, preferentemente alrededor de 0,5 hasta alrededor de 1,0 moles con relación a 1 mol del compuesto (I'').

Es ventajoso llevar a cabo la presente reacción usando un disolvente inerte. Tal disolvente no está específicamente limitado mientras que la reacción avance, e incluye, por ejemplo, se prefieren alcoholes tales como metanol, etanol, propanol, butanol y los similares, éteres tales como dietil-éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano y los similares, hidrocarburos tales como benceno, tolueno, ciclohexano, hexano y los similares, amidas tales como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y las similares, hidrocarburos halogenados tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 1,2-dicloroetano y los similares, nitrilos tales como acetonitrilo, propionitrilo y los similares, sulfóxidos tales como dimetilsulfóxido y los similares, o un disolvente mixto de los mismos y los
similares.

El periodo de reacción es generalmente alrededor de 30 min hasta alrededor de 72 h, preferentemente alrededor de 3 h hasta alrededor de 24 h. La temperatura de reacción es generalmente alrededor de -20 hasta alrededor de 200ºC, preferentemente alrededor de 20 hasta alrededor de 150ºC.

El compuesto (IV) incluye (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina.

El compuesto (IV) actúa como una sustancia similar al factor neurotrófico, una sustancia potenciadora de la actividad del factor neurotrófico o una sustancia supresora de la degeneración del nervio, o una sustancia supresora de la toxicidad del \beta amiloide y las similares, para los mamíferos (p. ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, ganado vacuno, oveja, mono, seres humanos y los similares) y suprime la muerte de la célula nerviosa y acelera la regeneración del nervio. Además, el compuesto de la presente invención tiene acción de activación para el sistema colinérgico (p. ej., acción potenciadora de la actividad para la colinaacetiltransferasa y las similares) y aumenta el contenido de acetilcolina y activa la función nerviosa y las similares.

Por tanto, el compuesto (IV) es útil para, por ejemplo, las enfermedades degenerativas nerviosas (p. ej., la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Huntington, degeneración espinocerebelar, y las similares), psiconeurosis (p. ej., esquizofrenia y las similares), trauma craneal, lesión de la médula espinal, trastorno cerebrovascular, demencia cerebrovascular, trastorno de nervios periféricos (p. ej., trastorno nervioso diabético y los similares) y los similares. El compuesto (IV) se usa para un agente para la prevención o tratamiento de estas enfermedades.

El uso tal como preparación para la prevención o tratamiento de estas enfermedades, la vía de administración, la forma de dosificación y los similares, pueden seguir los descritos en el documento WO 00/34262.

Es decir, el compuesto (IV) tiene baja toxicidad y se puede administrar con seguridad oral o parenteralmente (p. ej., local, rectal, intravenosa, y las similares) tal como es, o como una composición farmacéutica tal como comprimido (incluyendo comprimido recubierto de azúcar, comprimido recubierto de película, comprimido que se desintegra en la boca y los similares), polvo, gránulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda), líquido, inyección, supositorio, agente de liberación mantenida, adhesivo y los similares que se produce mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable según un medio conocido per se.

El contenido del compuesto (IV) en la preparación de la presente invención es alrededor de 0,01 hasta alrededor de 100% en peso, con relación a toda la preparación.

La dosis varía dependiendo del objeto de administración, la vía de administración, la enfermedad y los similares, y cuando el compuesto se administra a un adulto como un agente terapéutico oral para la enfermedad de Alzheimer, la cantidad del compuesto de la presente invención como ingrediente activo es alrededor de 0,1 hasta alrededor de 20 mg/kg de peso corporal, preferentemente alrededor de 0,2 hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, más preferentemente alrededor de 0,5 hasta alrededor de 10 mg/kg de peso corporal, y el agente se puede administrar en una porción o porciones por día.

Además, el compuesto se puede usar en combinación con otros ingredientes activos [p. ej., inhibidores de la colinesterasa (p. ej., Aricept (Donepezil) y los similares), activadores cerebrales (p. ej., Vinpocetina y los similares), medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson (p. ej., L-Dopa, Deprenilo y los similares), medicamentos para tratar la esclerosis lateral amiotrófica (Riluzol y los similares), factores neurotróficos y los similares]. Los otros ingredientes activos y el compuesto de la presente invención o una sal del mismo se pueden usar en combinación por mezcla según un método conocido per se y formulando la mezcla en una composición farmacéutica (p. ej., comprimido, polvo, gránulo, cápsula (incluyendo cápsula blanda), líquido, inyección, supositorio, agente de liberación mantenida y los similares). El ingrediente y el compuesto se pueden formular independientemente, y se pueden administrar al mismo objeto simultáneamente o a intervalos. Por otra parte, el compuesto se puede usar en combinación con un fármaco tal como un agente inmunosupresor y los similares durante o después del implante de célula madre nerviosa y célula prenerviosa que han sido preparadas a partir de célula madre embrionaria y tejido nervioso o tejido nervioso
fetal.

El vehículo farmacológicamente aceptable que se puede usar en la producción de la preparación incluye varias sustancias vehículo orgánicas e inorgánicas usadas convencionalmente como material de preparación, tales como excipientes, agentes lubricantes, ligantes, desintegradores para preparaciones sólidas, disolventes, coadyuvantes de disolución, agentes suspendedores, agentes isotónicos, tampones, agentes calmantes para preparaciones líquidas, y los similares. Además, si fuera necesario, se pueden usar aditivos tales como conservantes, antioxidantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, absorbentes, agentes humectantes convencionales y los similares.

Los excipientes incluyen, por ejemplo, lactosa, sacarosa, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y los similares.

Los agentes lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato magnésico, estearato cálcico, talco, sílice coloidal y los similares.

Los ligantes incluyen, por ejemplo, celulosa cristalina, sacarosa, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, poli(pirrolidona de vinilo), almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y los similares.

Los desintegradores incluyen, por ejemplo, almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y los similares.

Los disolventes incluyen, por ejemplo, agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y los similares.

Los coadyuvantes de disolución incluyen, por ejemplo, polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato sódico, citrato sódico, y los similares.

Los agentes suspendedores incluyen, por ejemplo, tensioactivos tales como estearato de trietanolamina, laurilsulfato sódico, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y los similares; polímeros hidrófilos tales como poli(alcohol vinílico), poli(pirrolidona de vinilo), carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y los similares.

Los agentes isotónicos incluyen, por ejemplo, glucosa, D-sorbitol, cloruro sódico, glicerina, D-manitol y los similares.

Los tampones incluyen, por ejemplo, soluciones tampón tales como fosfato, acetato, carbonato, citrato y los similares, y los similares.

Los agentes calmantes incluyen, por ejemplo, alcohol bencílico y los similares.

Los conservantes incluyen, por ejemplo, para-oxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido deshidroacético, ácido sórbico y los similares.

Los antioxidantes incluyen, por ejemplo, sulfito, ácido ascórbico, \alpha-tocoferol y los similares.

Ejemplos

En lo sucesivo, la presente invención se explica con más detalle con referencia a Ejemplos y Ejemplos de Referencia, que no limitan la presente invención.

La resonancia magnética nuclear (^{1}H-NMR) se midió usando tetrametilsilano como patrón interno y usando JMTCO400/54 (400 MHz, fabricado por JEOL Co., Ltd) o R-90H (90 MHz, fabricado por Hitachi Ltd.) y el valor de \delta se representó por ppm. Los símbolos en los ejemplos son como sigue:

s: singlete, d: doblete, t: triplete, m: multiplete, br: ancho, J: constate de acoplamiento.

\vskip1.000000\baselineskip

El porcentaje de exceso de enantiómero (% ee) y el porcentaje de exceso de diastereómero (% ed) se midieron mediante cromatografía líquida de alta resolución usando una columna para la separación de isómeros ópticos.

Condición A de cromatografía líquida de alta resolución:

Columna: CHIRALCEL OD (fabricada por Daicel Chemical Industries, Ltd.)

Eluyente: n-hexano/isopropanol (97/3)

Caudal: 0,5 ml/min

Detección: UV 230 nm

Temperatura: temperatura ambiente

Condición B de cromatografía líquida de alta resolución:

Columna: SUMICHIRAL OA-3300 4,6x250 mm (fabricada por Sumika Chemical Analysis Service)

Fase móvil: solución 0,05 M de ácido acético-amonio-etanol

Caudal: 0,3 ml/min

Detección: UV (254 nm)

Temperatura: temperatura ambiente

Ejemplo 1 Preparación de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Se disolvió ácido (2S, 3S)-(+)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico (1936 g) en alcohol isopropílico (14,8 l) a 75ºC. Después se añadió goteando a ello una solución de un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (1850 g) en tolueno (9244 ml) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 10 min. La mezcla se agitó a 67 hasta 69ºC durante 30 min y se enfrió hasta temperatura ambiente (25 a 30ºC) y los cristales precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con tolueno/alcohol isopropílico (5:1) para dar una sal diastereómera (2234 g).

Punto de fusión 193-194ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +79,2º (c=1,0, MeOH)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,88 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,24 (3H, s), 2,39 (6H, s), 4,08 (1H, s), 5,80 (2H, s), 6,60-7,10 (4H, br), 7,27 (4H, d, J = 8,0 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,0 Hz).

La anteriormente mencionada sal diastereómera se disolvió en metanol (12,025 l) a 45ºC, y se añadió goteando a ello una solución acuosa al 25% de amonio para ajustar el pH hasta 8,5. La mezcla se agitó a 50ºC durante 10 min. A ello se añadió agua (3105 ml) y después de que los cristales empezaran a precipitar, se añadió a ello agua adicional (4163 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 1 h, después a 25 hasta 30ºC durante 1 h, y los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con metanol al 50% para dar el compuesto del título (805,1 g). Rendimiento 87%.

Punto de fusión 91-92ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +5,2º (c = 1,0, MeOH)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,79 (3H, s), 2,14 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,31 (3H, s), 3,08 (2H, br), 4,10 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, br).

Ejemplo 2 Preparación de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Se disolvió ácido (2S, 3S)-(+)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico (78,5 g) en 2-propanol (288 ml). A ello se añadieron un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (60 g) y acetonitrilo (960 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El precipitado se separó por filtración para dar cristales crudos. Los cristales se suspendieron en acetonitrilo (600 ml), se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y se filtraron. Los cristales obtenidos fueron 54,9 g. Rendimiento 40%. Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue 99% ed.

Punto de fusión 186-187ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +79,9 (c=1,0, MeOH)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,89 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,40 (6H, s), 4,09 (1H, s), 5,80 (2H, s), 6,60-7,10 (4H, br), 7,39 (4H, d, J = 7,8 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,0 Hz).

La sal diastereómera se descompuso en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (550 ml) y acetato de etilo (550 ml) para dar el compuesto del título (23,2 g, rendimiento 78%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero fue 99% ee.

Punto de fusión 90-91ºC, [\alpha]_{D}^{25} = +5,1 (c = 1,0, MeOH)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (1H, br), 4,08 (1H, s), 6,60-7,10 (4H, br).

Ejemplo 3 Preparación de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Se disolvió ácido (2S, 3S)-(+)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico (99,3 g) en 2-propanol (374 ml). A ello se añadieron un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (80 g) y acetonitrilo (1280 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El precipitado se separó por filtración para dar cristales crudos (97% ed). Los cristales se suspendieron en acetonitrilo (800 ml), se agitaron durante la noche a temperatura ambiente y la mezcla se filtró. Los cristales obtenidos fueron 71,7 g. Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue 99% ed.

La sal diastereómera se descompuso en hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (720 ml) y acetato de etilo (720 ml) para dar el compuesto del título (30,7 g, rendimiento 76%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero fue 99% ee.

Ejemplo 4 Preparación de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (50 mg) y (S)-(+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina (53,3 mg) se disolvieron en 2-propanol (1 ml) con calentamiento, y la mezcla se dejó en un frigorífico durante 20 horas. La sal precipitada se recogió por filtración y se lavó con 2-propanol (0,3 ml) para dar cristales incoloros (68,1 mg). Los cristales se recristalizaron en 2-propanol (1 ml y después 0,6 ml) para dar 35,3 mg. (Rendimiento 42,5%). (En los cristales, la sustancia resuelta y el agente de resolución se cristalizaron en la relación de 1:2, y los cristales contenían además 1 mol de 2-propanol). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue > 99,9% ed.

Punto de fusión 183-185ºC (la forma del cristal cambió a 120-125ºC), [\alpha]_{D}^{25} = +50,6º (c = 0,52, MeOH).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,88 (3H, s), 1,03 (3H, s), 1,05 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,37 (3H, s), 1,65 (3H, s), 1,99 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,77 (1H, m), 4,07 (1H, s), 4,32 (1H, d, J = 4,2 Hz), 5,64 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,11 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,36-7,53 (10H, m), 8,97 (2H, m), 9,13 (4H, d, J = 2,2 Hz), 9,87 (2H, d, J = 6,8 Hz).

La sal anteriormente mencionada (31 mg) se agitó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5% (1 ml) y acetato de etilo (2 ml) durante 10 min. La capa orgánica se separó y concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (10,4 mg). (Rendimiento crudo 47,2%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero de la forma (+) que tenía tiempo de retención corto fue > 99,9% ee.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 Preparación de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (100 mg) y (S)-(+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina (213,2 mg) se disolvieron en 2-propanol (4 ml) con calentamiento, y la solución se dejó en un frigorífico durante 20 horas. La sal precipitada se recogió por filtración y se lavó con 2-propanol (1 ml) para dar cristales incoloros (228 mg). Los cristales se recristalizaron en 2-propanol (4 ml) dos veces para dar cristales (104 mg, rendimiento 62,6%). (En los cristales, la sustancia resuelta y el agente de resolución se cristalizaron en la relación de 1:2, y los cristales contenían además 1 mol de 2-propanol). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue > 99,9% ed.

Punto de fusión 184,5-185,5ºC (la forma del cristal cambió a 123-125ºC)

Análisis elemental (para C_{55}H_{59}N_{7}O_{16}) Calculado para C 61,50%, H 5,54%, N 9,13%; Encontrado C 60,63%, H 5,33%, N 9,13%.

La sal anteriormente mencionada (86 mg) se agitó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5% (3 ml) y acetato de etilo (5 ml) durante 10 min. La capa orgánica se separó, concentró y purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol = 30/1) para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (21 mg, rendimiento 50,8%). Este aceite se cristalizó dejándolo a temperatura ambiente. Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero para la forma (+) que tenía tiempo de retención corto fue > 99,9% ee.

Punto de fusión 75-76ºC, [\alpha]_{D}^{22} = +5,2º (c = 0,39, MeOH)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,20 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,78 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,85 (1H, m), 3,24 (2H, br), 4,08 (1H, s), 6,87 (2H, br), 7,06-7,08 (2H, m).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 Preparación de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (50 mg) y ácido (2S, 3S)-(+)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico (59,7 mg) se disolvieron en 2-propanol (0,6 ml) y tolueno (0,4 ml), y la solución se dejó en un frigorífico durante 20 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar una sal (48,2 mg). La sal se recristalizó en 2-propanol (0,4 ml) y tolueno (0,25 ml) para dar cristales (32 mg, rendimiento 58,3%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue > 99,9% ed.

Punto de fusión 185-186ºC

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,89 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,67 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,41 (6H, s), 2,83 (1H, m), 4,09 (1H, s), 5,81 (2H, s), 7,12 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,40 (4H, d, J = 8,1 Hz), 7,89 (4H, d, J = 8,3 Hz).

La sal anteriormente mencionada (30 mg) se agitó con hidrogenocarbonato sódico acuoso al 5% (1 ml) y acetato de etilo (1 ml) durante 10 min. La capa orgánica se separó y concentró para dar el compuesto del título como un aceite incoloro (12,3 mg, rendimiento 52,5%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero para la forma (+) que tenía tiempo de retención corto fue > 99,9% ee.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 Preparación de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

Un racemato de 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (50 mg) y (+)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (44,9 mg) se disolvieron en 2-propanol (0,4 ml) y t-butil-metil-éter (1 ml), y la solución se dejó en un frigorífico durante 20 horas. Los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar una sal (39,2 mg). Ésta se agitó en 2-propanol (0,4 ml) y diisopropil-éter (1 ml) con calentamiento, se dejó a temperatura ambiente durante 18 h y se filtró. Se obtuvieron cristales incoloros (18,5 mg, rendimiento 39,0%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de diastereómero fue > 99,9% ed.

Punto de fusión 220-221ºC

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,61 (3H, s), 0,90 (3H, s), 1,01 (3H, s), 1,16 (3H, s), 1,18 (3H, s), 1,38 (3H, s), 1,71 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,83 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 24,6 Hz), 4,11 (1H, s), 4,42 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,15 (1H, s), 7,12 (2H, d, J = 7,1 Hz), 7,49-7,59 (4H, m), 7,92 (2H, m), 8,26 (1H, d, J = 8,8 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 Preparación de 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-amina

Se disolvió ácido (2S, 3S)-(+)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico (3,86 g) en alcohol isopropílico (14,2 ml) a 70ºC y se añadió goteando a ello una solución de 2-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-amina (3,60 g) en acetonitrilo (47,5 ml) mientras se mantenía la temperatura interna a 60ºC. La mezcla se enfrió hasta 30ºC durante alrededor de 3 h y se agitó durante 2 h a la misma temperatura. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con una pequeña cantidad de acetonitrilo enfriado. La sal diastereómera cruda obtenida se suspendió en acetonitrilo (29,6 ml) y se agitó durante la noche. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con una pequeña cantidad de acetonitrilo enfriado y se secaron bajo presión reducida. Los cristales se suspendieron en acetato de etilo (100 ml). A ello se añadió hidrogenocarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y la mezcla se agitó a fondo y se repartió. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua (100 ml) y salmuera saturada (100 ml), y se secó sobre sulfato sódico anhidro. El disolvente se separó por destilación bajo presión reducida y el residuo se cristalizó en hexano enfriado para dar el compuesto del título (1,13 g, rendimiento 31,4%). Como resultado del análisis por HPLC, el porcentaje de exceso de enantiómero para la forma (+) que tenía tiempo de retención corto fue > 99,9% ee.

Punto de fusión 143-144ºC, [\alpha]_{D}^{20} = +11,6º (c = 0,507, MeOH)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,00 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,18 (3H, s), 3,25 (2H, br), 4,07 (1H, s), 6,85 (2H, br), 7,36 (2H, br, J=6,9 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 1

Preparación 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo

A dimetilformamida (1802 ml), que había sido enfriada hasta -10ºC, se añadió terc-butóxido sódico (528,6 g) y la solución se agitó a -5 hasta 0ºC durante 30 min. A ello se añadió goteando 2-fosfonopropionato de trietilo (1310 g) a 10ºC o por debajo. La solución se agitó a 2 hasta 5ºC durante 1 h, y se añadió goteando a ello 4-metilbenzaldehído (600,8 g) a 10ºC o por debajo y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A ello se añadió agua y la solución se extrajo con tolueno. El extracto se lavó con agua y el disolvente se separó por destilación para dar el compuesto del título como un aceite (1009 g, rendimiento 98,8%)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,35 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,12 (1H, s), 2,37 (3H, s), 4,27 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,13-7,32 (4H, m), 7,66 (1H, s).

\newpage

Ejemplo de Referencia 2

Preparación 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol

A una solución de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenoato de etilo (1002 g) en tolueno (5371 ml) se añadió goteando una solución al 70% de dihidrobis(2-metoxietoxi) aluminato sódico en tolueno (2152 g) a 10ºC o por debajo. La solución se agitó a 2 hasta 5ºC durante 1 h, a ello se añadió goteando, a 20ºC o por debajo, una solución al 10% de sal de Rochelle (5968 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La capa de tolueno se fraccionó y se lavó con una solución al 10% de sal de Rochelle (2984 ml) y después se lavó con agua. El disolvente se separó por destilación para dar el compuesto del título como un aceite (756 g, rendimiento 93,9%)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,90 (3H, s), 2,34 (3H, s), 4,13 (2H, s), 6,50 (1H, s), 7,06-7,20 (4H, m).

Ejemplo de Referencia 3

Preparación de 1-(3-cloro-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno

A una solución de 2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propen-1-ol (750 g) en tolueno (2367 ml) se añadió dimetilformamida (29,6 ml). A la solución se añadió goteando cloruro de tionilo (431,1 ml) a 20ºC o por debajo y la solución se agitó a 12 hasta 15ºC durante 1,5 h. Después se añadió a ello agua bajo enfriamiento en hielo. La capa de tolueno se fraccionó y se añadió a ello una solución acuosa al 10% de carbonato sódico para ajustar el pH hasta 5. La capa de tolueno se fraccionó de nuevo, se lavó sucesivamente con hidrogenocarbonato sódico al 5% y salmuera al 5%. El disolvente se separó por destilación para dar el compuesto del título como un aceite (776,8 g, rendimiento 87,3%)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,35 (3H, s), 4,21 (2H, s), 6,55 (1H, s), 7,13-7,20 (4H, m).

Ejemplo de Referencia 4

Preparación de N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]-formamida

A una mezcla de N-(4-hidroxi-2,3,6-trimetilfenil)formamida (660,4 g), carbonato potásico (1019 g) y dimetilformamida (3302 ml) se añadió una solución de 1-(3-cloro-2-metil-1-propenil)-4-metilbenceno (755 g) en tolueno (675 ml), y la mezcla se agitó a 50ºC durante 14 h. Después se añadió a ello agua (5944 ml) y la mezcla se agitó a 30ºC durante 1 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con agua e isopropil-éter para dar el compuesto del título (940 g, rendimiento 74,5%)

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,98 (3H, s), 2,07-2,38 (9H, m), 2,35 (3H, s), 4,53 (2H, d, J = 6,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,82-7,09 (1H, m), 7,11-7,31 (4H, m), 7,98 (0,5 H, d, J = 12,2 Hz), 8,38 (0,5 H, s).

Ejemplo de Referencia 5

Preparación de N-[4-hidroxi-3-[2-metil-1-(4-metilfenil)-1-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida

Una mezcla de N-[2,3,6-trimetil-4-[[2-metil-3-(4-metilfenil)-2-propenil]oxi]fenil]-formamida (920 g), carbonato potásico (4,6 g) y N,N-dimetilanilina (2760 ml) se agitó a 190ºC durante 4 h bajo una corriente de nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 100ºC y a ello se añadió goteando heptano (1840 ml). La mezcla se enfrió más hasta 30ºC y a ello se añadió goteando heptano (3680 ml). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1 h, y los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con heptano para dar el compuesto del título (799,5 g, rendimiento 86,9%)

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 1,51 (3H, s), 1,85 (3H, s), 1,89 (3H, s), 1,94-2,10 (6H, m), 2,24 (3H, s), 7,05 (4H, s), 7,70 (1H, br), 7,77-8,18 (1H, m), 8,96-9,15 (1H, m).

Ejemplo de Referencia 6

Preparación de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina

A una mezcla de N-[4-hidroxi-3-[2-metil-1-(4-metilfenil)-1-propenil]-2,5,6-trimetilfenil]formamida (740 g) e isobutanol (2220 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (2220 ml) bajo corriente de nitrógeno, y la mezcla se puso a reflujo bajo calentamiento durante 5 h. La mezcla se agitó a 0 hasta 5ºC durante 1 h. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno para dar hidrocloruro de 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina. Este hidrocloruro se disolvió en una solución mixta de metanol (5180 ml)/agua (740 ml) a 55 hasta 60ºC. A la solución se añadió goteando amonio acuoso al 25% a 50ºC para ajustar el pH hasta 8,5, y la mezcla se agitó durante 30 min. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con metanol/agua (1:1) para dar el compuesto del título (587,2 g, rendimiento 87,4%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,99 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,77 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,23 (2H, br), 4,08 (1H, s), 6,60-7,23 (4H, m).

Ejemplo de Referencia 7

Preparación de (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)-isoindolina

A una solución de 1,2-bisclorometilveratrol (675,9 g) en tolueno (4000 ml) se añadió goteando una solución de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina (800 g) y N-etildiisopropilamina (943,2 g) en tolueno (3867 ml) bajo corriente de nitrógeno, con calentamiento a la temperatura interior de 100ºC durante 4,5 h. Después del goteo, la mezcla se agitó adicionalmente a 100ºC durante 1 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura interior de 45ºC, se añadió a ello metanol (1040 ml) y se añadió a ello goteando ácido clorhídrico concentrado (333,6 ml). Después de que hubieran precipitado los cristales, se agitó la mezcla a 50ºC durante 30 min y se agitó a 5ºC durante 1 h. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con tolueno y etanol al 50% para dar hidrocloruro de (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-(2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il)isoindolina (1119 g, 83,6%). Este hidrocloruro se disolvió en una solución mixta de etanol al 90% (5600 ml) y ácido clorhídrico concentrado (110 ml) y se añadió a ello 2,6-di-terc-butil-4-hidroxitolueno (8,0 g). A la solución se añadió goteando amonio acuoso al 6,25% a 50ºC para ajustar el pH hasta 8,0, y a ello se añadió agua (640 ml). La mezcla se agitó a 50ºC durante 30 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol al 70% para dar el compuesto del título (935 g, rendimiento 75,5%).

Punto de fusión 157-159ºC, [\alpha]_{D} = +62,3º (c = 0,488, MeOH).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,01 (3H, s), 1,48 (3H, s), 1,76 (3H, s), 2,17 (3H, s), 2,18 (3H, s), 2,30 (3H, s), 3,87 (6H, s), 4,09 (1H, s), 4,45 (4H, s), 6,76-7,06 (6H, m).

Ejemplo de Referencia 8

2-Hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido 1) 2,2-Dimetil-1-(1-naftil)-1,3-propanodiol

Se mezclaron 1-naftoaldehído (57,72 g, 0,37 moles) e isobutiraldehído (55,0 g, 0,76 moles) y a ello se añadió goteando, con agitación, hidróxido potásico al 85% (24,5 g, 0,37 moles) disuelto en etanol (340 ml). La reacción exotérmica comenzó inmediatamente y la temperatura llegó hasta 65ºC y después disminuyó. Después de gotear durante alrededor de 15 min, se agitó la mezcla a 55ºC durante 4,5 h. La solución de reacción se concentró y se añadió agua (300 ml) a ello. La mezcla se extrajo con cloroformo (200 ml) dos veces. El extracto se lavó con salmuera saturada, se deshidrató con sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón (83,62 g, rendimiento 98,1%).

2) 2-Cloro-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se disolvieron 2,2-dimetil-1-(1-naftil)-1,3-propanodiol (83,6 g, 0,363 moles) y trietilamina (103,0 g, 1,018 moles) en diclorometano (300 ml). A la solución anterior se añadió goteando oxicloruro de fósforo (55,4 g, 0,361 moles) disuelto en diclorometano (80 ml) bajo enfriamiento (2 hasta 4ºC) y con agitación durante 1,5 h. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 h, y se añadió agua (150 ml) a ello para el reparto. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al aceite marrón oscuro obtenido se añadió dietil-éter (100 ml) y diisopropil-éter (100 ml) y la mezcla se agitó a fondo y después se enfrió en hielo durante 1 h. La capa superior que contenía una gran cantidad de 1-naftoaldehído sin reaccionar se separó por decantación y la capa inferior se concentró para dar el compuesto del título como un alquitrán negro (76,1 g, rendimiento 67,8%).

3) 2-Hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se disolvió hidróxido sódico (29,4 g, 0,735 moles) en agua (300 ml). A la solución se añadió 2-cloro-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (76,1 g, 0,245 moles) poco a poco, con agitación y calentamiento a 100ºC. La adición estuvo completa en 35 min, y la solución se agitó adicionalmente durante 20 min. La solución de reacción se enfrió hasta 55ºC, lo cual tuvo como resultado la precipitación de una gran cantidad de cristales. Bajo agitación, se añadió a la mezcla ácido clorhídrico concentrado (73 ml) para ajustar la mezcla a ácido, y la mezcla solidificó y se convirtió en polvo dejándola durante alrededor de 1 h. Al polvo se añadió éter (100 ml) y la mezcla se agitó y filtró. Los cristales obtenidos se lavaron alternativamente con agua y éter y se secaron para dar el compuesto del título como cristales ocre pálido que tenían el punto de fusión de 216 a 217ºC (41,23 g, rendimiento 57,6%).

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,64 (3H, s), 1,04 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 24,9 Hz), 4,48 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,21 (1H, s), 7,50-7,64 (4H, m), 7,92-8,01 (2H, m), 8,29 (1H, d, J = 13,0 Hz).

4) Resolución óptica de (\pm)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se añadieron a etanol (600 ml) y agua (180 ml) 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (racemato, 40,0 g, 0,137 moles) y (R)-(-)-(p-hidroxifenil)glicina (22,9 g, 0,137 moles) y se agitaron con calentamiento a 80ºC. Una pequeña cantidad de sustancia insoluble se separó por filtración, y el filtrado se dejó en un frigorífico durante la noche y se recogieron por filtración los cristales de la sal diastereómera precipitada (filtrado A). Los cristales se agitaron en etanol con calentamiento, se enfriaron en hielo y se recogieron por filtración para dar cristales (24,0 g). Los cristales se suspendieron en agua (170 ml) y a ello se añadió ácido clorhídrico al 36% (23 ml) y se agitó durante 3 h para la descomposición. Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con agua y se secaron bajo presión reducida a 50ºC para dar cristales (16,4 g).

Los cristales se añadieron de nuevo a ácido clorhídrico al 3,5% (250 ml) y se agitaron durante 1 h. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron a fondo con agua para dar cristales (12,1 g). Los cristales obtenidos se disolvieron en etanol (500 ml) y se decoloraron con carbón activo. Después, se separó por destilación etanol (alrededor de 300 ml) de la solución y el residuo se enfrió en hielo y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar la forma (-) como cristales incoloros que tenían el punto de fusión de 207 a 208ºC (8,83 g, rendimiento 44,2%). Como resultado del análisis por HPLC (condición B), el porcentaje de exceso de enantiómero fue 99,6% ee.

[\alpha]_{D}^{20} = -62,0º (c = 0,5, MeOH).

Análisis elemental (para C_{15}H_{17}O_{4}P) Calculado C 61,64%, H 5,89%. Encontrado C 61,58%, H 6,06%.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,64 (3H, s), 1,04 (3H, s), 3,95 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 24,9 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,0 Hz), 6,21 (1H, s), 7,52-7,63 (4H, m), 7,94-7,98 (2H, m), 8,28 (1H, d, J = 8,0 Hz).

El filtrado A se evaporó hasta sequedad y la sustancia residual se agitó en etanol (150 ml) con calentamiento y se enfrió en hielo, y los cristales precipitados (4,57 g) se separaron por filtración. El filtrado se concentró y se enfrió en hielo. Los cristales adicionales precipitados (1,26 g) se separaron por filtración y el filtrado se concentró. Al aceite marrón oscuro se añadió agua (200 ml) y ácido clorhídrico al 36% (35 ml) para la descomposición, y los cristales precipitados se separaron por filtración y se lavaron con agua para dar cristales que contenían una gran cantidad de la forma (+) (20,79 g). Los cristales obtenidos se disolvieron en etanol (250 ml) con calentamiento. (R)-(+)-1-(1-naftil)etilamina (12,18 g, 0,071 moles) disuelta en etanol (50 ml) se añadió a la anterior solución y se agitó a 80ºC durante 2 h para formar cristales de la sal diastereómera apenas solubles. La solución se dejó a temperatura ambiente durante 2 h y después en un frigorífico durante la noche, los cristales precipitados se recogieron por filtración y se lavaron con etanol para dar cristales (22,47 g). El filtrado se concentró y se enfrió en hielo para dar los segundos cristales (3,14 g) adicionales. Estos cristales se combinaron y agitaron en etanol (400 ml) con calentamiento a 80ºC durante 45 min y se enfriaron en hielo durante 4 h, y los cristales precipitados se recogieron por filtración. Los cristales obtenidos se calentaron en etanol (300 ml), se enfriaron en hielo y se recogieron por filtración para dar cristales que tenían el punto de fusión de 250 a 252ºC (descompusieron, 16,19 g).

[\alpha]_{D}^{20} = +31,2º (c = 0,5, MeOH)

Los cristales se suspendieron en agua (120 ml) y a ello se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 ml), y la mezcla se agitó durante 4 h para la descomposición. Los cristales se recogieron por filtración y se lavaron con agua. Los cristales se agitaron de nuevo con agua (120 ml) y ácido clorhídrico al 36% (15 ml) durante 1 h, se filtraron y lavaron a fondo con agua. Los cristales se recristalizaron en etanol dos veces para dar la forma (+) como cristales incoloros que tenían el punto de fusión de 205,5 a 206,5ºC (2,24 g, rendimiento 11,2%). Como resultado del análisis por HPLC (condición B), el porcentaje de exceso de enantiómero fue > 99,9% ee.

[\alpha]_{D}^{20} = +62,2º (c = 0,5, MeOH).

Ejemplo de Referencia 9

2-Hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido 1) 2,2-Dimetil-1-(2-naftil)-1,3-propanodiol

Se disolvieron 2-naftoaldehído (26,0 g, 0,167 moles) e isobutiraldehído (24,0 g, 0,33 moles) en etanol (50 ml) con calentamiento. A la anterior solución se añadió goteando, con agitación, hidróxido potásico al 85% (11,0 g, 0,167 moles) disuelto en etanol (150 ml). La reacción exotérmica comenzó inmediatamente y la temperatura llegó hasta 51ºC y después disminuyó. Después de que se completara el goteo en alrededor de 10 min, se agitó la solución a 55 hasta 60ºC durante 4 h. La solución de reacción se concentró bajo presión reducida y se añadió agua (150 ml) a ello y la mezcla se extrajo con cloroformo (100 ml) dos veces. El extracto se lavó con salmuera saturada, se deshidrató con sulfato sódico anhidro y se concentró para dar el compuesto del título como un aceite marrón (34,86 g, rendimiento 91,0%).

2) 2-Cloro-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se disolvieron en diclorometano (200 ml) 2,2-dimetil-1-(2-naftil)-1,3-propanodiol (34,86 g, 0,151 moles) y trietilamina (42,9 g, 0,424 moles). A la solución anterior se añadió goteando oxicloruro de fósforo (24,3 g, 0,158 moles) disuelto en diclorometano (50 ml) bajo enfriamiento hasta 1 a 4ºC, con agitación, durante 1 h 40 min. La solución se agitó a la misma temperatura durante 1 h, y se añadió agua (60 ml) a ello para repartir la solución. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. Al aceite marrón oscuro obtenido se añadió éter (50 ml) y la mezcla se agitó a fondo y se dejó a temperatura ambiente durante la noche. El producto de reacción solidificado se pulverizó, se filtró, se lavó con éter y se secó para dar el compuesto del título (38,62 g, rendimiento 82,1%).

^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta: 0,91 (3H, s), 1,14 (3H, s), 3,87-4,50 (2H, m), 5,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,35-7,91 (7H, m).

3) 2-Hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se disolvió hidróxido sódico (14,9 g, 0,373 moles) en agua (150 ml). A esta solución se añadió poco a poco 2-cloro-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano-2-ona (38,6 g, 0,124 moles) con calentamiento hasta 100 a 102ºC y agitación durante 30 min. La solución se agitó a la misma temperatura durante 20 min y la solución de reacción se enfrió hasta 45ºC. A ello se añadió ácido clorhídrico concentrado (37 ml) para ajustar la solución a ácido. La solución se agitó a 15ºC durante 30 min. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con agua y después con éter y se secaron bajo presión reducida a 60ºC para dar el compuesto del título como cristales ocre pálido que tenían el punto de fusión de 237 a 238ºC (33,87 g, rendimiento 93,2%).

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,76 (3H, s), 0,95 (3H, s), 3,93 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 24,7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,43 (1H, s), 7,46-7,59 (3H, m), 7,82-7,98 (4H, m).

4) Resolución óptica de (\pm)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido

Se disolvieron en etanol (350 ml) 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(2-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido (racemato, 31,4 g, 0,107 moles) y (R)-(+)-1-(p-tolil)etilamina (14,53 g, 0,107 moles) con calentamiento. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y bajo enfriamiento en hielo durante 2 h y se dejó en un frigorífico durante la noche para precipitar una sal diastereómera de la forma (-). Ésta se recogió por filtración y se lavó con etanol para dar cristales (18,42 g) (filtrado A). Se repitió una operación en serie en la que los cristales se calentaron con etanol, se enfriaron y se recogieron por filtración para dar cristales que tenían el punto de fusión de 232 a 236ºC (14,54 g).

[\alpha]_{D}^{20} = -43,4º (c = 0,5, MeOH).

Los cristales se suspendieron en agua (100 ml) y a ello se añadió ácido clorhídrico al 36% (14 ml) y se agitaron durante 7 h para la descomposición. Los cristales se recogieron por filtración, se lavaron con agua, se secaron bajo presión reducida a 50ºC y se recristalizaron en etanol (2 l) para dar la forma (-) como cristales incoloros que tenían el punto de fusión de 210 a 211ºC (7,33 g, rendimiento 46,7%). Como resultado del análisis por HPLC (condición B), el porcentaje de exceso de enantiómero fue > 99,9% ee.

[\alpha]_{D}^{20} = -74,0º (c = 0,2, MeOH).

Análisis elemental (para C_{15}H_{17}O_{4}P) Calculado C 61,64%, H 5,89%. Encontrado C 61,58%, H 5,97%.

^{1}H-NMR (DMSO-d_{6}) \delta: 0,76 (3H, s), 0,95 (3H, s), 3,94 (1H, dd, J = 11,0 Hz, 24,7 Hz), 4,23 (1H, d, J = 11,0 Hz), 5,44 (1H, s), 7,46-7,56 (3H, m), 7,86 (1H, s), 7,92-7,98 (3H, m).

El filtrado A se evaporó hasta sequedad y el residuo se añadió a agua (200 ml) y ácido clorhídrico al 36% (30 ml) y se agitó durante 7 h para la descomposición para dar cristales que contenían una gran cantidad de la forma (+) (18,9 g). Estos cristales se calentaron con (S)-(-)-1-(p-tolil)etilamina (8,7 g, 0,0647 moles) en etanol (350 ml) a 80ºC durante 30 min y la solución se agitó durante 3 h bajo enfriamiento en hielo y los cristales se recogieron por filtración. Los cristales se añadieron de nuevo a etanol (150 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 0,5 h y se enfrió en hielo. Los cristales se recogieron por filtración para dar cristales que tenían el punto de fusión de 230 a 232ºC (13,59 g).

[\alpha]_{D}^{20} = +46,4º (c = 0,5, MeOH).

Los cristales se descompusieron con agua (100 ml) y ácido clorhídrico al 36% (13 ml) para dar cristales blancos (9,84 g). Estos cristales se recristalizaron en metanol (1,8 l), se agitaron en etanol (200 ml) a 80ºC durante 15 min, se enfriaron en hielo y se recogieron por filtración para dar la forma (+) como cristales incoloros que tenían el punto de fusión de 211 a 212ºC (8,03 g, rendimiento 51,1%). Como resultado del análisis por HPLC (condición B), el porcentaje de exceso de enantiómero fue > 99,9% ee.

[\alpha]_{D}^{20} = +75,5º (c = 0,2, MeOH).

Análisis elemental (para C_{15}H_{17}O_{4}P) Calculado C 61,64%, H 5,89%. Encontrado C 61,67%, H 6,15%.

Aplicabilidad industrial

Según el método de producción de la presente invención, se puede producir conveniente e de forma industrialmente ventajosa un compuesto intermedio sintético para un compuesto de 2,3-dihidrobenzofurano ópticamente activo que es útil él mismo como medicamento así como los demás medicamentos para prevenir o tratar las enfermedades degenerativas nerviosas y las similares.

Claims

1. Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

2. Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con una N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina ópticamente activa.

3. Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

4. Un procedimiento para producir una 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un 2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido ópticamente activo.

5. Un procedimiento para producir una 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina ópticamente activa que comprende resolver ópticamente 3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con un ácido O,O'-di-(p-toluoil)tartárico ópticamente activo.

6. Una sal de (R)-(+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

7. Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

8. Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (S)-(+)-N-(3,5-dinitrobenzoil)-\alpha-fenilglicina.

9. Una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-[4-(1-metiletil)fenil]-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con (+)-2-hidroxi-5,5-dimetil-4-(1-naftil)-1,3,2-dioxafosforinano 2-óxido.

10. Una sal de (+)-3-(4-bromofenil)-2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S, 3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico.

11. Un procedimiento para preparar (R)-(+)-5,6-dimetoxi-2-[2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-il]isoindolina que comprende resolver ópticamente 2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S,3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico para dar una sal de (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con ácido (2S,3S)-O,O'-di-(p-toluoil)tartárico, y hacer reaccionar la (+)-2,2,4,6,7-pentametil-3-(4-metilfenil)-2,3-dihidro-1-benzofuran-5-amina con 1,2-bisclorometilveratrol en presencia de base.