ES2700549T3 - Inhibidores de biaril quinasa - Google Patents

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Guanglin Luo
Ling Chen
Carolyn Diane Dzierba
Jonathan L Ditta
John E Macor
Joanne J Bronson
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

Un compuesto de formula (I)**Fórmula** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que: A se selecciona entre**Fórmula** en donde representa el punto de union a B; B se selecciona entre**Fórmula** en las que "*" indica el punto de union a R5 y "**" indica el punto de union al anillo A; R1 se selecciona entre hidrogeno, amino, -CO2H, difluorometilo, etilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, - NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, trifluorometoxi y trifluorometilo; R2 se selecciona entre hidrogeno, ciano, -CH2OH, halo y metilo; R3 se selecciona entre hidrogeno, ciano, ciclopropilo, difluorometilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, metilsulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -CH2N(CH3)2, y un anillo aromatico de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos seleccionados entre nitrogeno, oxigeno y azufre; R4 se selecciona entre hidrogeno, halo y metilo; R5 se selecciona entre**Fórmula** R6 se selecciona entre hidrogeno, etilo, fluorometilo, difluorometilo, metilo y trifluorometilo; y R7 es metilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de biaril quinasa
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente divulgación se dirige generalmente a compuestos que pueden inhibir la quinasa 1 asociada a adaptador (AAK1), composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para inhibir AAK1.
La quinasa 1 asociada a adaptador (AAK1) es un miembro de la familia Ark1/Prk1 de serina/treonina quinasas. El ARNm de AAK1 existe en dos formas de corte y empalme denominadas corta y larga. La forma predominante es la larga y se expresa abundantemente en el cerebro y el corazón (Henderson y Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698­ 2706). AAK1 se enriquece en preparaciones sinaptosómicas y se localiza junto con estructuras endocíticas en células cultivadas. AAK1 modula la endocitosis recubierta de clatrina, un proceso que es importante en el reciclaje de vesículas sinápticas y en la endocitosis mediada por receptor. AAK1 se asocia con el complejo AP2, un heterotetrámero que une la carga del receptor al recubrimiento de clatrina. La unión de la clatrina a AAK1 estimula la actividad de quinasa AAK1 (Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al.,J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1 fosforila la subunidad mu-2 de AP-2, que promueve la unión de mu-2 a los motivos de clasificación que contienen tirosina en los receptores de carga (Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner y Schmid, J. Cell Bio. 2002,156, 921-929). No es necesaria la fosforilación de Mu2 para la captación por el receptor, pero su fosforilación potencia la eficacia de la internalización (Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
Se ha identificado a AAK1 como un inhibidor de la señalización de neurregulina-1/ERbB4 en células PC 12. La pérdida de expresión de AAK1 mediante silenciamiento génico mediado por interferencia de ARN o tratamiento con el inhibidor de quinasa K252a (que inhibe la actividad quinasa de AAK1) da como resultado la potenciación del recrecimiento de neuritas inducido por neurregulina-1. Estos tratamientos dan como resultado una expresión aumentada de ErbB4 y una acumulación de ErbB4 en o próxima a la membrana plasmática (Kuai et. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891­ 906). NRG1 y ErbB4 son supuestos genes de susceptibilidad a la esquizofrenia (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010,83, 122-131). Se han asociado SNP en ambos genes con múltiples endofenotipos de esquizofrenia (Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). Algunos modelos de ratón KO para neurregulina 1 y ErbB4 han demostrado cambios morfológicos para la esquizofrenia y fenotipos conductuales relevantes (Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 2010,107, 1211-1216). Además, un polimorfismo de un solo nucleótido en un intrón del gen AAK1 se ha asociado con la edad de aparición de la enfermedad de Parkinson (Latourelle et. Al BMC Med. Genet. 2009,10,98). Estos resultados sugieren que la inhibición de la actividad de AAK1 puede tener utilidad en el tratamiento de la esquizofrenia, déficits cognitivos en la esquizofrenia, enfermedad de Parkinson, dolor neuropático, trastorno bipolar y enfermedad de Alzheimer.
Además, los estudios usando células Huh-7.5 indican una utilidad potencial para los inhibidores de la quinasa AAK1 en el tratamiento de la infección por hepatitis C (HCV). La reducción de la proteína AAK1 mediante el silenciamiento génico mediado por ARN de interferencia, el tratamiento con el inhibidor de la quinasa sunitinib (un potente inhibidor de AAK1) y la sobreexpresión del mutante en el sitio de fosforilación de Mu2 (sustrato de AAK1) dan como resultado una reducción del ensamblaje del virión HCV. Además, se demostró que los mismos tratamientos inhiben la entrada del HCV, lo que sugiere que los inhibidores de AAK1 pueden interrumpir dos etapas dependientes del hospedador del ciclo de vida del virus (Neveu et al., PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16; Neveu et. al., J. Virol. 2015, publicado en línea el 4 de febrero). Los inhibidores de AAK1 también pueden ser útiles contra el VIH y e1HBV (véase, por ejemplo, Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778).
En su primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de fórmula (I)
Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000002_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A se selecciona entre
Figure imgf000003_0001
. y
Figure imgf000003_0002
; en la que representa el punto de unión a B;
B se selecciona entre
Figure imgf000003_0003
en la que "*" indica el punto de unión a R5 y “**” indica el punto de unión al anillo A;
R1 se selecciona entre hidrógeno, amino, -CO2H, difluorometilo, etilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, ciano, -CH2OH, halo y metilo;
R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, ciclopropilo, difluorometilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, metilsulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -CH2N(CH)2, y un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R4 se selecciona entre hidrógeno, halo y metilo;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000003_0004
R6 se selecciona entre hidrógeno, etilo, fluorometilo, difluorometilo, metilo y trifluorometilo; y
R7 es metilo.
En una primera realización del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona entre
Figure imgf000003_0005
En una segunda realización del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B se selecciona entre
Figure imgf000004_0001
En una tercera realización, B es .
Figure imgf000004_0002
En una cuarta realización del primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R5 es
Figure imgf000004_0003
En un segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000004_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A se selecciona entre
Figure imgf000004_0005
en la que representa el punto de unión a B;
B se selecciona entre fenilo y piridinilo;
R1 se selecciona entre hidrógeno, difluorometilo, halo, metoxi, metilo, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, y trifluorometilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, -CH2OH y halo;
R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, ciclopropilo, difluorometilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R4 se selecciona entre hidrógeno, halo y metilo; y
R5 se selecciona entre hidrógeno, etilo, fluorometilo, difluorometilo, metilo y trifluorometilo.
En una primera realización del segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona entre
Figure imgf000005_0001
En una segunda realización del segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que B es piridinilo. En una tercera realización B es .
Figure imgf000005_0002
En una cuarta realización del segundo aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (II), o una de sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
A se selecciona entre
Figure imgf000005_0003
y
y
B es
Figure imgf000005_0004
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un transportador farmacéuticamente aceptable.
En un cuarto aspecto la presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o manejo de una enfermedad o un trastorno mediado por la actividad AAK1. En una primera realización del cuarto aspecto, la enfermedad o trastorno se selecciona entre la enfermedad de Alzheimer, el trastorno bipolar, el dolor, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. En una segunda realización, el dolor es dolor neuropático. En una tercera realización, el dolor neuropático es fibromialgia o neuropatía periférica. Otros aspectos de la presente divulgación pueden incluir combinaciones adecuadas de realizaciones divulgadas en el presente documento.
Otros aspectos y realizaciones adicionales pueden encontrarse en la descripción proporcionada en el presente documento.
Breve descripción de las figuras
Los aspectos de la divulgación se ilustran en la Figura 1, que muestra los resultados obtenidos a partir de un modelo de dolor con formalina usando ratones knockout AAK1 homocigotos (-/-) y sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+). Los ratones knockout AAK1 homocigotos (-/-) muestran una clara reducción tanto en la respuesta al dolor agudo como tónico en comparación con sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+).
Esta divulgación se basa, en parte, en el descubrimiento de que los ratones knockout para AAK1 muestran una alta resistencia al dolor. Ese descubrimiento provocó una investigación que finalmente condujo al descubrimiento de los inhibidores de AAK1, composiciones que los comprenden y métodos para usarlos.
La descripción de la presente divulgación del presente documento debe interpretarse de manera coherente con las leyes y principios de la unión química. En algunos casos, puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para dar cabida a un sustituyente en cualquier ubicación dada.
Debe entenderse que los compuestos abarcados por la presente divulgación son aquellos que son estables de forma adecuada para su uso como agente farmacéutico.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, los siguientes términos tienen los significados indicados:
En el caso de inconsistencias, prevalecerá la presente divulgación, incluyendo las definiciones.
Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en cualquier grupo concreto se indica después de la cita del grupo. Por ejemplo, la expresión "alquilo C1-6" indica un grupo alquilo que contiene de uno a seis átomos de carbono. En caso de que existan estas denominaciones, sustituyen a todas las demás definiciones contenidas en el presente documento.
El término “halo", como se usa en el presente documento, se refiere a Br, CI, F y/o I.
Pueden existir centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Debe entenderse que la divulgación abarca todas las formas estereoquímicas isoméricas o mezclas de las mismas, que poseen la capacidad de inhibir a AAK1. Los estereoisómeros individuales de los compuestos se pueden preparar sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros quirales o mediante la preparación de mezclas de productos enantioméricos, seguido de separación, tal como conversión a una mezcla de diastereómeros, seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros en columnas de cromatografía quiral. Los compuestos de partida de estereoquímica particular están disponibles o se pueden producir y separar por técnicas conocidas en la técnica.
Determinados compuestos de la presente divulgación pueden existir también en diferentes formas conformacionales estables que pueden ser separables. La asimetría de torsión debida a una restricción en las rotaciones alrededor de un enlace simple asimétrico, por ejemplo las debidas al impedimento estérico o tensiones en el anillo, pueden permitir la separación de los diferentes confórmeros. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.
La expresión "compuestos de la presente divulgación" y expresiones equivalentes, pretenden abarcar los compuestos de fórmula (I), y los enantiómeros, diastereómeros, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. De manera similar, las referencias a intermedios pretenden abarcar sus sales donde el contexto así lo permita.
La presente divulgación pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico, pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos isotópicamente marcados de la divulgación pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procesos análogos a aquellos descritos en el presente documento, usando un reactivo marcado isotópicamente adecuado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo. Dichos compuestos pueden tener diversos usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la actividad biológica. En el caso de los isótopos estables, dichos compuestos pueden tener el potencial de modificar favorablemente las propiedades biológicas, farmacológicas o farmacocinéticas.
Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. La expresión “sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, representa sales o formas de iones híbridos de los compuestos de la presente divulgación que son solubles en agua o aceite o dispersables, que, dentro del alcance del buen criterio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto. Pueden prepararse las sales durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilensulfonato, metanosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato y undecanoato. Los ejemplos de ácidos que se pueden formar para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico.
Pueden prepararse sales de adición básicas durante el aislamiento y purificación final de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxi con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Los cationes de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de aminas cuaternarias, tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N'-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición de base incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.
Una realización de esta divulgación abarca métodos para inhibir la quinasa 1 asociada a adaptador (AAK1), tanto in vitro como in vivo, que comprenden poner en contacto AAK1 con un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Cuando es posible que, para su uso en tratamiento, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de fórmula (I), así como sus sales farmacéuticamente aceptables, como la sustancia química pura, es posible presentar el principio activo como una composición farmacéutica. En consecuencia, la divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas, que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. A menos que se indique otra cosa, una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o el manejo de una enfermedad o una afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de una enfermedad o afección, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa en el presente documento, se refiere a una cantidad suficiente de un compuesto o compuestos para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o el manejo de una enfermedad o una afección, o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección. Una “cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto se refiere a una cantidad de agente terapéutico, en solitario o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o el manejo de la enfermedad o la afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede incluir una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita síntomas o causas de una enfermedad o afección, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado en solitario, la expresión se refiere a un ingrediente en solitario. Cuando se aplica a una combinación, la expresión se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que dan como resultado el efecto terapéutico, ya se administren en combinación, en serie o de manera simultánea. Los compuestos de fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son como se ha descrito anteriormente. El(Los) vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) han de ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no perjudiciales para el receptor de los mismos. De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación se proporciona también un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye premezclar un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión "farmacéuticamente aceptable", como se usa en el presente documento, se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de los pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso previsto.
Las formulaciones farmacéuticas pueden presentarse en formas farmacéuticas unitarias que contienen una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. Niveles de dosificación de entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 250 miligramos por kilogramo ("mg/kg") de peso corporal por día, preferentemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación son típicos en una monoterapia para la prevención y el tratamiento de la enfermedad. Normalmente, las composiciones farmacéuticas de esta divulgación se administrarán de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o como alternativa, como una infusión continua. Dicha administración puede utilizarse como tratamiento crónico o agudo. La cantidad de principio activo que puede combinarse con los materiales transportadores para producir una formulación farmacéutica unitaria variarán dependiendo de la afección que se esté tratando, de la gravedad de la afección, del tiempo de administración, de la vía de administración, de la tasa de excreción del compuesto empleado, de la duración del tratamiento y de la edad, el género, el peso y el estado del paciente. Las formulaciones farmacéuticas unitarias preferidas son las que contienen una dosis o una subdosis diaria, como se ha citado anteriormente en el presente documento o una fracción adecuada de la misma, de un principio activo. El tratamiento se puede iniciar con dosis pequeñas sustancialmente menores que la dosis óptima del compuesto. Tras ello, se aumenta la dosis en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas.
En general, el compuesto se administra de forma más deseable a un nivel de concentración que proporcionará generalmente resultados eficaces sin producir ningún efecto secundario perjudicial o dañino.
Cuando las composiciones de esta divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional se encuentran normalmente presentes a niveles de dosis de entre aproximadamente un 10 a un 150 % y más preferentemente entre aproximadamente un 10 y un 80 % de la dosis normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
Los compuestos de la divulgación se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales. Por ejemplo, cuando se administran para el tratamiento del dolor, los posibles agentes adicionales incluyen agentes inmunosupresores, agentes antiinflamatorios y/u otros agentes utilizados en el tratamiento del dolor.
Los inmunosupresores adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta divulgación incluyen los conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen aminopterina, azatioprina, ciclosporina A, D-penicilamina, sales de oro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minociclina, rapamicina, sulfasalazina, tacrolimús (FK506) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Un inmunosupresor particular es metotrexato.
Ejemplos adicionales de inmunosupresores incluyen anticuerpos anti-TNF, tal como adalimumab, certolizumab pegol, etanercept y infliximab. Otros incluyen bloqueadores de interleucina-1, tal como anakinra. Otros incluyen anticuerpos del antígeno de linfocitos B (CD20), tal como rituximab. Otros incluyen bloqueadores de la activación de linfocitos T, tal como abatacept.
Otros inmunosupresores incluyen los inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, tal como el micofenolato mofetilo (CellCept®) y el ácido micofenólico (Myfortic®).
Los fármacos antiinflamatorios adecuados para su uso en los métodos y composiciones de esta divulgación incluyen los conocidos en la técnica. Los ejemplos incluyen glucocorticoides y AINE. Ejemplos de glucocorticoides incluyen aldosterona, beclometasona, betametasona, cortisona, desoxicorticosterona, dexametasona, fludrocortisonas, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triamcinolona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los ejemplos de AINE incluyen salicilatos (por ejemplo, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de magnesio colina, diflunisal, faislamina, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, salicilato de salicilo y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ), ácidos arilalcanoicos(por ejemplo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), ácidos arilpropiónicos (por ejemplo, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ketoprofeno, ketorolaco, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofénico, suprofeno y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), ácidos arilantranílicos (por ejemplo, ácido meclofenámico, ácido mefenámico y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ), derivados de pirazolidina (por ejemplo, azapropazona, metamizola, oxifenbutazona, fenilbutazona, sulfinprazona y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), oxicams (por ejemplo, lomoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib, etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos), y sulfonanilidas (por ejemplo, nimesulida y sales farmacéuticamente aceptables de las misma).
Otros agentes utilizados en el tratamiento del dolor (incluidos, pero sin limitación, el dolor neuropático e inflamatorio) incluyen, pero sin limitación, agentes tal como pregabalina, lidocaína, duloxetina, la gabapentina, carbamazepina, capsaicina y otros inhibidores de la recaptación de serotonina/ norepinefrina/dopamina y opiáceos (como oxicontina, morfina y codeína).
En el tratamiento del dolor causado por una enfermedad o afección conocida, como diabetes, infección (por ejemplo, infección por herpes zoster o por VIH) o cáncer, los compuestos de la divulgación se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales dirigidos a la enfermedad o afección subyacente.
Por ejemplo, cuando se usa para tratar la neuropatía diabética, los compuestos de la divulgación se pueden administrar en combinación con uno o más agentes antidiabéticos, agentes antihiperglucémicos, agentes hipolipidémicos/lípido reductores, agentes antiobesidad, agentes antihipertensivos y supresores del apetito. Los ejemplos de agentes antidiabéticos incluyen biguanidas (por ejemplo, metformina, fenoformina), inhibidores de glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, miglitol), insulinas (incluyendo secretagogos de la insulina o sensibilizantes de la insulina), meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida y glipizida), combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, Glucovance), tiazolidinedionas (e.g., troglitazona, rosiglitazona, y pioglitazona), agonistas PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas de PPAR alfa/gamma duales, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2), péptido similar al glucagón de tipo 1 (GLP-1) u otros agonistas del receptor de GLP-1, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4) e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) (por ejemplo, dapagliflozina, canagliflozina y LX-4211).
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración por cualquier vía adecuada, por ejemplo, mediante la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual, o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intracutánea, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa, o inyecciones o infusiones intradérmicas). Dichas formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con los vehículos o excipientes. Se prefieren la administración oral o la administración por inyección.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración oral pueden presentarse como unidades individuales, tales como cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un transportador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico triturado de forma similar tal como un hidrato de carbono comestible, tal como, por ejemplo, almidón o manitol. Pueden estar también presentes agentes aromatizantes, conservantes, dispersantes, y colorantes.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo, como se ha descrito anteriormente y rellenando vainas de gelatina formadas. Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla de polvo antes de la operación de relleno. Se puede añadir también un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la cápsula.
Además, cuando se desee o sea necesario, se pueden incorporar también agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y agentes colorantes adecuados en la mezcla. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas farmacéuticas incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla de polvo, granulando o aglomerando, añadiendo un lubricante y disgregante y prensando para formar comprimidos. Se prepara una mezcla pulverulenta mezclando el compuesto, triturado de forma adecuada, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y opcionalmente, con un aglutinante tal como una carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, una solución retardante tal como parafina, un acelerador de la resorción tal como una sal cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolín, o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humectándola con un aglutinante, tal como un jarabe, pasta de almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos y forzándola a pasar a través de un tamiz. Como una alternativa a la granulación, la mezcla pulverulenta se puede procesar a través de la empastilladora y el resultado son piezas brutas formadas imperfectamente rotas en gránulos. Los gránulos pueden lubricarse para impedir que se adhieran a los moldes para la formación de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación, la mezcla lubricada se comprime formando comprimidos. Los compuestos de la presente divulgación también pueden combinarse con un vehículo inerte de flujo libre y se comprimen en forma de comprimidos directamente sin pasar por los pasos de granulación o aglomeración. Se puede proporcionar un revestimiento protector transparente u opaco que consiste de un revestimiento sellador de shellac, un revestimiento de azúcar o material polimérico y un revestimiento de cera pulida. Se pueden añadir colorantes a estos revestimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.
Se pueden preparar fluidos orales tales como soluciones, jarabes, y elixires en formas farmacéuticas unitarias de tal manera que una cantidad dada contenga una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes disolviendo el compuesto en una solución acuosa aromatizada adecuada, mientras que los elixires se preparan mediante el uso de un vehículo no tóxico.
Pueden añadirse también solubilizantes y emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y éteres de sorbitol polioxietilenado, conservantes, aditivos aromatizantes tales como aceite de menta piperita o edulcorantes naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.
Cuando sea adecuado, las formulaciones farmacéuticas unitarias para la administración oral pueden microencapsularse. La formulación también puede prepararse para prolongar o mantener la liberación, tal como, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material en partículas en polímeros, cera o similares.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, también pueden administrarse en forma de sistemas de administración liposómicos, tales como vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden administrarse también mediante el uso de anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto.
Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos farmacológicos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenoxidopolilisina sustituidos con restos de palmitoílo. Además, los compuestos pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden presentarse como parches individuales previstos para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado de tiempo. Por ejemplo, el principio activo puede suministrarse a través del parche mediante iontoforesis, tal como se describe de manera general en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración rectal pueden presentarse como supositorios o como enemas. Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en donde el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros que se administran por aspiración por la nariz, es decir, mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales a partir de un envase con el polvo sujetado cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en donde el vehículo es un líquido, para su administración como aerosol nasal o gotas nasales, incluyen soluciones acuosas o soluciones oleosas del principio activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para su administración por inhalación incluyen partículas finas de polvo o nebulizaciones, que se pueden generar por medio de diversos tipos de medidores, dosis de aerosoles presurizados, nebulizadores, o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración vaginal pueden presentarse como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en aerosol.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral incluyen soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del destinatario previsto; y suspensiones acuosas y no acuosas estériles que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden presentarse en contenedores monodosis o multidosis, por ejemplo, ampollas y viales sellados y pueden almacenarse en un estado criodesecado (liofilizado) que requiere solo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones para inyección extemporáneas a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Debe entenderse que además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para la administración oral pueden incluir agentes saborizantes.
El término "paciente" incluye tanto seres humanos como otros mamíferos.
A menos que se indique otra cosa, los términos “manejar", "que maneja" y "manejo" incluyen la prevención de la recurrencia de la enfermedad o trastorno especificado en un paciente que ya ha padecido la enfermedad o trastorno, y/o la prolongación del tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o trastorno permanece en remisión.
Los términos incluyen la modulación del umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o trastorno, o cambiar la forma en que un paciente responde a la enfermedad o trastorno.
El término "tratar" se refiere a: (i) prevenir que una enfermedad, trastorno o afección se produzca en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o afección, pero al que aún no se le ha diagnosticado que la tenga; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o afección, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad, trastorno y/o afección.
Se pretende que la divulgación abarque compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos, incluyendo aquellos que suceden en el cuerpo humano o animal (in vivo) o en procesos que se producen in vitro.
Ejemplos
La presente divulgación se describirá ahora en conexión con ciertas realizaciones que no están destinadas a limitar su alcance. Por el contrario, la presente divulgación cubre todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro del alcance de las reivindicaciones. Por lo tanto, los siguientes ejemplos, que incluyen realizaciones específicas, ilustrarán una práctica de la presente divulgación, entendiéndose que los ejemplos son con fines de ilustración de ciertas realizaciones y se presentan para proporcionar lo que se cree que es la descripción más útil y comprensible de sus procedimientos y aspectos conceptuales.
Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluidas particularmente en los esquemas y ejemplos ilustrativos que siguen a continuación, son bien conocidas de los expertos en la materia. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes: MeOH para metanol; min para minutos, EtOAc o ETOAC para acetato de etilo; h o hr o hrs para horas; Ph3P para trifenilfosfina, DIAD para diisopropil azodicarboxilato; TA(TR) o ta(tr) o t.a.(t.r.) para temperatura ambiente o tiempo de retención (lo dictará el contexto); ír para tiempo de retención; EtOH para etanol; DMSO para dimetilsulfóxido; THF para tetrahidrofurano; dppf para difenilfosfinoferroceno; TFA para ácido trifluoracético; NMP para N-metilpirrolidina; CBz o Cbz para benciloxicarbonilo; DCM para diclorometano; iPa para alcohol isopropílico; DMAP para N,N-dimetilaminopiridina; BOC o Boc para terc-butoxicarbonilo; (BOC)2O para dicarbonato de di-terc-butilo/DMF para N,N-dimetilformamida; OAc para acetato; Cbz para carbobenciloxi; TMS para trimetilsilano; LDA para diisopropilamida de litio; MOM-Cl para clorometil metil éter; KHMDS para hexametildisilazida potásico; KOtBu para terc-butóxido potásico; DAST para trifluoruro de dietilaminoazufre; BuOH para n-butanol; n-BuLi para n-butilitio; y NBS para N-bromosuccinimida.
Los compuestos de la presente divulgación pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección, así como otros métodos sintéticos conocidos por los expertos en la materia. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación afectada. También, en la descripción de los métodos sintéticos descritos a continuación, se entenderá que todas condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección de disolventes, temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se seleccionan para ser condiciones estándar para esa reacción, que deben ser fácilmente reconocibles por un experto en la materia. Se entenderá por un experto en la materia de la síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y reacciones propuestos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y deben usarse entonces métodos alternativos.
Los compuestos de Fórmula Ia pueden sintetizarse siguiendo el Esquema general I. Las dos reacciones clave, el acoplamiento de Suzuki y la formación de éter, podrían alternarse como se muestra, dependiendo de los materiales de partida disponibles comercialmente. Los sustratos de acoplamiento de Suzuki, ácidos borónicos/boronatos, estaban disponibles en el mercado o se prepararon a partir de intermediarios halógenos correspondientes (Cl/Br/I) con varias condiciones estándar de la bibliografía. La formación del éter se puede lograr mediante SNar cuando se dispone de un intermedio de flúor (Fórmula IV), por reacción de Mitsunobu o por alquilación con alcohol amino adecuado cuando está disponible un OH (Fórmula III/V, y por reacción de formación de éter catalizada por Pd de Buchwald cuando el intermedio de Cl (Fórmula III/V) está disponible. En los caso en los que R5 es más grande que H, se usó una forma activada del amino alcohol (Fórmula VII) como el reactivo alquilante de OH. Algunas veces, NH2 y OH se protegieron y desprotegieron durante la secuencia de reacción.
Esquema general I:
Y A „~!
Formula IV
Figure imgf000012_0002
X / Y = C l , Br, I o acido boronico/boronato; A/B = C o N (femlo o piridina)
Figure imgf000012_0001
Formula Vil
Un reactivo de amino alcohol activado común para la formación de éter cuando R5 no es
En los siguientes ejemplos, los espectros de RMN de protones se registraron en un espectrómetro de RMN de 400 o 500 MHz de Bruker. Los desplazamientos químicos se indican en valores 5 relativos al tetrametilsilano. La cromatografía de líquidos (CL)/espectros de masas se realizó en un Shimadzu LC acoplado a un Waters Micromass ZQ usando al menos uno de los siguientes métodos.
Método A de CL/EM:
Columna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3 pm; Disolvente A = MeOH al 5 %: agua al 95 %: Acetato de amonio 10mM; Disolvente B = MeOH al 95 %:agua al 5 %: Acetato de amonio 10mM; Caudal: 1 ml/min; Comienzo de B = 0 %; Final de B = 100 %; Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de ejecución: 3 min.
CL/EM Método B:
Columna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3 pm; Disolvente A = MeOH al 10 %: agua al 90 %:TFA al 0,1 %; Disolvente B = MeOH al 90 %:agua al 10 %:TFA al 0,1 %; Caudal: 1 ml/min; Comienzo de B = 0 %; Final de B = 100 %; Tiempo de gradiente = 2 min; Tiempo de ejecución: 3 min.
CL/EM Método C:
Columna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3 pm; Disolvente A = MeOH al 5 %: agua al 95 %: Acetato de amonio 10mM; Disolvente B = MeOH al 95 %:agua al 5 %: Acetato de amonio 10mM; Caudal: 0,8 ml/min; Comienzo de B = 0 %; Final de B = 100 %; Tiempo de gradiente = 4 min; Tiempo de ejecución: 5 min.
Ejemplo 1
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000013_0001
Parte A: N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida
A una mezcla de 4-bromopiridin-2-amina (3,11 g, 17,98 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) a 0 °C se le añadieron cloruro de acetilo (1,406 ml, 19,77 mmol) y piridina (1,745 ml, 21,57 mmol). La mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 h. La reacción se detuvo con agua y se diluyó con EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para obtener N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (3,82 g, 17,05 mmol, rendimiento del 95 %) en forma de un sólido de color blanco. El material se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 215,0 [(M+H)+, calc. CzH8BriN2Oi, 215,0]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,61 min.
Figure imgf000013_0002
Parte B: N-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)pirídin-2-il)acetamida
A un vial de 15 ml se le añadieron N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (205,8 mg, 0,957 mmol), ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)borónico (239 mg, 1,531 mmol) y Na2CO3 (1,435 ml, 2,87 mmol) en dioxano (3 ml) en nitrógeno para dar una solución incolora. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (39,4 mg, 0,048 mmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C (microondas) durante 2 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para obtener N-(4-(3-fluoro-4-hidroxifenil)piridin-2-il)acetamida (200 mg, 0,812 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color castaño. CLEM (iEn) m/e 247,0 [(M+H)+, calc. C13H12F1N2O2, 247,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,51 min.
Figure imgf000013_0003
Parte C: (S)-2-(1 -hidroxi-4-metilpentan-2-il)isoindolin-1,3-diona
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron (S)-3-amino-5-metilhexan-1-ol (2,166 g, 16,51 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (2,445 g, 16,51 mmol) en tolueno (60 ml) para dar una suspensión incolora. La mezcla se calentó a 110 °C durante 16 h. Los volátiles se retiraron a alto vacío para proporcionar (S)-2-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)isoindolin-1,3-diona (4,08 g, 16,51 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un aceite denso de color amarillo claro. CLEM (IEN) m/e 246,2 [(M-h)+, calc. C14H16N1O3, 246,1]; CL/e M tiempo de retención (método A): tR = 1,88 min.
Figure imgf000014_0001
Parte D: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadieron (S)-2-( 1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)isoindolin-1,3-diona (93 mg, 0,375 mmol), Ph3P (123 mg, 0,468 mmol) y (S)-2-(1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)isoindolin-1,3-diona (93 mg, 0,375 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) para dar una suspensión de color castaño. Se añadió gota a gota DIAD (0,091 ml, 0,468 mmol) a ta. La solución resultante de color castaño transparente se agitó a ta durante 19 h. La solución se concentró a presión reducida para dar un aceite de color castaño que se llevó directamente a la siguiente reacción. CLEM (IEN) m/e 476,3 [(M+H)+, calc. C27H27F1 N3O4, 476,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,21 min.
Figure imgf000014_0002
Parte E: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxl)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (148 mg, 0,312 mmol) en EtOH (2 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió hidrazina (0,049 ml, 1,560 mmol) y la mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h. La solución se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se suspendió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC prep (24 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 22 % en 3 etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1h), 3,12 (dt, J = 11,9, 5,4 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (dc, J= 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 13,5,8,5,5,0 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J= 13,5, 8,5, 5,5 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 346,2 [(M+H)+, calc. C19H25F1N3O2, 346,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,89 min.
Síntesis alternativa del Ejemplo 1
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Parte 2A: (1-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de 15 ml vial se le añadieron (1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (172 mg, 0,792 mmol), Ph3P (260 mg, 0,990 mmol) y 4-bromo-2-fluorofenol (126 mg, 0,660 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió DIAD (0,180 ml, 0,924 mmol) a ta. La solución resultante de color castaño transparente se agitó a ta durante 16 h. La solución se concentró a presión reducida para proporcionar un aceite de color castaño que se purificó directamente por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hasta EtOAc al 60 %/hexano para proporcionar (1-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (249 mg, 0,638 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,24 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 6,90-6,81 (m, 1H), 4,83 - 4,69 (m, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 3H), 1,71 (dp, J= 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,47 (d, J = 3,8 Hz, 9H), 0,96 (dd, J = 6,6, 4,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 412,1 [(M+Na)+, calc. Ci7H25BrFNNaO3, 412,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,41 min.
Figure imgf000015_0001
Parte 2B: (1-(4-(2-acetamidopirídin-4-il)-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de 15 ml se le añadieron N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (208 mg, 0,792 mmol), (1-(4-bromo-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (258 mg, 0,66 mmol) y Na2CO3 (0,990 ml, 1,980 mmol) en dioxano (2 ml) en nitrógeno para dar una suspensión incolora. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (27,1 mg, 0,033 mmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C (microondas) durante 2 h. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (hasta EtOAc al 70 %/hexano) para proporcionar el producto deseado (200 mg, 0,449 mmol, rendimiento del 68 % durante dos etapas) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,79 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 2H), 7,21 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,74 (dc, J = 13,5, 6,5, 6,1 Hz, 1h ), 1,63 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 446,2 [(M+H)+, calc. C24H33F1N3O4, 446,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,11 min.
Figure imgf000015_0002
Parte 2C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)pirídin-2-il)acetamida
A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (202 mg, 0,453 mmol) en diclorometano (2 ml) para dar una solución incolora. Se añadió TFA (0,5 ml) y la solución resultante de color castaño se agitó a ta durante 1 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc y se basificó con NaOH 1 N. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3 -fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (155 mg, 0,449 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un aceite de color ligeramente castaño: La RMN 1H y la CLEM coincidieron con las preparadas previamente; RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -133,47.
Ejemplo 2
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metoxifenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000016_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000016_0002
Parte A: N-(4-(3-metoxi-4-hidroxifenil)piridin-2-il)acetamida
CLEM (IEN) m/e 259,1 [(M+H)+, calc. C14H15N2O3, 259,3]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,51 min.
Figure imgf000016_0003
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-iI)-4-metilpentil)oxi)-3-metoxifeniI)pirídin-2-iI)acetamida
CLEM (IEN) m/e 488,3 [(M+H)+, calc. C28H30N3O5, 488,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,17 min.
Figure imgf000016_0004
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metoxifenil)piridin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metoxifenil)piridin-2-il)acetamida (14,9 mg, 0,042 mmol, rendimiento del 80 % durante la etapa final) en forma de una espuma de color ligeramente castaño: RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,50 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,32 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1h), 3,87 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 9,4, 6,9 Hz, 1H), 3,09 (p, J = 5,5, 5,1 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 13,4,6,7 Hz, 1H), 1,32 (ddd, J = 13,5,8,6,5,0 Hz, 1H), 1,24 (ddd, J = 13,6,8,7,5,5 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 358,2 [(M+H)+, calc. C20H28N3O3, 358,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,70 min.
Ejemplo 3
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000017_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000017_0002
Parte A: (S)-5-bromo-2-((2-(1, 3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)oxi)benzonitrilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,86 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,63 - 7,55 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,85 (tdd, J = 9,8, i 5,6, 3,9 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1 h ), 2,28 - 2,14 (m, 1h), 1,66 - 1,53 (m, 2H), 1,00 (d, J = 5,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 427,1 [(M+H)+, calc. C2iH2oBriN2O3, 427,1]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,29 min.
Figure imgf000017_0003
Parte B: (S)-N-(4-(3-ciano-4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)oxi)fenil)pirídin-2-il)acetamida.
CLEM (IEN) m/e 483,3 [(M+H)+, calc. C28H27N4O4, 483,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,06 min.
Figure imgf000017_0004
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida
La acetamida se hidrolizó parcialmente (véase el Ejemplo 4) y los dos productos se separaron y se identificaron. Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida (10,1 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 23 %) en forma de una espuma incolora. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,58 (s, 1h), 8,39 - 8,32 (m, 2H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,3, 5,0 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,12 (s, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,84 (p, J =6,6 Hz, 1H), 1,42-1,31 (m, 1H), 1,27 (dc, J = 14,0, 7,0, 6,2 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 353,2 [(M+H)+, calc. C20H25N4O2, 353,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,44 min.
Ejemplo 4
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000018_0001
El material hidrolizado del Ejemplo 3 se identificó como (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitrilo (10,1 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 26 %) en forma de una espuma incolora. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 3,10 (s, 1H), 1,84 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 1,35 (c, J = 9,3, 6,6 Hz, 1H), 1,26 (dc, J = 13,7,6,8,6,1 Hz, 1h), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 311,2 [(M+H)+, calc. C18H23N4O1, 311,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,35 min.
Ejemplo 5
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000018_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000018_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2-(trífluorometiI)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,03 (p, J = 7,2 Hz, 3H), 1,68 (sept., J= 6,7 Hz, 1 h), 1,55 - 1,48 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,95 (dd, J = 6 ,6 , 4,2 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 462,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H25BrF3NiNaiO3, 462,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,45 min.
Figure imgf000019_0001
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,50 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6Hz, 1H), 4,79 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,13 - 4,04 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (dt, J = 13,6,6,9 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,96 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 496,2 [(M+H)+, calc. C25H33F3N3O4, 446,2]; CL/e M tiempo de retención (método A): tR = 2,28 min.
Figure imgf000019_0002
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trífluorometiI)feniI)pirídin-2-il) acetamida
(221 mg, 0,531 mmol, rendimiento cuantitativo para la etapa final) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,15 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8.7, 2,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1 h), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1 h ), 3,85 (dd, J = 8.7, 7,1 Hz, 1 h), 3,32 (cd, J = 7,0, 3,6 Hz, 1h), 2,25 (s, 3H), 1,80 (dp, J = 13,5,6,7 Hz, 1H), 1,57 (s, 2H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,40; CLEM (IEN) m/e 394,2 [(M-H)-, calc. C20H23F3N3O2, 394,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,97 min.
Ejemplo 6
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000019_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000019_0004
Parte A: (1-(4-bromo-2-(trífluorometoxi)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,42 - 7,33 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78-4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 3H), 1,68 (dc, J= 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,95 (dd, J= 6,6, 5,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 478,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H25BriF3NiNaiO4, 478,0]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,45 min.
Figure imgf000020_0001
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-iI)-2-(trífluorometoxi)fenoxi)-4-metilpentan-2-iI)carbamato de (S)-terc-butilo. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,13 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,56 (c, J = 1,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6Hz, 1H), 4,77 (d, J = 8,3Hz, 1H), 4,12 - 3,98 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,73 (dc, J = 13,7,7,1,6,4 Hz, 1H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,97 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 6h); CLEM (IEN) m/e 512,2 [(M+H)+, calc. C25H33F3N3O5, 512,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,29 min.
Figure imgf000020_0002
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trífluorometoxi)fenil)pirídin-2-il) acetamida
(225 mg, 0,520 mmol, rendimiento del 95 % durante la etapa final) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,59 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1H), 3,31 (cd, J = 7,1,3,7 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,86 - 1,72 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 1,63 (s, 2H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 0,95 (dd, J = 9,1,6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,10; CLEM (IEN) m/e 412,1 [(M+H)+, calc. C20H25F3N3O3, 412,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,99 min.
Ejemplo 7
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida
Parte A: (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Se añadieron DIAD (0,090 ml, 0,464 mmol) a una solución de trifenilfosfina (0,097 g, 0,371 mmol), 4-bromo-2-metilfenol (0,069 g, 0,371 mmol) y (1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0672 g, 0,309 mmol) en THF (1,5 ml) a ta en N2. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0 al 25 % en hexanos). La RMN 1H y la CLEM mostraron que el producto contenía el material de partida (4-bromo-2-metoxifenol). Esta mezcla se recogió en acetato de etilo y se lavó con NaOH 1 N (2X) y agua (1X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (31,2 mg, 0,081 mmol, rendimiento del 26 %) en forma de una cera incolora. CLEM (IEN) m/e 408,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H28BrNO3Na, 408,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,44 min.
Figure imgf000021_0001
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de carbonato sódico (0,061 ml, 0,121 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0,028 g, 0,105 mmol), (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0312 g, 0,081 mmol) en dioxano (1 ml) se purgó con nitrógeno 5 veces. Se añadió PdCh(dppf) (5,91 mg, 8,08 |jmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera (1X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente reacción. Cl Em (IEN) m/e 442,3 [(M+H)+, calc. C25H36N3O4, 442,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,13 min.
Figure imgf000021_0002
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida
Una mezcla de TFA (1 ml, 12,98 mmol) y (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (35,8 mg, 0,081 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM). Para proporcionar (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida (9,7 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 35 % durante dos etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,50 (s, 1H), 8,34 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,53 (s a, 2H), 7,35 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,08 - 7,03 (m, J=9,2 Hz, 1H), 3,92 - 3,86 (m, 1 h ), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,10 (s a, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,40-1,31 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 342,2 [(M+H)+, calc. C20H28N3O2, 342,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,73 min.
Ejemplo 8
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000022_0001
Parte A: (1-(4-bromo-2-clorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1, Parte 2A. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,52 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 1,77 - 1,66 (m, 1H), 1,57 (m a, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 6H). CLEM (IEN) m/e 428,0 [(M+Na)+, calc. Ci/H25BrClNO3Na, 428,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,47 min.
Figure imgf000022_0002
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-dorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
La mezcla de carbonato sódico (0,113 ml, 0,226 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0,051 g, 0,196 mmol), Se evacuó (1-(4-bromo-2-clorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0612 g, 0,150 mmol) en dioxano (1 ml) y se llenó de nuevo con N2 (5X). Se añadió PdCh(dppf) (0,011 g, 0,015 mmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera (1X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 % en hexanos) para proporcionar, (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-clorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (51,7 mg, 0,112 mmol, rendimiento del 74 %). CLEM (IEN) m/e 462,2 [(M+H)+, calc. C24H33ClN3O4, 462,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,21 min.
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-clorofenil)pirídin-2-il)acetamida
Una mezcla de (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-clorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (51,7 mg, 0,112 mmol) y TFA (1 ml, 12,98 mmol) se agitó en CH2CI2 (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM). (42,7 mg, 0,111 mmol, rendimiento del 99 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,58 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 4,01 (m, 1H), 3,39 - 3,35 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,50 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1 h), 0,92 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 362,2 [(M+H)+, calc. Ci9H25ClN3O3, 362,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,69 min.
Ejemplo 9
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000023_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000023_0002
Parte A: (1-(4-bromo-2,6-difluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,42 - 7,33 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,78-4,61 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 3H), 1,68 (dc, J= 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,95 (dd, J= 6,6, 5,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 478,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H25BriF3NiNaiO4, 478,0]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,45 min.
Figure imgf000023_0003
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,6-difluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,01 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,24-4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,74 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -126,89; CLEM (Ie N) m/e 464,2 [(M+H)+, calc. C24H32F2N3O4, 464,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,24 min.
Figure imgf000024_0001
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3,5-difluorofenil)pirídin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida (48,4 mg, 0,152 mmol, rendimiento del 99 % durante la etapa final) en forma de una espuma de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,62 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,7 Hz, 1H), 3,24 (dc, J = 10,5,5,8 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,82 - 1,74 (m, 1H), 1,46 (ddd, J= 13,7, 8,1, 5,8 Hz, 1H), 1,35 (ddd, J = 13,9, 8,1, 6,3 Hz, 1H), 0,90 (dd, J= 9,0, 6,5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 364,1 [(M+H)+, calc. C19H24F2N3O2, 364,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,81 min.
Ejemplo 10
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000024_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000024_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2,6-difluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 424,2 [(M+H)+, calc. CizH25BriCliFiNiO3, 424,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,37 min.
Figure imgf000024_0004
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-cloro-6-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 480,2 [(M+H)+, calc. C24H32F2N3O4, 480,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,28 min.
Figure imgf000025_0001
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-doro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (26,5 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 56 % durante la etapa final) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,60 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1 h), 3,96 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 3,11 (dc, J = 10,7,5,1 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,79 (dc, J= 13,6,6,4 Hz, 1H), 1,41 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J = 14,1,8,6, 5,8 Hz, 1h), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); Cl EM (IEN) m/e 380,2 [(M+H)+, calc. Ci9H24CliFiN3O2, 380,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,82 min.
Ejemplo 11
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000025_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000025_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2-fluoro-6-(trifluorometil)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 10,7, 2,4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,96 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 1,74 (dc, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 1,54 (t, J = 7,1 Hz, 2h), 1,47 (s, 9H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 480,0 [(M+Na)+, calc. Ci8H24BriF4NiNaiO3, 480,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,50 min.
Figure imgf000025_0004
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopirídin-4-il)-2-fluoro-6-(trífluorometil)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo. CLEM (IEN) m/e 536,2 [(M+Na)+, calc. C25H3iF4NaiN3O4, 536,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,34 min.
Figure imgf000026_0001
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluono-5-(trifluorometiI)feniI)pirídin-2-iI)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (49 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 75 % durante la etapa final) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 (p, J =8,2 Hz, 2h), 3,12 - 3,03 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 13,6,7,2 Hz, 1H), 1,35 (ddd, J= 13,4, 8,9, 4,8 Hz, 1H), 1,22 (ddd, J = 13,8, 9,0, 5,5 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 414,2 [(M+H)+, calc. C20H24F4N3O2, 414,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,01 min.
Ejemplo 12
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000026_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000026_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2,5-difluorofenoxl)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,29 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,09 - 3,91 (m, 3H), 1,71 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 15,3, 7,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,97 (dd, J= 6,6, 4,5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 408,0 [(M+H)+, calc. Ci7H25BriF2NiO3, 408,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,40 min.
Figure imgf000026_0004
Parte B: (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,5-difluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 464,2 [(M+H)+, calc. C24H32F2N3O4, 464,3]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,29 min.
Figure imgf000027_0001
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-2,5-difluorofenil)pirídin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida (46,4 mg, 0,125 mmol, rendimiento del 77 % durante la etapa final) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,59 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 11,8, 7,3 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 3,24 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,80 (dc, J = 15,3,8,4,7,6 Hz, 1H), 1,35 (ct, J = 13,7, 6,8 Hz, 2H), 0,91 (dd, J = 14,1, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 364,2 [(M+H)+, calc. C19H24F2N3O2, 364,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,82 min.
Ejemplo 13
(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000027_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000027_0003
Parte A: ácido (2-((metoxicarbonil)amind)piridin-4-il)bomnico
La mezcla de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'- triisopropilbifenilo (0,079 g, 0,166 mmol), acetato potásico(2,446 g, 24,92 mmol), precatalizador Xphos de 2a generación (0,065 g, 0,083 mmol), (4-cloropiridin-2-il)carbamato de metilo (1,55 g, 8,31 mmol) y ácido hipodibórico (1,117 g, 12,46 mmol) en etanol (80 ml) se desgasificó tres veces a través de un ciclo de vacío/llenado de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se retiró a presión reducida y el sólido se lavó con acetona. El sólido restante se suspendió con mezcla de metanol y CH2Ch. La suspensión se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en bruto en forma de un sólido. El sólido se suspendió en agua y se filtró. El sólido se lavó con acetona para dar ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (702 mg, 3,58 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. CLEM (IEN) m/e 197,2 [(M+H)+, calc. C7H10BN2O4, 197,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 0,46 min.
Figure imgf000028_0001
Parte B: (1-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-fluorofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,86 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,31 - 8,24 (m, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 1,80 - 1,67 (m, 1H), 1,56 (dt, J = 13,3, 7,8 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,99 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 3,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -133,39; CLEM (IEN) m/e 462,2 [(M+H)+, calc. C24H33F1N3O5, 462,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,20 min.
Figure imgf000028_0002
Parte C: (4-(4-((2-amino-4-metilpentir)oxi)-3-fluorofenir)pitidin-2-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (33,2 mg, 0,091 mmol, rendimiento del 93 % durante la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,26 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,37 (dd, J= 5,3, 1,9 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1 h), 3,90 (dd, J = 9,4, 6,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,12 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 14,1,6,7 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J= 13,4, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J = 13,9,8,7, 5,5 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 362,1 [(M+H)+, calc. C19H25F1N3O3, 362,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,85 min.
Ejemplo 14
(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(isoxazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000028_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000028_0004
Parte A: (1-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,31 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,02 (cd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2H), 1,75 (dc, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 11H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 461,0 [(M+Na)+, calc. C2oH27BriN2NaiO4, 461,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,41 min.
Figure imgf000029_0001
Parte B: (4-(4-((2-Boc-amino-4-metilpentiI)oxi)-3-(isoxazol-5-il)fenil)pirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo.
CLEM (IEN) m/e 511,4 [(M+H)+, calc. C27H35N4O6, 511,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,27 min.
Figure imgf000029_0002
Parte C: (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(isoxazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(isoxazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (10,9 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 34 % para la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 2,4 Hz, 2H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 9,7, 4,5 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,36 (d, J = 4,3 Hz, 1 h), 1,83 (dt, J = 13,7,6,7 Hz, 1H), 1,44 (dt, J = 13,6,7,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,32 (m, 1 h), 0,92 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 411,1 [(M+H)+, calc. C22H27N4O4, 411,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,63 min.
Ejemplo 15
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000029_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,9Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 1H), 1,59 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,98 (dd, J = 6,5, 5,2 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 397,1 [(M+H)+, calc. Ci8H2sBriN2O3, 397,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,22 min.
Figure imgf000030_0001
Parte B: (1-(2-ciano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,56 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 8,6Hz, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 2H), 4,10-4,03 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 1H), 1,60 (tt, J = 15,6,6,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,98 (dd, J = 6,5, 5,0 Hz, 6H); CLEM (iEn ) m/e 410,2 [(M+H)+, calc. C24H32N3O3, 410,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,18 min.
Figure imgf000030_0002
Parte C: (S)-2-((2-amino-4-metilpentir)oxi)-5-(2-metilpiridin-4-ir)benzonitrilo.
Se obtuvo (48,4 mg, 0,152 mmol, rendimiento del 99 % para la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 - 7,52 (m, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1h), 3,16 (dc, J = 10,8,5,4 Hz, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,51 (s, 2H), 1,83 (dc, J = 12,8,6,5 Hz, 1H), 1,39 (ddd, J = 13,5,8,4,5,1 Hz, 1H), 1,30(ddd, J = 13,8, 8,6, 5,9 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 310,1 [(M+H)+, calc. C19H24N3O1, 310,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,82 min.
Ejemplo 16
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000030_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000030_0004
Parte A: (1-(2-ciano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metoxipentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 58,20 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 8,7Hz, 1H), 4,20 -4,14 (m, 1H), 4,11 (ddd, J = 8,7, 4,6, 2,5 Hz, 1H), 4,07 - 4,03 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,76 - 1,66 (m, 1h), 1,64 - 1,52 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 0,96 (dd, J = 6,6, 5,7 Hz, 6h); CLEM (IEN) m/e 426,2 [(M+H)+, calc. C24H32N3O4, 426,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,27 min.
Figure imgf000031_0001
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo.
Se obtuvo (S)-2-((2-amino-4-metilpentil )oxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo (28,6 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 60 % para la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,23 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 4,05 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,12 (dc, J= 10,4,5,4 Hz, 1h), 1,83 (tt, J = 13,3,6,7 Hz, 1H), 1,36(ddd, J = 13,4, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J = 13,9,8,8, 5,7 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 326,1 [(M+H)+, calc. C19H24N3O2, 326,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,88 min.
Ejemplo 17
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000031_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000031_0003
Parte A: (1-(2-ciano-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,84 - 7,80 (m, 1H), 7,64 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 4,11 - 4,04 (m, 1H), 1,73 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,66-1,54 (m, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,98 (t, J = 6,3 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -68,06; CLEM (IEN) m/e 486,2 [(M+Na)+, calc. C24H28F3NaiN3O3, 486,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,35 min.
Figure imgf000032_0001
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentir)oxi)-5-(2-(trifluommetir}piridin-4-il)benzonitrilo.
Se obtuvo (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo (34,3 mg, 0,093 mmol, rendimiento del 93 % para la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,34 - 8,21 (m, 2H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 1,85 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 1h), 1,27 (c, J = 11,7, 9,8 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 364,1 [(M+H)+, calc. C19H21F3N3O1, 364,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,97 min.
Ejemplo 18
(S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000032_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 1.
Figure imgf000032_0003
Parte A: (1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpirídin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. C26H34N3O4, 452,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,03 min.
Figure imgf000032_0004
Parte B: (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina.
Se obtuvo (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina (14,6 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 49 % para la etapa final) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,59-7,52 (m, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H), 3,27 (dc, J = 10,3,5,3 Hz, 1H), 2,51 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 14,0,6,7 Hz, 1H), 1,40 (ddd, J = 13,4,8,4,5,2 Hz, 1H), 1,32 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,7 Hz, 1H), 0,91 (dd, J = 10,5, 6,5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 352,1 [(M+h)+, calc. C21H26N3O2, 352,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,50 min.
Ejemplo 19
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000033_0001
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina A un matraz de fondo redondo de 50 ml se le añadió (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (66,1 mg, 0,504 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (0,604 ml, 0,604 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min, se añadió 4-bromo-1-fluoro-2-(trifluorometil)benceno (0,079 ml, 0,604 mmol) en una porción. La mezcla se agitó a ta durante 2 h. La reacción se detuvo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para obtener (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina en bruto (146 mg, 0,412 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un aceite de color castaño que se usó tal cual. RMN 1H (500 MHz, Cloroformo-d) 57,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,98 (dd, J = 12,2, 6,7 Hz, 6H); RMN 19F (470 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,61.; CLEM (IEN) m/e 354,0 [(M+H)+, calc. Ci4H2oBriF3NiOi, 354,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,14 min.
Figure imgf000033_0002
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trífluorometil)fenil)pirídin-2-il)acetamida
A un vial de 2 ml se le añadieron (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (43,5 mg, 0,123 mmol), N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (26,5 mg, 0,147 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 1, Parte A) y Na2CO3 (0,184 ml, 0,368 mmol) en dioxano (0,5 ml) en nitrógeno para dar una suspensión incolora. Se añadió dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II), tolueno (5,05 mg, 6,14 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 130 °C (microondas) durante 2 h (calentamiento de aceite a 100 °C durante 2 h fue satisfactorio y se usó para todos los otros ejemplos). La mezcla se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc, después se pasó a través de un lecho de Na2SO4. La solución orgánica se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo: agua con amonio 10 mM) para dar (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (24 mg, 0,057 mmol, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,58 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,97 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,86 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,79 (dc, J = 10,2, 5,2, 4,0 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 410,2 [(M-H)-, calc. C20H23F3N3O2, 410,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,87 min.
Ejemplo 20
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000034_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19 para obtener (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (22,9 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,29 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 2h), 3,87 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,79 (dc, J = 10,8, 5,6, 4,8 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 426,3 [(M-H)+, calc. C21H27F3N3O3, 426,2]; Cl/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,23 min.
Ejemplo 21
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000034_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19
Figure imgf000034_0003
Parte A: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentii)oxi)-5-bmmobenzonitrílo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 9,0Hz, 1H), 3,84 - 3,77 (m, 2H), 1,87-1,74 (m, 1H), 1,59 - 1,53 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,00 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 311,1, 313,1 patrón Br [(M+H)+, calc. Ci4H2oBrN2O, 311,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,01 min.
Figure imgf000034_0004
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetiipentii)oxi)-3-cianofenii)pirídin-2-ii)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida (28,9 mg, 0,078 mmol, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,58 (s, 1H), 8,44 - 8,29 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,82 (p, J = 6,2 Hz, 1 h), 1,43 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 6,7, 3,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 367,3 [(M+H)+, calc. C21H27N4O2, 367,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,82 min.
Ejemplo 22
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000035_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19 para obtener (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (21,1 mg, 0,053 mmol, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,29 (s, 1H), 8,32 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 11,9, 7,1 Hz, 2H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,81 (dc, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 1,42 (c, J = 8,2, 6,6 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 6,8, 3,8 Hz, 6H); CLEM (IEn) m/e 405,2 [(M+Na)+, calc. C2iH2sN4NaiO3, 405,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,87 min.
Ejemplo 23
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000035_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Figure imgf000035_0003
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,67 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (ddt, J = 8,8, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,93 - 6,70 (m, 2H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 7,6, 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -116,21; CLEM (IEN) m/e 336,1 [(M+H)+, calc. Ci4H2iBriF2NiOi, 336,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,18 min.
Figure imgf000035_0004
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (13 mg, 0,033 mmol, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,56 (s, 1H), 8,45 - 8,29 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,49 - 7,12 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 14,1, 7,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,34 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 392,3 [(M+H)+, calc. C21H28F2N3O2, 392,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,90 min.
Ejemplo 24
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000036_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19 para obtener (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (15,4 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,26 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,91 - 7,85 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,42 - 7,13 (m, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,41 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 11,4,6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 408,3 [(M+H)+, calc. C21H28F2N3O3, 408,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,00 min.
Ejemplo 25
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000036_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Figure imgf000036_0003
Parte A: (S)-1 -(4-bromo-2-(trífluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,41 - 7,34 (m, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,76 - 3,72 (m, 2H), 1,83 - 1,76 (m, 1H), 1,49 - 1,47 (m, 2H), 1,23 (s, 3H), 1,01 - 0,98 (m, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -58,22; CLEM (IEN) m/e 370,1 [(M+H)+, calc. Ci4H2oBriF3NiO2, 370,1]; Cl/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,33 min.
Figure imgf000036_0004
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentiI)oxi)-3-(trífluorometoxi)feniI)pirídin-2-iI)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida (14,1 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,57 (s, 1H), 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 7,6, 6,3 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (t, J = 5,1 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 426,2 [(M+H)+, calc. C21H27F3N3O3, 426,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,08 min.
Ejemplo 26
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000037_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19 para obtener (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (11,5 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,28 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,43 - 7,34 (m, 2H), 3,86 - 3,80 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 8,2, 6,3 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,7, 3,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 442,2 [(M+H)+, calc. C21H27F3N3O4, 442,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,00 min.
Ejemplo 27
(S)-W-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000037_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Parte A: (S)-1-(2-fluorofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 226,3 [(M+H)+, calc. C13H21F1 N1O1, 226,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,93 min.
Figure imgf000037_0003
Parte B: (S)-1-(4-bromo-2-(trífluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió (S)-1-(2-fluorofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (83,4 mg, 0,370 mmol) en CHCb (2 ml) para dar una solución incolora. Se añadió Br2 (0,021 ml, 0,407 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con EtOAc, después se trató con una solución acuosa de bisulfito sódico. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida para proporcionar (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (84 mg, 0,276 mmol, rendimiento del 75 %). El material en bruto se llevó tal cual. CLEM (IEN) m/e 304,1 [(M+H)+, calc. C13H2oBnF1N1O1, 304,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,05 min.
Figure imgf000038_0001
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida.
Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (14,5 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 3 l %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,55 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,84 - 3,76 (m, 2h), 2,12 (s, 3H), 1,81 (p, J =6,4 Hz, 1H), 1,38 (c, J = 7,9, 6,8 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 360,2 [(M+H)+, calc. C20H27F1N3O2, 360,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,82 min.
Ejemplo 28
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000038_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19 para obtener (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (17,1 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 510,25 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 h), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,86 - 1,74 (m, 1H), 1,46 - 1,33 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 376,2 [(M+H)+, calc. C20H27F1N3O3, 376,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,92 min.
Ejemplo 29
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000038_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo
Una suspensión de NMP (0,3 ml) de 4-bromo-2-clorofenol (0,074 g, 0,354 mmol), carbonato potásico (0,037 g, 0,266 mmol) y 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de bencilo (0,058 g, 0,177 mmol) se calentó a 50 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaOH (1 N) (2X) y agua (1X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 476,1 [(M+Na)+, calc. C2iH25BrClNaNO3, 476,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,56 min.
Figure imgf000039_0001
Parte B: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-dorofenir)pirídin-2-ir)carbamato de metilo Cbz
Una mezcla de carbonato sódico (0,177 ml, 0,354 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (10,12 mg, 0,012 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (0,035 g, 0,177 mmol) y (1-(4-bromo-2-clorofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,080 g, 0,177 mmol) en dioxano (1 ml) (desgasificado) se calentó a 85 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (a partir de acetato de etilo del 0 al 30 % en hexanos) para dar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3 -clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo Cbz (56,5 mg, 0,107 mmol, rendimiento del 61 % durante dos etapas) en forma de una espuma de color castaño. (0,565 g, rendimiento del 61 %). CLEM (IEN) m/e 548,2 [(M+Na)+, calc. C28H32ClN3O5Na, 548,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,25 min.
Figure imgf000039_0002
Parte C: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-clomfenil)pirídin-2-il)carbamato de metilo
Se añadió trietilsilano (0,026 ml, 0,161 mmol) a una suspensión de CH2Cl2 (0,5 ml) de acetato de paladio (II) (2,2 mg, 9,80 |jmol) y trietilamina (1 gota) a ta. Esta solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de la adición de una solución de CH2Cl2 (0,5 ml) de (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo protegido con Cbz (0,0565 g, 0,107 mmol) (el matraz que contenía el (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)- 3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo protegido con Cbz (0,0565 g, 0,107 mmol) se aclaró con CH2Ch (0,5 ml) y se añadió a la mezcla de reacción). La reacción anterior se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 nM) para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo (29,6 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 70 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,27 (s a, 1H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,42 (s a, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 392,2 [(M+h)+, calc. C20H27CW3O3, 392,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,75 min.
Ejemplo 30
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000040_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 29.
Figure imgf000040_0002
Parte A: (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-ir)carbamato de bencilo.
CLEM (IEN) m/e 456,1 [(M+Na)+, calc. C22H28BrNO3Na, 456,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,56 min.
Figure imgf000040_0003
Parte B: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo Cbz.
CLEM (IEN) m/e 506,1 [(M+H)+, calc. C29H36N3O5, 506,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,21 min.
Figure imgf000040_0004
Parte C: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metilfenil)pirídin-2-il)carbamato de metilo.
Se obtuvo (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo (3,7 mg, 9,96 umol, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 5 10,11 (s a, 1H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,53 (s a, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 1H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 5H), 2,28 (s, 3H), 1,86 - 1,76 (m, 1h), 1,42 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 372,3 [(M+H)+, calc. C21H30N3O3, 372,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,71 min.
Ejemplo 31
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo
Figure imgf000041_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 29.
Figure imgf000041_0002
Parte A: (1-((5-cloro-3,4-dimetilpirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)catbamato de bencilo.
CLEM (IEN) m/e 426,3 [(M+Na)+, calc. C22H29ClN2O3Na, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,57 min.
Figure imgf000041_0003
Parte B: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)pirídin-2-il)carbamato de metilo Cbz.
Una mezcla de precatalizador Xphos de 2a generación (4 mg, 5,08 |jmol), fosfato potásico tribásico (0,5 ml, 0,250 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (0,044 g, 0,225 mmol) y (1-(4-cloro-2,3-dimetilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,0385 g, 0,095 mmol) en THF (0,8 ml) se desgasificó a través de un ciclo de vacío/llenado de N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X) seguido de salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo del 0-30 % en hexanos) para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo Cbz (25 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN) m/e 520,5 [(M+H)+, calc. C30H37N3O5, 520,3]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,38 min.
Figure imgf000042_0001
Parte C: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)pirídin-2-il)carbamato de metilo
Una mezcla de Pd/C (6 mg, 5,64 |jmol) y (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo protegido con Cbz (0,025 g, 0,048 mmol) en etanol (4 ml) se hidrogenó a través de un globo de H2 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con CH2Cl2. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo (2,8 mg, 7,26 umol, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 8,26 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,67 (s, 4H), 3,48 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (t, J = 5,9 Hz, 6H). CLEM (IEN) m/e 369,2 [(M-NH2)-, calc. C22H29N2O3, 369,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,68 min.
Ejemplo 32
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000042_0002
Parte A. 2,2-dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol
Etapa 1: Formación de cloruro de sulfamoílo: En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 1000 ml equipado con un mecanismo de agitación y un embudo de adición, se cargó DCM (400 ml) e isocianato de clorosulfonilo (124 ml, 1430 mmol). En N2, esta solución se enfrió a 0 °C. Después, se añadió ácido fórmico (53,9 ml, 1430 mmol) a DCM (100 ml) y esta solución se transfirió al embudo de adición y la solución se añadió lentamente a la mezcla de reacción agitando vigorosamente. Gradualmente se formó una suspensión espesa. Se observó una exotermia lenta, por lo que se añadió hielo seco adicional al baño de acetona. Una vez que se estabilizó la temperatura, se continuó la adición del ácido fórmico. La adición se realizó en ~ 25 min. La mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante una noche.
Etapa 2: En un matraz de reacción de 4 cuello de 5 l separado, se cargaron hidroxiacetona (72,5 ml, 953 mmol), piridina (116 ml, 1430 mmol) y DCM (2000 ml). Esta solución se enfrió a -5 °C en N2. La solución de cloruro de sulfamoílo se añadió lentamente a través de un tubo de Teflon durante 10 min. Después de la adición, la reacción se agitó durante 15 min, después se retiró el baño de hielo y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. A medida que avanzaba la reacción, se formó un material gomoso. El material se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (300 g gel de sílice eluyendo con DCM). Se obtuvo 2,2-dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol (72,4 g, 536 mmol, rendimiento del 56 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROF0RMO-d) 55,09 (s, 2H), 2,44 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 136,0 [(M+H)+, calc. para C3H6NO3S 136,0].
Figure imgf000043_0001
Parte B. 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidinadel ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4-dimetilpentanoico
Una suspensión de 2,2-dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol (0,541 g, 4 mmol) en metil terc-butil éter (30 ml) se enfrió por debajo de 0 °C con un baño de hielo/IPA. A la solución enfriada se le añadió una solución de cloruro de (2-metilalil)magnesio, 0,5 M en THF (9,60 ml, 4,80 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta durante una noche. Después, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl (50 ml) y se añadió EtOAc (20 ml). La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)- 1,2,3-oxatiazolidina del ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4-dimetilpentanoico (0,567 g, 2,96 mmol, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 55,06 (quin, J=1,5 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 4,50 (s a, 1H), 4,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 1,86 (s a, 3H), 1,49 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 192,1 [(M+H)+, calc. para C7H14NO3S 192,1].
Figure imgf000043_0002
Parte C. 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de bencilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml, lavado abundantemente con N2 se le añadió una solución de 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina (0,55 g, 2,88 mmol) en THF (10 ml). Se añadió una solución de terc-butóxido potásico (4,31 ml, 4,31 mmol) en THF. La temperatura subió a 27 °C y la solución se convirtió a una suspensión. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió lentamente carbonocloridrato de bencilo (1,026 ml, 7,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2x70 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexanos) para dar 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de bencilo (0,66 g, 2,028 mmol, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,58 -7,32 (m, 5H), 5,43 - 5,25 (m, 2H), 5,01 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 h), 2,87 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 2,56 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,78 (s a, 3H), 1,64 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 326,1 [(M+H)+, calc. para C15H20NO5S 326,1].
Los compuestos racémicos se separaron por cromatografía de fluidos supercríticos quiral (Columna: OJ-H (3x25 cm, 5 |jm); Fase móvil: CO2/ MeOH (90/10)) para dar los dos enantiómeros.
Condiciones analíticas de cromatografía de fluidos supercríticos: Columna: OJ-H (0,46x25 cm, 5 jm ); presión BPR: 10 MPa (100 bar); Temperatura: 35 °C; Caudal: 3,0 ml/min; Fase móvil: CO2/MeOH (90/10); Longitud de onda del detector: UV 200-400 nm
Enantiómero 1: 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-bencilo HPLC tiempo de retención = 2,53 min.
Enantiómero 2: 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (R)-bencilo HPLC tiempo de retención = 2,97 min.
Figure imgf000043_0003
Parte D. 2,2-dióxido de (S)-4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina
A una solución en agitación de 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-bencilo (800 mg, 2,459 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd/C (262 mg, 0,246 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de reacción se agitó en una presión de 1 atm de hidrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se pasó a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó con EtOAc (15 ml). La capa orgánica se evaporó a presión reducida para proporcionar 2,2-dióxido de (S)-4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina (462 mg, 2,39 mmol, rendimiento del 97 %, pureza del 95 %) en forma de un aceite incoloro. El material se llevó adelante sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 7,69 (a, 1H) 4,33 (d, J=8,03 Hz, 1 H) 4,17 - 4,26 (m, 1 H) 1,68 - 1,81 (m, 1 H) 1,53 -1,63 (m, 1 H) 1,43 - 1,51 (m, 1 H) 1,34 (s, 3 H) 0,81 - 1,00 (m, 6 H).
Figure imgf000044_0001
Parte E. 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución en agitación de 2,2-dióxido de (S)-4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina (7 g, 15,21 mmol) en DCM (70 ml) enfriada a 0 °C, se le añadieron DMAP (1,858 g, 15,21 mmol) y (BOC)2O (5,30 ml, 22,82 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 12 h. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación que contenía agua (20 ml) y se extrajo con DCM (2X 60 ml ). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 30 % en éter de petróleo) para proporcionar 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (4,4 g, 14,70 mmol, rendimiento del 97 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 54,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,07 - 1,98 (m, J=8,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 0,99 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 6H).
Figure imgf000044_0002
Parte F: (1-(4-bromo-2-formilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
A un vial de 20 ml se le añadieron 5-bromo-2-hidroxibenzaldehído (81 mg, 0,403 mmol), 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (107,4 mg, 0,366 mmol) y K2CO3 (152 mg, 1,098 mmol) en DMF (1,2 ml) para dar una suspensión de color blanco. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 17 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hasta EtOAc al 40 %/hexanos) para proporcionar (1-(4-bromo-2-formilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (115 mg, 0,278 mmol, 76 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 10,43 (s, 1H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,94 - 1,74 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,98 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 6H); (IEN) m/e 314,0, 316,0 patrón Br [(M-Boc+H)+, calc. Ci4H2iBrNO2, 414,1]; Cl /e M tiempo de retención (método B): tR = 2,39 min.
Figure imgf000044_0003
Parte G: (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-carbonilfenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo.
A un vial de 2 ml sele añadieron (1-(4-bromo-2-formilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (27,9 mg, 0,067 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (19,79 mg, 0,101 mmol) y Na2CO3 (0,101 ml, 0,202 mmol) en dioxano (0,5 ml) en nitrógeno para dar una suspensión incolora. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (2,77 mg, 3,37 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C (temp. del baño: 105 °C) durante 3 h. La CLEM mostró conversión al producto deseado (M H = 486), pero quedó algo de material de partida. Se añadió un poco más de reactivos y se continuó calentando durante otras 3 h. La CLEM no mostró más material de partida. La mezcla se diluyó con EtOAc y se pasó a través de un lecho de Na2SO4. La solución orgánica se concentró. Se obtuvo (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-carbonilfenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo en forma de un residuo de color castaño que se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 486,4 [(M+H)+, calc. C26H36N3O6, 486,3]; CL/EM tiempo de retención (método C): ír = 4,23 min.
Figure imgf000045_0001
Parte H: (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidmximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
A un vial de 2 ml, se le añadió aldehido en bruto (10,68 mg, 0,022 mmol) en MeOH (0,5 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió NaBH4 (5 mg, 0,132 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo de color castaño se llevó directamente a la siguiente reacción. CLEM (IEN) m/e 488,2 [(M+H)+, calc. C26H38N3O6, 488,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,00 min.
Figure imgf000045_0002
Parte I: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidmximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
A un matraz de 25 ml se le añadió (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (10,73 mg, 0,022 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en MeOH, se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (7,6 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 86 % durante tres etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,28 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 h), 4,63 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,79 (td, J = 11,7, 10,6, 5,5 Hz, 1H), 1,42 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,14 (s, 3h), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6h ); CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+h)+, calc. C21H30N3O4, 388,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,55 min.
Ejemplo 33
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-ciclopropilfenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000045_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32.
Figure imgf000046_0001
Parte A: (1-(4-bromo-2-ddopropilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 2-ciclopropilfenol (584 mg, 4,35 mmol) en CH2CI2 (22 ml) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota Br2 (0,224 ml, 4,35 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida para proporcionar (1-(4-bromo-2-ciclopropilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (992 mg, 4,35 mmol, rendimiento del 100 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,43 (s, 1H), 1,82 (tt, J = 8,3, 5,3 Hz, 1H), 1,04 - 0,97 (m, 2H), 0,70 - 0,64 (m, 2H); CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,09 min.
Figure imgf000046_0002
Parte B: (1-(4-bromo-2-ciclopropilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,21 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,10 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,84 (ddt, J = 13,0, 10,9,6,5 Hz, 2h ), 1,69-1,59 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 0,99 (dd, J = 6,5, 3,1 Hz, 6h), 0,97 - 0,92 (m, 2H), 0,68 - 0,61 (m, 2h ); CLEM (Ie N) m/e 447,9 [(M+Na)+, calc. C2iH32BriNiNaiO3, 448,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,59 min.
Figure imgf000046_0003
Parte C: (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-ddopropilfenil)pirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo.
CLEM (IEN) m/e 498,1 [(M+H)+, calc. C28H40N3O5, 498,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,24 min.
Figure imgf000046_0004
Parte D: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentií)oxi)-3-ddopropilfenií)piridin-2-ií)carbamato de (S)-metilo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,25 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,81 - 3,73 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (ddd, J = 13,9, 8,8, 5,4 Hz, 1 h), 1,82 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,49-1,38 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (c, J = 6,2 Hz, 8h), 0,72 (c, J = 5,1 Hz, 2H); CLEM (Ie N) m/e 398,1 [(M+H)+, calc. C23H32N3O3, 398,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,73 min.
Ejemplo 34
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000047_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19.
Figure imgf000047_0002
Parte A: N-(4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida
A un vial de 25 ml se le añadieron (4,6-dicloropiridin-3-il)metanol (125,8 mg, 0,707 mmol) y acetamida (62,6 mg, 1,060 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) para dar una solución incolora. Mientras que se desgasificaba con N2, se añadieron PdOAc2 (7,93 mg, 0,035 mmol), XANTPHOS (30,7 mg, 0,053 mmol), CS2 CO3 (368 mg, 1,131 mmol). El vial se cerró herméticamente en nitrógeno y se calentó a 110 °C (baño: 112 °C) durante 22 h (1:30 pm). La mezcla de reacción se enfrió a ta y se repartió entre agua y EtOAc. Hubo algunos sólidos insolubles que se retiraron por filtración. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo 4 veces con EtOAc (todavía quedaba producto en ac.). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hasta MeOH al 10 %/CH2Cl2) para proporcionar N-(4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida (90 mg, 0,449 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,34 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 4,69 (s, 2H), 2,19 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 201,1 [(M+H)+, calc. C8 HioClN2O2, 201,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,73 min.
Figure imgf000047_0003
Parte B: ácido (2-acetamido-5-(hidmximetil)piridin-4-il)borónico
A un vial de 20 ml se le añadieron N-(4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida (48 mg, 0,239 mmol), ácido hipodibórico (32,2 mg, 0,359 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2,281 mg, 4,79 |jmol), precatalizador Xphos (1,882 mg, 2,393 jmol) y acetato potásico (70,4 mg, 0,718 mmol) en etanol (2 ,2 ml) para dar una suspensión de color castaño (desgasifada con N2 antes de añadir los reactivos). La botella se tapó y se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material en bruto se llevó sin purificación.
Figure imgf000047_0004
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trífluorometil)fenil)-5-(hidmximetil)pirídin-2-il)acetamida
A un vial de 20 ml se le añadieron ácido (2-acetamido-5-(hidroximetil)piridin-4-il)borónico (50,2 mg, 0,239 mmol), fosfato potásico tribásico (2 ml, 1,000 mmol). Después de desgasificar con N2 durante 5 min, se añadieron precatalizador Xphos (3,76 mg, 4,78 jmol) y (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (30 mg, 0,076 mmol) (preparada como se ha descrito en el Ejemplo 19. Parte A) en tetrahidrofurano (2 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y EtOAc. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (S)-W-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida (27,7 mg, 0,060 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 m Hz , DMSO-ds) 510,57 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1h), 7,80 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,36 (s, 2H), 3,86 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,1 Hz, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 2H), 1,13 (s, 3h), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 440,2 [(M+h)+, calc. C22H29F3N3O3, 440,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,67 min.
Ejemplo 35
(S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000048_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,5 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,74 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,96 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,7Hz, 1H), 7,01 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,05 (c, J = 9,6 Hz, 2H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,6 Hz, 1H), 1,61-1,47 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 403,4 [(M+H)+, calc. C20H24F5N2O1, 403,2]; Cl/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,13 min.
Ejemplo 36
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000048_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo (32 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 1,56 (dp, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 1,23 (cd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,68 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 6h); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -115,30 (d, J = 54,0 Hz); CLEM (IEN) m/e 360,2 [(M+H)+, calc. C20H24F2N3O1, 360,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,69 min.
Ejemplo 37
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000049_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (31,9 mg, 0,080 mmol, rendimiento del 61 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,22 - 6,94 (m, 2H), 6,76 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 1,54 (dp, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,30-1,13 (m, 2H), 0,95 (s, 3H), 0,67 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -73,65, -115,33); CLEM (IEN) m/e 407,2 [(M+Na)+, calc. C2oH24F4N2NaiOi, 407,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,89 min.
Ejemplo 38
(S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000049_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (21,1 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 13,4, 5,4 Hz, 3H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 1,64 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,26 (dc, J = 14,8, 8,3, 6,9 Hz, 2h), 0,98 (s, 3H), 0,75 (t, J = 5,9 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 419,3 [(M+H)+, calc. C20H24F5N2O2, 419,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,03 min.
Ejemplo 39
(S)-1-(4-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000049_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,79 (m, 2H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1h), 3,87 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 1,80 (sept., J = 6,5 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 3h), 0,92 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -61,18, -71,35); CLEM (IEN) m/e 405,1 [(M+h )+, calc. C19H22O 1F4N2O1, 405,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,04 min.
Ejemplo 40
(S)-1-(4-(5-doro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000050_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,2 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,45 (s, 1H), 7,88 - 7,80 (m, 2H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,82 (m, 2H), 1,80 (dp, J = 12,8,6,5 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 5,5Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -61,16, - 71,37; CLEM (IEN) m/e 405,1 [(M+H)+, calc. CigH22CliF4N2Oi, 405,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,04 min.
Ejemplo 41
(S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000050_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14,1 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 42 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,87 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 2,17(s, 3H), 1,81 (dp, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -61,03, -71,80); CLEM (IEN) m/e 385,2 [(M+H)+, calc. C20H25F4N2O1, 385,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,99 min.
Ejemplo 42
(S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000050_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 21 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1h ), 3,90 (c, J = 8,8 Hz, 2H), 1,79 (dc, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J= 5,5 Hz, 2H), 1,13 (s, 3h), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -61,23, -89,72, -89,79); CLEM (IEN) m/e 389,2 [(M+H)+, calc. C19H22F5N2O1, 389,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,01 min.
Ejemplo 43
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000051_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Una mezcla de carbonato sódico (0,068 ml, 0,136 mmol), complejo dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (3,89 mg, 4,76 |jmol), ácido piridin-4-ilborónico (8,36 mg, 0,068 mmol) y (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0241 g, 0,068 mmol) en dioxano (0,5 ml) (desgasificado con N2) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM). Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina (89 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,62 (d, J=5,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) CLEM (IEn) m/e 353,2 [(M+H)+, calc. C19H24F3N2O, 353,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,48 min.
Ejemplo 44
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000051_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 43. Se obtuvo (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,3 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, METANOL-d4) 58,27 (d, J=5,4 Hz, 1H), 8,10 - 8,04 (m, 2H), 7,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 4,19 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 1,94 (s, 3H), 1,77 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,71 - 1,63 (m, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 371,2 [(M+H)+, calc. C19H23F4N2O, 371,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,95 min.
Ejemplo 45
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000051_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina (16 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,68 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 8,19-8,18 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,94 (d, J= 5,9 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,8Hz, 1H), 4,26 (c, J = 10,1 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,83 (dc, J = 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,74 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1h), 1,62 (dd, J = 14,6, 5,8 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -60,51, -73,76 (TFA); CLEM (IEN) m/e 361,2 [(M+h)+, calc. C20H26F3N2O1 , 367,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,51 min.
Ejemplo 46
(S)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000052_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,5 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,47 (s, 1H), 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,86 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 1,80 (sept., J = 6,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -61,00; CLEM (IEN) m/e 383,2 [(M+H)+, calc. C20H26F3N2O2, 383,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,58 min.
Ejemplo 47
(S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000052_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amin (8,9 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,66 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,51 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,8Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,1,4,9 Hz, 1h), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,89 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 1,80 (dp, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -61,17, -133,88); CLEM (IEN) m/e 371,2 [(M+h)+, calc. C19H23F4N2O1, 371,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,88 min.
Ejemplo 48
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000052_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo (39,4 mg, 0,116 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,49 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,98 - 3,87 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 324,1 [(M+H)+, calc. C20H26N3O1, 324,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,46 min.
Ejemplo 49
(S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000053_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,8 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,42 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,22 (ddd, J = 13,9, 8,4, 5,3 Hz, 1H), 1,82 (dc, J = 12,7,6,4 Hz, 1h), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 8H), 0,77 (c, J = 4,3, 3,5 Hz, 2H). (2-Py-Me probablemente se ocultó en un pico Dm So de 2,51); CLEM (IEN) m/e 339,1 [(M+H)+, calc. C22H31N2O1 , 339,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,56 min.
Ejemplo 50
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000053_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (22 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,48 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 1H), 7,43 - 7,16 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,43 (cd, J = 14,1,5,7 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 349,0 [(M+H)+, calc. C20H27F2N2O1 , 349,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,47 min.
Ejemplo 51
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo
Figure imgf000053_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 29.
Figure imgf000054_0001
Parte A: (1-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo
Una suspensión de NMP (0,3 ml) de 5-doropiridin-2-ol (0,023 g, 0,180 mmol), carbonato sódico (0,019 g, 0,180 mmol) y 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de bencilo (0,0392 g, 0,120 mmol) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-30 % en hexanos) para proporcionar (1-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,0387 g, 0,103 mmol, rendimiento del 86 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,08 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 5H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 (s, 3H), 4,42 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,87 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,63 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,96 (dd, J = 6,3, 4,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 377,3 [(M+H)+, calc. C2oH26ClN2O3, 377,2]; CL/Em tiempo de retención (método A): tR = 2,42 min.
Figure imgf000054_0002
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de metilo Cbz
Una mezcla de precatalizador XPHOS de 2a generación (1,587 mg, 2,017 |jmol), fosfato potásico tribásico (0,403 ml, 0,202 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (0,020 g, 0,101 mmol) y (1-((5-cloropiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,038 g, 0,101 mmol) en THF (0,2 ml) se desgasificó a través de un ciclo de vacío/llenado de N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante una noche. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X) seguido de salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se purificó cromatografía sobre gel de sílice (50-100 % acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo Cbz (0,011 g, 0,022 mmol, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanco. CLEM (IEN) m/e 493,3 [(M+H)+, calc. C27H33N4O5, 493,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,13 min.
Figure imgf000054_0003
Parte C: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de metilo
Una mezcla de Pd/C (5 mg, 4,70 |jmol) y (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo Cbz (0,011 g, 0,022 mmol) en etanol (4 ml) se hidrogenó con un globo de H2 a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró y se lavó con DCM. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/ acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo (6,6 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 82 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,53 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,14 - 4,00 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 359,3 [(M+H)+, calc. C19H27N4O3, 359,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,55 min.
Ejemplo 52
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000055_0001
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000055_0002
Parte A: (S)-1-((5-bmmo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 323,1 [(M+Na)+, calc. Ci3H2iBrN2ONa, 323,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,96 min.
Figure imgf000055_0003
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metil-[3,4’-bipiridin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Una mezcla de carbonato sódico (0,149 ml, 0,299 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (6,10 mg, 7,47 jmol), (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,045 g, 0,149 mmol) y ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (0,029 g, 0,149 mmol) en dioxano (0,5 ml) (desgasificado con N2) se calentó a 80 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM para proporcionar (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metil-[3,4-bipiridin]-2- il)carbamato de (S)-metilo (11,0 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 20 %) en forma de un sólido de color blanquecino, Rm N 1H (600 MHz, DMSO-d6) 5 10,25 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 2,51 (s a, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 -1,77 (m, 1H), 1,59 - 1,39 (m, 2h), 1,20 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 373,4 [(M+H)+, calc. C20H29N4O3373,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,89 min.
Ejemplo 53
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000056_0001
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000056_0002
Parte A: (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de carbonato sódico (0,246 g, 2,323 mmol), 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,3408 g, 1,162 mmol) y 5-bromo-2-hidroxinicotinonitrilo (0,277 g, 1,394 mmol) en DMF (4 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con NaOH (1 N) (2X) y agua (1X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-25 % en hexanos) para proporcionar (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,261 g, 0,633 mmol, rendimiento del 55 %) en forma de un aceite transparente. CLEM (IEN) m/e 436,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H26BrN3O3Na, 436,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,38 min.
Figure imgf000056_0003
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de Boc-(S)-metilo.
CLEM (IEN) m/e 484,4 [(M+H)+, calc. C25H34N5O5, 484,3]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,24 min.
Figure imgf000056_0004
Parte C: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (13,3 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 510,36 (s, 1H), 8,81 - 8,77 (m, 1H), 8,68 - 8,63 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,39 (s a, 2H), 1,82 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,95 - 0,90 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 367,2 [(M-NH2), calc. C20H23N4O3, 367,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,63 min.
Ejemplo 54
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000057_0001
Parte A: (S)-1-((5-bromo-4-metilpirídin-2-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 301,2 [(M+H)+, calc. Ci3H22BrN2O, 301,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,77 min.
Figure imgf000057_0002
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[3,4’-bipiridin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (15,3 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 32 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,34 - 8,30 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,11 - 7,08 (m, 1H), 6,85 (s, 1H), 4,01 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,88 (s, 1H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,37 (s, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,93 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,3 [(M+H)+, calc. C20H29N4O3, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,60 min.
Ejemplo 55
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000057_0003
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000058_0001
Parte A: (1-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,07 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,65 (s a, 1H), 4,48 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,90 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 0,99 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 2,0 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 443,1 [(M+Na)+, calc. C i7H2sBrClN2O3Na, 443,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,55 min.
Figure imgf000058_0002
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de Boc-(S)-metilo.
CLEM (IEN) m/e 493,4 [(M+H)+, calc. C24H34ON4O5, 493,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,38 min.
Figure imgf000058_0003
Parte C: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-doro-[3,4-bipiridin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (19,6 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,49 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 h), 4,22 - 4,06 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,34 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 3,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 393,3 [(M+H)+, calc. C19H26ON4O3, 393,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,98 min. Ejemplo 56
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metoxi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000058_0004
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000059_0001
Parte A: (S)-1-((5-bmmo-3-metoxipiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 338,9 [(M+Na)+, calc. Ci3H2iBrN2O2Na, 339,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,87 min.
Figure imgf000059_0002
Parte B: (6-((2-amino-2,4-dimetilpentir)oxi)-5-metoxi-[3,4’-bipirídin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metoxi-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (8,4 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,32 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,08 (c, J = 10,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,45 (s a, 3H), 1,81 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1H), 1,47 - 1,31 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (m, 6h); CLEM (IEN) m/e 389,1 [(M+H)+, calc. C20H29N4O4, 389,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,64 min.
Ejemplo 57
(S)-1-((2'-cloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000059_0003
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo (S)-1-((2'-cloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15 mg, 0,044 mmol, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,51 (s a, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,09 (s a, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,40 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (t, J = 6,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 334,3 [(M-NH2)+, calc. Ci8H25ClN3O, 334,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,94 min.
Ejemplo 58
(S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000059_0004
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo (S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,1 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 81 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,72 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,80 (tt, J = 11,5, 5,7 Hz, 1H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 1,14 (s, 3h), 0,92 (m, 6 H); CLEM (IEN) m/e 350,3 [(M+h )+, calc. C19H26F2N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,80 min.
Ejemplo 59
(S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo
Figure imgf000060_0001
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000060_0002
Parte A: (1-((3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de 20 ml se le añadieron (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (73 mg, 0,177 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (54,0 mg, 0,212 mmol) y acetato potásico (52,1 mg, 0,531 mmol) en dioxano (2 ml) con burbujeo de nitrógeno para dar una suspensión incolora. Se añadió PdCh(dppf) (3,89 mg, 5,31 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000060_0003
Parte B: (1-((5-dano-2-(difluorometil)-[3,4-bipirídin]-6-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
La mezcla de (1-((3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,040 g, 0,088 mmol), complejo 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) diclorometano (5,03 mg, 6 ,16 jmol), clorhidrato de 4-cloro-2-(difluorometil)piridina (0,018 g, 0,088 mmol) y Na2CO3 (0,176 ml, 0,352 mmol) en dioxano (1 ml) (desgasificado con N2) se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se llevó directamente a la siguiente reacción. CLEM (IEN) m/e 483,2 [(M+Na)+, calc. C24H3oF2N4NaiO3, 483,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,30 min.
Figure imgf000061_0001
Parte C: (S)-6-((2-amino-2,4-dimetiipentii)oxl)-2'-(difiuorometii)-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrílo.
Se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 51 para proporcionar (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo (4,7 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 15 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,02 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,6Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,02 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,63 (d, J= 11,6 Hz, 1H), 4,51 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 1,86 (dc, J= 12,4,6,2 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 14,4, 5,5 Hz, 1H), 1,62 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1h), 1,41 (s, 3H), 0,98 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -73,65; CLEM (IEN) m/e 383,3 [(M+Na)+, calc. CigH22F2N4NaiOi, 383,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,77 min.
Ejemplo 60
(S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000061_0002
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo (S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2 mg, 5,99 umol, rendimiento del 31 %) en forma de un sólido de color blanquecino. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,59 (d, J=1,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,19­ 4,10 (m, 2H), 2,53 (s, 3h), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,47 - 1,37 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,99 - 0,88 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 334,3 [(M+H)+, calc. Ci8H25ClN3O, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,90 min.
Ejemplo 61
(S)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000061_0003
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo (S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'- bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20,5 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,47 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,80 (dc, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 297,1 [(M-NH2)+, calc. CigH25ClN2O, 297,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR =1,51 min.
Ejemplo 62
(S)-1-((5-metoxi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000062_0001
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo (S)-1-((5-metoxi-2-metil-[3,4-bipindin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20,5 mg, 0,065 mmol, rendimiento del 41 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,48 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,06 (c, J = 10,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2h), 1,11 (s, 3H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 330,1 [(M+H)+, calc. C19H28N3O2, 330,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,42 min.
Ejemplo 63
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo
Figure imgf000062_0002
Parte B: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo Cbz.
CLEM (IEN) m/e 493,0 [(M+H)+, calc. C27H33N4O5, 493,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,15 min.
Figure imgf000063_0001
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo
Una mezcla de Pd/C (4 mg, 3,76 |jmol) y (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo protegido con Cbz (0,0123 g, 0,025 mmol) en etanol (4 ml) se agitó en un globo de H2 a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y el matraz se aclaró con CH2Ch. La torta de filtro se lavó con CH2Ch. El filtrado se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo (12,1 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 98 %) en forma de un sólido de color blanquecino. r Mn 1H (600 MHz, DMSO-d6) 510,14 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,82 (tt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 2H), 1,14 (s, 3h ), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 359,3 [(M+H)+, calc. C19H27N4O3, 359,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,48 min.
Ejemplo 64
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000063_0002
Preparado como en el Ejemplo 19.
Figure imgf000063_0003
Parte A: (S)-1-((6-bmmo-2-metilpiridin-3-i[)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 284,2 [(M-NH2)+, calc. Ci3Hi9BrNO, 284,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,78 min (SM: tR = 1,61 min).
Figure imgf000063_0004
Parte B: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (8,5 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino. . r Mn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,48 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 2,0 Hz, 2h), 3,58 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,79 (m, 1H), 1,51 - 1,34 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,3 [(M+h )+, calc. C20H29N4O3, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,82 min.
Ejemplo 65
(S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000064_0001
Preparado como en el Ejemplo 51. Se obtuvo ((S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,2 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,49 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,54 (s, 3h), 2,51 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,2 Hz, 6 h); CLEM (IEN) m/e 314,4 [(M+H)+, calc. C19H28N3O, 314,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,84 min.
Ejemplo 66
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000064_0002
Preparado como en el Ejemplo 32.
Figure imgf000064_0003
Parte A: (1-((2-doro-6-yodopirídin-3-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 490,9 [(M+Na)+, calc. Ci7H26ClIN2NaO3, 491,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,40 min.
Figure imgf000064_0004
Parte B: (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-cloro-[2,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo.
CLEM (IEN) m/e 493,0 [(M+H)+, calc. C24H34ON4O5, 493,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,19 min.
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-cloro-[2,4'-bipirídin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-cloro-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (12,6 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 69 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,45 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,81 (dc, J = 13,1,6,5 Hz, 1h), 1,45 (cd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H); CLEM (Ie N) m/e 393,0 [(M+H)+, calc. Ci9H26CliN4O3, 393,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,66 min.
Ejemplo 67
(S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000065_0001
Preparado como en el Ejemplo 32.
Figure imgf000065_0002
Parte A: (1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
Síntesis seguida del procedimiento previo. CLEM (IEN) m/e 434,0 [(M+H)+, calc. C23H33CliN3O3, 434,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,96 min.
Figure imgf000065_0003
Parte B: (S)-1-((6-doro-2-metil-[2,-4-bipirídin]-5-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
Se obtuvo (S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,6 mg, 0,013 mmol, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,76 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,82 (p, J = 6,4 Hz, 1 h), 1,52 - 1,38 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 334,1 [(M+H)+, calc. Ci8H25CliN3Oi, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,48 min.
Ejemplo 68
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000066_0001
Preparado como en el Ejemplo 32.
Figure imgf000066_0002
Parte A: (1-((6-dom-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 357,3 [(M+H)+, calc. C18H30CIN2O3, 357,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,23 min.
Figure imgf000066_0003
Parte B: (1-((6-doro-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 357,3 [(M+H)+, calc. C18H30ON2O3, 357,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,23 min.
Figure imgf000066_0004
Parte C: (S)-1-((6-doro-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
CLEM (IEN) m/e 257,0 [(M+H)+, calc. C13H22ON2O, 257,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,70 min.
Parte D: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo.
Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (1,1 mg, 2,92 umol, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 58,49 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,71 (s, 3h), 2,32 (s, 3H), 1,86 -1,79 (m, 1H), 1,42 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,1 [(M+H)+, calc. C20H29N4O3, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Ejemplo 69
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000067_0001
Preparado como en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinolin-4-il)- 2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina (50 mg, 0,123 mmol, rendimiento del 17 %) en forma de un sólido de color pardo. Rm N 1H (400 MHz, ClOROFORMO-d) 58,96 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 4,2, 1,4 Hz, 2H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,86 (m, 2H), 1,82 (d, J = 6,5 Hz, 1 h ), 1,68 - 1,59 (m, 2h), 1,54 (t, J = 5,5 Hz, 2h), 1,28 (s, 3H), 1,06 - 0,98 (m, 6H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -62,29 (s, 3F); CLEM (IEN) m/e 403,2 [(M+H)+, calc. C23H26F3N2O, 403,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,73 min.
Ejemplo 70
(S)-2,'4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000067_0002
Preparado como en el Ejemplo 32. Una mezcla de 2-(diciclohexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2,90 mg, 6,09 |jmol), acetato potásico (0,090 g, 0,913 mmol), precatalizador Xphos de 2a generación (2,395 mg, 3,04 |jmol), 4-cloro-8-(trifluorometil)quinolina (0,0705 g, 0,304 mmol) y ácido hipodibórico (0,041 g, 0,457 mmol) en etanol (4 ml) se desgasificó tres veces a través de un ciclo de vacío/llenado de N2. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,026 g, 0,073 mmol) y precatalizador Xphos de 2a generación (2,395 mg, 3,04 jmol) en THF (4 ml) a la mezcla de reacción, seguido de la adición de fosfato potásico tribásico (3 ml, 1,500 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a un ciclo de vacío/llenado de N2 tres veces antes de calentarse a 80 °C durante una noche. La reacción se enfrió a ta, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina (8,9 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 5 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,11 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,70 (d, J = 4,3 Hz, 1 h ), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,94 - 3,87 (m, 2h), 1,82 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2h), 1,15 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 471,3 [(M+H)+, calc. C24H25F6N2O, 471,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,28 min.
Ejemplo 71
(S)-1-(4-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000068_0001
Preparado como en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-(4-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,2 mg, 9,89 umol, rendimiento del 2 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,96 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,97 - 7,79 (m, 3H), 7,77 (s, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (d, J = 4,9 Hz, 6H); CLEM (Ie N) m/e 404,2 [(M-Nh 2)+, calc. C23H22F4NO, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,88 min.
Ejemplo 72
(S)-1-(4-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000068_0002
Preparado como en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-(4-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (17,5 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,02 - 8,96 (m, 1H), 7,82 - 7,76 (m, 1H), 7,73 (s a, 2H), 7,56 (s a, 1H), 7,46 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,82 (s a, 1H), 1,42 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6h ); CLEM (IEN) m/e 439,4 [(M+H)+, calc. C23H24F5N2O, 439,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,14 min.
Ejemplo 73
(S)-1-(4-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000068_0003
Preparado como en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-(4-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,6 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 10,3, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,92 (c, J = 8,9 Hz, 2H), 1,83 (dt, J = 13,1,6,7 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 6,7, 3,2 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -61,01, -244,69); CLEM (IEn) m/e 421,2 [(M+H)+, calc. C23H25F4N2O1 , 421,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,80 min.
Ejemplo 74
(S)-1-(2-cidopropil-4-(quinolin-4-N)fenoxi)-2,4-dimetNpentan-2-amina
Figure imgf000069_0001
Preparado como en el Ejemplo 32.
Figure imgf000069_0002
Parte A: (1-(2-ddopropil-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 475,1 [(M+H)+, calc. C30H39N2O3, 475,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,21 min.
Figure imgf000069_0003
Parte B: (S)-1-(2-ddopmpil-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
Se obtuvo (12,7 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 33 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,27 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,6 Hz, 1H), 1,47 (c, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (c, J = 7,9, 7,2 Hz, 8h ), 0,71 (t, J = 4,1 Hz, 2H); CLEM (IEN) m/e 375,1 [(M+H)+, calc. C25H31N2O1, 375,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,69 min.
Ejemplo 75
1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000069_0004
Preparado como en el Ejemplo 29.
Figure imgf000070_0001
Parte A: (1-(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo.
Una suspensión de NMP (0,3 ml) de 4-bromo-2-cloro-6-fluorofenol (23,00 mg, 0,102 mmol), carbonato sódico (35 mg, 0,330 mmol) y 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de bencilo (0,0334 g, 0,102 mmol) se calentó a 50 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 496,0 [(M+Na)+, calc. C2iH24ClBrFNO3Na, 494,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,59 min.
Figure imgf000070_0002
Parte B: (1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo.
CLEM (IEN) m/e 521,4 [(M+H)+, calc. C30H31CFN2O3, 521,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,38 min.
Figure imgf000070_0003
Parte C: 1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-aminaSe añadió trietilsilano(0,1 ml, 0,626 mmol) a una suspensión de CH2Cl2 (0,2 ml) de acetato de paladio (II) (2 mg, 8,91 |jmol) y trietilamina(0,1 ml, 0,717 mmol) a ta. La reacción se volvió de color negro. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 10 min antes de la adición de una solución de CH2Ch (0,2 ml) de (1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,0441 g, 0,085 mmol) (el matraz contenía el (1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,0441 g, 0,085 mmol) se aclaró con CH2Ch (0,2 ml) y se añadió a la mezcla de reacción). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar 1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,9 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 26 %.) RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,96 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 3,98 - 3,90 (m, 2H), 1,89 - 1,81 (m, 1H), 1,44 (dd, J = 14,9, 5,7 Hz, 2h), 1,18 (s, 3h ), 0,97 (dd, J = 9,4, 6,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 387,2 [(M+H)+, calc. C22H25FClN2O, 387,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,70 min.
Ejemplo 76
(S)-1-((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000071_0001
Los intermedios se prepararon como se ha descrito en el Ejemplo 19. Una mezcla de acetato potásico (0,026 g, 0,266 mmol), (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0267 g, 0,089 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,027 g, 0,106 mmol) en dioxano (1 ml) se sometió a vacío/relleno de N2 (5X). Se añadió PdCl2(dppf) (1,946 mg, 2,66 jmol) a la mezcla de reacción y la reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron PdCl2(dppf) (3,26 mg, 4,45 |jmol), carbonato sódico (0,089 ml, 0,178 mmol, 2 N), 4-cloro-7-fluoroquinolina (16,16 mg, 0,089 mmol) y (S)-2,4-dimetil-1-((3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)pentan-2-amina (31,0 mg, 0,089 mmol) en dioxano (1,2 ml) al recipiente de mezcla y la mezcla se desgasificó a través de un ciclo de vacío/llenado de N2 tres veces. La mezcla de reacción se calentó a 130 °C durante 4 h. La reacción se enfrió a ta, después se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (2X) seguido de salmuera. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo/agua/acetato de amonio 10 mM) para proporcionar (S)-1-((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,2 mg, 0,041 mmol, rendimiento del 47 %) en forma de un sólido de color blanquecino, RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,99 - 8,95 (m, 1H), 8,20 - 8,16 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,46 (s a, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,45 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,95 (t, J = 6,1 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 386,2 [(M+H)+, calc. C22H27FN3O, 386,2]; Cl/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,78 min.
Ejemplo 77
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000071_0002
Preparado como en el Ejemplo 53.
Figure imgf000071_0003
Parte A: (1-((5-bromo-3-cianopirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 434,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H26N3O3Na, 434,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,38 min.
Figure imgf000072_0001
Parte B: 4-bromo-5,7-difluoroquinolina
A un tubo de microondas de 20 ml se le añadieron 4-doro-5,7-difluoroquinolina (0,159 g, 0,795 mmol) y propionitrilo (1 ml), seguido de TMS-Br (0,206 ml, 1,59 mmol) a temperatura ambiente. Se formó un precipitado. El tubo se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla en bruto se vertió en NaOH helado (1 N, 3 ml) y el tubo se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo con éter dietílico (3X). Las capas de éter dietílico se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 4-bromo-5,7-difluoroquinolina (14,2 mg, 0,582 mmol, rendimiento del 73 %) en forma de un sólido de color amarillo. CLEM (IEN) m/e 243,8 [(M+Na)+, calc. C9H5BrNF2, 244,0]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,04 min.
Figure imgf000072_0002
Parte C: 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
Una mezcla de acetato potásico (0,122 g, 1,242 mmol), 4-bromo-5,7-difluoroquinolina (0,1010 g, 0,414 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,126 g, 0,497 mmol) en dioxano (3 ml) se sometió a un ciclo de vacío/rellenado con nitrógeno 5 veces. Se añadió PdCh(dppf) (9,09 mg, 0,012 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente y la reacción se calentó a 80 °C durante una noche. El producto en bruto se usó tal cual en la siguiente etapa.
Figure imgf000072_0003
Parte D: (1-((3-dano-5-(5,7-difluomquinolin-4-il)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ir)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de carbonato sódico (0,138 ml, 0,276 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) diclorometano (7,89 mg, 9,66 |jmol), 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina (0,040 g, 0,138 mmol) y (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,057 g, 0,138 mmol) en dioxano (2 ml) (desgasificado) se calentó a 100 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (3X). La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 0-10-25 % en hexanos) para proporcionar (1-((3-ciano-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,0372 g, 0,075 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un sólido de color pardo. CLEM (IEN) m/e 519,0 [(M+Na)+, calc. C27H3oF2N4O3Na, 519,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,38 min.
Figure imgf000073_0001
Parte E: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)nicotinonitrilo.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,04 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,54 (s a, 1H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 -7,59 (m, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,30 - 4,17 (m, 2H), 3,44 (s a, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,96 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 2,9 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 397,2 [(M+H)+, calc. C22H23F2N4O, 397,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): tR = 2,39 min.
Ejemplo 78
(S)-1-((3-doro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000073_0002
Preparado como en el ejemplo 77.
Figure imgf000073_0003
Parte A: (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxl)-2,4-dimetilpentan-2-amina Boc.
(IEN) m/e 470,4 [(M+H)+, calc. C26H33ClN3O3, 470,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,45 min.
Figure imgf000073_0004
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,99 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,89 - 7,80 (m, 2H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,59 - 4,42 (m, 2h), 1,94 - 1,61 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 0,98 (t, J = 6,4 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 370,3 [(M+H)+, calc. C2iH25ClN3O, 370,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,09 min.
Ejemplo 79
(S)-1-((3-metoxi-5 -(quinoNn-4-N)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000074_0001
Preparado como en el Ejemplo 77. Se obtuvo (S)-1-((3-metoxi-5-(quinolin-4-N)piridin-2-N)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,4 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 23 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,96 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,17 - 4,06 (m, 2H), 3,60 (s a, 3H), 1,84 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 366,0 [(M+H)+, calc. C22H28N3O2, 366,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,55 min.
Ejemplo 80
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nicotinonitrilo
Figure imgf000074_0002
Preparado como en el Ejemplo 77.
Figure imgf000074_0003
Parte A: (1-((3-ciano-5-(1, 6-naftiridin-4-il)piridin-2-il)ox¡)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 484,2 [(M+Na)+, calc. C26H3iF2N5NaiO3, 484,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,14 min.
Figure imgf000074_0004
Parte B: (S)-2-((2-amlno-2,4-dimetilpentil)oxl)-5-(1,6-naftirídin-4-il)nicotinonitrílo.
Se obtuvo (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nicotinonitrilo (22 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 66 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 Mhz , DMSO-ds) 59,28 (s, 1H), 9,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4,68 (d, J= 11,6 Hz, 1h), 4,56 (d, J= 11,5 Hz, 1H), 1,89 (dc, J = 12,7,6,2 Hz, 1H), 1,81 (dd, J = 14,4, 5.5 Hz, 1H), 1,64 (dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 362,2 [(M+H)+, calc. C21H24N5O1, 362,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,56 min.
Ejemplo 81
(S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000075_0001
Preparado como en el Ejemplo 77. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina (10,3 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,96 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 3H), 7,51 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,84 (dc, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 1,50 - 1,38 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,96 (t, J = 6,2 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 350,3 [(M+H)+, calc. C22H28N3O1, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,86 min.
Ejemplo 82
(S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000075_0002
Preparado como en el Ejemplo 77. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina (11 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 39 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,97 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 - 7,57 (m, 3H), 3,94 (s, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 350,1 [(M+H)+, calc. C22H28N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Ejemplo 83
(S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000075_0003
Preparado como en el Ejemplo 77.
Figure imgf000076_0001
Parte A: (1-((2-doro-6-(quinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 470,0 [(M+H)+, calc. C26H33CI1N3O3, 470,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,15 min.
Figure imgf000076_0002
Parte B: (S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Se obtuvo (6,3 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido de color blanquecino. . RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 3H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 3,97 - 3,87 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 12,8,6,5 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,96 (t, J = 6,0 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 370,0 [(M+H)+, calc. C2iH25CliN3Oi, 370,2]; CL/EM tiempo de retención (método b): ír = 1,57 min.
Ejemplo 84
(S)-1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000076_0003
Preparado como en el ejemplo 19 para obtener (S)-1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (27 mg, 0,069 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,36 (d, J= 5,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 2H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1h), 3,92 - 3,84 (m, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 1H), 1,60 -1,48 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,01 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -62,31 (s, 3F); CLEM (IEN) m/e 392,2 [(M+H)+, calc. C21H25F3N3O, 392,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,81 min.
Ejemplo 85
(S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000077_0001
Parte A: 4-(4-metoxi-3-(trífluorometíi)fenii)-1,6-naftirídina.
A un vial de 20 ml se le añadieron 4-doro-1,6-naftiridina (200 mg, 1,215 mmol), ácido (4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)borónico (321 mg, 1,458 mmol) y fosfato potásico tribásico (4,86 ml, 2,430 mmol) en THF (2,5 ml) para dar una suspensión de color amarillo. Después de desgasificar con N2 durante 5 min, se añadió un precatalizador Xphos de 2a (19,12 mg, 0,024 mmol). La mezcla se cerró herméticamente en nitrógeno y se calentó a 40 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hasta MeOH al 8 %/cH2Cl2) para proporcionar 4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridina (369 mg, 1,213 mmol, rendimiento cuantitativo) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 9,37 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,63; CLEM (IEN) m/e 305,2 [(M+h )+, calc. C16H12F3N2O1, 305,1]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,86 min.
Figure imgf000077_0002
Parte B: 4-(1, 6-nafíirídin-4-ii)-2-(trifiuorometii)fenoi
A un matraz de fondo redondo de 250 se le añadió 4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridina (369 mg, 1,213 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) en nitrógeno para dar una solución de color amarillo. Se añadió lentamente BBr3 (12,13 ml, 12,13 mmol). La mezcla se calentó a reflujo en nitrógeno durante 5 h. La reacción se detuvo lentamente con NaOH 1 N para ajustar el pH a ~5. Se añadió EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (hasta MeOH al 8 %/CH2Cl2) para proporcionar 4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (124 mg, 0,427 mmol, 35 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 59,45 (s, 1H), 9,21 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 1H), 7,60 (c, J = 3,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -62,58; CLEM (IEN) m/e 291,2 [(M+H)+, calc. C15H10F3N2O1, 291,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,59 min.
Figure imgf000078_0001
Parte C: (1-(4-(1,6-naftirídin-4-il)-2-(trífluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 526,2 [(M+Na)+, calc. C27H32F3N3NaiO3, 526,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,31 min.
Figure imgf000078_0002
Parte D: (S)-1-(4-(1,6-naftirídin-4-ir)-2-(trífluorometir)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina.
Se obtuvo (35,7 mg, 0,087 mmol, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,26 (s, 1H), 9,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,6 Hz, 1H), 3,94 (c, J = 9,0Hz, 2H), 1,83 (dc, J = 12,9,6,4 Hz, 1H), 1,44 (dd, J = 5,8, 2,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 6,8, 3,3 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6 ) 5 -61,02; CLEM (IEN) m/e 404,2 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O1, 362,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,79 min.
Ejemplo 86
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000078_0003
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000078_0004
Parte A: (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,63 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 9,0Hz, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1h), 1,86-1,75 (m, 1H), 1,47 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,37 (s, 9H), 0,99 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 0,97 (d, J = 1,9 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 432,9 [(M+Na)+, calc. Ci9H27BriN2NaiO3, 433,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,38 min.
Figure imgf000079_0001
Parte B: (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxl)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo.
CLEM (IEN) m/e 481,1 [(M+Na)+, calc. C25H39BN2NaO5, 481,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,49 min.
Figure imgf000079_0002
Parte C: (1-(2-ciano-4-(1,6-naftiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 483,1 [(M+Na)+, calc. C27H32N4NaiO3, 483,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,10 min.
Figure imgf000079_0003
Parte D: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftirídin-4-il)benzonitrilo.
Se obtuvo (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitrilo (6,7 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,27 (s, 1H), 9,17 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,03 - 3,92 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,51-1,40 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,96 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 361,0 [(M+H)+, calc. C22H25N4O1, 361,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,58 min.
Ejemplo 87
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitrilo
Preparado como en el Ejemplo 51.
Figure imgf000080_0001
Parte A: (1-(2-ciano-4-(1,5-naftiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo.
CLEM (IEN) m/e 483,1 [(M+Na)+, calc. C27H32N4NaiO3, 483,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,22 min.
Figure imgf000080_0002
Parte B: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitrilo.
Se obtuvo (5,5 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,06 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18-8,11 (m, 1H), 7,90 - 7,82 (m, 2H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 1,84 (dt, J = 12,4, 6,5 Hz, 1H), 1,45 (dd, J = 5,6, 2,5 Hz, 2h), 1,17 (s, 3h), 0,95 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 6H). (OCH2 probablemente se ocultó en un pico amplio); CLEM (IEN) m/e 361,0 [(M+h)+, calc. C22H25N4O1, 361,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,68 min.
Ejemplo 88
(S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluoromethyI)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000080_0003
Parte A: 7-doro-4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)quinolina
Una mezcla de 4,7-dicloroquinolina (810 mg, 4,09 mmol), ácido (4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)borónico (900 mg, 4,09 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0,205 mmol), carbonato de cesio (2000 mg, 6,14 mmol) y 1,4-dioxano (10 ml) se cargó a un vial de 20 ml a presión nominal y se burbujeó una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. El vial se cerró herméticamente, se purgó de oxígeno y se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla resultante se filtró al vacío y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo del 5-40 %/hexanos) para proporcionar 7-cloro-4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)quinolina (1,04 g, 3,08 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido de color blanco. El material se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 338,1 [(M+H)+, calc. C17H12CIF3NO, 338,1]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 1,13 min.
Figure imgf000081_0001
Parte B: 4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol
Una solución de 7-cloro-4-(4-metoxi-3-(trifluorometil)fenil)quinolina (0,51 g, 1,510 mmol) en diclorometano (10 ml) 0 °C se trató con BBr3 (3,02 ml, 3,02 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El producto resultante se enfrió a 0 °C y se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un sólido de color naranja. El residuo en bruto se adsorbió en gel de sílice y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 10-80 %/hexanos) para proporcionar 4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (195 mg, 0,271 mmol, rendimiento del 18 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido. CLEM (IEN) m/e 323,9 [(M+H)+, calc. C16H10C F 3NO, 324,0]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 1,00 min.
Figure imgf000081_0002
Parte C: (1-(4-(7-clomquinolin-4-il)-2-(trífluommetiI)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de 4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (195 mg, 0,602 mmol), 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (194 mg, 0,663 mmol), carbonato de cesio (393 mg, 1,205 mmol) y N,N-dimetilformamida (4 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (40 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3x15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (160 mg, 0,298 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un aceite de color púrpura pálido. CLEM (lEN) m/e 537,4 [(M+H)+, calc. C28H33C F 3N2O3, 537,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): ír = 2,60 min; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,95 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,39 - 4,17 (m, 2H), 2,00 - 1,79 (m, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0003
Parte D: (S)-1-(4-(7-clomquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Se trató (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (40 mg, 0,074 mmol) con TFA (1 ml, 12,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de CL/EM preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-|jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 45-85 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min.). Se obtuvo (S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina carbamato (160 mg, 0,298 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 437,2 [(M+H)+, calc. C23H25C F 3N2O, 437,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,97 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,98 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,41 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 89
(S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)quinolin-7-carbonitrilo
Figure imgf000082_0001
Parte A: (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Se cargaron (1-(4-(7-doroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (84 mg, 0,156 mmol) (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 88), cianuro de cinc (20,20 mg, 0,172 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (13,01 mg, 0,023 mmol), Pd2(dba)3 (7,16 mg, 7,82 |jmol), N,N-dimetilformamida (1 ml) y agua (0,10 ml) a un vial de presión nominal y la mezcla se roció con nitrógeno durante 5 minutos. El vial se cerró herméticamente, se purgó de oxígeno y se calentó en nitrógeno a 115 °C durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró al vacío y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 10-80 %/hexanos) para proporcionar (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (22,5 mg, 0,043 mmol, rendimiento del 27 %) en forma de una película casi incolora. CLEM (IEN) m/e 528,2 [(M+H)+, calc. C29H33F3N3O3, 528,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,30 min.
Figure imgf000082_0002
Parte B: (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometíl)fenil)quinolin-7-carbonitrílo
Se trató (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (22 mg, 0,042 mmol) con TFA (964 jl, 12,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de CL/EM preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 45-85 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min.). Se obtuvo (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)quinolin-7-carbonitrilo (13,3 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 75 %) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 428,2 [(M+H)+, calc. C24H25F3N3O, 428,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,97 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,11 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1h), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,00 - 3,77 (m, 2H), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 5,5 Hz, 2h), 1,14 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3h).
Ejemplo 90
(S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000083_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina carbonitrilo (17 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 98 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 313,1 [(M+H)+, calc. C20H29N2O, 313,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,65 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,44 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,67 - 7,60 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ), 3,88-3,29 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,64 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 1,26 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 91
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000083_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 96 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 317,1 [(M+H)+, calc. C19H26FN2O, 317,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,62 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,57 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,13 (s a, 2H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,23 - 4,08 (m, 2H), 2,58 (s, 3h), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 14,3, 5,1 Hz, 1H), 1,38 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
Ejemplo 92
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000083_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,8 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 90 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 317,1 [(M+H)+, calc. C19H26FN2O, 317,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,96 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,24 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 2H), 7,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,38 (m, 2h), 2,28 (s, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,49 - 1,35 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 93
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000084_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,8 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 75 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 321,1 [(M+H)+, calc. C18H23F2N2O, 321,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,90 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,27 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 12,7, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 2H), 1,81 (dquin, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,48-1,31 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
Ejemplo 94
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000084_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitrilo (16,9 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 80 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 328,1 [(M+H)+, calc. C19H23FN3O, 328,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,94 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,37 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1h), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,60 - 1,43 (m, 2h), 1,24 (s, 3H), 0,95 (t, J = 6,4 Hz, 6H).
Ejemplo 95
(S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000084_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,5 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 57 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 318,1 [(M+H)+, calc. C18H25FN3O, 318,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,95 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,54 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 4,22 - 4,08 (m, 2H), 1,91 (s, 3h ), 1,81 (dc, J = 12,7, 6,2 Hz, 1H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 6H).
Ejemplo 96
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo
Figure imgf000085_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 89 para proporcionar (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo (9,9 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 35 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. Cl EM (IEN) m/e 375,1 [(M+H)+, calc. C23H27N4O, 375,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,94 min; RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 59,10 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,17 - 4,05 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,90 - 1,79 (m, 1h ), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,95 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 97
(S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000085_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,8 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 90 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 318,2 [(M+H)+, calc. C18H25FN3O, 318,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,60 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,51 (d, J=5,1 Hz, 1h), 8,48 (s, 1H), 8,23 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,87 - 1,77 (m, 1H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 98
(S)-1-((3-fluoro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000085_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-1-((3-fluoro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,4 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 59 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 354,1 [(M+H)+, calc. C21H25FN3O, 354,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,74 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,98 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,27 - 4,17 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 99
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo
Figure imgf000086_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 88 a (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo (5,6 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 62 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 379,1 [(M+H)+, calc. C22H24FN4O, 379,2]; CL/e M tiempo de retención (método D): ír = 0,91 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,13 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 -8,01 (m, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 1H), 7,73 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,22-4,10 (m, 2H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,50-1,35 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (t, J = 6 ,6 Hz, 6 H).
Ejemplo 100
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000086_0002
Parte A: (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se en el Ejemplo 32, Partes A-F para producir (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo. CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 1,29 min.
Figure imgf000086_0003
Parte B: (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo
Se cargaron (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,57 g, 1,386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,422 g, 1,663 mmol), PdCh(dppf) (0,051 g, 0,069 mmol), acetato potásico (0,408 g, 4,16 mmol) y dioxano (5 ml) a un matraz de presión nominal. El vial se purgó de oxígeno y la mezcla se agitó en nitrógeno a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró al vacío y se concentró a presión reducida. Se obtuvo (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (600 mg, 1,30 mmol, rendimiento en bruto del 100 %) en forma de un aceite de color pardo que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 481,1 [(M+Na)+, calc. C25H39BN2NaO5, 481,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,49 min.
Figure imgf000087_0001
Parte C: (1-(4-(2-doro-3-fluoropiridin-4-il)-2-danofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de 2-doro-3-fluoro-4-yodopiridina (105 mg, 0,408 mmol), (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (374 mg, 0,816 mmol), carbonato potásico (169 mg, 1,224 mmol) y Pd(Ph3P)4 (14,14 mg, 0,012 mmol) en tolueno (1 ml), agua (0,050 ml) y etanol (0,100 ml) en un vial de presión nominal de 3,697 cc (1 dracma) se purgó de oxígeno, y se agitó en nitrógeno a 80 °C durante una noche. La mezcla se filtró a través de un filtro de punta de jeringa y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 10-80 %/hexanos) para proporcionar (1-(4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (49 mg, 0,106 mmol, rendimiento del 26 %) en forma de una película de color amarillo claro. CLEM (lEN) m/e 462,0 (m H)+, calc. C23H30CFN 3O3, 462,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,30 min; Rm N 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,28 (d, J=5,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 7,33 - 7,29 (m, 1H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,01 - 1,92 (m, 1H), 1,91 - 1,79 (m, 1H), 1,56-1,50 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure imgf000087_0002
Parte D: (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-danofenil)-3-fluompirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Una solución de (1-(4-(2-amino-3-fluoropiridin-4-il)-2-cianofenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (40 mg, 0,090 mmol), se enfrió a 0 °C, se añadieron cloroformiato de metilo (0,035 ml, 0,452 mmol) y piridina (0,073 ml, 0,904 mmol) seguido de DMAP (1,104 mg, 9,04 |jmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se obtuvo (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (20 mg, 0,040 mmol, rendimiento en bruto del 44 %) que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 501,1 (M+H)+, calc. C23H30CFN 3O3, 501,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,17 min.
Figure imgf000087_0003
Parte E: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-danofenil)-3-fluoropirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Se almacenaron (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (20 mg, 0,040 mmol) y TFA (1 ml, 12,98 mmol) a temperatura ambiente durante 2 horas. El producto resultante se concentró a presión reducida. El residuo se purificó a través de CL/EM preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-jm ; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 45-85 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min.). Se obtuvo (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (4,1 mg, 10,14 mol, rendimiento del 25 % durante dos etapas) en forma de un sólido incoloro. CLEM (IEN) m/e 401,0 (M+H)+, calc. C21H26FN4O3, 401,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,82 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,26 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,13 - 3,99 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1h), 1,60 - 1,44 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,94 (t, J = 5,9 Hz, 6H).
Ejemplo 101
(S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo
Figure imgf000088_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo (16 mg, 0,054 mmol, rendimiento del 44 % para la etapa final) en forma de un aceite de color amarillo pálido. CLEM (iEn ) m/e 325,1 [(M+H)+, calc. C19H25N4O, 325,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,58 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,02 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,42 (s a, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 4,74 - 4,47 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,89 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 h ), 1,83 - 1,74 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 0,98 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 1,8 Hz, 3H).
Ejemplo 102
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(7-metilquinolin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000088_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(7-metilquinolin-4-il)benzonitrilo (76 mg, 0,195 mmol, rendimiento del 53 % para la etapa final) en forma de una película incolora. CLEM (IEN) m/e 374,0 [(M+H)+, calc. C24H28N3O, 374,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,76 min; RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,90 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1,4,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,09 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,86 (dt, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 0,97 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 103
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000088_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo (7,7 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 74 % para la etapa final) en forma de una película incolora. CLEM (IEN) m/e 342,0 [(M+H)+, calc. C20H25FN3O, 342,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,79 min; RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,35 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,48 (s a, 1H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,83 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 1,52 - 1,37 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (t, J = 5,0 Hz, 6H).
Ejemplo 104
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(quinolin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000089_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(quinolin-4-il)benzonitrilo (23 mg, 0,061 mmol, rendimiento del 14 % para la etapa final) en forma de una película incolora. CLEM (IEN) m/e 360,0 [(M+H)+, calc. C23H26N3O, 360,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,69 min; RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,97 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,90 - 7,79 (m, 3H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 1,86 (dquin, J = 12,5, 6,4 Hz, 1H), 1,63 - 1,45 (m, 2h ), 1,25 (s, 3H), 0,97 (t, J = 6,2 Hz, 6H).
Ejemplo 105
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000089_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo (9,5 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 25 % para la etapa final) en forma de una película de color amarillo pálido. CLEM (IEN) m/e 342,0 [(M+H)+, calc. C20H25FN3O, 342,2]; c L/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,80 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,50 (d, J=2,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 h), 3,96 - 3,85 (m, 2h ), 2,52 (s, 3H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3H).
Ejemplo 106
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000089_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 100 para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (20,5 mg, 0,050 mmol, rendimiento del 36 % para la etapa final) en forma de una película incolora. CLEM (IEN) m/e 401,0 (M+H)+, calc. C21H26FN4O3, 401,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 0,91 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,38 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1H), 1,49 - 1,34 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3H).
Ejemplo 107
(S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000090_0001
Parte A: ácido (6-dom-2-fluompiridin-3-il)borónico
Una solución de LDA (1 M en THF) (8,36 ml, 8,36 mmol) a -78 °C se trató gota a gota con una solución de 2-cloro-6-fluoropiridina (1,0 g, 7,60 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se mantuvo a -78 °C durante 1 h y se trató con una solución de borato de triisopropilo (1,765 ml, 7,60 mmol) en THF (1 ml). La mezcla de reacción se trató con agua (4 ml) y se concentró a presión reducida para proporcionar ácido (6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borónico (1,33 g, 7,60 mmol, rendimiento en bruto del 100 %) en forma de un sólido ceroso de color amarillo pálido que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 176,0 (M+H)+, calc. C5H5BCFNO2, 176,0]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,71 min.
Figure imgf000090_0002
Parte B: 6-doro-2-fluompiridin-3-ol
Una suspensión de ácido (6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borónico (1,3 g, 7,41 mmol) en NaOH (4,45 ml, 22,24 mmol) a 0 °C se trató de una sola vez con peróxido de hidrógeno (0,500 ml, 8,15 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución resultante se inactivó con agua enfriada con hielo, se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 3 N a pH = 5, y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida para proporcionar 6-cloro-2-fluoropiridin-3-ol (1,08 g, 7,32 mmol, rendimiento en bruto del 99 %) en forma de un sólido ceroso que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 148,0 (M+H)+, calc. C5H4ClFNO, 148,0]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,83 min.
Figure imgf000090_0003
Parte C: 6-doro-2-fluom-3-(metoximetoxi)pirídina
Una solución de 6-cloro-2-fluoropiridin-3-ol (0,49 g, 3,32 mmol), MOM-Cl (0,277 ml, 3,65 mmol), carbonato potásico (0,551 g, 3,99 mmol) en acetona (20 ml) se agitó a 60 °C durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró al vacío. El filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5-30 %/hexanos) para proporcionar 6-cloro-2-fluoro-3-(metoximatoxi)piridina (0,24 g, 1,25 mmol, rendimiento del 38 % durante tres etapas) en forma de un aceite casi incoloro. CLEM (IEN) m/e 192,0 (M+H)+, calc. C7H8CFNO2, 192,0]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,20 min; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 5 7,57 (dd, J= 9,8, 8,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,24 (s, 2H), 3,56 - 3,52 (m, 3H).
Figure imgf000091_0001
Parte D: 6-doro-2-fluom-3-(metoximatoxi)-4-metilpirídina
Una solución de 6-doro-2-fluoro-3-(metoximatoxi)piridina (0,24 g, 1,253 mmol) en tetrahidrofurano (9 ml) a -78 °C se trató gota a gota con LDA (1,378 ml, 1,378 mmol). La solución resultante de color naranja se mantuvo a -78 °C durante 1 h y después, se trató gota a gota con una solución de yoduro de metilo (0,094 ml, 1,503 mmol) en THF (0,5 ml). La solución resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente, se inactivó con cloruro de amonio acuoso saturado (5 ml) y se agitó durante una noche. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5­ 30 %/hexanos) proporcionó 6-cloro-2-fluoro-3 -(metoximatoxi)-4-metilpiridina (0,22 g, 1,07 mmol, rendimiento del 85 %) en forma de un aceite incoloro. CLEM (IEN) m/e 206,1 (M+H)+, calc. C8H10CFNO2, 206,0]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,05 min; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,07 (s, 1H), 5,21 - 5,10 (m, 2H), 3,64 -3,54 (m, 3H), 2,37 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Figure imgf000091_0002
A un vial de presión nominal se le añadieron 6-cloro-2-fluoro-3-(metoximatoxi)-4-metilpiridina (110 mg, 0,535 mmol), ácido (2-metilpiridin-4-il)borónico (81 mg, 0,588 mmol), carbonato de cesio (349 mg, 1,070 mmol), tolueno (1 ml) y etanol (0,200 ml). La solución se roció con una corriente de nitrógeno durante 5 min. Se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (43,3 mg, 0,037 mmol) y el vial se cerró herméticamente, se purgó de oxígeno y se agitó en nitrógeno a 85 °C durante una noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 5­ 40 %/hexanos) para proporcionar 6-fluoro-5-(metoximatoxi)-2',4-dimetil-2,4'-bipiridina (40 mg, 0,153 mmol, rendimiento del 29 %) en forma de un aceite casi incoloro. CLEM (IEN) m/e 263,1 (M+H)+, calc. C14H16FN2O2, 263,1]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,80 min; RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,59 (d, J= 5,3 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,24 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 2,47 (s, 3H).
Figure imgf000091_0003
Parte F: 6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4-bipirídin]-5-ol
Una solución de 6-fluoro-5-(metoximatoxi)-2',4-dimetil-2,4'-bipiridina (40 mg, 0,153 mmol) en metanol (5 ml) y HCl (conc.) (0,05 ml, 0,600 mmol) se agitó a 65 °C durante 1 h y después se concentró a presión reducida para proporcionar 6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol (30 mg, 0,137 mmol, rendimiento del 90 %) en forma de un sólido de color castaño pálido. Se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 219,1 (M+H)+, calc. C12H12FN2O, 219,1]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,59 min.
Figure imgf000092_0001
Parte G: (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una solución de 6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol (30 mg, 0,137 mmol), 2,2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (48,4 mg, 0,165 mmol) y carbonato de cesio (134 mg, 0,412 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) en un vial de presión nominal se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de un filtro de punta de jeringa. Se obtuvo (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (38,6 mg, 0,089 mmol, rendimiento en bruto del 65 %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 432,2 (M+H)+, calc. C24H35FN3O3, 432,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,08 min.
Figure imgf000092_0002
Parte H: (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Una solución de (1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (38 mg, 0,088 mmol) en DMF (1 ml) se trató con TFA (1 ml, 12,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La solución se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó a través de CL/EM preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-|jm; Fase móvil A: 5:95 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de acetonitrilo: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 20-60 % durante 15 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min). Se obtuvo (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20 mg, 0,060 mmol, rendimiento en bruto del 68 %) en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 332,3 (M+H)+, calc. C19H27FN3O, 332,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,64 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,54 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 1H), 1,49-1,31 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 1,00 - 0,90 (m, 6 H).
Ejemplo 108
(5-((3-isobutilazetidin-3-il)metoxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo
Parte A: 1-terc-butil 3-metil 3-isobutilazetidin-1,3-dicarboxilato
Una solución de 1 -terc-butil 3-metil azetidin-1,3-dicarboxilato (5,0 g, 23,23 mmol) y 1-yodo-2-metilpropano (21,37 g, 116 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) a -78 °C se trató gota a gota con KHMDS (69,7 ml, 34,8 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante se diluyó con acetato de etilo (500 ml), se lavó con ácido clorhídrico acuoso 0,5 N (2x100 ml) y salmuera (1x100 ml), se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó a través de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 2-20 %/hexanos) para proporcionar 1-terc-butil 3-metil 3-isobutilazetidin-1,3-dicarboxilato (3,37 g, 12,42 mmol, rendimiento del 54 %) en forma de un aceite de color ámbar. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 54,22 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 5H), 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,63-1,51 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure imgf000093_0001
i
Boc
Parte B: 3-isobutil-3-(metoximetil)azetidin-1-carboxilato de -terc-butilo
Una solución de 1-terc-butil 3-metil 3-isobutilazetidin-1,3-dicarboxilato (2,51 g, 9,25 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) a temperatura ambiente se trató con borohidruro de litio (0,403 g, 18,50 mmol) y se agitó a 70 °C durante 3 h. La TLC indicó el consumo del 50 % del material de partida. La mezcla de reacción se trató con borohidruro de litio adicional (0,302 g, 13,97 mmol) y se agitó durante 1,5 h a 70 °C. La TLC indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se inactivó con ácido clorhídrico acuoso 0,1 N y después se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 10-80 %/hexanos) para proporcionar 3-isobutil-3-(metoximetil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,07 g, 8,51 mmol, rendimiento del 92 %) en forma de un aceite incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 53,81 - 3,70 (m, 4H), 3,64 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 1,74 (tt, J = 13,5, 6,7 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Figure imgf000093_0002
Parte C: 3-(((6-bromo-2-metilpirídin-3-iI)oxi)metil)-3-isobutilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 3-(hidroximetil)-3-isobutilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,582 g, 2,392 mmol) en tetrahidrofurano (4 ml) se cargó a un vial de presión nominal y se trató gota a gota con KOtBu (1 M en THF) (2,392 ml, 2,392 mmol). Después de 5 minutos, se añadió de una vez 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina (0,50 g, 2,63 mmol) en THF (2 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y salmuera. Las capas se separaron y la acuosa se extrajo con acetato de etilo (2X). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oxi)metil)-3-isobutilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,121 mmol, rendimiento del 5 %) en forma de un aceite casi incoloro. CLEM (IEN) m/e 313,0 (M-Boc+H)+, calc. Ci4H22BrN2O, 313,1]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,92 min.
Figure imgf000093_0003
Parte D: 3-isobutil-3-(((2'-((metoxicarbonil)amino)-6-metil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo
Una solución de ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (50 mg, 0,255 mmol), 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oxi)metil)-3-isobutilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (70,3 mg, 0,170 mmol), Pd(Ph3P)4 (13,76 mg, 0,012 mmol) y carbonato de cesio (111 mg, 0,340 mmol) en tolueno (1 ml) y etanol (0,1 ml) se cargó a un vial a presión nominal y se roció con una corriente de nitrógeno durante 5 min. El vial se cerró herméticamente, se purgó de oxígeno y se agitó en nitrógeno a 80 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (elución de gradiente de acetato de etilo al 10­ 80 %/hexanos) para proporcionar 3-isobutil-3-(((2'-((metoxicarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo (29 mg, 0,060 mmol, rendimiento del 35 %) en forma de una película de coloro amarillo pálido. CLEM (IEN) m/e 485,1 (M+H)+, calc. C26H37N4O5, 485,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 1,14 min.
Figure imgf000094_0001
Parte D: (5-((3-isobutilazetidin-3-il)metoxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2 - il)carbamato de metilo
Se agitaron 3-isobutil-3-(((2'-((metoxicarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tercbutilo (29 mg, 0,060 mmol) y TFA (1 ml, 12,98 mmol) a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó a través de HPLC preparativa (Columna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5-|jm; Fase móvil A: 5:95 de metanol: agua con acetato de amonio 10 mM; Fase móvil B: 95:5 de metanol: agua con acetato de amonio 10 mM; Gradiente: B al 40-80 % durante 40 minutos, después una parada de 5 minutos a B al 100 %; Flujo: 20 ml/min). Se obtuvo (5-((3-isobutilazetidin-3-il)metoxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo (11,5 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 50 %) en forma de una película incolora. CLEM (Ie N) m/e 385,1 (M+H)+, calc. C21H29N4O3, 385,3]; CL/EM tiempo de retención (método D): tR = 0,76 min; RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,49 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 3,54 - 3,38 (m, 4H), 2,46 (s, 3h), 1,86 (m, 3H), 1,73 - 1,59 (m, 3H), 0,86 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
Ejemplo 109
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitrilo
Figure imgf000094_0002
Parte A: (1-(2-ciano-4-(6-metilpiridazin-4-ií)fenoxi)-4-metilpentan-2-ií)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de 2 ml se le añadieron ácido (6-metilpiridazin-4-il)borónico (20,56 mg, 0,149 mmol), (1-(4-bromo-2-cianofenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (42,3 mg, 0,106 mmol) y Na2CO3 (0,160 ml, 0,319 mmol) en dioxano (0,5 ml) para dar una suspensión incolora en nitrógeno. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (4,38 mg, 5,32 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C (baño: 108 °C) durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc, se secó con Na2SO4, y se pasó a través de un lecho de Na2SO4. La solución orgánica se concentró para proporcionar el producto deseado (70 mg, rendimiento en bruto del 100 %) en forma de un aceite de color castaño, que se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM (IEN) m/e 411,2 [(M+H)+, calc. C23H31N4O3, 411,2].
Figure imgf000095_0001
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitrilo Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitrilo (20,8 mg, 63 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 m Hz , DMSo-d6) 59,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 6 ,6 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,84 (p, J = 6,6 Hz, 1H), 1,38 (ddd, J = 13,5, 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,30 (dc, J= 13,9,7,0,6,4 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6 ,6 Hz, 3h); CLe M (IEN) m/e 311,2 [(M+H)+, calc. C18H23N4O, 311,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,46 min.
Ejemplo 110
(S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000095_0002
Parte A: (1-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de 15 ml se le añadieron (1-hidroxi-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (204 mg, 0,939 mmol), Ph3P (320 mg, 1,220 mmol) y 4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenol (225 mg, 0,939 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió DIAD (0,256 ml, 1,314 mmol) a ta. La solución resultante de color castaño transparente se agitó a ta durante una noche durante 18 h. La solución se concentró hasta un aceite denso y se purificó directamente por cromatografía sobre gel de sílice (hasta EtOAc al 40 %/hexano) para proporcionar (1-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (319 mg, 77 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,31 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,02 (cd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2h), 1,75 (dc, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 11H), 0,98 (d, J = 6 ,6 Hz, 6 H).
Figure imgf000096_0001
Parte B: (1-(2-(isoxazol-5-i[)-4-(quinolin-4-i[)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 109 para proporcionar (1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo. CLEM (IEN) m/e 488,4 [(M+H)+, calc. C29H34N3O4, 488,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,27 min.
Figure imgf000096_0002
Parte C: (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina Preparada como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina (12,9 mg, 44 % durante dos etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1h), 7,70 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 3,25 (dc, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,4, 7,5 Hz, 1H), 1,41 (ddd, J = 13,4,8,4,4,7 Hz, 1H), 1,32 (ddd, J = 13,8, 8,7, 5,6 Hz, 1h), 0,93 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+H)+, calc. C24H26N3O2, 388,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,59 min.
Ejemplo 111
ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnicotínico
Figure imgf000096_0003
Parte A: ácido (3-(metoxicarbonil)-2-metilpirídin-4-il)borónico
A un vial se le añadieron 4-cloro-2-metilnicotinato de metilo (52 mg, 0,280 mmol), ácido hipodibórico (37,7 mg, 0,420 mmol), 2-(diciclohexilfosfino))-2',4',6'-triisopropilbifenilo (2,67 mg, 5,60 |jmol), precatalizador Xphos (2,204 mg, 2,80 jmol) y acetato potásico (82 mg, 0,840 mmol) en etanol (2,6 ml) para dar una suspensión de color castaño (desgasificada antes de añadir reactivos). El vial se tapó y se calentó a 80 °C durante 1 h. La CLEM mostró la conversión del material de partida hasta un nuevo pico polar pero sin ion precursor. La mezcla se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000097_0001
Parte B: ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnicotínico
A un vial de 20 ml se le añadió ácido (3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridin-4-il)borónico (48,9 mg, 0,251 mmol) (recipiente de reacción previo), se le añadió fosfato potásico tribásico (2,2 ml, 1,100 mmol). Después de la desgasificación durante 5 min, se añadieron precatalizador Xphos (4,5 mg, 5,72 |jmol) y (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (33 mg, 0,084 mmol) y tetrahidrofurano (2,2 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche durante 18 h. Los productos volátiles se expulsaron. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC prep para proporcionar ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnicotínico (18,8 mg, 53 %): RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 5 8,27 (d, J=5,1 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,99 - 3,92 (m, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,88 - 1,72 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 2h ), 1,24 (s, 3H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6h ); CLEM (IEN) m/e 433,2 [(M+Na)+, calc. C2iH25F3N2O3Na, 433,2]; CL/EM tiempo de retención (método C): tR = 2,60 min.
Ejemplo 112
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000097_0002
Parte A: (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-((dimetilamind)metil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
A un vial de 2 ml se le añadió aldehido en bruto (preparado como se ha descrito en el Ejemplo 32 (10,68 mg, 0,022 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió dimetilamina (0,110 ml, 0,220 mmol) (2,0 M en t Hf , exceso), seguido de triacetoxiborohidruro sódico (0,019 g, 0,088 mmol). La mezcla se agitó a ta durante una noche durante 16 h. La CLEM mostró la conversión completa hasta el producto deseado (M H = 515,2). La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo de color castaño se llevó directamente a la siguiente reacción.
Parte B: (4-(4-((2-amind-2,4-dimetílpentíl)dxi)-3-((dimetílamind)metil)fenil)pirídin-2-il)carbamatd de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (5,5 mg, 60 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,28 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 2,20 (s, 6H), 1,81 (dt, J = 12,6,6,4 Hz, 1H), 1,46 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,94 (t, J = 6,1 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 415,1 [(M+H)+, calc. C23H35N4O3, 415,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,43 min.
Figure imgf000098_0001
Ejemplo 113
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000098_0002
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(metilsulfonil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina A un vial de 5 ml se le añadió (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (120 mg, 0,915 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 ml) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1,097 ml, 1,097 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min, se añadió en una porción 4-bromo-1-fluoro-2-(metilsulfonil)benceno (243 mg, 0,960 mmol). La botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color rojo (313 mg, 94 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,90 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 1,90 - 1,75 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,01 (dd, J = 10,6,6,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 363,9 [(M+H)+, calc. Ci4H23BrNO3S, 364,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,64 min.
Figure imgf000098_0003
Parte B: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 109 para proporcionar (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (25,6 mg, 75 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,34 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 1,83 (dt, J= 12,2, 6,2 Hz, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 436,0 [(M+H)+, calc. C21H30N3O5S, 436,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,52 min.
Ejemplo 114
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metil(sulfonil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000099_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 113 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenoxi)pentan-2-amina (19 mg, 0,049 mmol, 83 %): RMN 1H (5 O0 MHz, DMSO-de) 58,51 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 7,52 - 7,46 (m, 1H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,55 (s, 3h), 1,83 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1H), 1,50 - 1,37 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 377,0 [(M+H)+, calc. C20H29N2O3S, 377,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,32 min.
Ejemplo 115
(S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000099_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 113 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina (12,2 mg, 0,029 mmol, 58 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 3H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,85 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,53 - 1,39 (m, 2h), 1,19 (s, 3H), 0,97 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 413,0 [(M+H)+, calc. C23H29N2O3S, 413,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,41 min.
Ejemplo 116
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000099_0003
Parte A: (S)-1-(2-(difluoromeíil)-4-(4,4,5,5-íeírameíil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2,4-dimeíilpenían-2-amina
A un vial de 5 ml se le añadieron (S)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (16,2 mg, 0,048 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (14,68 mg, 0,058 mmol) y acetato potásico (14,19 mg, 0,145 mmol) en dioxano (0,5 ml) para dar una suspensión incolora con nitrógeno burbujeado. Se añadió PdCh(dppf) (1,058 mg, 1,446 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 4 h. La CLEM mostró que la mayoría del material de partida había desaparecido y varios picos. Se usó directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000100_0001
Parte B: (S)-1 -(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La mezcla de (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (18,40 mg, 0,048 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), diclorometano (2,74 mg, 3,36 jmol), Na2CO3 (0,096 ml, 0,192 mmol) y 4-cloro-6-fluoroquinolina (8,72 mg, 0,048 mmol) en dioxano (0,5 ml) (desgasificado) (vial previo) se calentó a 120 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,7 mg, 35 % durante dos etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,95 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 13,0, 8,0, 3,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1h), 7,44 - 7,17 (m, 2H), 3,61 (s, 2H), 1,82 (dc, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,50-1,37 (m, 2h ), 1,16 (s, 3H), 0,95 (dd, J = 10,2,6,6 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 403,0 [(M+H)+, calc. C23H26F3N2O, 403,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,78 min.
Ejemplo 117
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000100_0002
Parte A: 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 6-bromo-3-fluoropicolinaldehído (459,8 mg, 2,254 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) para dar una solución de color castaño. Después de enfriar a -20 °C, se añadió gota a gota DAST (0,596 ml, 4,51 mmol) en nitrógeno. La mezcla se calentó gradualmente hasta ta. La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La TLC (3/1 de hexano/EtOAc) mostró la conversión completa hasta un punto menos polar. La reacción se detuvo lentamente mediante una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con éter. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró hasta 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (509 mg, 100 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,65 (ddt, J = 8 ,6 , 3,5, 1,0 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 53,4 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -116,97, -127,89.
Parte B: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometií)piridin-3-ií)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A una botella de presión de 5 ml se le añadió (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (140 mg, 1,067 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 ml) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1,280 ml, 1,280 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min, se añadió en una porción 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (241 mg, 1,067 mmol). La botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color castaño (338 mg, 94 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,54 (dt, J = 9,0, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 6,74 (t, J = 53,9 Hz, 1h ), 3,79 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 1,80 (dtd, J = 13,3,6,7, 1,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,00 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 6 H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -117,98.; CLEM (IEN) m/e 336,9 [(M+H)+, calc. C i3H2oBrF2N2O, 337,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Figure imgf000101_0001
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentií)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
A un vial de 2 ml se le añadieron (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (28,4 mg, 0,084 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (41,3 mg, 0,211 mmol) y Na2CO3 (0,126 ml, 0,253 mmol) en dioxano (0,6 ml) para dar una suspensión incolora en nitrógeno. Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (3,46 mg, 4,21 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C (temp. del baño: 110 °C) durante 3 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se pasó a través de un lecho de Na2SO4. La solución orgánica se concentró. El residuo se purificó dos veces por HPLC prep para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (12,6 mg, 37 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,50 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8 ,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,52 (s, 3H), 1,86 - 1,73 (m, 1H), 1,47 - 1,33 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 10,0, 6 ,6 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 409,0 (M+H)+, calc. C20H27F2N4O3, 409,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,66 min.
Ejemplo 118
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000101_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,6 mg, 0,027 mmol, rendimiento del 60 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 2h), 1,83 (dt, J = 13,2, 6 ,6 Hz, 1 h ), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,95 (dd, J = 10,0, 6,7 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 386,0 [(M+H)+, calc. C22H26F2N3O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,54 min.
Ejemplo 119
(S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (18,3 mg, 0,051 mmol, rendimiento del 92 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,81 (dc, J= 12,8, 6,5 Hz, 1H), 1,50-1,34 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 350,0 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,45 min.
Ejemplo 120
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000102_0001
Parte A: 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina
A un matraz de fondo redondo de 100 ml se le añadió 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldehído (605 mg, 2,97 mmol) en CH2Cl2 (12 ml) para dar una solución de color castaño. Después de enfriar a -20 °C, se añadió gota a gota DAST (0,705 ml, 5,34 mmol) en nitrógeno. La mezcla se calentó gradualmente hasta ta. La mezcla se agitó a ta durante 3 h. La TLC (3/1 de hexano/EtOAc) mostró la conversión completa hasta un punto menos polar. La reacción se detuvo lentamente mediante una solución saturada de NaHCO3 y se diluyó con éter. Las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera, se secó y se concentró para proporcionar 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina (639 mg, 95 %) en forma de un sólido de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,39 (c, J = 1,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 1H), 6,86 (t, J = 54,0 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -117,92, -135,51.
Figure imgf000102_0002
Parte B: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A una botella de presión de 20 ml se le añadieron (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (146 mg, 1,113 mmol) y 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina (251 mg, 1,113 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (1,335 ml, 1,335 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min de agitación a ta, la botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color castaño (361 mg, 96 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,13 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,85 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 3,87 (s, 2H), 1,80 (dtd, J = 13,2,6,7, 1,0 Hz, 1H), 1,61 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,47 (m, 2H), 1,24 (s, 3H), 1,00 (dd, J = 1 A, 6,7 Hz, 6h); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -119,58; CLe M (IEN) m/e 336,9 [(M+H)+, calc. Ci3H2oBrF2N2O, 337,1]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,79 min.
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4 bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (2,5 mg, 0,006 mmol, rendimiento del 6 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,82 (dt, J = 12,9,6,4 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 14,2, 5,3 Hz, 1H), 1,46 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1H), 1,22 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 408,9 (M+H)+, calc. C20H27F2N4O3, 409,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,66 min.
Figure imgf000103_0001
Ejemplo 121
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000103_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,7 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 69 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 2H), 7,39 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,84 (dt, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 1,51 -1,37 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,96 (dd, J = 11,7, 6,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 386,0 [(M+H)+, calc. C22H26F2N3O, 386,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,58 min.
Ejemplo 122
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000103_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-( difluorometil)-2-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,6 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 74 % durante tres etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,68 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2h), 2,56 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,45 (cd, J = 14,2, 5,7 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 350,0 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,46 min.
Ejemplo 123
(N)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi )-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000104_0001
Parte A: ácido (2-(difluorometil)pirídin-4-il)bomnico
A un vial de 20 ml vial se le añadieron clorhidrato de 4-doro-2-(difluorometil)piridina (180 mg, 0,900 mmol), ácido hipodibórico (121 mg, 1,350 mmol), 2-(diciclohexilfosfino))-2',4',6'-triisopropilbifenilo (8,58 mg, 0,018 mmol), precatalizador Xphos (7,08 mg, 9,00 |jmol) y acetato potásico (265 mg, 2,70 mmol) en etanol (8,5 ml) para dar una suspensión de color castaño (desgasificada antes de la añadir agentes). La botella se tapó y se calentó a 80 °C durante 1,5 h. La CLEM mostró el consumo del material de partida y la formación de un nuevo punto: ácido (2-(difluorometil)piridin-4-il)borónico. La mezcla se dividió en partes y se usó directamente en la siguiente etapa de reacciones diferentes.
Figure imgf000104_0002
Parte B: (S)-1-((2',6-bis(difluommetil)-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A un vial de 5 ml se le añadió ácido (2-(difluorometil)piridin-4-il)borónico (25,9 mg, 0,15 mmol). se añadió fosfato potásico tribásico (1 ml, 0,500 mmol). Después de la desgasificación durante 5 min, se añadieron precatalizador Xphos (4 mg, 5,08 jmol) y (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (26,5 mg, 0,079 mmol) y tetrahidrofurano (1 ml). El vial se cerró herméticamente y se calentó a 80 °C durante una noche durante 18 h. Los productos volátiles se expulsaron. El residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (29,8 mg, 98 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,21 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 2h), 3,46 (s, 2H), 1,80 (dp, J = 12,5, 6,7, 6,3 Hz, 1H), 1,45 (cd, J = 14,1,5,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 - 115,43 (d, J = 55,2 Hz), -117,78 - -119,55 (m); CLEM (IEN) m/e 386,0 [(M+h )+, calc. C19H24F4N3O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,85 min.
Ejemplo 124
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000104_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 123 para proporcionar (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,9 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,79 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1h), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,48 - 1,33 (m, 2h ), 1,14 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 12,3, 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -115,44 (d, J= 54,7 Hz), -116,34 - -119,67 (m); CLEM (IEN) m/e 386,0 [(M+H)+, calc. C19H24F4N3O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,83 min.
Ejemplo 125
(S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000105_0001
Parte A: (1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 123 para proporcionar (1-((2'- (difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (38,5 mg, 0,086 mmol, rendimiento del 80 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,71 (d, J=5,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 6,72 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,65 - 1,54 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,01 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,81; CLEM (IEN) m/e 450,1 [(M+H)+, calc. C24H34F2N3O3, 450,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,31 min.
Figure imgf000105_0002
Parte B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B (34,9 mg, 100 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (d, J= 5,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,22 - 8,15 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,03 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,13 - 4,00 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,83 (dp, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,60 (dd, J = 14,1,5,5 Hz, 1H), 1,52 (dd, J = 14,1, 5,6 Hz, 1H), 1,27 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -115,37 (d, J = 54,8 Hz); Cl EM (IEN) m/e 350,0 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,80 min.
Ejemplo 126
(S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Parte A: (1-(2-ddopmpil-4-(2-(difluommetil)pirídin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 123 para proporcionar (1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (31,4 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 79 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,3Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,19 (tt, J = 8,6, 5,4 Hz, 1h ), 1,87 (ddt, J = 13,1, 11,4, 6,8 Hz, 2H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,01 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 8H), 0,74 (td, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,77; CLEM (IEN) m/e 475,0 [(M+H)+, calc. C27H37F2N2O3, 475,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,48 min.
Figure imgf000106_0001
Parte B: (S)-1-(2-ddopmpil-4-(2-(difluommetil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B (25,8 mg, 100 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,66 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,11 - 6,84 (m, 2H), 3,90 - 3,79 (m, 2H), 2,26 (td, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 1,82 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 1,50 (cd, J = 14,1,5,6 Hz, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,98 - 0,88 (m, 8H), 0,86 - 0,73 (m, 2H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -115,05 (d, J= 54,9 Hz); CLEM (IEN) m/e 375,0 [(M+H)+, calc. C22H29F2N2O, 375,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,97 min.
Ejemplo 127
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000106_0002
Parte A: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A un vial de 5 ml se le añadieron (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (79,5 mg, 0,236 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (71,8 mg, 0,283 mmol) y acetato potásico (69,4 mg, 0,707 mmol) en dioxano (2,4 ml) para dar una suspensión incolora con nitrógeno burbujeado. Se añadió PdCh(dppf) (5,18 mg, 7,07 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 20 h. La CL/Em mostró la conversión completa hasta un nuevo pico. Se dividió en partes y se usaron directamente en la siguiente etapa. CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,52 min.
Figure imgf000107_0001
Parte B: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluomquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 116 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,3 mg, 16 % en 2 etapas)en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,97 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 9,3, 5,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,43 (m, 3H), 7,09 - 6,72 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,01 - 3,84 (m, 2H), 1,91 -1,78 (m, 1H), 1,61 - 1,49 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,03 (t ap., J= 7,0 Hz, 6h), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEn) m/e 404,0 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,81 min.
Ejemplo 128
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000107_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 116 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 35 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,98 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,8 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 2h), 1,85 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,68 - 1,56 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 404,0 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,68 min.
Ejemplo 129
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000107_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 16 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,9 mg, 75 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 59,13 - 9,02 (m, 1H), 7,93 - 7,73 (m, 3H), 7,56 (dt, J = 23,8, 6,1 Hz, 2H), 7,38 -7,09 (m, 1H), 3,95 (d, J = 22,2 Hz, 2H), 1,84 (dt, J = 18,4, 6,3 Hz, 1H), 1,45 (dtd, J = 23,9, 14,0, 11,7,5,4 Hz, 2H), 1,27-1,14 (m, 3H), 0,96 (ddd, J = 23,9, 13,5,6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 421,9 [(M+H)+, calc. C22H24F4N3O, 422,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,82 min.
Ejemplo 130
(S)-1-((4-(difluorometN)-6-(5,7-difluoroquinoNn-4-il)piridin-3-N)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000108_0001
Parte A: 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 127. Se obtuvo 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina que se dividió en partes y se usaron directamente en la siguiente etapa. CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,93 min.
Figure imgf000108_0002
Parte B: (S)-1 -((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 16 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14,7 mg, 49 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 59,04 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,56 (cd, J = 8,5, 7,9, 4,9 Hz, 2H), 7,36 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 1,82 (c, J = 6,5Hz, 1H), 1,43 (cd, J = 14,0, 5,9 Hz, 2H), 1,16 (s, 3h), 0,94 (dd, J = 14,6, 6,7 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -102,43 (d, J = 9,6 Hz), -107,91 (d, J = 9,0 Hz), -116,03 - -119,87 (m); CLEM (IEN) m/e 422,0 [(M+H)+, calc. C22H24F4N3O, 422,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,88 min.
Ejemplo 131
(S)-1-((4-(difluorometN)-6-(7-fluoroquinoNn-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000109_0001
Parte A: 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1, 3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 127. Se obtuvo 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina que se dividió en partes y se usaron directamente en la siguiente etapa. CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,19 min.
Figure imgf000109_0002
Parte B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxl)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 16 para proporcionar (S)-1 -((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 39 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 59,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,30 (ddd, J = 9,0, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,83 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 1,43 (cd, J = 14,0, 5,4 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,95 (ddd, J = 13,9,6,8,2,1 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -110,25, -115,90 - -119,14 (m); CLEM (IEN) m/e 404,0 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,78 min.
Ejemplo 132
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000110_0001
Parte A: (S)-1-((4-(difluommetil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabomlan-2-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A un vial de 5 ml se le añadieron (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (82,5 mg, 0,245 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (74,6 mg, 0,294 mmol) y acetato potásico (72,0 mg, 0,734 mmol) en dioxano (2,4 ml) para dar una suspensión incolora con nitrógeno burbujeado. Se añadió PdCh(dppf) (5,37 mg, 7,34 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 20 h. La CLEM mostró principalmente el material de partida (mezcla de color rojo oscuro). La temperatura alcanzó 100 °C. Después de 4 h, la CLEM mostró una conversión un poco mejor. La reacción continuó durante otras 16 h a 100 °C. La CLEM mostró mejor conversión pero aún quedaba algo de material de partida. La temperatura alcanzó 110 °C y la reacción continuó durante 5 h. La CLEM mostró solo un poco de material de partida. La reacción continuó a 110 °C durante otras 5 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se dividió en partes y se usaron directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000110_0002
Parte B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 116 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,6 mg, 5 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 58,99 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 2H), 7,40 (t, J = 53,9 Hz, 1 h), 4,09 (s, 2H), 1,84 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 1,46 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-ds) 5 -112,45, -118,42 (dd, J = 134,0, 57,0 Hz); CLEM (IEN) m/e 404,0 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,79 min.
Ejemplo 133
((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000111_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 132 para proporcionar ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,1 mg, 6 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 59,17 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,88 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 53,9 Hz, 1h), 4,13 (d, J= 3,0 Hz, 2h ), 1,84 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 1,57 -1,41 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 454,0 [(M+H)+, calc. C23H25F5N3O, 454,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,02 min.
Ejemplo 134
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoxi)quinolin-4-il)piridin-3 -il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000111_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 132 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoxi)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,5 mg, 4 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 59,07 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,84 (dt, J = 12,7,6,3 Hz, 1H), 1,42 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 470,0 [(M+H)+, calc. C23H25F5N3O2, 470,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,00 min.
Ejemplo 135
(S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000112_0001
Parte A: (1-((2-cloro-6-(5,7-difluomquinolin-4-iI)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetílpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 66. Los intermedios fueron como se describieron en el Ejemplo 66 y el Ejemplo 130 para proporcionar (1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,1 mg, 34 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,68 (ddd, J = 9,5, 2,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,05 (ddd, J = 11,5, 8,8, 2,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,37 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,9 Hz, 1h), 1,96 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1H), 1,87 (ddd, J = 13,1,6,5,4,9 Hz, 1H), 1,58 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,04 (s, 3H), 1,02 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -102,47, -107,56.; CLEM (IEN) m/e 506,0 [(M+H)+, calc. C26H31C F 2N3O3, 506,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,36 min.
Figure imgf000112_0002
Parte B: (S)-1 -((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,6 mg, 100 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,97 (d, J=4,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 1H), 7,40 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 1H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 7,05 (ddd, J = 11,6, 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,84 (m, 2H), 1,92 - 1,73 (m, 1H), 1,66 - 1,50 (m, 2h), 1,32 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -101,38 - -103,03 (m), -105,03 - -107,99 (m); CLEM (IEN) m/e 405,9 [(M+H)+, calc. C21H23C F 2N3O, 406,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,84 min.
Ejemplo 136
(S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000112_0003
Parte A: (1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butil
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 66. Los intermedios fueron como se describieron en el Ejemplo 66 y el Ejemplo 131 para proporcionar (1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,4 mg, 36 %) en forma de un sólido incoloro. Rm N 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 5 8,98 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,49 -7,43 (m, 2H), 7,37 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,7 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 9,0Hz, 1H), 2,01 -1,82 (m, 2h), 1,58 (dd, J = 13,9, 5,0 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,05 (s, 3H), 1,03 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -109,85; CLEM (IEN) m/e 488,0 [(M+H)+, calc. C26H32CFN 3O3, 488,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): tR = 2,28 min.
Figure imgf000113_0001
Parte B: (S)-1 -((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 100 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 59,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1H), 7,88 - 7,77 (m, 3H), 7,63 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 3,98 - 3,89 (m, 2H), 1,85 (dc, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,50-1,40 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,95 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 -110,18; CLEM (IEN) m/e 388,0 [(M+H)+, calc. C21H24CFN3O, 388,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,76 min.
Ejemplo 137
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000113_0002
Parte A: (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A una botella de presión de 20 ml se le añadió (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (214,8 mg, 1,637 mmol) en tetrahidrofurano (2,2 ml) para dar una solución incolora. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (2,128 ml, 2,128 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min, se añadió en una porción 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina (311 mg, 1,637 mmol). La botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 20 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color castaño. Se purificó por cromatografía sobre gel de sílice hasta MeOH al 10 % (NH32 N) en CH2Ch para proporcionar (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (220 mg, 45 % con una impureza desconocida-sustitución probable en Br). CLEM (Ie N) m/e 283,9 [(M-NH2)+, calc. Ci3Hi9BrNO, 284,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,70 min (impureza: 1,81 min).
Figure imgf000114_0001
Parte B: (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(4,4,5,5-tetnametil-1,3,2-dioxabomlan-2-ir)piridin-3-ir)oxi)pentan-2-amina
A un vial de 5 ml se le añadieron (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (89,5 mg, 0,267 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (81 mg, 0,321 mmol) y acetato potásico (79 mg, 0,802 mmol) en dioxano (2,8 ml) para dar una suspensión incolora con nitrógeno burbujeado. Se añadió PdCh(dppf) (5,87 mg, 8,02 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y la mezcla se calentó a 80 °C durante 18 h. La CLEM mostró que había una cantidad sustancial de material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 4 h. La CLEM mostró que la mayoría del material de partida había desaparecido (el producto secundario de la reacción anterior se mantuvo). Se dividió en partes y se usaron directamente en la siguiente etapa.
Figure imgf000114_0002
Parte C: (S)-1-((6-(7-fluomquinolin-4-il)-2-metilpirídin-3-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 132 para proporcionar (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,0 mg, 3 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,99 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 3,98 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 1,90 - 1,80 (m, 1H), 1,61 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 1,53 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H). CLEM (IEN) m/e 368,2 [(M+H)+, calc. C22H27FN3O, 368,2]
Ejemplo 138
(S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000114_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 132 con el intermedio del Ejemplo 137 para proporcionar (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,5 mg, 3 %, pureza del 64 % mediante HPLC analítica): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,96 (d, J= 4,4 Hz, 1 h), 8,17 (dd, J = 9,4, 5,7 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1h ), 7,78 - 7,51 (m, 5H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,87 -1,72 (m, 1H), 1,58 - 1,30 (m, 2H), 1,15 (s, 3h), 1,00 - 0,83 (m, 6H) CLEM (IEN) m/e 368,2 [(M+h)+, calc. C22H27FN3O, 368,2].
Ejemplo 139
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000115_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 127 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 127 y 4-bromo-2-metilpirimidina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,9 mg, 45 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,82 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,81 (dd, J = 12,9, 6,6 Hz, 1H), 1,47 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,73 min.
Ejemplo 140
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000115_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 127 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 127 y 4-bromo-6-metilpirimidina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (3,5 mg, 6,8 %): r Mn 1H (400 MHz, cLoROFORMO-d) 59,11 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 - 6,72 (t, J = 53,0 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 2,63 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 1 h), 1,66 - 1,52 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3h), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; Cl Em (IEN) m/e 334,1 [(M-n H2)+, calc. C18H22F2N3O, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,78 min.
Ejemplo 141
(S)-1-((4-(difluorometil )-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000115_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 120 y ácido (2-etilpiridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,0 mg, 39 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,67 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2h), 2,84 (c, J = 7,6Hz, 2H), 1,80 (dc, J = 12,5,6,2 Hz, 1H), 1,47-1,35 (m, 2H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 6H); CLEM (lEN) m/e 364,2 [(M+H)+, calc. C20H28F2N3O, 364,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,54 min.
Ejemplo 142
(S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000116_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 120 y ácido (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,8 mg, 13 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,76 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,81 (dt, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 7H); CLEM (IEN) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calc. C18H19C F 3N2O, 371,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,98 min.
Ejemplo 143
(S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000116_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 120 y ácido (2-cloro-5-fluoro-piridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,6 mg, 11 %): Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,76 (s, 1H), 8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,81 (dt, J = 12,6,6,4 Hz, 1H), 1,46-1,35 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calc. C18H19C F 3N2O, 371,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,97 min.
Ejemplo 144
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000116_0003
Parte A: (S)-1 -((6-bromo-4-(difluommetir)pirídin-3-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A un vial de presión de 20 ml se le añadieron (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (323 mg, 2,462 mmol) y 2-bromo-5-fluoro-4-(trifluorometil)piridina (601 mg, 2,462 mmol) en tetrahidrofurano (3,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió gota a gota terc-butóxido potásico (2,95 ml, 2,95 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min de agitación a ta, el vial se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color castaño. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice hasta MeOH al 10 %/CH2Ch para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,42 g, 48 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,95 -3,86 (m, 2H), 1,80 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,65 (s, 2H), 1,50 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 6 H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -64,37; CLEM (IEN) m/e 338,0 [(M+H)+, calc. C i3Hi6BrF3NO, 338,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,88 min.
Figure imgf000117_0001
Parte B: (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-4-(trífluorometir)-[2,4-bipirídin]-5-ir)oxi)pentan-2-amina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-((2'- metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina (25,2 mg, 0,066 mmol, rendimiento del 61 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6 ,6 , 3,0 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 368,2 (M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,48 min.
Ejemplo 145
(S)-2,'4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000117_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina (16 ,2 mg, 0,038 mmol, rendimiento del 58 %): RMN 1H (500 MHz, Dm So -ds) 59,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1 h ), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 1,84 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,50 (cd, J = 14,1, 5,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 3H), 0,95 (t, J = 6,1 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 404,2 (M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,71 min.
Ejemplo 146
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000117_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (4,4 mg, 0 ,010 mmol, rendimiento del 18 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,31 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,12 - 3,99 (m, 2H), 3,71 (s, 3H - en pico de disolvente), 1,81 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6 ,6 , 2,9 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 449,2 (M+Na)+, calc. C2oH25F3N4NaO3, 449,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,79 min.
Ejemplo 147
(S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000118_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 120 y ácido (2-doro-piridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,5 mg, 53 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,69 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 2H), 1,80 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 1,41 (cd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 370,1 [(M+H)+, calc. C18H23C F 2N3O, 370,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,91 min.
Ejemplo 148
(S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000118_0002
A un vial de 2 ml se le añadieron (S)-1-((2'-cloro-4-( difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (Ejemplo 143) (7,42 mg, 0,019 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (2,402 mg, 0,019 mmol) y CS2 CO3 (9,35 mg, 0,029 mmol) en dioxano (0,2 ml) y agua (0,1 ml) para dar una suspensión incolora en nitrógeno (desgasificada durante 5 min). Se añadió dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), tolueno (0,787 mg, 0,957 |jmol) en nitrógeno. El vial se cerró herméticamente y se calentó a 100 °C durante 20 h. La mezcla se secó, y se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,8 mg, 26 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (s, 1H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,79 (dc, J= 12,6,6,2 Hz, 1H), 1,44 (cd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calc. C19H22F3N2O, 351,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,81 min.
Ejemplo 149
(S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000118_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 148 con el Ejemplo 142 como el material de partida para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,0 mg, 25 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,77 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,50-1,37 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3h), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calc. C19H22F3N2O, 351,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,78 min.
Ejemplo 150
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000119_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 132 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,8 mg, 2,3 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 4,08 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,44 (cd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calc. C18H22F2N3O, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,83 min.
Ejemplo 152
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000119_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 116 con 4-bromo-2-metilpirimidina para proporcionar (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (32,2 mg, 56 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43 - 7,16 (m, 2H), 3,87 (s, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,80 (dp, J = 12,8, 6,3 Hz, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 2h), 1,14 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 333,2 [(M-NH2)+, calc. C19H23F2N2O, 333,2]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,85 min.
Ejemplo 153
(S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amina
Figure imgf000119_0003
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadieron 2-metilpiridin-3-ol (4,0 g, 36,7 mmol) y Na2CO3 (7,8 g, 73,6 mmol) en agua (100 ml) para dar una solución/suspensión de color ligeramente castaño. Se añadió en una porción I2 (9,6 g, 37,8 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 3 h. Se notaba que quedaba I2. La mezcla se agitó durante una noche y se guía quedando I2. La mezcla de reacción se calentó a 42 °C (temp. del baño) durante 5 h (la mayoría del I2 desapareció). La reacción se neutralizó lentamente con HCl 1 N (150 ml) a pH~5. El precipitado se recogió por filtración, se aclaró con agua, solución acuosa de bisulfito sódico y se secó al vacío para producir un polvo de color gris amarillento (7 g). Los sólidos se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice hasta EtOAc al 30 %/hexano para proporcionar 6-yodo-2-metilpiridin-3-ol (4,58 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,42 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H); CLEM (IEN) m/e 235,8 [(M+H)+, calc. C6H7INO, 236,0]; Cl /EM tiempo de retención (método B): ír = 1,14 min.
Figure imgf000120_0001
Boc
Parte B: (1-((6-yodo-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2 il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 32 para proporcionar (1-((6-yodo-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2il)carbamato de (S)-terc-butilo (528 mg, 100 %) en forma de un aceite de color castaño claro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (s, 1H), 4,14 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,46 (s, 3H), 1,83 (tdt, J = 13,2, 11, 6 ,6 , 5 Hz, 2h), 1,53 (d, J = 4,7Hz, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,39 (s, 3H), 1,00 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 3,0 Hz, 3h ); CLEM (IEN) m/e 448,9 [(M+H)+, calc. C18H30IN2O3, 449,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,38 min.
Figure imgf000120_0002
Parte C: (1-((2'-cloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 66 para proporcionar (1-((2'-cloro-3-fluoro-6-metil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-íerc-butilo (18,9 mg, 17 %): c Le M (IEN) m/e 452,2 [(M+H)+, calc. C23H32CFN3O3, 452,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,46 min.
Figure imgf000120_0003
Parte D: (1-((2'-amino-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A un vial de presión de 20 ml se le añadieron (1-((2-cloro-3-fluoro-6-metil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (18,9 mg, 0,042 mmol) y carbamato de metilo (4,39 mg, 0,059 mmol) en 1,4-dioxano (0,4 ml) para dar una solución incolora. Mientras se desgasificaba, se añadieron PdOAc2 (0,939 mg, 4,18 |jmol), XANTPHOS (4,84 mg, 8,36 jmol), CS2 CO3 (20,44 mg, 0,063 mmol). El vial se cerró herméticamente en nitrógeno y se calentó a 90 °C durante 20 h. La CLEM mostró la conversión parcial pero el carbamato se hidrolizó completamente. La mezcla se diluyó con EtOAc, se secó, se filtró y se concentró. El residuo (que contenía una mezcla del material de partida cloruro y el producto de amina hidrolizada) se usó directamente en la siguiente etapa. La amina: CLEM (IEN) m/e 433,3 (M+H)+, calc. C23H34FN4O3, 433,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,99 min; El cloruro: CLe M (IEN) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. C23H32CFN3O3, 452,2]; Cl /e M tiempo de retención (método B): ír = 2,48 min.
Figure imgf000121_0001
Parte E: (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentií)oxi)-3-fluom-6-metil-[2,4-bipirídin]-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar una mezcla de la amina y el cloruro. La mezcla se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (4,3 mg, 31 % en 2 etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 57,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,81 (dc, J = 12,8, 6,5 Hz, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 333,2 [(M+H)+, calc. C18H26FN4O, 333,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,48 min.
Ejemplo 154
(S)-1-((2'-cloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000121_0002
Parte A: (1-((2'-amino-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ií)carbamato de (S)-terc-butilo
Se obtuvo como una mezcla con la amina del Ejemplo 153, Parte D. CLEM (IEN) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. C23H32CFN3O3, 452,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,48 min.
Figure imgf000121_0003
Parte B: (S)-1-((2-dom-3-fluom-6-metil-[2,4’-bipirídin]-5-ií)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La mezcla en bruto del Ejemplo 153, Parte D se desprotegió como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar una mezcla de la amina y el cloruro. La mezcla se separó y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-3'- fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina: (2,6 mg, 17 % en 2 etapas): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,33 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,51 (s, 3h - OCH3 protones en pico DMSO - desplazamiento previsto = 2,47 ppm), 1,82 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 1,53 - 1,38 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 335,1 [(M-NH2)+, calc. C18H21CFN2O, 335,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,91 min.
Ejemplo 155
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000122_0001
Parte A: (1-((2'-ctoro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipirídin]-5-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 66 con el intermedio del Ejemplo 153 y ácido (2-cloro-5-fluoro-piridin-4il)borónico para proporcionar (1-((2-cloro-5-fluoro-6-metil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (13,4 mg, 13 %): CLEM (IEN) m/e 452,1 [(M+H)+, calc. C23H32ClFN3O3, 452,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,49 min.
Figure imgf000122_0002
Parte B: (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluom-6-metil-[2,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 153 para proporcionar (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'- il)carbamato de (S)-metilo (no se observó hidrólisis del carbamato) contaminado con material de partida sobrante ((1-((2-cloro-5-fluoro-6-metil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo). La mezcla en bruto se llevó sin purificación adicional. Carbamato: CLEM (iEn) m/e 491,2 (M+H)+, calc. C25H36FN4O5, 491,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,30 min.
Figure imgf000122_0003
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B. La mezcla en bruto se separó y se purificó por HPLC prep para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (0,3 mg, 2,5 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,73 (m, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 1,87 (dt, J = 12,5,6,4 Hz, 1H), 1,73 (dd, J = 14,3, 5,6 Hz, 1H), 1,62 (dd, J = 14,2, 5,5 Hz, 1H), 1,39 (s, 3h ), 1,04 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 6h ); CLEM (IEN) m/e 391,4 [(M+H)+, calc. C20H28FN4O3, 391,2].
Ejemplo 156
(S)-1-((2'-doro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi )-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000123_0001
Parte C: (S)-1-((2-doro-5-fluoro-6-metil-[2,4-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Se recuperó de la mezcla obtenida en el Ejemplo 155, Parte C. La mezcla se separó y se purificó por HPLC prep para proporcionar (S)-1-((2'-doro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,2 mg, 49 % en 2 etapas) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,54 (d, J = 2,6 Hz, 1h), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 2h),2,51 (s, 3H - OCH3 protones en pico DMSO -desplazamiento previsto = 2,47 ppm), 1,81 (dc, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 1,49 - 1,36 (m, 2H), 1,16 (s, 3h), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 335,1 [(M-NH2)+, calc. C18H21CFN2O, 335,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,93 min.
Ejemplo 157
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000123_0002
Parte A: (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 153 con ejecución de la reacción a 80 °C durante 30 h resultando el carbamato después de la purificación por Hp LC prep (7,1 mg, 19 %): CLEM (IEN) m/e 491,4 (M+H)+, calc. C25H36FN4O5, 491,3]; c L/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,99 min.
Figure imgf000124_0001
Parte B: (5-((2-amino-2,4-dimetílpentíI)oxi)-3'-fluoro-6-metíl-[2,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de(S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'- il)carbamato de (S)-metilo (5,2 mg, 90 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 h), 7,79 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,5, 6,5 Hz, 1H), 1,48 - 1,38 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); CLEM (Ie N) m/e 413,1 [(M+Na)+, calc. C2oH27FN4NaO3, 413,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,66 min.
Ejemplo 158
(S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000124_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 con ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (26,3 mg, 0,068 mmol, 49 %): RMn 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,52 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 1,79 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 1,43 (cd, J = 14,1, 5,6 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 370,1 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O, 370,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,91 min.
Ejemplo 159
(S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000124_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 con ácido (2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)borónico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-6-( difluorometil)-3'-fluoro-[2,4- bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25 mg, 0,064 mmol, 9,6 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,38 (dd, J = 5,3, 2,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,96 (td, J = 5,3, 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 1,86 - 1,75 (m, 1H), 1,40 (t, J = 6,2 Hz, 2h), 1,14 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,92 (ddd, J = 9,7, 6,8, 2,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+H)+, calc. C18H22C F 3N3O, 388,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,94 min.
Ejemplo 160
(S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 148 para proporcionar (S)-1-((6-( difluorometil)-3'- fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,8 mg, 0,033 mmol, 55 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,39 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,54 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,80 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,50 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 11,5, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 368,2 [(M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,72 min.
Ejemplo 161
((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000125_0001
Parte A: (1-((6-cloro-2'-(difluoromeíiI)-[2,4'-bipirídin]-5-iI)oxi)-2,4-dimeíilpenían-2-iI)carbamaío de (S)-íerc-buíilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 66 con los intermedios de yoduro como se ha descrito en el Ejemplo 66 y ácido (2-(difluorometil)piridin-4-il)borónico como se ha descrito en el Ejemplo 123 (concentrado a sequedad y se usó tal cual) para proporcionar (1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-íerc-butilo (70 mg, 19 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,99-1,81 (m, 2H), 1,57-1,52 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -115,83; CLEM (IEN) m/e 470,2 (M+H)+, calc. C23H31C F 2N3O3, 470,2]; Cl /EM tiempo de retención (método A): ír = 2,50 min.
Figure imgf000125_0002
Parte B: ((S)-1-((6-dom-2'-(difluommeíil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimeíilpenían-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 7, Parte B para proporcionar ((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (40,6 mg, 74 %): RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 58,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 1,79 (dt, J = 12,5,6,6 Hz, 1H), 1,44 (cd, J = 14,1, 5,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,91 (t, J = 6,2 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, DMSO-d6) 5 - 115,46 (d, J = 55,0 Hz); CLEM (IEN) m/e 392,1 [(M+Na)+, calc. Ci8H22ClF2N3NaO, 392,1]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,94 min.
Ejemplo 162
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000126_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 con 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (23,6 mg, 0,066 mmol, 48 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,72 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 54,0 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,42 (cd, J = 13,7, 5,3 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,2 [(M+Na)+, calc. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,59 min.
Ejemplo 163
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000126_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 117 con 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (37,2 mg, 0,105 mmol, 85 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 5 9,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,9Hz, 1H), 7,24 (t, J = 53,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,71 (s, 3h ), 1,80 (dt, J = 13,2, 6,3 Hz, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 373,2 [(M+Na)+, calc. Ci8H24F2N4NaO, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,62 min.
Ejemplo 164
(R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000126_0003
Parte A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 144 con el enantiómero R del amino alcohol para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,58 g, 97 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 58,19 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 3,97 - 3,83 (m, 2H), 1,85 - 1,73 (m, 1H), 1,49 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -64,39; CLEM (IEN) m/e 338,0 [(M+H)+, calc. Ci3H6BrF2NO, 338,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,87 min.
Figure imgf000127_0001
Parte B: (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trífluommetiI)-[2,4'-bipirídin]-5-iI)oxi)pentan-2-amina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 144 para proporcionar (R)-2,4-dimetil-1-((2'- metil-4-(trifluorometil)-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina (7,6 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 23 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,79 (s, 1H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,2Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 368,2 (M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,44 min.
Ejemplo 165
(R)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000127_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 144 para proporcionar (R)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina (14,9 mg, 0,037 mmol, rendimiento del 45 %): RMN 1H (500 MHz, Dm So -ds) 59,01 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 h), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 2H), 1,83 (dc, J = 12,6, 6,3 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,95 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 404,2 (M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,66 min.
Ejemplo 166
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Figure imgf000127_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 144 para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo (7,8 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 35 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,81 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,74 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1H), 4,10 - 4,00 (m, 2H), 3,71 (s, 3h ), 1,81 (sept., J= 6,1 Hz, 1H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,92 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 449,1 (M+Na)+, calc. C2oH25F3N4NaO3, 449,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,72 min.
Ejemplo 167
(R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000128_0001
Parte A: (R)-1-((6-bmmo-4-(difluommetil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 142 con el enantiómero R del amino alcohol para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (740 mg, 95 %): CLEM (IEN) m/e 336,9 [(M+H)+, calc. C13H20B F 2N2O, 337,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,83 min. El material se usó tal cual.
Figure imgf000128_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 142 con el intermedio como se ha descrito anteriormente y ácido (2-cloro-3-fluoro-piridin-4-il)borónico (6,7 mg, 11 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,76 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,97 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,05 (s, 2H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,42 (tt, J = 14,1,6,8 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 3,5Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H), 0,91 (d, J = 6 ,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calc. C18H19C F 3N2O, 371,1]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 2 ,02 min.
Ejemplo 168
(R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000128_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 142 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 167 y ácido (2-cloro-5-fluoro-piridin-4-il)borónico para proporcionar (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14 mg, 20 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,75 (s, 1H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,81 (sept., J= 6,4 Hz, 1H), 1,48 - 1,35 (m, 2H), 1,14 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 12,6, 6 ,6 Hz, 6 H); CLEM (IEN) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calc. C18H19C F 3N2O, 371,1]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,98 min.
Ejemplo 169
(R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil )-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000129_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 142 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 167 y ácido (2-cloro-piridin-4-il)borónico para proporcionar (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,2 mg, 49 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,70 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,3Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 (d, J = 5,3Hz, 1H), 7,33 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 1,80 (c, J = 6,3 Hz, 1h), 1,40 (tt, J = 14,0, 7,4 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 12,5, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 353,1 [(M-NH2)+, calc. C18H20C F 2N2O, 353,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,90 min.
Ejemplo 170
(R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000129_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 141 con el intermedio como se ha descrito en el Ejemplo 167 y ácido (2-etilpiridin-4-il)borónico para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-2-etil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,3 mg, 60 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,68 (s, 1H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 - 7,84 (m, 1H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,84 (c, J = 7,6 Hz, 2H), 1,81 (dt, J = 12,7,6,5 Hz, 1H), 1,42 (cd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3h), 1,15 (s, 3H), 0,93 (dd, J = 13,5, 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 364,2 [(M+H)+, calc. C20H28F2N3O, 364,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,48 min.
Ejemplo 171
(R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000129_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 148 con Ejemplo 168 para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,2 mg, 10 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,74 (s, 1H), 8,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,15­ 4,05 (m, 2H), 2,54 (s, 3h), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1h), 1,54-1,39 (m, 2H), 1,19 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3h), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calc. C19H22F3N2O, 351,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,80 min.
Ejemplo 172
(R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000130_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 148 con el Ejemplo 167 como el material de partida para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,1 mg, 24 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,77 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 9,5 Hz, 2H), 2,54 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,81 (dt, J = 12,9,6,4 Hz, 1H), 1,57-1,41 (m, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 351,1 [(M-NH)+, calc. C19H22F3N2O, 351,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,79 min.
Ejemplo 173
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Figure imgf000130_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 164 usando el enantiómero R del amino alcohol para proporcionar (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo (26 mg, 0,050 mmol, 26 %) en forma de una película de color amarillo pálido. RMN 1H (400 m Hz , MeOH-d4) 58,36 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,05 (m, 2H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,38 (s, 2 H), 2,66 (s, 3H), 1,95­ 1,85 (m, 2H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 373,4 (M+H)+, calc. C20H29N4O3, 373,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 1,81 min.
Ejemplo 174
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi )-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000130_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 123 usando el enantiómero R del amino alcohol para proporcionar (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,6 mg, 0,017 mmol, 15 %) en forma de una película. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,79 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,36 (m 2H), 1,81 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,13 (s, 3H) 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 386,4 (M+H)+, calc. C19H24F4N3O, 386,2]; Cl/EM tiempo de retención (método D): ír = 2,62 min.
Ejemplo 175
(R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi )-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000131_0001
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 124 usando el enantiómero R del amino alcohol para proporcionar (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,3 mg, 0,024 mmol, 21 %) en forma de una película. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,79 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,32 (m, 2h ), 1,81 (m, 1H), 1,40 (m, 2H), 1,13 (s, 3H) 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 386,4 (M+h )+, calc. C19H24F4N30, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método D): ír = 2,66 min.
Ejemplo 176
(S)-1-((4-(difluorometil )-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol
Figure imgf000131_0002
Parte A: (S)-2,4-dimetilpentano-1,2-diol
A un matraz de fondo redondo de 500 ml se le añadió AD-MIX-ALPHA (3,60 g, 2,60 mmol) en BuOH (13 ml) y agua (13 ml) para dar una solución de color amarillo en agitación vigorosa. La mezcla resultante se agitó a ta durante 30 min y después se enfrió a 0 °C. Apareció un precipitado y se añadió en una porción 2,4-dimetilpent-1-eno (0,364 ml, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó vigorosamente a 0 °C durante 6 h y se añadieron 3,86 g (30,6 mmol) de sulfito sódico. La mezcla se dejó calentar a ta y se agitó durante 30 min. Después, se añadieron CH2Ch (40 ml) y agua (80 ml) sucesivamente y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2Cl2. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y se concentró para proporcionar (S)-2,4-dimetilpentano-1,2-diol (308 mg, 90 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 53,52 - 3,38 (m, 2H), 1,85 - 1,79 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 11,7, 6 ,6 Hz, 6 H). Referencia: S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem. 2010,18, 3481-3493.
Figure imgf000131_0003
Parte B: (S)-1 -((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol
A una botella de presión de 20 ml se le añadieron (S)-2,4-dimetilpentano-1,2-diol (125 mg, 0,946 mmol) y 2-bromo-4(difluorometil)-5-fluoropiridina (214 mg, 0,946 mmol) en tetrahidrofurano (1,3 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió gota a gota ferc-butóxido potásico (1,229 ml, 1,229 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. Después de 5 min de agitación a ta, la botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (300 mg, 94 %) en forma de un aceite de color castaño. El material se usó tal cual. CLEM (IEn) m/e 338,0 [(M+H)+, calc. Ci3Hi9BrF2NO2, 338,0]; CL/EM tiempo de retención (método B): fR = 2,30 min.
Figure imgf000132_0001
Parte C: (S)-1 -((4-(difluoromefil)-6-(quinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimefilpenfan-2-ol
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (3,6 mg, 14 %): RMN 1H (500 MHz, DMsO-d6) 59,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 4,09 (c, J = 9,2 Hz, 2H), 1,86 (dt, J = 127, 6,5 Hz, 1H), 1,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,27 (s, 3H), 0,96 (d, J = 6.5 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 387,1 [(M+H)+, calc. C22H25F2N2O2, 387,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): fR = 2.06 min.
Ejemplo 177
(4-(difluorometil)-5-((2-hidroxi-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000132_0002
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio del Ejemplo 176 (1,8 mg, 6,5 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,71 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,05 (c, J = 9,3 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,6,6,3 Hz, 1H), 1,47 (d, J = 5,9Hz, 2H), 1,24 (s, 3h ), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 410,1 [(M+H)+, calc. C20H26F2N3O4, 410,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): fR = 2,07 min.
Ejemplo 178
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol
Figure imgf000132_0003
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 117 con el intermedio del Ejemplo 176 para proporcionar (S)-1-((4-( difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (2,2 mg, 7,2 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,69 (s, 1H), 8,54 (d, J = 5,3Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 54,1 Hz, 1H), 4,04 (c, J = 9,2 Hz, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,46 (d, J = 5,9Hz, 2H), 1,24 (s, 3H), 0,94 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 351,1 [(M+H)+, calc. C19H25F2N2O2, 351,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): fR = 1,91 min.
Ejemplo 179
(5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000133_0001
Parte A: ácido (E/Z)-2-((bendloxi)imind)-3-fluompmpanoico
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron O-bencilhidroxilamina (1,5338 g, 12,45 mmol) y 3-fluoro-2-oxopropanoato sódico (1,595 g, 12,45 mmol) en etanol (36 ml) para dar una suspensión de color blanco. La mezcla se calentó a 80 °C durante 15 h. El etanol se retiró por destilación. El sólido de color blanquecino se disolvió en EtOAc y 15 ml de HCl 1 N. La capa se separó. La capa acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. La solución orgánica combinada se secó y se concentró para proporcionar ácido (E/Z)-2-((benciloxi)imino)-3-fluoropropanoico (2,51 g, 96 %) en forma de un sólido de color castaño. La CLEM indicó probables isómeros E/Z (aproximadamente relación Va). El material se usó tal cual.
Figure imgf000133_0002
Parte B: ácido 2-((bendldxi)amind)-2-(fludrdmetil)-4-metilpent-4-endicd
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadieron ácido (E/Z)-2-((benciloxi)imino)-3-fluoropropanoico (2,32 g, 10,99 mmol) y 3-bromo-2-metilpropeno (4,43 ml, 43,9 mmol) en THF (10,00 ml) y NH4Cl acuoso (50 ml) para dar una solución de color castaño. Se añadió en porciones, cinc (3,59 g, 54,9 mmol). La mezcla se agitó a ta durante 30 min. La mezcla se diluyó con agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta un semisólido denso. La primera cromatografía sobre gel de sílice hasta EtOAc al 50 %/hexano no purificó el producto deseado y la 2a cromatografía sobre gel de sílice hasta MeOH al 10 %/CH2Cl2 (Fr~0,3) proporcionó ácido 2-((benciloxi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enoico (2,33 g, 76 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Cloroformod) 57,44 - 7,31 (m, 5H), 6,94 (s, 1H), 4,98 (p, J = 1,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,87 - 4,61 (m, 4H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,77 (s, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -233,34; CLEM (IEN) m/e 290,1 [(M+Na)+, calc. Ci4Hi8FNNaO3, 290,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,04 min.
El compuesto racémico (2 g) se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos quiral (Columna: ChiralPak AD-H, 30 x 250 mm, 5 |jm); Fase móvil: EtOH al 10 %/C O 2 al 90 % para dar los dos enantiómeros.
Condiciones analíticas de cromatografía de fluidos supercríticos: Columna: ChiralPak AD-H, 4,6 x 250 mm, 5 jm ; presión BPR: 10 MPa (100 bar); Temperatura: 35 °C; Caudal: 2,0 ml/min; Fase móvil: EtOH al 20 %/C O 2 al 80 %; Longitud de onda del detector: UV 205 nm.
Figure imgf000134_0001
Enantiómero 1 (0,9 g, recuperado el 90 %, e.e.% > 99,9 %, aD= 7,87° (CHCI3, 3,05 mg/ ml)): 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-bencilo HPLC tiempo de retención = 3,00 min.
Figure imgf000134_0002
Enantiómero 2 (0,9 g, recuperado el 90 %, e.e.% = 92,6 %, aD= -9,20° (CHCI3, 3,15 mg/ ml)): 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (R)-bencilo HPLC tiempo de retención = 3,52 min.
Las estructuras absolutas se asignaron basándose en la comparación de las rotaciones ópticas del alcohol amino libre a continuación con los análogos de des-F, y se probaron más a fondo por los datos de biología de los ejemplos finales (los análogos hechos del enantiómero S (1) fueron más potentes que los análogos hechos a partir del enantiómero R (2) como se vio con los otros ejemplos).
Figure imgf000134_0003
Parte C: ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico
A un matraz de fondo redondo de 1 l se le añadió ácido (S)-2-((benciloxi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enoico (0,89 g, 3,33 mmol) en MeOH (30 ml) para dar una solución incolora. Se añadió Pd-C (0,709 g, 0,666 mmol). La mezcla se agitó en hidrógeno (globo) durante 16 h. La CLEM mostró la completa desaparición del material de partida. La mezcla se filtró y se enjuagó con MeOH. La solución transparente filtrada se concentró para proporcionar ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico (510 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 54,62 (ddd, J = 62,0, 47,4, 10,0 Hz, 2H), 1,94-1,66 (m, 3H), 1,01 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) 5 -229,19; aD= 21,61° (MeOH, 2,85 mg/ ml).
Figure imgf000134_0004
Parte D: (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
A un matraz de fondo redondo de 250 ml se le añadió ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)- 4-metilpentanoico (496 mg, 3,04 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) para dar una solución incolora en nitrógeno. Se añadió BH3.THF (12,16 ml, 12,16 mmol) en nitrógeno. La mezcla se agitó a ta durante el fin de semana durante 66 h. La TLC mostró (MeOH al 10 %/CH2Cl2, mancha de I2) un nuevo pico por encima de la línea de base. La reacción se detuvo con MeOH. Los productos volátiles se retiraron. El residuo se trató con 30 ml de HCl 1 N y se calentó a 50 °C durante 1 h. Después de enfriarse, después, la mezcla se basificó con 40 ml de NaOH 1 N y se extrajo tres veces con CH2Cl2. La solución orgánica combinada se secó y se concentró para dar (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (377 mg, 83 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 Mh z , Cloroformo-d) 54,31 (dd, J = 47,7, 0,9 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 1,79 (m, 4H), 1,44 - 1,32 (m, 2H), 1,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 1,8 Hz, 3h); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -227,90; aD= -1,00° (CHCb, 2,40 mg/ml).
Figure imgf000135_0001
Parte E: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
A una botella de presión de 2 ml se le añadieron (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (65,7 mg, 0,440 mmol) y 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (100 mg, 0,440 mmol) en tetrahidrofurano (0,6 ml) para dar una solución incolora. Se añadió terc-butóxido potásico (0,528 ml, 0,528 mmol) (1,0 M en THF) en nitrógeno. La botella se cerró herméticamente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 16 h. La mezcla se repartió entre agua y EtOAc. Las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó y se concentró hasta un aceite de color castaño (140 mg, 90 %): RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 57,56 (dt, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,50 - 4,25 (m, 2h ), 3,93 (ddd, J = 32,5, 8,5, 1,8 Hz, 2H), 1,87 (dc, J = 127, 6,3 Hz, 1H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -117,34, - 225,58; CLEM (IEN) m/e 355,1 [(M+H)+, calc. Ci3Hi9BrF3N2O, 355,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,69 min.
Figure imgf000135_0002
Parte F. (5-((2-amino-2-(fluorometir)-4-metilpentil)oxi)-6-(difíuorometir)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 117 pero a 80 °C durante 5 h para proporcionar el producto del título (9,7 mg, 36 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,50 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 53,5 Hz, 1H), 4,33 (dc, J = 47,8, 8,9 Hz, 2H), 4,07 - 3,92 (m, 2H), 3,71 (s, 3h ), 1,89 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,50-1,31 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); Cl Em (IEN) m/e 427,3 [(M+H)+, calc. C20H26F3N4O3, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,66 min.
Ejemplo 180
(5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Figure imgf000135_0003
Parte A: ácido (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 179, Parte C para proporcionar ácido (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico (512 mg, 94 %) en forma de un sólido de color blanco: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 4,62 (ddd, J = 62,0, 47,4, 10,0 Hz, 2H), 1,94 - 1,66 (m, 3H), 1,01 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 6H); RMN 19F (376 MHz, Metanol-d4) 5 - 229,19; aD= -20,29° (MeOH, 2,70 mg/ ml).
Figure imgf000136_0001
Parte B: (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 179, Parte D para proporcionar (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (362 mg, 80 %) en forma de un aceite incoloro: r Mn 1H (400 MHz, Metanol-d4) 54,31 (d, J = 47,7 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 1,79 (tt, J = 12,8,6,4 Hz, 4H), 1,38(td, J = 5,6, 1,8 Hz, 2H), 1,00 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 1,9 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -227,87; aD= 1,11° (CHCl3, 2,70 mg/ml).
Figure imgf000136_0002
Parte C: (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 179, Parte E para proporcionar (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (145 mg, 96 %) en forma de un aceite incoloro: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 57,56 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 4,49 - 4,26 (m, 2H), 3,93 (ddd, J = 32,8, 8,6, 1,8 Hz, 2H), 1,88 (dp, J = 12,8,6,4 Hz, 1H), 1,56 -1,41 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -117,50, -225,55); CLEM (IEN) m/e 355,1 [(M+H)+, calc. Ci3Hi9BrF3N2O, 355,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,68 min.
Figure imgf000136_0003
Parte D: (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentir)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-ir)carbamato de (R)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 179 para proporcionar (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo (8,8 mg, 33 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,50 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 53,5 Hz, 1h), 4,33 (dc, J = 47,7, 9,0 Hz, 2H), 4,11 - 3,93 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,89 (p, J = 6,4 Hz, 1h ), 1,50-1,32 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,7Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 427,3 [(M+H)+, calc. C20H26F3N4O3, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,62 min.
Ejemplo 181
(5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000137_0001
Parte A: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 19 para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (157 mg, 98 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,16 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,35 (ddd, J = 47,4, 36,8, 9,0 Hz, 2H), 4,01 (cd, J = 8,7, 1,7 Hz, 2h), 1,87 (dp, J = 12,9, 6,4 Hz, 1H), 1,48 - 1,43 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -119,66, - 226,04; CLEM (IEN) m/e 355,1 [(M+H)+, calc. Ci3Hi9BrF3N2O, 355,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,78 min.
Figure imgf000137_0002
Parte B: (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluommetil)-[2,4'-bipirídin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 para proporcionar el producto del título (4,0 mg, 17 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,73 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1h), 4,45 -4,23 (m, 2H), 4,20 - 4,05 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,90 (p, J =6,5 Hz, 1H), 1,40 (cd, J = 13,9, 5,7 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 427,3 [(M+H)+, calc. C20H26F3N4O3, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método b): tR = 1,67 min.
Ejemplo 182
(5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Figure imgf000137_0003
Parte A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito previamente en el Ejemplo 19 para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (163 mg, 100 %) en forma de un aceite de color castaño: RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 58,17 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1H), 4,35 (ddd, J = 47,5, 36,9, 9,0 Hz, 2H), 4,01 (cd, J = 8,7, 1,7 Hz, 2h), 1,87 (dp, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,54 - 1,43 (m, 4H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); RMN 19F (376 MHz, Cloroformo-d) 5 -119,62, - 226,06; CLEM (IEN) m/e 355,1 [(M+H)+, calc. Ci3Hi9BrF3N2O, 355,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,79 min.
Figure imgf000138_0001
Parte B: (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 para proporcionar (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo (3,4 mg, 13 %): Rm N 1H (500 MHz, Dm So -ds) 58,73 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,08 (s, 1 h), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,24 (m, 2H), 4,20 - 4,04 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,90 (dt, J = 12,6, 6,2 Hz, 1H), 1,40 (cd, J = 14,4, 5,7 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 427,3 [(M+H)+, calc. C20H26F3N4O3, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,65 min.
Ejemplo 183
(S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000138_0002
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 pero durante 3 h para proporcionar (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (10 mg, 28 %): RMN 1H (500 Mh z , DMSO-ds) 58,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,14 (m, 1H), 7,00 (d, J = 54,8 Hz, 1h), 4,43 - 4,23 (m, 2H), 4,10-3,96 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 12,8,6,4 Hz, 1 h), 1,49 - 1,32 (m, 2h), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 404,3 [(M+h)+, calc. C19H23F5N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,90 min.
Ejemplo 184
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000138_0003
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 pero durante 3 h para proporcionar (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (15,1 mg, 45 %): RMN 1H (500 Mh z , DMSO-ds) 5 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 4,43 - 4,25 (m, 2H), 4,21 - 4,04 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,48 -1,33 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3h), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 404,3 [(M+H)+, calc. C19H23F5N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,86 min.
Ejemplo 185
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000139_0001
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 pero durante 3 h para proporcionar (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (10 mg, 28 %): RMN 1H (500 Mh z , DMSO-ds) 58,80 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,15 (m, 1H), 6,99 (d, J = 54,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,23 (m, 2H), 4,11 -3,95 (m, 2H), 1,90 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 h), 1,49 - 1,32 (m, 2H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEn ) m/e 404,3 [(M+H)+, calc. C19H23F5N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,87 min.
Ejemplo 186
(R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000139_0002
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 para proporcionar (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (7,7 mg, 16 %): RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 53,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 4,45 - 4,24 (m, 2H), 4,21 - 4,03 (m, 2H), 1,90 (p, J = 6,4 Hz, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 2H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3h ); CLEM (IEN) m/e 404,3 [(M+h )+, calc. C19H23F5N3O, 404,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,87 min.
Ejemplo 187
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000139_0003
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (16,8 mg, 50 %): RMN 1H (500 Mh z , DMSO-d6) 58,71 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,42 - 4,25 (m, 2H), 4,18 - 4,03 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,90 (dt, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 1,40 (cd, J = 14,3, 5,7 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 368,3 [(M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,39 min.
Ejemplo 188
(R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina
Figure imgf000140_0001
Preparado como se ha descrito previamente para el Ejemplo 179 para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (20,5 mg, 59 %): RMN 1H (500 Mh z , DMSO-d6) 58,71 (s, 1H), 8,54 (d, J= 5,4 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (d, J= 5,2 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 2h), 2,56 (s, 3h), 1,90 (dt, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 1,40 (cd, J = 14,2, 5,8 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 368,3 [(M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,47 min.
Ejemplo 189
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure imgf000140_0002
Parte A: (1-((3-cloro-5-(5,7-difluomquinolin-4-ii)pirídin-2-ii)ox¡)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77. Se obtuvo (1-((3-cloro-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (33,4 mg, 48 %). CLEM (IEN) m/e 506,0 [(M+h)+, calc. C26H3iF2N3CliO3, 506,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,48 min.
Figure imgf000140_0003
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentii)oxi)-3-fluonofenii)pirídin-2-il)acetamida
La desprotección de TFA se llevó a cabo como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (27 mg, 100 %) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 510,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,61 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1H), 3,12 (dt, J = 11,9,5,4 Hz, 1H), 2,12 (s, 3H), 1,81 (dc, J= 13,0, 6,5 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 13,5,8,5,5,0 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J= 13,5, 8,5, 5,5 Hz, 1 h), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 406,0 [(M+H)+, calc. C21H23F2N3CI1O1, 406,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,03 min.
Ejemplo 190
(S)-1-((3-doro-5-(7-fluoroquinolin-4-N)piridin-2-N)oxi)-2,4-dimetNpentan-2-amina
Figure imgf000141_0001
Parte A: (1-((3-doro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El Intermedio 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (10,6 mg, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,97 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 - 7,80 (m, 3H), 7,37 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,93 - 1,83 (m, 2H), 1,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,02 (m, 6H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -109,18 (s, 1F). CLEM (IEN) m/e 488,0 [(M+H)+, calc. C26H32FiN3ChO3, 488,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,39 min.
Figure imgf000141_0002
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((3-doro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,4 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (600 MHz, DMsO-d6) 59,06 -8,97 (m, 1H), 8,38 -8,29 (m, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 8,04 - 7,83 (m, 2H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 4,27 -4,13 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,40 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 6H). CLEM (IEN) m/e 409,9 [(M+Na)+, calc. C2iH23FiN3CliOiNai, 410,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,85 min.
Ejemplo 191
(S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000142_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 191 para proporcionar (S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,4 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 50 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (600 MHz, DMSO-ds) 59,06 - 8,97 (m, 1H), 8,38 - 8,29 (m, 1H), 8,25 - 8,16 (m, 1H), 8,04 - 7,83 (m, 2H), 7,65 - 7,51 (m, 2H), 4,27 - 4,13 (m, 2H), 1,95 - 1,79 (m, 1H), 1,56 - 1,40 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+H)+, calc. C2iH 24FN3ClO, 388,2]; Cl/EM tiempo de retención (método E): ír = 1,82 min.
Ejemplo 192
(S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000142_0002
Parte A: (1-((3-cloro-5-(2-metilpirímidin-4-iI)pirídin-2-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-iI)carbamato de (S)-terc-butilo El Intermedio (1-((3-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. (El producto en bruto se llevó a la sigueinte etapa). CLEM (IEN) m/e 457,1 [(M+Na)+, calc. C23H3iN4ClO3Na, 457,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,41 min.
Figure imgf000142_0003
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirímidin-4-iI)pi:rídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32 para obtener (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina 10,1 mg, 0,030 mmol, rendimiento del 51 % en dos etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,94 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,85 - 1,78 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,92 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 318,1 [(M-NH2)+, calc. C17H21N3C O 318,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,83 min.
Ejemplo 193
(S)-1-((2'-doro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000143_0001
Parte A: 5-Bromo-3-(difluommetil)-2-fluompirídina
A una solución de 5-bromo-2-fluoronicotinaldehído (0,8212 g, 4,03 mmol) en CH2CI2 (15 ml) a 0 °C se le añadió DAST (1,064 ml, 8,05 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, después se calentó a temperatura ambiente. La agitación se continuó durante 3 h. La reacción se vertió en una solución 1 N de NaOH enfriada con hielo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo DCM (2X). Las capas de DCM se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 5-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridina en bruto (0,81 g, 3,58 mmol, rendimiento del 89 %) en forma de un sólido de color pardo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,43 - 8,38 (m, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 6,82 (t, J = 52,0 Hz, 1H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -74,33 (s a, IF), -115,87 (s, 2F); CLEM (IEN) m/e 205,9 [(M-F)+, calc. C6H3BrNF2, 205,9]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,88 min.
Figure imgf000143_0002
Parte B: (S)-1-((5-bromo-3-(difluommetil)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
A (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (0,3359 g, 2,56 mmol) y 5-bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridina (0,579 g, 2,56 mmol) en THF (5 ml) a temperatura ambiente se les añadió terc-butóxido potásico (3,07 ml, 3,07 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo mediante la adición de agua y la solución en bruto se diluyó con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se separó y se lavó con agua (3X), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol al 0-10 % en CH2Ch) para obtener (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,63 g, 0,923 mmol, rendimiento del 73 %) en forma de un líquido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,31 - 8,27 (m, 1H), 7,96 - 7,93 (m, 1H), 6,97 - 6,64 (m, 1H), 4,15 (s, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 1H), 1,45 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,20 (s, 3H), 0,98 (m, 6H). RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -117,61 (s, 2F); CLEM (IEN) m/e 320,1 [(M-n H2)+, calc. Ci3Hi7BrNF2O, 320,1]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,99 min.
Parte C: (S)-1-((2'-cloro-5-(difluommetil)-[3,4'-bipirídin]-6-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Una mezcla de una solución 2 N de carbonato sódico (0,050 ml, 0,099 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) diclorometano (2,022 mg, 2,476 |jmol), 2-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,018 g, 0,074 mmol) y (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0167 g, 0,050 mmol) en dioxano (0,8 ml) (desgasificado) se calentó a 80 °C durante 2 h. La reacción se filtró a través de celite y se purificó por HPLC prep de fase inversa. Se obtuvo (S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,1 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,83 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,14 (m, 2H), 1,83 - 1,73 (m, 1H), 1,48 - 1,37 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,91 (m, 6H). CLEM (IEN) m/e 353,1 [(M-NH)+, calc. C18H20N2C F 2O, 353,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,96 min.
Ejemplo 194
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000144_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 193 para proporcionar (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,2 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 45 % para la etapa final) en forma de un sólido incoloro. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,11 (m, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,82 - 1,72 (m, 1H), 1,44 (cd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H) dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 350,0 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O, 350,2]; CL/EM tiempo de retención (método E): tR = 2,62 min.
Ejemplo 195
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000144_0002
Parte A: (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
El Intermedio 7-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. El producto final se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 193 para obtener (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,9 mg, 0,034 mmol, rendimiento del 34 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,00 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,97 - 7,85 (m, 2H), 7,59 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 1,86 - 1,76 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 387,1 [(M-NH)+, calc. C22H22N2F3O, 387,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,86 min.
Ejemplo 196
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000145_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5 -(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (8,0 mg, 0,018 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 Mhz , CLOROFORMO-d) 58,56 (s a, 1H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,13 (s a, 2H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,11 - 6,73 (m, 1H), 4,26 (s a, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,77 (m 1H), 1,50 (s a, 2H), 1,25 (s a, 3H), 1,00 (t, J=7,4 Hz, 6h ), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 431,1 [(M+Na)+, calc. C2oH26N4F2O3Na, 431,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,78 min.
Ejemplo 197
(S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000145_0002
El intermedio (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. El intermedio 4-bromo-7-cloroquinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte B. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,8 mg, 0,019 mmol, rendimiento del 34 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,02 (d, J= 4,6 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 4,3Hz, 1H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,16 (m, 2H), 1,83 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,97 - 0,92 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 442,0 [(M+Na)+, calc. C22H24ClN3F2ONa, 442,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): ír = 2,09 min.
Ejemplo 198
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000145_0003
El intermedio (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,7 mg, 0,036 mmol, rendimiento del 37 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,13 (s, 1H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (m, 6h); CLEM (IEN) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calc. C18H22N3F2O, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,91 min.
Ejemplo 199
(S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000146_0001
El intermedio (S)-1-((3-( difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,2 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 39 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,86 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 55,0 Hz, 1h ), 4,18 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 369,1 [(M-NH2)+, calc. C19H21N2F4O, 369,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): ír = 1,91 min.
Ejemplo 200
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000146_0002
El Intermedio 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte B y C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (27,2 mg, 0,067 mmol, rendimiento del 39 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,97 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 10,1, 2,8 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,86 - 1,77 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 426,2 [(M+Na)+, calc. C22H24N3F3ONa, 426,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,93 min.
Ejemplo 201
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000146_0003
El intermedio de (1-((3-cloro-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo se preparó en el Ejemplo 189. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,0 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 37 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds)5 9,02 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (s a, 1H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63 - 7,55 (m, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 1,81 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,93 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 405,7 [(M-NH2)+, calc. C22H21N2F4O, 405,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,02 min.
Ejemplo 202
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000147_0001
El intermedio 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-(trifluorometil)quinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,3 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 37 %), RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,14 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,95 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 437,1 [(M-NH2)+, calc. C23H22N2F5O, 437,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,13 min.
Ejemplo 203
(S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000147_0002
El intermedio 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20,4 mg, 0,056 mmol, rendimiento del 26 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,32 (d, J=4,0 Hz, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,38 - 7,11 (m, 2H), 4,15 (s, 2H), 2,52 (s a, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 10,5, 5,3 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,93 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 347,1 [(M-NH2)+, calc. C20H25N2F2O, 347,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,48 min.
Ejemplo 204
(S)-1-((3-(difluorometil )-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000147_0003
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (17,4 mg, 0,045 mmol rendimiento del 66 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,05 (d, J=4,0 Hz, 1H), 8,57 (s a, 1H), 8,34 (s a, 2H), 8,21 (s a, 1H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,89 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1h), 7,70 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,63 - 7,40 (m, 1H), 4,64-4,39 (m, 2H), 1,89 - 1,73 (m, 2H), 1,65 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3h), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3h ); CLEM (IEN) m/e 386 ,1 [(M+H)+, calc. C22H26N3F2O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,68 min.
Ejemplo 205
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000148_0001
Una mezcla de una solución 2 N de carbonato sódico (0,146 ml, 0,291 mmol), (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0611 g, 0,146 mmol) (Ejemplo 197) ,2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,018 g, 0,146 mmol) y complejo dicloruro de 1,1'- bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) diclorometano (5,94 mg, 7,28 |jmol) en dioxano (1 ml) (desgasificado) se calentó a 110 °C durante 3 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El producto se purificó por HPLC prep de fase inversa para proporcionar (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,1 mg, 2,5 mol, rendimiento del 2 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 8,93 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 - 7,47 (m, 2H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 2,56 (s, 3h), 1,87 - 1,79 (m, 1h), 1,54 - 1,41 (m, 2h), 1,20 (s, 3H), 0,95 (m, 6H). (La supresión de agua por RMN también suprimió la señal del éter OCH2); CLEM (Ie N) m/e 400,2 [(M+H)+, calc. C23H28N3F2O, 400,2]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,72 min.
Ejemplo 206
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000148_0002
Parte A: 6-Yodo-4-metoxipiridin-3-ol
Se añadió n-BuLi (0,319 ml, 0,797 mmol) a la solución de THF (4 ml) de dietilcarbamato de 2,6-diyodo-4-metoxipiridin-3-ilo (0,316 g, 0,664 mmol) (Ref: J.Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 20 min, la reacción se detuvo mediante la adición de NH4Cl (sat.). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante otros 30 min. Los productos se retiraron a presión reducida y el material en bruto se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 0-25 % en hexanos) para dar 6-yodo-4-metoxipiridin-3-ol (0,033 g, 0,131 mmol, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CLORoFoRMO-d) 57,95 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), un protón intercambiable no observado; CLEM (IEN) m/e 251,9 [(M+H)+, calc. C6H7INO2, 252,0]; Cl/EM tiempo de retención (método B): ír = 0,85 min.
Parte B: (1-((6-yodo-4-metoxipirídin-3-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparación como se ha descrito en el Ejemplo 53, Parte A. El material en bruto se llevó sin purificación adicional. Cl Em (IEN) m/e 465,0 [(M+H)+, calc. C18H30IN2O4, 465,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,24 min.
Figure imgf000149_0001
Parte C: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo protegido con Boc La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo protegido con Boc (2,3 mg, 4,71 |jmol, rendimiento del 22 % durante dos etapas). Cl e M (IEN) m/e 489,3 [(M+H)+, calc. C25H37N4O6, 489,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,14 min.
Figure imgf000149_0002
Parte D: (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato de (S)-metilo
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (1,2 mg, 3,09 jmol, rendimiento del 66 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,51 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,83 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,41 (s a, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,39 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 1,12 (s, 3h ), 0,93 (m, 6H), un protón intercambiable no observado. CLEM (IEN) m/e 389,3 [(M+H)+, calc. C20H29N4O4, 389,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,56 min.
Ejemplo 207
(S)-1-((2-(difluorometil)-4-metoxi-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000149_0003
Parte A: (1-((2'-(difluorometil)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193 para proporcionar (1-((2'-(difluorometil)-4 metoxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,9 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 13 %). CLEM (iEn) m/e 466,2 [(M+H)+, calc. C24H34F2N3O4, 466,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,65 min.
Figure imgf000150_0001
Parte B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoxi-[2,4'-bipirídin]-5-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,0 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 53 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,78 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,03 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 0,94 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados. CLEM (IEN) m/e 366,2 [(M+H)+, calc. C19H26F2N3O2, 366,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,70 min.
Ejemplo 208
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000150_0002
Parte A: (1-((4-bromonaftalen-1-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 53, Parte A. Se obtuvo (1-((4-bromonaftalen-1-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (37 mg, 0,085 mmol, rendimiento del 19 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMo-d) 5 8,29 (dd, J= 7,8, 0,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 - 7,35 (m, 3H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 9,0 Hz, 1h), 1,86 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,69 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,42 - 1,38 (m, 9H), 1,01 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 458,1, 460,1 patrón Br [(M+Na)+, calc. C22H3oBrNNaO3, 458,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,60 min.
Parte B: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)pirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo protegido con Boc
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo protegido con Boc (12,0 mg, 0,024 mmol, rendimiento del 69 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,37 (d, J= 5,8 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,94 - 7,90 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1h), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,22 - 4,17 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,73 (s a, 2h), 1,42 (s, 9H), 1,52 (s, 3H), 1,03 (m, 6h ), dos protones intercambiables no observados. CLEM (IEN) m/e 508,2 [(M+h)+, calc. C29H38N3O5, 508,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,30 min.
Figure imgf000151_0001
Parte C: (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)pirídin-2-iI)carbamato de (S)-metilo
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (9,2 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 95 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,40 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,67 (s, 3H), 1,86 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,54 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 2H), 1,25 (s, 3H), 0,94 (m, 6H), tres protones intercambiables no observados. CLEM (IEN) m/e 408,2 [(M+H)+, calc. C24H30N3O3, 408,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,78 min.
Ejemplo 209
(S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000151_0002
Parte A: (2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (8,0 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 59,03 (d, J=4,3 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,43 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 4H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,97 - 1,88 (m, 1H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,08 - 1,03 (m, 6H), un protón intercambiable no observado; CLEM (iEn) m/e 485,2 [(M+H)+, calc. C31H37N2O3, 485,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,26 min.
Figure imgf000152_0001
Parte B: (S)-2,-4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-amina La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-amina (6,3 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 98 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,03 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,43 (m, 2h ), 7,43 - 7,39 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H), 1,90-1,85 (m, 1H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,01 - 0,94 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (lEN) m/e 385,2 [(M+H)+, calc. C26H29N2O, 385,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,70 min.
Ejemplo 210
(4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000152_0002
Parte A: (1-((2-cloropirimidin-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 53, Parte A. Se obtuvo (1-((2-cloropirimidin-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (25,0 mg, 0,073 mmol, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFoRMO-d) 5 8,32 (s, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 h), 1,93 - 1,74 (m, 2H), 1,44 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,36 (s, 3H), 0,99 (dd, J = 6,5, 4,5 Hz, 6h).
Figure imgf000152_0003
Parte B: (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirímidin-2-il)pirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Una mezcla de una solución 2 N de carbonato sódico (0,073 ml, 0,145 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) diclorometano (2,97 mg, 3,64 |jmol), (1 -((2-cloropirimidin-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo y ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borónico (0,025 g, 0,128 mmol) en dioxano (1 ml) (desgasificado) se calentó a 120 °C durante 4 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El material en bruto se diluyó con DCM (3 ml) y se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por HPLC prep de fase inversa. Se obtuvo (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (1,9 mg, 5,07 mol, rendimiento del 7 %). RMN 1H (500 MHz, DMSo-de) 58,76 (s, 1H), 8,73 (s, 2H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,46 - 1,36 (m, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (m, 6H), tres protones intercambiables no observados. CLEM (IEN) m/e 360,1 [(M+H)+, calc. C18H26N5O3, 360,4]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,55 min.
Ejemplo 211
(4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000153_0001
Parte A: (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Se añadió terc-butóxido potásico (0,242 ml, 0,242 mmol) a una solución de (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (0,0265 g, 0,202 mmol) en THF (0,8 ml) a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió 5-bromo-2-cloropirimidina (0,047 g, 0,242 mmol) a la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se detuvo añadiendo agua. Los productos volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol en DCM del 0 al 10 %). Se obtuvo (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,014 g, 0,050 mmol, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,53 (s, 2H), 4,11 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 1,87 - 1,75 (m, 1H), 1,66 - 1,56 (m, 2H), 1,48 (dd, J = 5,6, 3,9 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,98 (m, 6H). CLEM (IEN) m/e 310,1 [(M+Na)+, calc. CiiHi8BrN3ONa, 310,1]; CL/EM tiempo de retención (método b): ír = 1,67 min.
Figure imgf000153_0002
Parte B: (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirímidin-5-il)pirídin-2-il)carbamato de (S)-metilo
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo (8,4 mg, 0,023 mmol, rendimiento del 47 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,60 (s, 2H), 8,49 (s, 1H), 8,31 (dd, J = 5,3, 0,5 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,84 - 3,69 (m, 2H), 2,00 - 1,92 (m, 1H), 1,91 - 1,78 (m, 1H), 1,56 (dd, J = 14,3, 5,0 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 359,9 [(M+H)+, calc. C18H26N5O3, 360,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,76 min.
Ejemplo 212
(S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina (10,3 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,57 (d, J=5,3 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 3,66 - 3,55 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,08 (s a, 2h); 1,88 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,34 (s, 3h), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3h); CLEM (IEN) m/e 328,1 [(M+h )+, calc. C20H30N3O, 328,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,44 min.
Ejemplo 213
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000154_0001
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (8,0 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 38 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,52 (s a, 2H), 8,33 - 8,17 (m, 1H), 7,68 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 2,60 (s, 3h), 2,56 (s a, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,88 (dquin, J = 12,1, 6,4 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 5,3Hz, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 387,1 [(M+H)+, calc. C21H31N4O3, 387,2]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,54 min.
Ejemplo 214
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000154_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 19. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina (8,5 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 19 %). RMN 1H (500 Mhz , DMSO-d6) 5 9,34 (s, 1H), 8,17 - 8,03 (m, 5H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; Cl Em (IEN) m/e 404,2 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,4]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 2,01 min.
Ejemplo 215
(S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000154_0003
Se añadió KHMDS (6,66 ml, 3,33 mmol) a la solución de THF (7 ml) de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,2224 g, 2,221 mmol) y 1,1,1-trifluoro-W-fenil-W-((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (0,952 g, 2,67 mmol) a -78 °C. La reacción se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con éter dietílico y se lavó con agua (3X). La capa de éter dietílico se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material en bruto se llevó sin purificación adicional.
Figure imgf000155_0001
Parte B: (2,4-dimetii-1-(4-(4,4,5,5-tetrametii-1,3,2-dioxaboroian-2-ir)-2-(trifiuorometir)fenoxi)pentan-2-ií)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. El material en bruto se llevó sin purificación adicional. CLEM (Ie N) m/e 523,2 [(M+Na)+, calc. C25H39BF3NO5Na, 524,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,61 min.
Figure imgf000155_0002
Parte C: (S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Una mezcla de una solución 2 N de carbonato sódico (0,106 ml, 0,212 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) diclorometano (6,06 mg, 7,42 |jmol), trifluorometanosulfonato de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo (98 mg, 0,424 mmol) y (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (53,1 mg, 0,106 mmol) en dioxano (2 ml) (desgasificado) se calentó a 120 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (3 ml) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) se añadió a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa para dar (S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,7 mg, 0,213 mmol, rendimiento del 7 % durante tres etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 57,69 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,24 (m, 1H), 4,21 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,83 - 3,79 (m, 4H), 2,42 (s a, 2H), 1,80 - 1,72 (m, 1H), 1,42 - 1,37 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 0,89 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 358,3 [(M+H)+, calc. C19H27F3NO2, 358,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,99 min.
Ejemplo 216
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina
Figure imgf000155_0003
Una mezcla de una solución 2 N de carbonato sódico (0,157 ml, 0,314 mmol), complejo dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno-paladio (II) diclorometano (8,97 mg, 10,99 jmol), (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,079 g, 0,157 mmol) (preparado en el Ejemplo 215, Parte B) y 4-cloro-2-metilquinolina (0,05 ml, 0,248 mmol) en dioxano (1 ml) (desgasificado) se calentó a 120 °C durante 5 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (3 ml) y se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el material se purificó por HPLC de fase inversa/EM para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina (14,8 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 22 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,02 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 - 7,73 (m, 4H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,41 (m, 2H), 3,94 - 3,87 (m, 2H), 3,47 (s a, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 1h), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,95 (d, J = 2,9 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 2,9 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 417,3 [(M+H)+, calc. C24H28F3N2O, 417,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,26 min.
Ejemplo 217
(S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000156_0001
La preparación fue como se ha descrito en el Ejemplo 19. El intermedio 6-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte B y Parte C. Se obtuvo (S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (3,9 mg, 8 ,66 |jmol, rendimiento del 7 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,59 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,89 (m, 2H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 1,43 (d, J = 4,8 Hz, 2h ), 1,16 (s, 3h), 0,94 (m, 6 H); CLEM (IEN) m/e 419,9 [(M-NH2)+, calc. C23H22C F 3NO, 420,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,07 min.
Ejemplo 218
(S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000156_0002
Parte A: 5-Bromo-3-(trifluommeti[)piridin-2-ol
Se añadió en porciones NBS (2,334 g, 13,11 mmol) a una solución de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1,6449 g, 10,09 mmol) en THF (15 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol en bruto (2,12 g, 6,57 mmol, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido de color amarillo. El material se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 241,8 [(M+H)+, calc. CSH4B F 3NO, 241,9]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,57 min.
Figure imgf000157_0001
Parte B: (1-((5-bromo-3-(trifluommetil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Una mezcla de carbonato potásico (0,113 g, 0,814 mmol), 2.2-dióxido de 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidin-3-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,1593 g, 0,543 mmol) y 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (0,197 g, 0,814 mmol) en DMF (2 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua tres veces. La capa de acetato de etilo se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo en hexano del 0 al 10 %) para dar (1-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,059 g, 0,111 mmol, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,34 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,59­ 4,52 (m, 2H), 4,39 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 0,97 (m, 6H); RMN 19F (376 MHz, CLOROFORMO-d) 5 -64,11 (s, 3F). CLEM (IEN) m/e 476,9 [(M+Na)+, calc. C i8H26BrF3N2O3Na, 477,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,54 min.
Figure imgf000157_0002
Parte C: (1-((5-(5,7-difluomquinolin-4-il)-3-(trifluommetil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-tercbutilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (26,0 mg, 0,048 mmol, rendimiento del 80 %). CLe M (IEN) m/e 540,2 [(M+H)+, calc. C27H31F5N3O3, 540,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,53 min.
Figure imgf000157_0003
Parte D: (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,5 mg, 0,025 mmol, rendimiento del 56 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,34 (s, 1H), 8,17 - 8,03 (m, 5H), 7,79 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,85 - 1,76 (m, 1h), 1,43 (m, 2h), 1,16 (s, 3H), 0,97 - 0,89 (m, 6H). CLEM (IEN) m/e 440,1 [(M+H)+, calc. C22H23F5N3O, 440,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,04 min.
Ejemplo 219
(S)-2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000158_0001
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 218. Se obtuvo ('S)-2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)pentan-2-amina (6,1 mg, 0,015 mmol, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,99 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 - 7,82 (m, 2H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 1h), 4,25 - 4,18 (m, 2H), 1,84 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1h), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 404,0 [(M+H)+, calc. C22H25F3N3O, 404,4]; CL/Em tiempo de retención (método B): ír = 1,77 min.
Ejemplo 220
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000158_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 218. Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (N)-metilo (13,8 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 96 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 5 10,35 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,38 - 8,32 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,17 (c, J = 10,3 Hz, 2H), 3,38 (s a, 3h), 1,85 - 1,74 (m, 1h), 1,38 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,11 (s, 3H), 0,91 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 427,0 [(M+H)+, calc. C20H26F3N4O3, 427,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,84 min.
Ejemplo 221
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)pentan-2-amina
Figure imgf000158_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 218. Se obtuvo (S)-2,4-dimetil-1-((2'- metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)pentan-2-amina (4,6 mg, 0,012 mmol, rendimiento del 68 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,87 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 10,1 Hz, 2H), 2,54 (s, 3h), 1,84 - 1,75 (m, 1H), 1,37 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 1,10 (s, 3H), 0,91 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 368,0 [(M+H)+, calc. C19H25F3N3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,57 min.
Ejemplo 222
(S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000159_0001
Parte A: 4-Bromo-6-cloroquinolina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte B. Se obtuvo 4-Bromo-6-cloroquinolina (0,322 g, 1,33 mmol, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,68 (d, J=4,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H). CLEM (IEN) m/e 243,7 [(M+H)+, calc. Cg^BrNCI, 243,5]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,07 min.
Parte B: 7-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ií)quinolina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. Se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 207,9 [(M-NH2)+, calc. CgH7BNClO2, 207,0]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,21 min.
Figure imgf000159_0002
Parte C: (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-iI)-3-metilpirídin-2-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
El intermedio (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como en el Ejemplo 52, Parte A. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (56,7 mg, 0,143 mmol, rendimiento del 26 % en dos etapas). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,94 (d, J=4,5 Hz, 1h), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 7,57 - 7,54 (m, 1H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,42 (m, 2H), 1,93 - 1,75 (m, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 366,9 [(M-NH2)+, calc. C22H24N2CO, 367,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,88 min.
Ejemplo 223
(S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il )-3-metil piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000160_0001
El intermedio (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 52, Parte A. El borolato correspondiente se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,7 mg, 0,026 mmol, rendimiento del 14 %). RMN 1H (400 MHz, c Lo r Of Or MO-d) 58,92 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,31 - 8,16 (m, 1H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 3H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,18 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,93 - 1,78 (m, 1H), 1,63 - 1,49 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 368,2 [(M+H)+, calc. C22H27N3FO, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,78 min.
Ejemplo 224
(S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000160_0002
Parte A: (1-((5-bromo-3-metilpirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 53, Parte A. Se obtuvo (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (3,06 g, 7,32 mmol, rendimiento del 86 %). Cl EM (IEN) m/e 422,9 [(M+Na)+, calc. Ci8H29BrN2O3Na, 423,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,48 min.
Figure imgf000160_0003
Parte B: (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (43,8 mg, 0,090 mmol, rendimiento del 59 %). CLEM (IEN) m/e 486,1 [(M+H)+, calc. C27H34N3F2O3, 486,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,44 min.
Figure imgf000161_0001
Parte C: (S)-1 -((5-(5,7-dlfluoroqulnolln-4-ll)-3-metllplrldln-2-ir)oxl)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (33,9 mg, 0,088 mmol, rendimiento del 98 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,00 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1 h), 4,45 - 4,31 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,89 - 1,74 (m, 2H), 1,66 (dd, J = 14,1,5,3 Hz, 1H), 1,42 (s, 3h), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 386,3 [(M+H)+, calc. C22H26N3F2O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,84 min.
Ejemplo 225
(S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3 -metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000161_0002
El intermedio (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 52, Parte A. El borolato correspondiente se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte C. La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (22,5 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 51 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,17 (s, 2H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,87 - 1,79 (m, 1H), 1,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,95 (m, 6 H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 384,3 [(M+H)+, calc. C22H27N3C O 384,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,98 min.
Ejemplo 226
(S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000161_0003
Parte A: (S)-1 -((6-cloro-4-metllplrídln-3-lI)oxl)-2,4-dlmetllpentan-2-amlna
Una mezcla de TFA (0,4 ml, 5,19 mmol) y (1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,064 g, 0,179 mmol, 0,179 mmol) en CH2Cl2 (4 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La CLEM mostró la conversión completa a (S)-1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-1 dimetilpentan-2-amina. El disolvente se retiró al vacío y el material se usó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 257,1 [(M+H)+, calc. C i3H22ClN2O, 257,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,64 min.
Figure imgf000162_0001
Parte B: (S)-1 -((6-(5,7-dlfluoroqulnolln-4-ll)-4-metllplrldln-3-ir)oxl)-2,4-dimetilpentan-2-amina
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,2 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 43 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,01 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,53 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,88 - 1,80 (m, 1 h ), 1,48 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 2h), 1,20 (s, 3H), 0,95 (m, 6 h), dos protones intercambiables no observados; Cl Em (IEN) m/e 386,0 [(M+H)+, calc. C22H26F2N3O, 386,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,79 min.
Ejemplo 227
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000162_0002
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 226. Se obtuvo (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2 -amina (6 ,0 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 63 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,98 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,63 (s a, 1H), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,95 (dd, J=11,7, 6,7 Hz, 6 H), dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 368 ,0 [(M+H)+, calc. C22H27FN3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Ejemplo 228
(S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000162_0003
Parte A: (1-((2', 4-dlmetll-[2,4'-blplrídln]-5-lI)oxi)-2,4-dlmetllpentan-2-lI)carbamato de (S)-terc-butllo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. El producto en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación. CLEM (IEN) m/e 414,0 [(M+h)+, calc. C24H36N3O3, 414,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,02 min.
Figure imgf000163_0001
Parte B: (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4’-bipirídin]-5-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,2 mg, 6,95 |jmol, rendimiento del 17 % en dos etapas). RMN 1H (600 m Hz , DMSO-d6) 5 8,50 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,88 (s a, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,82 (s a, 1H), 1,45 - 1,38 (m, 2H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 314,1 [(M+H)+, calc. C19H28N3O, 314,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,50 min.
Ejemplo 229
(S)-1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000163_0002
Parte A: (1-((6-(6-domquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. El producto en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación. CLEM (IEN) m/e 483,9 [(M+H)+, calc. C27H35CW3O3, 484,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,24 min.
Figure imgf000163_0003
Parte B: (S)-1 -((6-(6-domquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)ox¡)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,8 mg, 0,017 mmol, rendimiento del 16 % en dos etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,00 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,69 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,35 (s, 3h), 1,84 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 6 ,6 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,95 (m, 6 h ), dos protones intercambiables no observados; Cl EM (IEN) m/e 383,9 [(m H)+, calc. C22H27ClN3O, 384,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,81 min.
Ejemplo 230
(S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000164_0001
Parte A: (1-((6-(6-fluoroquinolin-4-ií)-4-metilpiridin-3-il)ox¡)-2,4-dimetilpentan-2-ir)carbamato de (S)-terc-butilo El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (33,2 mg, 0,035 mmol, rendimiento del 35 %). CLEM (IEN) m/e 468,2 [(M+H)+, calc. C27H35FN3O3, 468,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,22 min.
Figure imgf000164_0002
Parte B: (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (21,7 mg, 0,058 mmol, rendimiento del 82 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,98 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 14,1,5,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 368,2 [(M+H)+, calc. C22H27FN3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Ejemplo 231
(S)-1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000164_0003
Figure imgf000165_0001
Parte A: (1-((6-(7-doroquinolin-4-ií)-4-metilpiridin-3-ií)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ií)carbamato de (S)-terc-butilo El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. El producto en bruto se usó en la siguiente reacción sin purificación. CLEM (IEN) m/e 484,2 [(M+H)+, calc. C27H35CW3O3, 484,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,32 min.
Figure imgf000165_0002
Parte B: (S)-1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (15,5 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 34 % en dos etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 58,98 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,89-1,81 (m, 1H), 1,66 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 1,56 (dd, J = 14,1,5,3 Hz, 1H), 1,33 (s, 3H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6 ,6 Hz, 3h ), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 384,1 [(M+H)+, calc. C22H27ClN3O, 384,2]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,84 min.
Ejemplo 232
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000165_0003
Parte A: (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-ií)-4-metilpiridin-3-ií)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ií)carbamato de (S)-terc-butiío El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (56 mg, 0,055 mmol, rendimiento del 27 %). CLEM (IEN) m/e 468,0 [(M+H)+, calc. C27H35FN3O3, 468,3]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,24 min.
Figure imgf000166_0001
Parte B: (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (36,4 mg, 0,095 mmol, rendimiento del 89 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds) 58,98 (d, J= 4,5 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,55 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1H), 4,10 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,63 (s a, 1h), 1,57 - 1,50 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 0,95 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLe M (IEN) m/e 368,0 [(M+H)+, calc. C22H27FN3O, 368,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,67 min.
Ejemplo 233
(S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000166_0002
Parte A: (1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (50,6 mg, 0,062 mmol, rendimiento del 62 %). CLe M (iEn) m/e 506,2 [(M+H)+, calc. C2SH31C F 2N3O3, 506,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,43 min.
Figure imgf000166_0003
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (16,2 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 40 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,04 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 4,04 (s, 2H), 1,88 - 1,77 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 406,1 [(M+H)+, calc. C21H23C F 2N3O, 406,1]; Cl/EM tiempo de retención (método A): tR = 1,82 min.
Ejemplo 234
(S)-1-((4-doro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000167_0001
Parte A: (1-((4-dom-[2,4'-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (24,6 mg, 0,059 mmol, rendimiento del 25 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,72 (s a, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,83 (s, 3H), 4,59 (s, 1H), 4,41 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,95 - 1,80 (m, 2H), 1,56 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,40 (s, 9H), 1,01 (m, 6h). CLEM (IEN) m/e 420,2 [(M+H)+, calc. C22H3iClN3O3, 420,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,07 min.
Figure imgf000167_0002
Parte B: (S)-1-((4-doro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,2 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 96 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,68 (d, J= 5,9 Hz, 2H), 8,64 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,66 - 1,60 (m, 1H), 1,52 (dd, J = 14,1,5,3 Hz, 1H), 1,29 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 303,1 [(M-NH2)+, calc. C17H20CW2O, 303,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,44 min.
Ejemplo 235
(S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000168_0001
Parte A: (1-((4-dom-6-(6-fluomquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butil
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (62,0 mg, 0,109 mmol, rendimiento del 45 %). Cl Em (IEN) m/e 488,2 [(M+H)+, calc. C26H32CFN 3O3, 488,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,37 min.
Figure imgf000168_0002
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (42,3 mg, 0,109 mmol, rendimiento del 86 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,99 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 2H), 4,30 (s, 2H), 1,86 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 1,77 - 1,69 (m, 1H), 1,60 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1h ), 1,37 (s, 3h), 0,97 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+H)+, calc. C21H24CFN3O, 388,2]; CL/Em tiempo de retención (método B): tR = 1,75 min.
Ejemplo 236
(S)-1-((4-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000168_0003
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 233. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,6 mg, 6,82 mol, rendimiento del 16 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 59,00 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 1,86 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1H), 1,49 (cd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 0,96 (t, J= 6,8 Hz, 6h), dos protones intercambiables no observados; Cl EM (IEN) m/e 370,0 [(M+H)+, calc. C21H25CIN3O, 370,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,75 min.
Ejemplo 237
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo
Figure imgf000169_0001
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D.
Se obtuvo (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo (8,1 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 35 %). RMN 1H (600 MHz, DMSO-de) 58,59 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,01 - 3,96 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 2H), 1,17 -1,12 (m, 3h), 0,95 - 0,89 (m, 6H), tres protones intercambiables no observados; Cl Em (IEN) m/e 393,0 [(M+H)+, calc. Ci9H26ClN4O3, 393,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,63 min.
Ejemplo 238
(S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000169_0002
Parte A: (1-((4-doro-2'-meW-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimeWpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (107,4 mg, 0,247 mmol, rendimiento del 49 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 58,57 (d, J=5,0 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,70 (d, J = 0,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,95 - 1,77 (m, 2H), 1,55 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,00 (m, 6H), un protón intercambiable no observado; CLe M (IEN) m/e 434,2 [(M+H)+, calc. C23H33ClN3O3, 433,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,07 min.
Figure imgf000169_0003
Parte B: (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipirídin]-5-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (271,7 mg, 0,806 mmol, rendimiento del 81 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFOr Mo -d) 58,59 (d, J=5,3 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,60 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1H), 3,97 - 3,90 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1H), 1,53 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,04 - 0,96 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 334,3 [(M+H)+, calc. C18H25C1N3O, 334,2]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,49 min.
Ejemplo 239
(S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000170_0001
Parte A: bis(2,2,2-trífluoroacetato) de (S)-1-((4,6-diclompirídin-3-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Se añadió TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución de (1-((4,6-dicloropiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,146 g, 0,387 mmol) en DCM (4 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró a presión reducida y el material en bruto se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 259,9 [(M-NH2)+, calc. C12H16C12NO, 260,1]; c L/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,73 min.
Figure imgf000170_0002
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-iI)pirídin-3-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,4 (S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (mg, 0,020 mmol, rendimiento del 22 % en dos etapas). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2.2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 1,89 - 1,80 (m, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,95 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; Cl EM (IEN) m/e 403,8 [(M+H)+, calc. C21H24CLN3O, 404,1]; CL/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,91 min.
Ejemplo 240
(S)-1-((2',4-didoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000171_0001
Parte A: (1-((2', 4-didoro-[2,4'-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (12,6 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 7 %). CLEM (IEN) m/e 476,1 [(M+Na)+, calc. C22H29ChN3O3Na, 476,2]; CL/e M tiempo de retención (método A): tR = 2,52 min.
Figure imgf000171_0002
Parte B: (S)-1-((2',4-diclom-[2,4'-bipirídin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,9 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 100 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,60 (s, 1H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 1,82 (dquin, J = 12,8, 6,4 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 5,3 Hz, 2h), 1,14 (s, 3h), 0,93 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 337,0 [(M-NH2)+, calc. Ci7Hi9ChN2O, 337,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,98 min.
Ejemplo 241
(S)-1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000172_0001
Parte A: (1-((4-doro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)pirídin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butil
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (30,5 mg, 0,021 mmol, rendimiento del 20 %). CLEM (IEN) m/e 488,2 [(M+H)+, calc. C26H32CFN 3O3, 488,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,37 min.
Figure imgf000172_0002
Parte B: (S)-1-((4-doro-6-(7-fluoroquinolin-4-iI)pirídin-3-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,4 mg, 0,011 mmol, rendimiento del 18 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,01 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,18 (s, 3H), 0,96 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 388,1 [(M+H)+, calc. C21H24CFN3O, 388,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,82 min.
Ejemplo 242
(S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000172_0003
Parte A: (1-((4,6-didompiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 53, Parte A. Se obtuvo (1-((4,6-dicloropiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (765,6 mg, 2,03 mmol, rendimiento del 74 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFoRMO-d) 5 8,05 - 8,02 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,58 - 1,48 (m, 1H), 1,41 - 1,38 (m, 12H), 0,98 (m, 6H). CLEM (IEN) m/e 399,0 [(M+Na)+, calc. Ci7H2sCl2NaN2O3, 399,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,41 min.
Figure imgf000173_0001
Parte B: (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpirídin-3-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (26,3 mg, 0,049 mmol, rendimiento del 33 %). CLEM (IEN) m/e 538,1 [(M+H)+, calc. C27H32C F 3N3O3, 538,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,51 min.
Figure imgf000173_0002
Parte C: (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trífluorometiI)quinolin-4-iI)pirídin-3-iI)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (17,7 mg, 0,040 mmol, rendimiento del 83 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,14 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 2h), 1,85 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 5,8 Hz, 2h), 1,18 (s, 3H), 0,95 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 438,3 [(M+H)+, calc. C22H24C F 3N3O, 438,1]; Cl/EM tiempo de retención (método A): ír = 1,66 min.
Ejemplo 243
(S)-1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il )oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Parte A: (1-((4-cloro-2', 3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ir)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de (S)-teic-butilo (23 mg, 0,014 mmol, rendimiento del 7 %). CLEM (IEN) m/e 448,2 [(M+H)+, calc. C24H35ClN3O3, 448,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 2,14 min.
Figure imgf000174_0001
Parte B: (S)-1-((4-cloro-2', 3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
La desprotección de TFA como se ha descrito en el Ejemplo 32. Se obtuvo (S)-1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,5 mg, 4,14 mol, rendimiento del 8 %). r Mn 1H (500 MHz, DMSO-d6) 58,46 (d, J=5,1 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,28 (s a, 1H), 4,08 (s a, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,61 (s a, 1h), 1,43 - 1,25 (m, 2H), 1,15 (s a, 3H), 0,91 - 0,66 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; CLEM (IEN) m/e 348,2 [(M+H)+, calc. CigH2/ClN3O, 348,2]; Cl/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,34 min.
Ejemplo 244
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000174_0002
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,8 mg, 0,028 mmol, rendimiento del 49 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,76 (s, 1 h), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,82 - 1,73 (m, 1H), 1,44 (cd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3h), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); CLEM (IEN) m/e 333,2 [(M-NH2)+, calc. C19H23N2F2O, 333,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,46 min.
Ejemplo 245
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo
Figure imgf000174_0003
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D.
Se obtuvo (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(difluorometil)-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo (13,3 mg, 0,032 mmol, rendimiento del 54 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,69 (s, 1H), 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,14 (t, J = 44,0 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 1,84 -1,73 (m, 1H), 1,40 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 1,13 (s, 3H), 0,92 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 392,2 [(M-NH2)+, calc. C20H24F2N3O3, 392,2]; CL/Em tiempo de retención (método B): tR = 1,70 min.
Ejemplo 246
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000175_0001
Parte A: (R)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (R)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (275 mg, 0,465 mmol, rendimiento del 55 %). CLEM (Ie N) m/e 320,1 [(M-NH2)+, calc. Ci3Hi7BrF2O, 320,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,95 min.
Figure imgf000175_0002
Parte B: (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)pirídin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,3 mg, 0,016 mmol, rendimiento del 24 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 58,98 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 2H), 7,87 - 7,80 (m, 2H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,87 - 1,78 (m, 1H), 1,49 - 1,38 (m, 2H), 1,16 (s, 3h), 0,94 (m, 6H), dos protones intercambiables no observados; Cl EM (IEN) m/e 386,2 [(M+H)+, calc. C22H26F2N3O, 386,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): tR = 1,65 min.
Ejemplo 247
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000175_0003
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (R)-1-((3 -(difluorometil)-5 -(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,7 mg, 0,022 mmol, rendimiento del 37 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,12 (s, 1H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,16 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 1H), 1,41 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2H), 1,14 (s, 3H), 0,92 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calc. C18H22F2N3O, 334,2]; CL/EM tiempo de retención (método B): tR = 1,81 min.
Ejemplo 248
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000176_0001
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D. Se obtuvo (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,4 mg, 0,020 mmol, rendimiento del 21 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-de) 59,02 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,12 (s a, 1H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,61 (ddd, J = 12,3, 9,5, 2,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1h), 7,40 - 7,14 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,42 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 1,15 (s, 3H), 0,94 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 405,1 [(M-NH2)+, calc. C22H21F4N2O, 405,2]; Cl/e M tiempo de retención (método B): ír = 2,01 min.
Ejemplo 249
(R)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure imgf000176_0002
El acoplamiento de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 77, Parte D.
Se obtuvo (R)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (16,9 mg, 0,039 mmol, rendimiento del 34 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,01 (d, J=4,4 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 - 7,16 (t, J = 55,0Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 1,85 - 1,77 (m, 1H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,16 (s, 3H), 0,94 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 403,1 [(M-NH2)+, calc. C22H22C F 2N2O, 403,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 1,97 min.
Ejemplo 250 (no de acuerdo con la invención) N-(4'-((2-ammo-2,4-dimetNpentN)oxi)-3'-metM-[1,1'-bifenM]-3-il)acetamida
Figure imgf000176_0003
Parte A: (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo Preparado como se ha descrito en el Ejemplo 29, Parte A. Se obtuvo (1-(4-bromo-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (33 mg, 0,076 mmol, rendimiento del 27 %). Cl Em (IEN) m/e 456,1 [(M+Na)+, calc. C22H28BrNO3Na, 456,1]; CL/EM tiempo de retención (método B): ír = 2,55 min.
Figure imgf000177_0001
Parte B: (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo
La reacción de Suzuki se realizó como se ha descrito en el Ejemplo 193. Se obtuvo (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (21,1 mg, 0,047 mmol, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400 MHz, CLOROFORMO-d) 57,38 - 7,29 (m, 7H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 - 6,94 (m, 1H), 6,88 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 6,65 (ddd, J = 7,9, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,93 (s, 1h), 4,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,73 (s a, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 - 1,77 (m, 2H), 1,72 - 1,65 (m, 1 h), 1,48 (s, 3H), 0,98 (m, 6H); CLEM (IEN) m/e 447,5 [(M+H)+, calc. C28H35N2O3, 447,6]; CL/Em tiempo de retención (método A): tR = 2,38 min.
Figure imgf000177_0002
Parte C: (1-((3'-acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo
Se añadió cloruro de acetilo (1 gota) a una solución de (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenir|-4-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (0,0221 g, 0,049 mmol) en CH2O 2 (2 ml) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente antes de la adición de trietilamina (1 gota). La reacción se agitó durante 2 h, se concentró a presión reducida. El residuo se llevó sin purificación adicional. CLEM (IEN) m/e 489,5 [(M+H)+, calc. C30H37N2O4, 489,3]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,39 min.
Figure imgf000177_0003
Parte D: N-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metil-[1,1-bifenil]-3-il)acetamida
Una mezcla de Pd/C (3 mg, 2,82 |jmol) y (1-((3'-acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato de bencilo (23,94 mg, 0,049 mmol) en etanol (3 ml) se hidrogenó a través de un globo de H2 a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró a través de una capa de celite y se lavó con DCM. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC prep de fase inversa. Se obtuvo N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-metil-[ 1,1 bifenil]-3-il)acetamida (11,4 mg, 0,031 mmol, rendimiento del 64 %) en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-ds) 59,99 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,24 (m, 4H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,85 - 1,78 (m, 1 h), 1,46 - 1,41 (m, 2h ), 1,16 (s, 3H), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); CLEM (IEN) m/e 338,4 [(M-NH2)+, calc. C22H28NO2, 338,2]; CL/EM tiempo de retención (método A): tR = 2,03 min.
DATOS BIOLÓGICOS
Métodos
Ensayo de la quinasa AAK1
Se llevaron a cabo los ensayos en placas de 384 pocilios de fondo en U. El volumen final del ensayo era de 30 pl preparado a partir de adiciones de 15 pl de enzima, sustratos (péptido fluoresceinado (5-FAM)-AhA-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 y ATP) y compuestos de ensayo en el tampón de ensayo (10 mM Tris-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2. Tween-20 al 0,01 % y DTT 1,0 mM). Las reacciones se iniciaron mediante la combinación de GST-XahAAKI expresada en bacterias con sustratos y compuestos de prueba. Se incubaron las reacciones a temperatura ambiente durante 3 horas y se terminaron añadiendo 60 pl de tampón EDTA 35 mM a cada muestra. Las reacciones se analizaron en el calibrador LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación electroforética del sustrato fluorescente y del producto fosforilado. Se calcularon los datos de inhibición mediante comparación con las reacciones del control inactivadas con EDTA para una inhibición del 100 % y las reacciones de solo vehículo para una inhibición del 0 %. La concentración final de reactivos en los ensayos era a Tp , 22 pM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1,5 pM; GST-Xa-hAAK1,3,5 nM; y DMSO, al 1,6 %. Se generaron curvas de respuesta a la dosis para determinar la concentración requerida que inhibe el 50 % de actividad de la quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de la CI50 se derivaron mediante análisis por regresión no lineal. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
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Ratones Knockout para AAK1
Los ratones homocigotos (-/-) para la alteración del gen AAK1 se prepararon mediante dos métodos; captura génica y recombinación homóloga.
La captura génica es un método de mutagénesis de inserción aleatoria que utiliza un fragmento de ADN que codifica un gen informador o marcador seleccionable como mutágeno. Los vectores de captura génica se han diseñado para integrarse en intrones o genes de una manera que permite que la maquinaria de empalme celular empalme los exones codificados en vectores con los ARNm celulares. Habitualmente, los vectores de captura génica contienen secuencias de marcadores seleccionables que están precedidas por secuencias aceptoras de empalme fuertes y no están precedidas por un promotor. Por lo tanto, cuando tales vectores se integran en un gen, la maquinaria de empalme celular empalma los exones del gen atrapado en el extremo 5 'de la secuencia del marcador seleccionable. Normalmente, dichos genes marcadores seleccionables solo pueden expresarse si el vector que codifica el gen se ha integrado en un intrón. Los eventos de captura génica resultantes se identifican posteriormente mediante la selección de células que pueden sobrevivir al cultivo selectivo.
Las células madre embrionarias (células Lex-1 de la cepa murina A129 derivada) se mutaron mediante un proceso que implica la inserción de al menos una porción de una secuencia de vector genéticamente modificada en el gen de interés, las células madre embrionarias mutadas se microinyectaron en blastocistos que posteriormente se introdujeron en hospedadores pseudopreñados femeninos y se llevaron a término utilizando métodos establecidos. Véase, por ejemplo, “Mouse Mutagenesis”, 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX. Los animales quiméricos resultantes se criaron posteriormente para producir descendientes capaces de la transmisión de la línea germinal de un alelo que contiene la mutación diseñada en el gen de interés.
Los ratones con ruptura del gen AAK1 también se hicieron por recombinación homóloga. En este caso, el segundo exón codificante del gen AAK1 murino (véase Número de Acceso GenBank NM_177762) se eliminó mediante métodos conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos con números 5.487.992, 5.627.059 y 5.789.215.
Se estudiaron ratones homocigotos (-/-) para la alteración del gen AAK1 junto con ratones heterocigotos (+/-) para la alteración del gen AAK1 y compañeros de camada de tipo silvestre (+/+). Durante este análisis, los ratones fueron sometidos a un tratamiento médico utilizando un conjunto integrado de procedimientos de diagnóstico médico diseñados para evaluar la función de los principales sistemas de órganos en un sujeto mamífero. Se estudiaron ratones "knockout" homocigotos (-/-) junto con sus compañeros de camada heterocigotos (+/-) y de tipo silvestre (+/+). La interrupción del gen AAK1 se confirmó por análisis Southern. La expresión del homólogo murino de AAK1 se detectó mediante RT-PCR en cerebro murino; médula espinal; ojo; timo; bazo; pulmón; riñón; hígado; músculo esquelético; hueso; estómago, intestino delgado y colon; corazón; tejido adiposo; pulmón asmático; hígado LPS; sangre; corazón con banda; árbol aórtico; próstata; y glándula mamaria (virgen de 5 semanas, virgen madura, 12 DPC, 3 días postparto (lactante), 3 días después del destete (involución temprana) y 7 días después del destete (involución tardía).
Los AAK1 homocigotos (-/-) y sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+) se probaron utilizando el test de la formalina en pata para evaluar sus respuestas nociceptivas agudas y tónicas. Para estas pruebas, se utilizaron los analizadores automáticos de nocicepción (comprados en el laboratorio Ozaki de la Universidad de California, San Diego). Se colocó una banda de metal alrededor de la pata trasera izquierda de cada ratón 30 minutos antes de la prueba. Después del período de aclimatación de 30 minutos, se inyectan por vía subcutánea 20 |jl de formalina al 5 % en la superficie dorsal de la pata trasera izquierda. Los ratones se alojaron individualmente en cámaras cilíndricas durante 45 minutos. Se preparó una solución de formalina al 5 % fresca diluyendo formaldehído (Formalde-fresh al 20 %, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) con agua destilada. Los compuestos de investigación se administraron 30 minutos antes de la inyección de formalina.
Una computadora registró movimientos por minuto, movimientos totales para la fase I (fase aguda = primeros 8 minutos) y movimientos totales para la fase II (fase tónica = tiempo entre los minutos 20 y 40) a través de un campo electromagnético. Véase Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402. Como se muestra en la Figura 1, los datos de fase 1 y fase 2 se obtuvieron utilizando ratones homocigotos (-/-) hembras (n = 16), hembras de tipo silvestre (n = 15), ratones homocigotos (- / -) machos (n = 9) y machos de tipo silvestre (n = 18). En todos los grupos y en ambas fases, los ratones AAK1 homocigotos (-/-) mostraron un retroceso de pata registrado significativamente menor que sus compañeros de camada de tipo silvestre (+/+).
Será evidente para un experto en la materia que la presente divulgación no se limita a los ejemplos ilustrativos anteriores y que puede realizarse de otras maneras específicas sin apartarse de los atributos esenciales de la misma.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
Figure imgf000188_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A se selecciona entre
Figure imgf000188_0004
en donde representa el punto de unión a B;
B se selecciona entre
Figure imgf000188_0002
en las que "*" indica el punto de unión a R5 y “**” indica el punto de unión al anillo A;
R1 se selecciona entre hidrógeno, amino, -CO2H, difluorometilo, etilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, trifluorometoxi y trifluorometilo;
R2 se selecciona entre hidrógeno, ciano, -CH2OH, halo y metilo;
R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, ciclopropilo, difluorometilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, metilsulfonilo, trifluorometoxi, trifluorometilo, -CH2N(CH)2, y un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R4 se selecciona entre hidrógeno, halo y metilo;
R5 se selecciona entre
Figure imgf000188_0003
R6 se selecciona entre hidrógeno, etilo, fluorometilo, difluorometilo, metilo y trifluorometilo; y
R7 es metilo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A se selecciona entre
Figure imgf000189_0001
3. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B se selecciona entre
Figure imgf000189_0002
4. Un compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde B es
Figure imgf000189_0003
5. Un compuesto de la reivindicación 1 en la que R5 es
Figure imgf000189_0004
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metoxifenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-2,5-difluorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-3-(isoxazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina;
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-W-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometoxi)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-N-(4-(4-((2-amrno-2,4-dimetilpentil )oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato de metilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato de metilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-ciclopropilfenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-W-(4-(4-((2-ammo-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)feml)-5-(hidroximetil)pindin-2-il)acetamida; (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometoxi)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(2-fluoro-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil )oxi )-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-metil piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metoxi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((2'-cloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo;
(S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(s)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-metoxi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de metilo;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(s)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(4-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-('trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(2-ciclopropil-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
1-(2-cloro-6-fluoro-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)nicotinonitrilo;
(S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-metoxi-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nicotinonitrilo;
(S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina;
(S)-2,'4-dimetil-1-((4-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina;
(S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(s)-1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)quinolin-7-carbonitrilo;
(S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-metilpiridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(2-fluoro-4-(2-fluoropindin-4-il(fenoxi )-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-((2'-fluoro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-metilpiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo;
(S)-1-((5-fluoro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-fluoro-5-(quinolm-4-il)piridm-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amma;
(S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-fluoropiridin-3-il)quinolin-7-carbonitrilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrilo;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(7-metilquinolin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(3-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(quinolin-4-il)benzonitrilo;
(S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(5-fluoro-2-metilpiridin-4-il)benzonitrilo;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-cianofenil)-5-fluoropiridin-2-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((6-fluoro-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((3-isobutilazetidin-3-il)metoxi)-6-metil-[2,4-bipindin]-2-il)carbamato de metilo;
(S)-2-((2-amino-4-metilpentil)oxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il)benzonitrilo;
(S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)-4-metilpentan-2-amina;
ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnicotínico;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo; (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3-(metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-il)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometoxi)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)oxi)pentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amina;
(S)-1-((2'-cloro-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((2'-cloro-5'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-3'-fluoro-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-doro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpindazm-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpindazm-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-2,4-dimetiM-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)pentan-2-amina;
(R)-2,4-dimetiM-((6-(quinolm-4-il)-4-(tnfluorometil)piridm-3-il)oxi)pentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo;
(R)-1-((2'-doro-4-(difluorometil)-3'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-1-((2'-doro-4-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-1-((2'-doro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipindin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-1-((4-(difluorometil)-5'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amma;
(R)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amma;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo;
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amma;
(R) -1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amma;
(4-(difluorometil)-5-((2-hidroxi-2,4-dimetilpentil)oxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(s)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol;
(5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo; (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo; (5-((2-ammo-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipindin]-2'-il)carbamato de (s)-metilo; (5-((2-ammo-2-(fluorometil)-4-metilpentil)oxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipindin]-2'-il)carbamato de (R)-metilo; (S) -1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(R) -1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(S) -1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(R) -1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridm]-5-il)oxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina;
(S) -N-(4-(4-((2-ammo-4-metilpentil)oxi)-3-fluorofeml)piridin-2-il)acetamida;
(S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5 -(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(s)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3'-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metoxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)naftalen-1-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)oxi)pentan-2-amina;
(4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-2-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)pirimidin-5-il)piridin-2-il)carbamato de (S)-metilo;
(s)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3 -(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)oxi)pentan-2-amina;
(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)pentan-2-amina;
(S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpindin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(6-doroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(7-doroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-6-(quinolin-4-il )piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-4-doro-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((4-doro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',4-didoro-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((4-doro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-doro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)pindin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((3 -(difluorometil)-5 -(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; y (R) -1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 seleccionado entre
(S) -1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenoxi)pentan-2-amina;
(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)oxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato de (S)-metilo;
(S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
(S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)pentan-2-amina;
(S)-1-((4-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-fluoro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; y (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Un compuesto de fórmula (II)
Figure imgf000193_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A se selecciona entre
Figure imgf000194_0001
» / »
en las que representa el punto de unión a B;
B se selecciona entre fenilo y piridinilo;
R1 se selecciona entre hidrógeno, difluorometilo, halo, metoxi, metilo, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3 y trifluorometilo; R2 se selecciona entre hidrógeno, -CH2OH y halo;
R3 se selecciona entre hidrógeno, ciano, ciclopropilo, difluorometilo, halo, hidroximetilo, metoxi, metilo, trifluorometoxi, trifluorometilo y un anillo aromático de cinco miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre;
R4 se selecciona entre hidrógeno, halo y metilo; y
R5 se selecciona entre hidrógeno, etilo, fluorometilo, difluorometilo, metilo y trifluorometilo.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 que es (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)oxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición que comprende una cantidad farmacéuticamente aceptable de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento o el manejo de una enfermedad o de un trastorno mediados por la actividad de AAK1.
12. El compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 11, en donde la enfermedad o el trastorno se seleccionan de enfermedad de Alzheimer, trastorno bipolar, dolor, enfermedad de Parkinson y esquizofrenia.
13. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 12, en donde el dolor es dolor neuropático.
14. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el dolor neuropático es fibromialgia o neuropatía periférica.
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