KR20160132491A - 비아릴 키나제 억제제 - Google Patents

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캐롤린 다이앤 지에르바
조너선 엘. 디타
존 이. 마코르
조앤 제이. 브론슨
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Abstract

본 개시내용은 일반적으로 AAK1 (어댑터 연관 키나제 1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

비아릴 키나제 억제제 {BIARYL KINASE INHIBITORS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2014년 10월 8일 출원된 특허 가출원 USSN 62/061,591 및 2014년 4월 2일 출원된 특허 가출원 USSN 61/973,942를 우선권 주장하며, 이에 의하여 그 전체가 참조로 포함된다.
본 개시내용은 일반적으로 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 억제할 수 있는 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 AAK1을 억제하는 방법에 관한 것이다.
어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)은 세린/트레오닌 키나제의 Ark1/Prk1 패밀리의 구성원이다. AAK1 mRNA는 단형 및 장형으로 명명되는 2종의 스플라이스 형태로 존재한다. 장형은 뇌 및 심장에서 우세하고 고도로 발현된다 (Henderson and Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1은 시냅토솜 제제 중에 풍부하고, 배양된 세포에서 세포내이입 구조와 공동-국재화된다. AAK1은 시냅스 소포 재순환 및 수용체-매개 세포내이입에서 중요한 과정인 클라트린 코팅된 세포내이입을 조정한다. AAK1은 수용체 화물을 클라트린 코트에 연결하는 이종-사량체인 AP2 복합체와 회합한다. AAK1에 대한 클라트린의 결합은 AAK1 키나제 활성을 자극한다 (Conner et al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1은 AP-2의 mu-2 서브유닛을 인산화하며, 이는 화물 수용체 상에 분류 모티프를 함유하는 티로신에 대한 mu-2의 결합을 촉진한다 (Ricotta et al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner and Schmid, J. Cell Bio. 2002, 156, 921-929). Mu2 인산화가 수용체 흡수에 요구되지는 않지만, 인산화는 내재화의 효율을 증진시킨다 (Motely et al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
AAK1은 PC12 세포에서 뉴레귤린(Neuregulin)-1/ErbB4 신호전달의 억제제로서 확인된 바 있다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵을 통한 AAK1 발현의 손실, 또는 키나제 억제제 K252a (이는 AAK1 키나제 활성을 억제함)로의 처리는 뉴레귤린-1 유발 신경돌기 생장의 강화를 일으킨다. 이들 처리는 형질 막 내 또는 근처에서 ErbB4의 증가된 발현 및 ErbB4의 축적을 일으킨다 (Kuai et al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 및 ErbB4는 추정 정신분열증 감수성 유전자이다 (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). 상기 유전자 둘 다에서의 SNP는 다중 정신분열증 내적표현형과 연관되어 있다 (Greenwood et al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). 뉴레귤린 1 및 ErbB4 KO 마우스 모델은 정신분열증 관련 형태학적 변화 및 행동 표현형을 제시한 바 있다 (Jaaro-Peled et al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). 또한, AAK1 유전자의 인트론에서의 단일 뉴클레오티드 다형성은 파킨슨병의 발병 연령과 연관되어 있다 (Latourelle et al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). 이들 결과는 AAK1 활성의 억제가 정신분열증, 정신분열증에서의 인지 결핍, 파킨슨병, 신경병증성 통증, 양극성 장애, 및 알츠하이머병의 치료에서 유용성을 가질 수 있음을 시사한다.
또한, Huh-7.5 세포를 사용한 연구는 C형 간염 (HCV) 감염의 치료에서의 AAK1 키나제 억제제에 대한 잠재적 유용성을 나타낸다. RNA 간섭 매개 유전자 침묵, 키나제 억제제 수니티닙 (강력한 AAK1 억제제)으로의 치료, 및 Mu2 (AAK1 기질) 인산화 부위 돌연변이체의 과다발현을 사용한 AAK1 단백질의 감소는 모두 HCV 비리온 어셈블리의 감소를 일으킨다. 게다가 동일한 치료는 HCV 진입을 억제하며, 이는 AAK1 억제제가 바이러스 생활 주기의 2개의 숙주 의존성 스테이지를 파괴시킬 수 있음을 시사한다 (Neveu et al., PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16; Neveu et al., J. Virol. 2015, posted online 4 February). AAK1 억제제는 또한 HIV 및 HBV에 대해 유용할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778] 참조).
제1 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
여기서:
A는
Figure pct00002
로부터 선택되고; 여기서 "
Figure pct00003
"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
B는
Figure pct00004
로부터 선택되고; 여기서 "*"는 R5에 대한 부착 지점을 나타내고, "**"는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
R1은 수소, 아미노, -CO2H, 디플루오로메틸, 에틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, 시아노, -CH2OH, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -CH2N(CH3)2, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R5는
Figure pct00005
로부터 선택되고;
R6은 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R7은 메틸이다.
제1 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00006
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다,
제1 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 B가
Figure pct00007
로부터 선택된 것인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다,
제3 실시양태에서, B는
Figure pct00008
이다.
제1 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은 R5가
Figure pct00009
인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면에서, 본 개시내용은 하기 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 II>
Figure pct00010
여기서:
A는
Figure pct00011
로부터 선택되고; 여기서 "
Figure pct00012
"는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
R1은 수소, 디플루오로메틸, 할로, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
R2는 수소, -CH2OH, 및 할로로부터 선택되고;
R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
R5는 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
제2 측면의 제1 실시양태에서, 본 개시내용은 A가
Figure pct00013
로부터 선택된 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
제2 측면의 제2 실시양태에서, 본 개시내용은 B가 피리디닐인 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 제3 실시양태에서, B는
Figure pct00014
이고;
여기서 "
Figure pct00015
"는 A에 대한 부착 지점을 나타내고, "
Figure pct00016
"는 산소 원자에 대한 부착 지점을 나타낸다.
제2 측면의 제4 실시양태에서, 본 개시내용은
A가
Figure pct00017
로부터 선택되고,
B가
Figure pct00018
인
화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다,
제3 측면에서, 본 개시내용은 제약상 허용되는 양의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
제4 측면에서, 본 개시내용은 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법을 제공한다.
제5 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법을 제공한다. 제5 측면의 제1 실시양태에서, 질환 또는 장애는 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병, 및 정신분열증으로부터 선택된다. 제2 실시양태에서, 통증은 신경병증성 통증이다. 제3 실시양태에서, 신경병증성 통증은 섬유근육통 또는 말초 신경병증이다.
본 개시내용의 다른 측면은 본원에 개시된 실시양태의 적합한 조합을 포함할 수 있다.
또 다른 측면 및 실시양태는 본원에 제공된 기재에서 찾을 수 있다.
개시내용의 측면은 도 1에 예시되어 있으며, 이는 AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼를 사용하는 포르말린 통증 모델로부터 수득된 결과를 제시한다. AAK1 동형접합 (-/-) 녹아웃 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼와 비교하여 급성 및 긴장성 통증 반응 둘 다에서 명백한 감소를 제시한다.
본 개시내용은 부분적으로 AAK1 녹아웃 마우스가 통증에 대해 높은 내성을 나타낸다는 발견에 기초한다. 그러한 발견은 궁극적으로 AAK1 억제제, 그를 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법의 발견으로 이어지는 연구를 촉발하였다.
본원에서 본 개시내용의 기재는 화학 결합의 법칙 및 원칙과 일치하도록 해석되어야 한다. 일부 경우에, 임의의 주어진 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
본 개시내용에 포괄된 화합물은 제약 작용제로서 사용하기에 적합하게 안정한 것들인 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 하기 용어는 나타낸 의미를 갖는다:
본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 참고 문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 불일치되는 경우에, 정의를 포함하여 본 개시내용이 우선할 것이다.
본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 대상을 포함한다.
일부 경우에, 임의의 특정한 기 내의 탄소 원자의 수는 기의 언급 앞에 나타낸다. 예를 들어, 용어 "C1-6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 나타낸다. 이들 표기가 있는 경우, 이는 본원에 함유된 모든 다른 정의를 대체한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 Br, Cl, F, 및/또는 I를 지칭한다.
비대칭 중심이 본 개시내용의 화합물에 존재할 수 있다. 개시내용은 AAK1을 억제하는 능력을 갖는 모든 입체화학적 이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다. 화합물의 개별 입체이성질체는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 거울상이성질체 생성물의 혼합물의 제조에 이은 분리 예컨대 부분입체이성질체의 혼합물로의 전환에 이은 분리 또는 재결정화, 크로마토그래피 기술에 의해, 또는 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 거울상이성질체의 직접 분리에 의해 제조될 수 있다. 특정한 입체화학의 출발 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 또는 관련 기술분야에 공지된 기술에 의해 제조 및 분해될 수 있다.
본 개시내용의 특정 화합물은 또한, 분리가능할 수 있는 상이한 안정한 입체형태적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형으로 인한 비대칭 단일 결합 주변의 제한된 회전으로 인한 비틀림 비대칭은 상이한 이형태체의 분리를 허용할 수 있다. 본 개시내용은 이들 화합물의 각각의 형태 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
용어 "본 개시내용의 화합물" 및 등가의 표현은 화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 염을 포괄하도록 의도된다. 유사하게, 중간체에 대한 언급은 문맥상 허용되는 경우에 그의 염을 포괄하도록 의도된다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 개시내용의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 과정에 의해, 달리 사용되는 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다. 이러한 화합물은, 예를 들어 생물학적 활성을 결정하는데 있어서 표준물 및 시약으로서의, 다양한 잠재적 용도를 가질 수 있다. 안정한 동위원소의 경우에, 이러한 화합물은 생물학적, 약리학적, 또는 약동학적 특성을 유리하게 변형시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 제약상 허용되는 염으로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인, 수용성 또는 유용성 또는 수분산성 또는 유분산성인 본 개시내용의 화합물의 염 또는 쯔비터이온 형태를 나타낸다. 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 또는 개별적으로 적합한 질소 원자를 적합한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트; 디글루코네이트, 디히드로브로마이드, 디히드로클로라이드, 디히드로아이오다이드, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메시틸렌술포네이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로프리오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 비카르보네이트, 파라-톨루엔술포네이트, 및 운데카노에이트를 포함한다. 제약상 허용되는 부가염을 형성하는데 사용될 수 있는 산의 예는 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산 및 인산, 및 유기 산 예컨대 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트르산을 포함한다.
염기성 부가염은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 카르복시 기를 적합한 염기 예컨대 금속 양이온의 수산화물, 탄산염, 또는 중탄산염과 또는 암모니아 또는 유기 1급, 2급, 또는 3급 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 제약상 허용되는 염의 양이온은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 및 알루미늄, 뿐만 아니라 비독성 4급 아민 양이온 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸모르폴린, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질페네틸아민, 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 다른 대표적인 유기 아민은 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 및 피페라진을 포함한다.
본 개시내용의 한 실시양태는 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, 시험관내 및 생체내 둘 다에서 AAK1을 억제하는 방법을 포괄한다.
요법에서 사용하기 위해 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 뿐만 아니라 그의 제약상 허용되는 염이 미가공 화학물질로서 투여될 수 있는 것이 가능한 경우에, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 가능하다. 따라서, 개시내용은 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 추가로 제공한다.
달리 나타내지 않는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이점을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 양이다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이익을 제공하거나, 또는 질환 또는 상태와 연관된 1종 이상의 증상을 지연 또는 최소화시키기에 충분한 화합물 또는 화합물들의 양을 지칭한다. 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에 있어서 치료 이익을 제공하는, 단독의 또는 다른 요법과 조합된 치료제의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 전반적인 요법을 개선시키거나, 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소 또는 회피하거나, 또는 또 다른 치료제의 치료 효능을 증진시키는 양을 포괄할 수 있다. 단독으로 투여되는 개별 활성 성분에 적용되는 경우에, 상기 용어는 그 성분 단독을 지칭한다. 조합물에 적용되는 경우에, 조합으로, 연속적으로, 또는 동시에 투여되든 아니든, 상기 용어는 치료 효과를 일으키는 활성 성분들의 합한 양을 지칭한다. 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 담체(들), 희석제(들), 또는 부형제(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이고 그의 수용자에게 유해하지 않다는 관점에서 허용되어야 한다. 본 개시내용의 또 다른 측면에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는, 제약 제제의 제조 방법이 또한 제공된다. 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적 이익/위험 비에 부합하며 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 환자의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합하고, 그의 의도된 용도에 대해 효과적인 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 제제는 단위 용량당 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 1일에 킬로그램 체중당 약 0.01 내지 약 250 밀리그램 ("mg/kg"), 바람직하게는 1일에 약 0.05 내지 약 100 mg/kg 체중의 본 개시내용의 화합물의 투여량 수준이 질환의 예방 및 치료를 위한 단독요법에 전형적이다. 전형적으로, 본 개시내용의 제약 조성물은 1일에 약 1 내지 약 5회, 또는 대안적으로 연속 주입으로서 투여될 것이다. 이러한 투여는 만성 또는 급성 요법으로 사용될 수 있다. 단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 상태, 상태의 중증도, 투여 시간, 투여 경로, 사용되는 화합물의 배출 속도, 치료의 지속기간, 및 환자의 연령, 성별, 체중, 및 상태에 따라 달라질 것이다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 상기 언급된 바와 같은 1일 용량 또는 하위-용량, 또는 그의 적절한 분율의 활성 성분을 함유하는 것이다. 치료는 실질적으로 화합물의 최적 용량 미만의 적은 투여량으로 개시될 수 있다. 그 후, 투여량은 상기 환경 하에서 최적 효과에 이를 때까지 적은 증분만큼 증가된다. 일반적으로, 화합물은 가장 바람직하게는 일반적으로 어떠한 해롭거나 유해한 부작용도 유발하지 않으면서 효과적인 결과를 제공할 것인 농도 수준으로 투여된다.
본 개시내용의 조성물이 본 개시내용의 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제의 조합물을 포함하는 경우에, 화합물 및 추가의 작용제 둘 다는 통상적으로 단독치료 요법으로 정상적으로 투여되는 투여량의 약 10 내지 150%, 보다 바람직하게는 약 10 내지 80%의 투여량 수준으로 존재한다.
개시내용의 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 통증의 치료에 사용되는 경우에, 가능한 추가의 작용제는 면역억제제, 항염증제, 및/또는 통증의 치료에 사용되는 다른 작용제를 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 면역억제제는 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 아미노프테린, 아자티오프린, 시클로스포린 A, D-페니실라민, 금 염, 히드록시클로로퀸, 레플루노미드, 메토트렉세이트, 미노시클린, 라파마이신, 술파살라진, 타크롤리무스 (FK506), 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 특정한 면역억제제는 메토트렉세이트이다.
면역억제제의 추가의 예는 항-TNF 항체, 예컨대 아달리무맙, 세르톨리주맙 페골, 에타네르셉트, 및 인플릭시맙을 포함한다. 다른 것은 인터류킨-1 차단제, 예컨대 아나킨라를 포함한다. 다른 것은 항-B 세포 (CD20) 항체, 예컨대 리툭시맙을 포함한다. 다른 것은 T 세포 활성화 차단제, 예컨대 아바타셉트를 포함한다.
다른 면역억제제는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제, 예컨대 미코페놀레이트 모페틸 (셀셉트(CellCept)®) 및 미코페놀산 (마이포르틱(Myfortic)®)을 포함한다.
본 개시내용의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 항염증 약물은 관련 기술분야에 공지된 것들을 포함한다. 예는 글루코코르티코이드 및 NSAID를 포함한다. 글루코코르티코이드의 예는 알도스테론, 베클로메타손, 베타메타손, 코르티손, 데옥시코르티코스테론, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론, 및 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
NSAID의 예는 살리실레이트 (예를 들어, 아스피린, 아목시프린, 베노릴레이트, 콜린 마그네슘 살리실레이트, 디플루니살, 페이슬라민, 메틸 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트, 살리실 살리실레이트, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴알칸산 (예를 들어, 디클로페낙, 아세클로페낙, 아세메타신, 브롬페낙, 에토돌락, 인도메타신, 나부메톤, 술린닥, 톨메틴, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴프로피온산 (예를 들어, 이부프로펜, 카프로펜, 펜부펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜, 케토롤락, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 티아프로펜산, 수프로펜, 및 그의 제약상 허용되는 염), 아릴안트라닐산 (예를 들어, 메클로페남산, 메페남산, 및 그의 제약상 허용되는 염), 피라졸리딘 유도체 (예를 들어, 아자프로파존, 메타미졸, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 술핀프라존, 및 그의 제약상 허용되는 염), 옥시캄 (예를 들어, 로르녹시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 테녹시캄, 및 그의 제약상 허용되는 염), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브, 에토리콕시브, 루미라콕시브, 파레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 및 그의 제약상 허용되는 염), 및 술폰아닐리드 (예를 들어, 니메술리드 및 그의 제약상 허용되는 염)를 포함한다.
통증 (신경병증성 및 염증성 통증을 포함하나 이에 제한되지는 않음)의 치료에 사용된 다른 작용제는 프레가발린, 리도카인, 둘록세틴, 가바펜틴, 카르바마제핀, 캡사이신, 및 다른 세로토닌/노르에피네프린/도파민 재흡수 억제제, 및 오피에이트 (예컨대 옥시콘틴, 모르핀, 및 코데인)와 같은 작용제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
공지된 질환 또는 상태, 예컨대 당뇨병, 감염 (예를 들어, 대상 포진 또는 HIV 감염), 또는 암에 의해 유발된 통증의 치료에서, 개시내용의 화합물은 기저 질환 또는 상태에서 지시된 1종 이상의 추가의 치료제 또는 예방제와 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 당뇨병성 신경병증을 치료하는데 사용되는 경우에, 개시내용의 화합물은 1종 이상의 항당뇨병제, 항고혈당제, 혈중지질강하제/지질 강하제, 항비만제, 항고혈압제 및 식욕 억제제와 조합으로 투여될 수 있다. 항당뇨병제의 예는 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민, 펜포르민), 글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스, 미글리톨), 인슐린 (인슐린 분비촉진제 및 인슐린 감작제 포함), 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드), 술포닐우레아 (예를 들어, 글리메피리드, 글리부리드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 및 글리피지드), 비구아니드/글리부리드 조합물 (예를 들어, 글루코반스), 티아졸리딘디온 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 및 피오글리타존), PPAR-알파 효능제, PPAR-감마 효능제, PPAR 알파/감마 이중 효능제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 지방산 결합 단백질 (aP2)의 억제제, 글루카곤-유사 펩티드-1 (GLP-1) 또는 GLP-1 수용체의 다른 효능제, 디펩티딜 펩티다제 IV (DPP4) 억제제, 및 소듐-글루코스 공동-수송체 2 (SGLT2) 억제제 (예를 들어, 다파글리플로진, 카나글리플로진, 및 LX-4211)를 포함한다.
제약 제제는 임의의 적절한 경로에 의해, 예를 들어 경구 (협측 또는 설하 포함), 직장, 비강, 국소 (협측, 설하, 또는 경피 포함), 질, 또는 비경구 (피하, 피내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 병변내, 정맥내, 또는 피내 주사 또는 주입 포함) 경로에 의한 투여에 적합화될 수 있다. 이러한 제제는 제약 분야에 공지된 임의의 방법에 의해, 예를 들어 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)와 회합시킴으로써 제조될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.
경구 투여에 적합화된 제약 제제는 이산 단위 예컨대 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 폼 또는 휩; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 에멀젼으로서 제공될 수 있다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태로의 경구 투여를 위해, 활성 약물 성분은 경구, 비-독성 제약상 허용되는 불활성 담체 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 유사하게 분쇄된 제약 담체 예컨대 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향미제, 보존제, 분산제, 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 외피를 충전함으로써 제조된다. 활택제 및 윤활제 예컨대 콜로이드성 실리카, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 또는 고체 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 캡슐 섭취 시 의약의 이용가능성을 개선시키기 위해 붕해제 또는 가용화제 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 또는 탄산나트륨이 또한 첨가될 수 있다.
더욱이, 원하거나 필요한 경우에, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물에 혼입될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제는 올레산나트륨, 염화나트륨 등을 포함한다. 붕해제는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 베토나이트, 크산탄 검 등을 제한 없이 포함한다. 정제는, 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화 또는 슬러깅하고, 윤활제 및 붕해제를 첨가하고, 정제로 가압함으로써 제제화된다. 분말 혼합물은 적합하게 분쇄된 화합물을 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 베이스, 및 임의로 결합제 예컨대 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용해 지연제 예컨대 파라핀, 흡수 촉진제 예컨대 4급 염 및/또는 흡수제 예컨대 베토나이트, 카올린, 또는 인산이칼슘과 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카시아 점액, 또는 셀룰로스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤시키고, 스크린을 통해 밀어넣어 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물을 정제 기계에 통과시킬 수 있고, 그 결과물은 과립으로 부서지는 불완전하게 형성된 슬러그이다. 정제 형성 다이에 점착되는 것을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 활석, 또는 미네랄 오일을 첨가함으로써 과립을 윤활화시킬 수 있다. 이어서, 윤활화된 혼합물은 정제로 압축된다. 본 개시내용의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 조합되어, 과립화 또는 슬러그화 단계를 거치지 않고 정제로 직접 압착될 수 있다. 쉘락의 밀봉 코트, 당 또는 중합체 물질의 코팅, 및 왁스의 폴리시 코팅으로 이루어진 투명 또는 불투명 보호 코팅이 제공될 수 있다. 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 염료가 이들 코팅에 첨가될 있다.
경구 유체 예컨대 용액, 시럽, 및 엘릭시르는 주어진 양이 미리 결정된 양의 화합물을 함유하도록 하는 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 향미된 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있고, 반면에 엘릭시르는 비-독성 비히클의 사용을 통해 제조된다. 가용화제 및 유화제 예컨대 에톡실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향미 첨가제 예컨대 페퍼민트 오일 또는 천연 감미제, 또는 사카린 또는 다른 인공 감미제 등이 또한 첨가될 수 있다.
적절한 경우에, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제는 마이크로캡슐화될 수 있다. 제제는 또한 예를 들어 미립자 물질을 중합체, 왁스 등으로 코팅하거나 이에 포매시킴으로써 방출이 연장 또는 지속되도록 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포, 대형 단층 소포, 및 다층 소포의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물 분자가 커플링된 개별 담체로서 모노클로날 항체를 사용함으로써 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔리토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신을 포함할 수 있다. 추가로, 화합물은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생분해성 중합체 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아크릴레이트, 및 히드로겔의 가교 또는 양친매성의 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합화된 제약 제제는 장기간 동안 수용자의 표피와 밀접하게 접촉된 채 유지되도록 의도된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 활성 성분은 문헌 [Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318]에 일반적으로 기재된 바와 같이 이온영동에 의해 패치로부터 전달될 수 있다.
국소 투여에 적합화된 제약 제제는 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸, 또는 오일로 제제화될 수 있다.
직장 투여에 적합화된 제약 제제는 좌제 또는 관장제로 제공될 수 있다.
담체가 고체인 비강 투여에 적합화된 제약 제제는 코로 들이쉬는 방식으로, 즉, 코에 밀착 유지하여 분말 용기로부터 비도를 통해 빠르게 흡입함으로써 투여되는, 예를 들어 20 내지 500 마이크로미터 범위의 입자 크기를 갖는 조대 분말을 포함한다. 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기 위한, 담체가 액체인 적합한 제제는 활성 성분의 수용액 또는 오일 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여에 적합화된 제약 제제는 다양한 유형의 계량 용량 가압 에어로졸, 네뷸라이저, 또는 취입기에 의해 생성될 수 있는 미립자 분진 또는 미스트를 포함한다.
질 투여에 적합화된 제약 제제는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포체, 또는 스프레이 제제로 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합화된 제약 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특히 언급된 성분에 더하여, 제제는 해당 제제의 유형과 관련된 분야에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 경구 투여에 적합한 것은 향미제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유동물을 둘 다 포함한다.
달리 나타내지 않는 한, 용어 "관리하다", "관리하는 것" 및 "관리"는 명시된 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에서 상기 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 상기 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태를 유지하는 시간을 연장하는 것을 포괄한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속기간을 조정하거나, 또는 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포괄한다.
용어 "치료하는 것"은 (i) 질환, 장애, 및/또는 상태에 대한 소인이 있을 수 있지만, 아직 이를 갖는 것으로 진단되지 않은 환자에서 질환, 장애, 또는 상태가 발생하는 것을 예방하는 것; (ii) 질환, 장애, 또는 상태를 억제하는 것, 즉 그의 진행을 저지하는 것; 및 (iii) 질환, 장애, 또는 상태를 경감시키는 것, 즉 질환, 장애, 및/또는 상태의 퇴행을 유발하는 것을 지칭한다.
본 개시내용은 합성 과정에 의해, 또는 인간 또는 동물 신체 내 (생체내)에서 발생하는 과정 또는 시험관내에서 발생하는 과정을 포함한 대사 과정에 의해 제조되는 경우에 화학식 I을 갖는 화합물을 포괄하도록 의도된다.
실시예
본 개시내용은 이제 특정 실시양태와 관련하여 기재될 것이며, 이는 그의 범주를 제한하고자 하지는 않는다. 반대로, 본 개시내용은 청구범위의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포괄한다. 따라서, 구체적 실시양태를 포함하는 하기 실시예는 본 개시내용의 한 실시를 예시할 것이며, 실시예는 특정 실시양태의 예시 목적을 위한 것이고, 그의 절차 및 개념 측면의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 기재인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것으로 이해된다.
특히 이어지는 예시적인 반응식 및 실시예를 포함한 본 출원에 사용된 약어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 널리 공지되어 있다. 사용된 약어 중 일부는 하기와 같다: MeOH는 메탄올; min은 분, EtOAc 또는 ETOAC는 에틸 아세테이트; h 또는 hr 또는 hrs는 시간; Ph3P는 트리페닐포스핀, DIAD는 디이소프로필 아조디카르복실레이트; RT 또는 rt 또는 r.t.는 실온 또는 체류 시간 (문맥이 지시할 것임); tR은 체류 시간; EtOH는 에탄올; DMSO는 디메틸술폭시드; THF는 테트라히드로푸란; dppf는 디페닐포스피노페로센; TFA는 트리플루오르아세트산; NMP는 N-메틸피롤리딘; CBz 또는 Cbz는 벤질옥시카르보닐; DCM은 디클로로메탄; IPA는 이소프로필 알콜; DMAP는 N,N-디메틸아미노피리딘; BOC 또는 Boc는 tert-부톡시카르보닐; (BOC)2O는 디-tert-부틸 디카르보네이트/ DMF는 N,N-디메틸포름아미드; OAc는 아세테이트; Cbz는 카르보벤질옥시; TMS는 트리메틸실란; LDA는 리튬 디이소프로필아미드; MOM-Cl은 클로로메틸 메틸 에테르; KHMDS는 칼륨 헥사메틸디실라지드; KOtBu는 포타슘 tert-부톡시드; DAST는 디에틸아미노황 트리플루오라이드; BuOH는 n-부탄올; n-BuLi는 n-부틸리튬; 및 NBS는 N-브로모숙신이미드.
본 개시내용의 화합물은 본 섹션에 기재된 반응 및 기술 뿐만 아니라 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다른 합성 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 대해 적절한 용매 중에서 수행되고, 변형이 실시되기에 적합하다. 또한, 하기 기재된 합성 방법의 기재에서, 용매, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택되며, 이는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 인지되어야 한다는 것이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 부분 상에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 한다는 것이 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건과 상용성인 치환기에 대한 이러한 제한은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이고, 그에 따라 대안적 방법이 사용되어야 한다.
화학식 Ia의 화합물은 반응식 I에 따라 합성될 수 있다. 2개의 주요 반응인 스즈키 커플링 및 에테르 형성이 상업적으로 입수가능한 출발 물질에 따라 제시된 바와 같이 교대로 일어날 수 있다. 스즈키 커플링 기재인 보론산/보로네이트는 상업적으로 입수가능하거나 또는 다양한 표준 문헌 조건으로 상응하는 할로겐 중간체 (Cl/Br/I)로부터 제조된다. 에테르 형성은 플루오린 중간체 (화학식 IV)가 이용가능한 경우에 SNAR에 의해, OH가 이용 가능한 경우에 (화학식 III/V) 미츠노부 반응 또는 적합한 아미노 알콜과의 알킬화에 의해, 및 Cl 중간체 (화학식 III/V)가 이용가능한 경우에 부흐발트 Pd-촉매된 에테르 형성 반응에 의해 달성될 수 있다. R5가 H보다 큰 경우에, 아미노 알콜의 활성화 형태 (화학식 VII)를 OH-알킬화 시약으로서 사용하였다. 때때로 NH2 및 OH를 반응 순서 동안 보호 및 탈보호하였다.
<반응식 I>
Figure pct00019
X/Y = Cl, Br, I 또는 보론산/보로네이트; A/B = C 또는 N (페닐 또는 피리딘).
Figure pct00020
R5가 H가 아닌 경우에 에테르 형성을 위한 통상의 활성화된 아미노 알콜 시약
하기 실시예에서, 양성자 NMR 스펙트럼은 브루커(Bruker) 400 또는 500 MHz NMR 분광계 상에서 기록하였다. 화학적 이동은 테트라메틸실란과 비교하여 δ 값으로 보고되어 있다. 액체 크로마토그래피 (LC)/질량 스펙트럼은 하기 방법 중 적어도 하나를 사용하여 워터스(Waters) 마이크로매스(Micromass) ZQ에 커플링된 시마즈(Shimadzu) LC 상에서 실행하였다.
LC/MS 방법 A:
칼럼 : 페노메넥스(Phenomenex) 루나(LUNA) C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5% MeOH:95% 물:10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH:5% 물:10mM 아세트산암모늄; 유량: 1 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배 시간 = 2분; 실행 시간: 3분.
LC/MS 방법 B:
칼럼 : 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 10% MeOH:90% 물:0.1% TFA; 용매 B = 90% MeOH:10% 물:0.1% TFA; 유량: 1 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배 시간 = 2분; 실행 시간: 3분.
LC/MS 방법 C:
칼럼 : 페노메넥스 루나 C18, 30x2, 3μm; 용매 A = 5% MeOH:95% 물:10mM 아세트산암모늄; 용매 B = 95% MeOH:5% 물:10mM 아세트산암모늄; 유량: 0.8 ml/분; 출발 B = 0%; 최종 B = 100%; 구배 시간 = 4분; 실행 시간: 5분.
실시예 1
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00021
Figure pct00022
파트 A: N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드
0℃에서 CH2Cl2 (60 mL) 중 4-브로모피리딘-2-아민 (3.11 g, 17.98 mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드 (1.406 mL, 19.77 mmol) 및 피리딘 (1.745 mL, 21.57 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 (3.82 g, 17.05 mmol, 95% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 215.0 [(M+H)+, 계산치 C7H8Br1N2O1, 215.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.61분.
Figure pct00023
파트 B: N-(4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
15 mL 바이알에 디옥산 (3 mL) 중 N-(4-브로모피리딘-2-일)아세트아미드 (205.8 mg, 0.957 mmol), (3-플루오로-4-히드록시페닐)보론산 (239 mg, 1.531 mmol), 및 Na2CO3 (1.435 mL, 2.87 mmol)을 질소 하에 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (39.4 mg, 0.048 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 N-(4-(3-플루오로-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (200 mg, 0.812 mmol, 85% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 247.0 [(M+H)+, 계산치 C13H12F1N2O2, 247.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.51분.
Figure pct00024
파트 C: (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 (60 mL) 중 (S)-3-아미노-5-메틸헥산-1-올 (2.166 g, 16.51 mmol) 및 이소벤조푸란-1,3-디온 (2.445 g, 16.51 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 고진공 하에 제거하여 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (4.08 g, 16.51 mmol, 정량적 수율)을 담황색 밀집한 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 246.2 [(M-H)+, 계산치 C14H16N1O3, 246.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.88분.
Figure pct00025
파트 D: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1 mL) 중 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (93 mg, 0.375 mmol), Ph3P (123 mg, 0.468 mmol), 및 (S)-2-(1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)이소인돌린-1,3-디온 (93 mg, 0.375 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다. DIAD (0.091 mL, 0.468 mmol)를 실온에서 적가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 후속 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 476.3 [(M+H)+, 계산치 C27H27F1N3O4, 476.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.21분.
Figure pct00026
파트 E: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 EtOH (2 mL) 중 (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (148 mg, 0.312 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 히드라진 (0.049 mL, 1.560 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 현탁시키고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하였다 (24 mg, 0.069 mmol, 22% 수율, 3 단계에 대해):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 346.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F1N3O2, 346.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.89분.
실시예 1의 대안적 합성
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00027
Figure pct00028
파트 2A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (2mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (172 mg, 0.792 mmol), Ph3P (260 mg, 0.990 mmol), 및 4-브로모-2-플루오로페놀 (126 mg, 0.660 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. DIAD (0.180 mL, 0.924 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 황갈색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (60% EtOAc/헥산까지)에 의해 직접 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (249 mg, 0.638 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 6.90 - 6.81 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 1H), 4.08 - 3.92 (m, 3H), 1.71 (dp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.47 (d, J = 3.8 Hz, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 4.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+Na)+, 계산치 C17H25BrFNNaO3, 412.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure pct00029
파트 2B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 디옥산 (2 mL) 중 N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (208 mg, 0.792 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (258 mg, 0.66 mmol), 및 Na2CO3 (0.990 mL, 1.980 mmol)을 질소 하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (27.1 mg, 0.033 mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (70% EtOAc/헥산까지)에 의해 정제하여 목적 생성물 (200 mg, 0.449 mmol, 68% 수율, 2 단계에 대해)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.96 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.5, 6.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 3.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 446.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F1N3O4, 446.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.11분.
Figure pct00030
파트 2C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 디클로로메탄 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (202 mg, 0.453 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. TFA (0.5 mL)를 첨가하고, 생성된 황갈색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 1N NaOH로 염기성화시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (155 mg, 0.449 mmol, 99% 수율)를 미황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR 및 LCMS는 상기 제조된 것과 일치하였다; 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -133.47.
실시예 2
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00031
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
파트 A: N-(4-(3-메톡시-4-히드록시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
LCMS (ESI) m/e 259.1 [(M+H)+, 계산치 C14H15N2O3, 259.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.51분.
Figure pct00033
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
LCMS (ESI) m/e 488.3 [(M+H)+, 계산치 C28H30N3O5, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.17분.
Figure pct00034
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.9 mg, 0.042 mmol, 80% 수율, 최종 단계에 대해)를 미황갈색 발포체로서 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.78 (dd, J = 9.4, 6.9 Hz, 1H), 3.09 (p, J = 5.5, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.5, 8.6, 5.0 Hz, 1H), 1.24 (ddd, J = 13.6, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 358.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28N3O3, 358.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.70분.
실시예 3
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00035
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00036
파트 A: (S)-5-브로모-2-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)벤조니트릴.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.86 (dd, J = 5.4, 3.0 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 5.5, 3.1 Hz, 2H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.85 (tdd, J = 9.8, 5.6, 3.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 9.3, 5.7 Hz, 1H), 2.28 - 2.14 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.00 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.1 [(M+H)+, 계산치 C21H20Br1N2O3, 427.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.29분.
Figure pct00037
파트 B: (S)-N-(4-(3-시아노-4-((2-(1,3-디옥소이소인돌린-2-일)-4-메틸펜틸)옥시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
LCMS (ESI) m/e 483.3 [(M+H)+, 계산치 C28H27N4O4, 483.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.06분.
Figure pct00038
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
아세트아미드를 부분 가수분해하고 (참조: 실시예 4), 2종의 생성물을 분리하고 확인하였다. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (10.1 mg, 0.028 mmol, 23% 수율)를 무색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 2H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (dq, J = 14.0, 7.0, 6.2 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)+, 계산치 C20H25N4O2, 353.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 4
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00039
실시예 3으로부터의 가수분해된 물질을 무색 발포체로서의 (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴 (10.1 mg, 0.030 mmol, 26% 수율)로 확인하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.03 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.10 (s, 1H), 1.84 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.35 (q, J = 9.3, 6.6 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 13.7, 6.8, 6.1 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23N4O1, 311.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.35분.
실시예 5
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00040
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00041
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.03 (p, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 4.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 462.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O3, 462.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure pct00042
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (dt, J = 13.6, 6.9 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 0.95 (d, J = 2.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 496.2 [(M+H)+, 계산치 C25H33F3N3O4, 446.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.28분.
Figure pct00043
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
백색 발포체로서 (221 mg, 0.531 mmol, 정량적 수율, 최종 단계에 대해).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H), 3.32 (qd, J = 7.0, 3.6 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.40; LCMS (ESI) m/e 394.2 [(M-H)-, 계산치 C20H23F3N3O2, 394.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.97분.
실시예 6
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00044
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00045
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure pct00046
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.13 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.12 - 3.98 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (dq, J = 13.7, 7.1, 6.4 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 512.2 [(M+H)+, 계산치 C25H33F3N3O5, 512.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.29분.
Figure pct00047
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
백색 발포체로서 (225 mg, 0.520 mmol, 95% 수율, 최종 단계에 대해).
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.59 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.27 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.8, 3.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 3.31 (qd, J = 7.1, 3.7 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.86 - 1.72 (m, J = 6.9 Hz, 1H), 1.63 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 0.95 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -58.10; LCMS (ESI) m/e 412.1 [(M+H)+, 계산치 C20H25F3N3O3, 412.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.99분.
실시예 7
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00048
Figure pct00049
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DIAD (0.090 mL, 0.464 mmol)를 THF (1.5 mL) 중 트리페닐포스핀(0.097 g, 0.371 mmol), 4-브로모-2-메틸페놀 (0.069 g, 0.371 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0672 g, 0.309 mmol)의 용액에 N2 하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. NMR 및 LCMS는 생성물이 출발 물질 (4-브로모-2-메톡시페놀)을 함유함을 나타내었다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트에 녹이고, 1N NaOH (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (31.2 mg, 0.081 mmol, 26% 수율)를 무색 왁스로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 408.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H28BrNO3Na, 408.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.44분.
Figure pct00050
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 탄산나트륨 (0.061 mL, 0.121 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.028 g, 0.105 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0312 g, 0.081 mmol)의 혼합물을 질소로 5시간 퍼징하였다. PdCl2(dppf) (5.91 mg, 8.08 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 후속 반응에 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 442.3 [(M+H)+, 계산치 C25H36N3O4, 442.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.13분.
Figure pct00051
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
CH2Cl2 (4 mL) 중 TFA (1 mL, 12.98 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (35.8 mg, 0.081 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (9.7 mg, 0.028 mmol, 35% 수율, 2 단계에 대해)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.34 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.03 (m, J=9.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 1H), 3.84 - 3.78 (m, 1H), 3.10 (br. s., 1H), 2.26 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.40 - 1.31 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 342.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28N3O2, 342.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 8
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00052
Figure pct00053
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 1, 파트 2A에 기재된 바와 같이 제조하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 3H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.57 (br. m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J=6.5, 3.8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 428.0 [(M+Na)+, 계산치 C17H25BrClNO3Na, 428.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.47분.
Figure pct00054
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 탄산나트륨 (0.113 mL, 0.226 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (0.051 g, 0.196 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0612 g, 0.150 mmol)의 혼합물을 배기시키고, N2 (5X)로 재충전하였다. PdCl2(dppf) (0.011 g, 0.015 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (51.7mg, 0.112 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33ClN3O4, 462.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure pct00055
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
(S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (51.7 mg, 0.112 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)의 혼합물을 CH2Cl2 (3 mL) 중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하였다. (42.7 mg, 0.111 mmol, 99% 수율).
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (br. s., 1H), 8.35 (d, J=4.6 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.12 (m, 1H), 4.08 - 4.01 (m, 1H), 3.39 - 3.35 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.50 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 0.92 (dd, J=10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25ClN3O3, 362.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 9
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00056
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00057
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 - 7.33 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.61 (m, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 1.68 (dq, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.95 (dd, J = 6.6, 5.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H25Br1F3N1Na1O4, 478.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.45분.
Figure pct00058
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.24 - 4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.74 (dt, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.55 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -126.89; LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 464.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.24분.
Figure pct00059
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (48.4 mg, 0.152 mmol, 99% 수율, 최종 단계에 대해)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 9.9, 5.7 Hz, 1H), 3.24 (dq, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 - 1.74 (m, 1H), 1.46 (ddd, J = 13.7, 8.1, 5.8 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.9, 8.1, 6.3 Hz, 1H), 0.90 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.81분.
실시예 10
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00060
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00061
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,6-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 424.2 [(M+H)+, 계산치 C17H25Br1Cl1F1N1O3, 424.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.37분.
Figure pct00062
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-클로로-6-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 480.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 480.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.28분.
Figure pct00063
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (26.5 mg, 0.066 mmol, 56% 수율, 최종 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.4, 4.7 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.11 (dq, J = 10.7, 5.1 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.6, 8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 14.1, 8.6, 5.8 Hz, 1H), 0.91 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 380.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24Cl1F1N3O2, 380.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 11
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00064
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00065
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.7, 2.4 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.74 (dq, J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.54 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 480.0 [(M+Na)+, 계산치 C18H24Br1F4N1Na1O3, 480.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.50분.
Figure pct00066
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2-플루오로-6-(트리플루오로메틸)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 536.2 [(M+Na)+, 계산치 C25H31F4Na1N3O4, 536.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.34분.
Figure pct00067
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (49 mg, 0.116 mmol, 75% 수율, 최종 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 12.9, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 (p, J = 8.2 Hz, 2H), 3.12 - 3.03 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 1.35 (ddd, J = 13.4, 8.9, 4.8 Hz, 1H), 1.22 (ddd, J = 13.8, 9.0, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 414.2 [(M+H)+, 계산치 C20H24F4N3O2, 414.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.01분.
실시예 12
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00068
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00069
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2,5-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.29 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.5, 7.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 1.71 (dt, J = 13.4, 7.0 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 15.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 6.6, 4.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.0 [(M+H)+, 계산치 C17H25Br1F2N1O3, 408.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.40분.
Figure pct00070
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아세트아미도피리딘-4-일)-2,5-디플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 464.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32F2N3O4, 464.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.29분.
Figure pct00071
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (46.4 mg, 0.125 mmol, 77% 수율, 최종 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 12.3, 7.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.8, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.0, 6.4 Hz, 1H), 3.24 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.80 (dq, J = 15.3, 8.4, 7.6 Hz, 1H), 1.35 (qt, J = 13.7, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (dd, J = 14.1, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24F2N3O2, 364.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 13
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00072
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00073
파트 A: (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산
에탄올 (80 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(0.079 g, 0.166 mmol), 아세트산칼륨(2.446 g, 24.92 mmol), 2 세대 Xphos 전촉매 (0.065 g, 0.083 mmol), 메틸 (4-클로로피리딘-2-일)카르바메이트 (1.55 g, 8.31 mmol) 및 하이포이붕산 (1.117 g, 12.46 mmol)의 혼합물을 진공/N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하고, 고체를 아세톤으로 세척하였다. 나머지 고체를 메탄올 및 CH2Cl2의 혼합물로 현탁시켰다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득하였다. 고체를 물 중에 현탁시키고, 여과하였다. 고체를 아세톤으로 세척하여 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (702mg, 3.58 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 197.2 [(M+H)+, 계산치 C7H10BN2O4, 197.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 0.46분.
Figure pct00074
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노피리딘-4-일)-2-플루오로페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.86 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.17 (dd, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 1.80 - 1.67 (m, 1H), 1.56 (dt, J = 13.3, 7.8 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.99 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 3.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -133.39; LCMS (ESI) m/e 462.2 [(M+H)+, 계산치 C24H33F1N3O5, 462.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.20분.
Figure pct00075
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (33.2 mg, 0.091 mmol, 93% 수율, 최종 단계에 대해)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 12.7, 2.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.4, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.12 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 14.1, 6.7 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.7, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 362.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25F1N3O3, 362.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.85분.
실시예 14
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00076
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00077
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 461.0 [(M+Na)+, 계산치 C20H27Br1N2Na1O4, 461.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure pct00078
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 511.4 [(M+H)+, 계산치 C27H35N4O6, 511.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure pct00079
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (10.9 mg, 0.027 mmol, 34% 수율, 최종 단계에 대해)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.18 (dd, J = 9.7, 4.5 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.36 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 1.44 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.41 - 1.32 (m, 1H), 0.92 (dd, J = 9.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 411.1 [(M+H)+, 계산치 C22H27N4O4, 411.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 15
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00080
Figure pct00081
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 397.1 [(M+H)+, 계산치 C18H26Br1N2O3, 397.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.22분.
Figure pct00082
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 5.3, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 1.60 (tt, J = 15.6, 6.2 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.5, 5.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32N3O3, 410.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.18분.
Figure pct00083
파트 C: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴.
회백색 고체로서 수득하였다 (48.4 mg, 0.152 mmol, 99% 수율, 최종 단계에 대해).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 1H), 7.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 9.5, 6.2 Hz, 1H), 3.16 (dq, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.51 (s, 2H), 1.83 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.39 (ddd, J = 13.5, 8.4, 5.1 Hz, 1H), 1.30 (ddd, J = 13.8, 8.6, 5.9 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24N3O1, 310.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 16
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00084
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00085
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메톡시펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 8.20 (dd, J = 5.4, 0.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.00 (dd, J = 5.4, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (ddd, J = 8.7, 4.6, 2.5 Hz, 1H), 4.07 - 4.03 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.76 - 1.66 (m, 1H), 1.64 - 1.52 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 0.96 (dd, J = 6.6, 5.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, 계산치 C24H32N3O4, 426.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure pct00086
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴.
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴 (28.6 mg, 0.088 mmol, 60% 수율, 최종 단계에 대해)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.05 (dd, J = 9.3, 5.1 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 9.4, 6.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.12 (dq, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H), 1.83 (tt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.36 (ddd, J = 13.4, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.7 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)+, 계산치 C19H24N3O2, 326.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.88분.
실시예 17
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00087
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00088
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.26 - 4.14 (m, 2H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 1.73 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.98 (t, J = 6.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -68.06; LCMS (ESI) m/e 486.2 [(M+Na)+, 계산치 C24H28F3Na1N3O3, 486.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.35분.
Figure pct00089
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴.
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴 (34.3 mg, 0.093 mmol, 93% 수율, 최종 단계에 대해)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 2H), 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 9.9, 5.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 1H), 3.13 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 1.85 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 1.43 - 1.32 (m, 1H), 1.27 (q, J = 11.7, 9.8 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 364.1 [(M+H)+, 계산치 C19H21F3N3O1, 364.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 18
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00090
실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00091
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C26H34N3O4, 452.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.03분.
Figure pct00092
파트 B: (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민.
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민 (14.6 mg, 0.041 mmol, 49% 수율, 최종 단계에 대해)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 9.6, 4.6 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (dq, J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 14.0, 6.7 Hz, 1H), 1.40 (ddd, J = 13.4, 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.7, 8.5, 5.7 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 352.1 [(M+H)+, 계산치 C21H26N3O2, 352.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.50분.
실시예 19
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00093
Figure pct00094
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
50 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (66.1 mg, 0.504 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.604 mL, 0.604 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 4-브로모-1-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤젠 (0.079 mL, 0.604 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 조 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (146 mg, 0.412 mmol, 82% 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 그대로 사용하였다.
1H NMR (500 MHz, 클로로포름-d) δ 7.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 12.2, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (470 MHz, 클로로포름-d) δ -62.61.; LCMS (ESI) m/e 354.0 [(M+H)+, 계산치 C14H20Br1F3N1O1, 354.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure pct00095
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
2 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (43.5 mg, 0.123 mmol), N-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)아세트아미드 (26.5 mg, 0.147 mmol) (실시예 1, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨), 및 Na2CO3 (0.184 mL, 0.368 mmol)을 질소 하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (5.05 mg, 6.14 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 130℃ (마이크로웨이브)에서 2시간 동안 가열하였다 (2시간 동안의 100℃ 오일 가열이 좋으며, 모든 다른 실시예에 대해 사용함). 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴:물, 10 mM 암모늄 함유)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (24 mg, 0.057 mmol, 47% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.97 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.2, 5.2, 4.0 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.2 [(M-H)-, 계산치 C20H23F3N3O2, 410.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 20
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00096
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (22.9 mg, 0.051 mmol, 38% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 2H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 10.8, 5.6, 4.8 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M-H)+, 계산치 C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분.
실시예 21
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00097
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다
Figure pct00098
파트 A: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-브로모벤조니트릴.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 2H), 1.87 - 1.74 (m, 1H), 1.59 - 1.53 (m, 2H), 1.27 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 311.1, 313.1 Br 패턴 [(M+H)+, 계산치 C14H20BrN2O, 311.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.01분.
Figure pct00099
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (28.9 mg, 0.078 mmol, 70% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.43 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.7, 3.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.3 [(M+H)+, 계산치 C21H27N4O2, 367.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 22
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00100
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (21.1 mg, 0.053 mmol, 47% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.42 (q, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.8, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.2 [(M+Na)+, 계산치 C21H26N4Na1O3, 405.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 23
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00101
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00102
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(디플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.67 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.53 (ddt, J = 8.8, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 3.79 - 3.72 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 7.6, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.21; LCMS (ESI) m/e 336.1 [(M+H)+, 계산치 C14H21Br1F2N1O1, 336.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.18분.
Figure pct00103
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (13 mg, 0.033 mmol, 32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 8.45 - 8.29 (m, 2H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.49 - 7.12 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.3, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.3 [(M+H)+, 계산치 C21H28F2N3O2, 392.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.90분.
실시예 24
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00104
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (15.4 mg, 0.037 mmol, 35% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.42 - 7.13 (m, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408.3 [(M+H)+, 계산치 C21H28F2N3O3, 408.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.00분.
실시예 25
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00105
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00106
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.76 - 3.72 (m, 2H), 1.83 - 1.76 (m, 1H), 1.49 - 1.47 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.01 - 0.98 (m, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -58.22; LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C14H20Br1F3N1O2, 370.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.33분.
Figure pct00107
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.1 mg, 0.032 mmol, 36% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.41 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.6, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J = 5.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+H)+, 계산치 C21H27F3N3O3, 426.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.08분.
실시예 26
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00108
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (11.5 mg, 0.026 mmol, 27% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 8.2, 6.3 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 3.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 442.2 [(M+H)+, 계산치 C21H27F3N3O4, 442.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.00분.
실시예 27
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00109
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00110
파트 A: (S)-1-(2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 226.3 [(M+H)+, 계산치 C13H21F1N1O1, 226.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.93분.
Figure pct00111
파트 B: (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CHCl3 (2 mL) 중 (S)-1-(2-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (83.4 mg, 0.370 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Br2 (0.021 mL, 0.407 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석한 다음, 수성 중아황산나트륨 용액으로 처리하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켜 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (84 mg, 0.276 mmol, 75% 수율)을 수득하였다. 조 물질을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 304.1 [(M+H)+, 계산치 C13H20Br1F1N1O1, 304.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.05분.
Figure pct00112
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드.
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (14.5 mg, 0.039 mmol, 31% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.55 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.84 - 3.76 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.38 (q, J = 7.9, 6.8 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27F1N3O2, 360.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 28
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00113
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (17.1 mg, 0.044 mmol, 30% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.62 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.82 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.86 - 1.74 (m, 1H), 1.46 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 376.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27F1N3O3, 376.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.92분.
실시예 29
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00114
Figure pct00115
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-브로모-2-클로로페놀 (0.074 g, 0.354 mmol), 탄산칼륨 (0.037 g, 0.266 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.058 g, 0.177 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NaOH (1N) (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)+, 계산치 C21H25BrClNaNO3, 476.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.56분.
Figure pct00116
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 탄산나트륨 (0.177 ml, 0.354 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (10.12 mg, 0.012 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.035 g, 0.177 mmol) 및 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.080 g, 0.177 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 85℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0에서 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (56.5 mg, 0.107 mmol, 61% 수율, 2 단계에 대해)를 황갈색 발포체 (0.565g, 61% 수율)로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 548.2 [(M+Na)+, 계산치 C28H32ClN3O5Na, 548.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.25분.
Figure pct00117
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
트리에틸실란(0.026 mL, 0.161 mmol)을 실온에서 아세트산팔라듐(II)(2.2 mg, 9.80 μmol) 및 트리에틸아민(1 방울)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 현탁액에 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.0565 g, 0.107 mmol)의 CH2Cl2 (0.5 mL) 용액을 첨가하였다 (Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.0565 g, 0.107 mmol)를 함유하는 플라스크를 CH2Cl2 (0.5 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였음). 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 nM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (29.6mg, 0.076 mmol, 70% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (br. s., 1H), 8.30 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.82 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (br. s., 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, 계산치 C20H27ClN3O3, 392.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 30
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00118
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00119
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.56분.
Figure pct00120
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 506.1 [(M+H)+, 계산치 C29H36N3O5, 506.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure pct00121
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (3.7 mg, 9.96 umol, 35% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (br. s., 1H), 8.26 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.53 (br. s., 2H), 7.34 - 7.27 (m, 1H), 7.03 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 372.3 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O3, 372.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.71분.
실시예 31
메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00122
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00123
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로-3,4-디메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 426.3 [(M+Na)+, 계산치 C22H29ClN2O3Na, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.57분.
Figure pct00124
파트 B: Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
THF (0.8 mL) 중 2 세대 Xphos 전촉매 (4 mg, 5.08 μmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.5 mL, 0.250 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.044 g, 0.225 mmol) 및 벤질 (1-(4-클로로-2,3-디메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0385g, 0.095 mmol)의 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (25 mg, 0.025 mmol, 27% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 520.5 [(M+H)+, 계산치 C30H37N3O5, 520.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure pct00125
파트 C: 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (6 mg, 5.64 μmol) 및 Cbz 보호된 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (0.025 g, 0.048 mmol)의 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 밤새 수소화시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (2.8 mg, 7.26 umol, 15% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.48 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.84 (s, 3H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (t, J=5.9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 369.2 [(M-NH2)-, 계산치 C22H29N2O3, 369.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 32
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00126
Figure pct00127
파트 A. 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드
단계 1: 술파모일 클로라이드 형성: 기계적 교반 및 첨가 깔때기가 구비된 1000ml 4구 둥근 바닥 플라스크에, DCM (400 mL) 및 클로로술포닐 이소시아네이트 (124 mL, 1430 mmol)를 채웠다. N2 하에, 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 포름산 (53.9 mL, 1430 mmol)을 DCM (100 mL)에 첨가하고, 이 용액을 첨가 깔때기로 옮기고, 용액을 격렬히 교반하는 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 서서히 농후한 슬러리가 형성되었다. 느린 발열이 관찰되어 추가의 드라이 아이스를 아세톤 조에 첨가하였다. 온도가 안정화되면, 포름산의 첨가를 계속하였다. 첨가를 ~ 25분 내에 수행하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다.
단계 2: 별개의 5L 4구 반응 플라스크에 히드록시아세톤 (72.5 mL, 953 mmol), 피리딘 (116 mL, 1430 mmol), 및 DCM (2000 mL)을 채웠다. 이 용액을 N2 하에 -5℃로 냉각시켰다. 술파모일 클로라이드 용액을 테플론 튜브를 통해 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 첨가한 후, 반응물을 15분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 반응이 진행됨에 따라, 점착성 물질이 형성되었다. 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM으로 용리시키는 300 g 실리카 겔)에 의해 정제하였다. 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (72.4 g, 536 mmol, 56% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.09 (s, 2H), 2.44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 136.0 [(M+H)+, 계산치 C3H6NO3S 136.0].
Figure pct00128
파트 B. 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
메틸 tert-부틸 에테르 (30 mL) 중 4-메틸-5H-1,2,3-옥사티아졸 2,2-디옥시드 (0.541 g, 4mmol)의 현탁액을 얼음/IPA 조를 사용하여 0℃ 미만으로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 THF (9.60 mL, 4.80 mmol) 중 (2-메틸알릴)마그네슘 클로라이드, 0.5 M의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온되도록 하였다. 이어서, 이를 NH4Cl의 포화 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (20 mL)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2,4-디메틸펜탄산 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.567 g, 2.96 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 5.06 (quin, J=1.5 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=1.7, 0.8 Hz, 1H), 4.50 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J=8.7 Hz, 1H), 2.56 (d, J=13.8 Hz, 1H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.86 (br. s, 3H), 1.49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 192.1 [(M+H)+, 계산치 C7H14NO3S 192.1].
Figure pct00129
파트 C. 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
N2 플러싱된, 100 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10 mL) 중 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (0.55 g, 2.88 mmol)의 용액을 첨가하였다. THF 중 포타슘 tert-부톡시드 (4.31 mL, 4.31 mmol)의 용액을 첨가하였다. 온도를 27℃로 올리고, 용액은 현탁액이 되었다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 벤질 카르보노클로리데이트 (1.026 mL, 7.19 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x70 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.66 g, 2.028 mmol, 71% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.58 - 7.32 (m, 5H), 5.43 - 5.25 (m, 2H), 5.01 (t, J=1.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.63 (d, J=9.5 Hz, 1H), 4.21 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.87 (d, J=14.1 Hz, 1H), 2.56 (d, J=14.1 Hz, 1H), 1.78 (br. s, 3H), 1.64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 326.1 [(M+H)+, 계산치 C15H20NO5S 326.1].
라세미 화합물을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: OJ-H (3x25cm, 5μm); 이동상: CO2/MeOH (90/10))에 의해 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
분석용 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 칼럼: OJ-H (0.46x25cm, 5μm); BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 3.0 mL/분; 이동상: CO2/MeOH (90/10); 검출기 파장: UV 200-400nm
거울상이성질체 1: (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류 시간 = 2.53분.
거울상이성질체 2: (R)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류 시간 = 2.97분.
Figure pct00130
파트 D. (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드
MeOH (20 mL) 중 (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (800 mg, 2.459 mmol)의 교반 용액에 Pd/C (262 mg, 0.246 mmol)를 질소 분위기 하에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 atm 수소 압력 하에 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시키고, 셀라이트 패드를 EtOAc (15 mL)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 증발시켜 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (462 mg, 2.39 mmol, 97% 수율, 95% 순도)를 무색 오일로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (br, 1H) 4.33 (d, J=8.03 Hz, 1 H) 4.17 - 4.26 (m, 1 H) 1.68 - 1.81 (m, 1 H) 1.53 - 1.63 (m, 1 H) 1.43 - 1.51 (m, 1 H) 1.34 (s, 3 H) 0.81 - 1.00 (m, 6 H).
Figure pct00131
파트 E. (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드
0℃로 냉각시킨 DCM (70 mL) 중 (S)-4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘 2,2-디옥시드 (7 g, 15.21 mmol)의 교반 용액에 DMAP (1.858 g, 15.21 mmol) 및 (BOC)2O (5.30 mL, 22.82 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml)을 함유하는 분리 깔때기에 옮기고, DCM (2 x 60 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (4.4 g, 14.70 mmol, 97% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.45 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.98 (m, J=8.0 Hz, 1H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.59 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.99 (dd, J=8.0, 6.5 Hz, 6H).
Figure pct00132
파트 F: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
20 mL 바이알에 DMF (1.2 mL) 중 5-브로모-2-히드록시벤즈알데히드 (81 mg, 0.403 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (107.4 mg, 0.366 mmol), 및 K2CO3 (152 mg, 1.098 mmol)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산까지)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (115 mg, 0.278 mmol, 76%)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 10.43 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.29 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.94 - 1.74 (m, 2H), 1.48 (dd, J = 13.9, 4.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.98 (dd, J = 6.6, 4.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 314.0, 316.0 Br 패턴 [(M-Boc+H)+, 계산치 C14H21BrNO2, 414.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.39분.
Figure pct00133
파트 G: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-카르보닐페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
2 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-포르밀페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (27.9 mg, 0.067 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (19.79 mg, 0.101 mmol), 및 Na2CO3 (0.101 mL, 0.202 mmol)을 질소 하에 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (2.77 mg, 3.37 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃ (조 온도: 105℃)에서 3시간 동안 가열하였다. LCMS는 목적 생성물 (M + H = 486)로의 전환을 나타내나, 일부 출발 물질이 남아있었다. 약간의 추가 시약을 첨가하고, 가열을 추가 3시간 동안 계속하였다. LCMS는 더 이상의 출발 물질을 나타내지 않았다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켰다. (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-카르보닐페닐)피리딘-2-일)카르바메이트를 황갈색 잔류물로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 486.4 [(M+H)+, 계산치 C26H36N3O6, 486.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 4.23분.
Figure pct00134
파트 H: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 MeOH (0.5 mL) 중 조 알데히드 (10.68 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. NaBH4 (5 mg, 0.132 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H38N3O6, 488.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.00분.
Figure pct00135
파트 I: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
25 mL 플라스크에 CH2Cl2 (1 mL) 중 (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (10.73 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. TFA (0.5 ml, 6.49 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 여과하고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (7.6 mg, 0.019 mmol, 86% 수율, 3 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.79 (td, J = 11.7, 10.6, 5.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O4, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 33
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00136
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00137
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (22 mL) 중 2-시클로프로필페놀 (584 mg, 4.35 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Br2 (0.224 mL, 4.35 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (992 mg, 4.35 mmol, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.24 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 1.82 (tt, J = 8.3, 5.3 Hz, 1H), 1.04 - 0.97 (m, 2H), 0.70 - 0.64 (m, 2H); LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.09분.
Figure pct00138
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시클로프로필페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.21 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.10 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.84 (ddt, J = 13.0, 10.9, 6.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.99 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 6H), 0.97 - 0.92 (m, 2H), 0.68 - 0.61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 447.9 [(M+Na)+, 계산치 C21H32Br1N1Na1O3, 448.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.59분.
Figure pct00139
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 498.1 [(M+H)+, 계산치 C28H40N3O5, 498.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure pct00140
파트 D: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 13.9, 8.8, 5.4 Hz, 1H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (q, J = 6.2 Hz, 8H), 0.72 (q, J = 5.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 398.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32N3O3, 398.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 34
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00141
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00142
파트 A: N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
25 mL 바이알에 1,4-디옥산 (4 mL) 중 (4,6-디클로로피리딘-3-일)메탄올 (125.8 mg, 0.707 mmol), 및 아세트아미드 (62.6 mg, 1.060 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. N2로 탈기하면서, PdOAc2 (7.93 mg, 0.035 mmol), XANTPHOS (30.7 mg, 0.053 mmol), Cs2CO3 (368 mg, 1.131 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고, 22시간 동안 (1:30pm) 110℃ (조: 112℃)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 약간의 불용성 고체가 존재하였으며, 이를 여과에 의해 제거하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 4회 추출하였다 (생성물은 여전히 수성으로 남아있었음). 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10% MeOH/CH2Cl2까지)에 의해 정제하여 N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (90 mg, 0.449 mmol, 64% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.34 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 2.19 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 201.1 [(M+H)+, 계산치 C8H10ClN2O2, 201.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
Figure pct00143
파트 B: (2-아세트아미도-5-(히드록시메틸)피리딘-4-일)보론산
20 mL 바이알에 에탄올 (2.2 mL) 중 N-(4-클로로-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (48 mg, 0.239 mmol), 하이포이붕산 (32.2 mg, 0.359 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.281 mg, 4.79 μmol), Xphos 전촉매 (1.882 mg, 2.393 μmol) 및 아세트산칼륨 (70.4 mg, 0.718 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다 (N2로 탈기한 후 시약을 첨가함). 병을 마개를 막고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00144
파트 C: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드
20 mL 바이알에 (2-아세트아미도-5-(히드록시메틸)피리딘-4-일)보론산 (50.2 mg, 0.239 mmol)을 첨가하고, 삼염기성 인산칼륨 (2 mL, 1.000 mmol)을 첨가하였다. N2로 5분 동안 탈기한 후, 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 Xphos 전촉매 (3.76 mg, 4.78 μmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (30 mg, 0.076 mmol) (실시예 19, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조됨)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드 (27.7 mg, 0.060 mmol, 79% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.86 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 1.45 - 1.37 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 440.2 [(M+H)+, 계산치 C22H29F3N3O3, 440.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 35
(S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00145
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.5 mg, 0.062 mmol, 54% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.05 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.92 (t, J = 6.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.4 [(M+H)+, 계산치 C20H24F5N2O1, 403.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.13분.
실시예 36
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00146
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴 (32 mg, 0.086 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.68 (m, 2H), 1.56 (dp, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.23 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.68 (dd, J = 6.7, 4.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.30 (d, J = 54.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 360.2 [(M+H)+, 계산치 C20H24F2N3O1, 360.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 37
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00147
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (31.9 mg, 0.080 mmol, 61% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.22 - 6.94 (m, 2H), 6.76 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 1.54 (dp, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.13 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.67 (dd, J = 15.9, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65, -115.33; LCMS (ESI) m/e 407.2 [(M+Na)+, 계산치 C20H24F4N2Na1O1, 407.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.89분.
실시예 38
(S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00148
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (21.1 mg, 0.050 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 13.4, 5.4 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 1.64 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.26 (dq, J = 14.8, 8.3, 6.9 Hz, 2H), 0.98 (s, 3H), 0.75 (t, J = 5.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.3 [(M+H)+, 계산치 C20H24F5N2O2, 419.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.03분.
실시예 39
(S)-1-(4-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00149
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14 mg, 0.035 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.18, -71.35; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 40
(S)-1-(4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00150
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.2 mg, 0.037 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 2H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.16, -71.37; LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M+H)+, 계산치 C19H22Cl1F4N2O1, 405.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 41
(S)-1-(4-(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00151
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14.1 mg, 0.036 mmol, 42% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.87 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.81 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.7, 2.8 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.03, -71.80; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)+, 계산치 C20H25F4N2O1, 385.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.99분.
실시예 42
(S)-1-(4-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00152
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7 mg, 0.018 mmol, 21% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 1.79 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.23, -89.72, -89.79; LCMS (ESI) m/e 389.2 [(M+H)+, 계산치 C19H22F5N2O1, 389.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 43
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00153
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 디옥산 (0.5 mL) 중 탄산나트륨(0.068 mL, 0.136 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물(3.89 mg, 4.76 μmol), 피리딘-4-일보론산 (8.36 mg, 0.068 mmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0241 g, 0.068 mmol)의 혼합물 (N2로 탈기됨)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (89 mg, 0.088 mmol, 46% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.09 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.75 (d, J=5.5 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.39 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/e 353.2 [(M+H)+, 계산치 C19H24F3N2O, 353.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 44
(S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00154
실시예 43에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.3 mg, 0.025 mmol, 36% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d4) δ 8.27 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.10 - 8.04 (m, 2H), 7.63 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.19 (d, J=3.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.77 (d, J=5.6 Hz, 2H), 1.71 - 1.63 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.04 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F4N2O, 371.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.95분.
실시예 45
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00155
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (16 mg, 0.044 mmol, 50% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.19 - 8.18 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.74 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -60.51, -73.76 (TFA); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N2O1, 367.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.51분.
실시예 46
(S)-1-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00156
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.5 mg, 0.021 mmol, 24% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.28 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.00; LCMS (ESI) m/e 383.2 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N2O2, 383.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 47
(S)-1-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00157
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.023 mmol, 25% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.1, 4.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.89 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.80 (dp, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.17, -133.88; LCMS (ESI) m/e 371.2 [(M+H)+, 계산치 C19H23F4N2O1, 371.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 48
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00158
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (39.4 mg, 0.116 mmol, 80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 5.3, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 6.6, 3.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 324.1 [(M+H)+, 계산치 C20H26N3O1, 324.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 49
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00159
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.8 mg, 0.040 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.22 (ddd, J = 13.9, 8.4, 5.3 Hz, 1H), 1.82 (dq, J = 12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.5 Hz, 8H), 0.77 (q, J = 4.3, 3.5 Hz, 2H). (2-Py-Me은 2.51의 DMSO 피크에 가려진 듯함); LCMS (ESI) m/e 339.1 [(M+H)+, 계산치 C22H31N2O1, 339.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 50
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00160
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (22 mg, 0.061 mmol, 69% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.7 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 349.0 [(M+H)+, 계산치 C20H27F2N2O1, 349.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.47분.
실시예 51
메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00161
실시예 29에 기재된 바와 같이 제조하였다.
Figure pct00162
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
5-클로로피리딘-2-올 (0.023 g, 0.180 mmol), 탄산나트륨 (0.019 g, 0.180 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.0392 g, 0.120 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0387g, 0.103 mmol, 86% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.08 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 5H), 6.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 3H), 4.42 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.87 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.63 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.96 (dd, J=6.3, 4.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.42분.
Figure pct00163
파트 B: Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
THF (0.2 mL) 중 2 세대 XPHOS 전촉매 (1.587 mg, 2.017 μmol), 삼염기성 인산칼륨 (0.403 mL, 0.202 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.020 g, 0.101 mmol) 및 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.038 g, 0.101 mmol)의 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 50-100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.011.g, 0.022 mmol, 22% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 493.3 [(M+H)+, 계산치 C27H33N4O5, 493.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.13분.
Figure pct00164
파트 C: 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (5 mg, 4.70 μmol) 및 Cbz 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.011 g, 0.022 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선으로 밤새 수소화시켰다. 반응물을 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/ 10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (6.6.mg, 0.018 mmol, 82% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.80 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 52
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00165
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00166
파트 A: (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 323.1 [(M+Na)+, 계산치 C13H21BrN2ONa, 323.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.96분.
Figure pct00167
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
디옥산 (0.5 mL) 중 탄산나트륨 (0.149 mL, 0.299 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.10 mg, 7.47 μmol), (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.045 g, 0.149 mmol) 및 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.029 g, 0.149 mmol)의 혼합물 (N2로 탈기됨)을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/ 10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (11.0 mg, 0.073 mmol, 20% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (br. s., 1H), 8.35 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.09 (m, 2H), 2.51 (br. s., 3H), 2.29 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.59 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (d, J=5.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.89분.
실시예 53
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00168
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00169
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (4 mL) 중 탄산나트륨 (0.246 g, 2.323 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.3408 g, 1.162 mmol) 및 5-브로모-2-히드록시니코티노니트릴 (0.277 g, 1.394 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석한 다음, NaOH (1N) (2X) 및 물 (1X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.261.g, 0.633 mmol, 55% 수율)를 투명한 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 436.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrN3O3Na, 436.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure pct00170
파트 B: Boc-(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 484.4 [(M+H)+, 계산치 C25H34N5O5, 484.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.24분.
Figure pct00171
파트 C: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.3 mg, 0.034 mmol, 36% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (s, 1H), 8.81 - 8.77 (m, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.36 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.43 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 1.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 - 0.90 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 367.2 [(M-NH2), 계산치 C20H23N4O3, 367.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 54
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00172
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00173
파트 A: (S)-1-((5-브로모-4-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 301.2 [(M+H)+, 계산치 C13H22BrN2O, 301.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.77분.
Figure pct00174
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (15.3 mg, 0.041 mmol, 32% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.34 - 8.30 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.01 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.88 (s, 1H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.60분.
실시예 55
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00175
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00176
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.07 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.65 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=10.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 0.99 (d, J=2.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J=2.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 443.1 [(M+Na)+, 계산치 C17H26BrClN2O3Na, 443.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.55분.
Figure pct00177
파트 B: Boc-(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.4 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure pct00178
파트 C: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트(19.6 mg, 0.047 mmol, 85% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.42 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=3.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 393.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.98분.
실시예 56
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00179
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00180
파트 A: (S)-1-((5-브로모-3-메톡시피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 338.9 [(M+Na)+, 계산치 C13H21BrN2O2Na, 339.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
Figure pct00181
파트 B: (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.4 mg, 0.021 mmol, 29% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.08 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (br. s., 3H), 1.81 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 389.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.64분.
실시예 57
(S)-1-((2'-클로로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00182
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((2'-클로로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15 mg, 0.044 mmol, 49% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (br. s., 1H), 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.10 - 4.04 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M-NH2)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 58
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00183
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.1 mg, 0.043 mmol, 81% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.80 (tt, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.80분.
실시예 59
(S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
Figure pct00184
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00185
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
20 mL 바이알에 질소 버블링하면서 디옥산 (2 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (73 mg, 0.177 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (54.0 mg, 0.212 mmol), 및 아세트산칼륨 (52.1 mg, 0.531 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (3.89 mg, 5.31 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00186
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-시아노-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.040 g, 0.088 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로로메탄 착물 (5.03 mg, 6.16 μmol), 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (0.018 g, 0.088 mmol) 및 Na2CO3 (0.176 mL, 0.352 mmol)의 혼합물 (N2로 탈기됨)을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 483.2 [(M+Na)+, 계산치 C24H30F2N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure pct00187
파트 C: (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴.
실시예 51에 기재된 절차를 사용하여 제조하여 (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (4.7 mg, 0.013 mmol, 15% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.86 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 0.98 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.65; LCMS (ESI) m/e 383.3 [(M+Na)+, 계산치 C19H22F2N4Na1O1, 383.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.77분.
실시예 60
(S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00188
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2 mg, 5.99 umol, 31% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.90분.
실시예 61
(S)-1-((2',5-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00189
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.80 (dq, J=12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.8 Hz, 3H), 0.92 (d, J=4.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 297.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H25ClN2O, 297.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.51분.
실시예 62
(S)-1-((5-메톡시-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00190
실시예 51에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-메톡시-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 0.065 mmol, 41% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.65 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J=10.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.92 (t, J=7.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 330.1 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O2, 330.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.42분.
실시예 63
메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00191
실시예 29에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00192
파트 A: 벤질 (1-((5-클로로피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 377.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26ClN2O3, 377.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.42분.
Figure pct00193
파트 B: Cbz 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)+, 계산치 C27H33N4O5, 493.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.15분.
Figure pct00194
파트 C: 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
에탄올 (4 mL) 중 Pd/C (4 mg, 3.76 μmol) 및 Cbz 보호된 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.0123 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 실온에서 H2 풍선 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 플라스크를 CH2Cl2로 헹구었다. 필터 케이크를 CH2Cl2로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.1 mg, 0.032 mmol, 98% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (tt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27N4O3, 359.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.48분.
실시예 64
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00195
실시예 19에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00196
파트 A: (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 284.2 [(M-NH2)+, 계산치 C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.78분 (SM: tR = 1.61분).
Figure pct00197
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.5 mg, 0.022 mmol, 34% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.79 (m, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 65
(S)-1-((2',6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00198
실시예 51에서와 같이 제조하였다. ((S)-1-((2',6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.2 mg, 0.022 mmol, 29% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 314.4 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O, 314.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.84분.
실시예 66
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00199
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00200
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-아이오도피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 490.9 [(M+Na)+, 계산치 C17H26ClIN2NaO3, 491.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.40분.
Figure pct00201
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 493.0 [(M+H)+, 계산치 C24H34ClN4O5, 493.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.19분.
Figure pct00202
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.6 mg, 0.032 mmol, 69% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26Cl1N4O3, 393.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.66분.
실시예 67
(S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00203
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00204
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
합성은 상기 절차를 따랐다.
LCMS (ESI) m/e 434.0 [(M+H)+, 계산치 C23H33Cl1N3O3, 434.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.96분.
Figure pct00205
파트 B: (S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
(S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.6 mg, 0.013 mmol, 30% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.82 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M+H)+, 계산치 C18H25Cl1N3O1, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.48분.
실시예 68
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00206
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00207
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)+, 계산치 C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분.
Figure pct00208
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 357.3 [(M+H)+, 계산치 C18H30ClN2O3, 357.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.23분.
Figure pct00209
파트 C: (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
LCMS (ESI) m/e 257.0 [(M+H)+, 계산치 C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분.
Figure pct00210
파트 D: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트.
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (1.1 mg, 2.92 umol, 5% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.63 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (t, J=5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 69
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00211
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (50 mg, 0.123 mmol, 17% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.96 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J=4.2, 1.4 Hz, 2H), 7.65 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.93 - 3.86 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.54 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.06 - 0.98 (m, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -62.29 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 403.2 [(M+H)+, 계산치 C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 70
(S)-2,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00212
실시예 32에서와 같이 제조하였다. 에탄올 (4 mL) 중 2-(디시클로헥실포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.90 mg, 6.09 μmol), 아세트산칼륨 (0.090 g, 0.913 mmol), 2 세대 Xphos 전촉매 (2.395 mg, 3.04 μmol), 4-클로로-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (0.0705 g, 0.304 mmol) 및 하이포이붕산 (0.041 g, 0.457 mmol)의 혼합물을 진공/N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. THF (4 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.026 g, 0.073 mmol) 및 2 세대 Xphos 전촉매 (2.395 mg, 3.04 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 삼염기성 인산칼륨 (3 mL, 1.500 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 진공/N2 충전 주기에 3회 적용한 후에 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.018 mmol, 5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 1.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 471.3 [(M+H)+, 계산치 C24H25F6N2O, 471.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.28분.
실시예 71
(S)-1-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00213
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.2 mg, 9.89 umol, 2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.79 (m, 3H), 7.77 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.81 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J=4.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22F4NO, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 72
(S)-1-(4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00214
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.5 mg, 0.039 mmol, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 - 8.96 (m, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 7.56 (br. s., 1H), 7.46 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.88 (d, J=6.4 Hz, 2H), 1.82 (br. s., 1H), 1.42 (d, J=5.2 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 439.4 [(M+H)+, 계산치 C23H24F5N2O, 439.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.14분.
실시예 73
(S)-1-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00215
실시예 32에서와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.6 mg, 0.023 mmol, 22% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 3.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 8.9 Hz, 2H), 1.83 (dt, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.01, -244.69; LCMS (ESI) m/e 421.2 [(M+H)+, 계산치 C23H25F4N2O1, 421.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 74
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00216
실시예 32에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00217
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 475.1 [(M+H)+, 계산치 C30H39N2O3, 475.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.21분.
Figure pct00218
파트 B: (S)-1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
회백색 고체로서 수득하였다 (12.7 mg, 0.032 mmol, 33% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.27 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 1.47 (q, J = 8.2, 7.0 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (q, J = 7.9, 7.2 Hz, 8H), 0.71 (t, J = 4.1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 계산치 C25H31N2O1, 375.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.69분.
실시예 75
1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00219
실시예 29에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00220
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-클로로-6-플루오로페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
4-브로모-2-클로로-6-플루오로페놀 (23.00 mg, 0.102 mmol), 탄산나트륨 (35 mg, 0.330 mmol) 및 벤질 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.0334 g, 0.102 mmol)의 NMP (0.3 mL) 현탁액을 50℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 496.0 [(M+Na)+, 계산치 C21H24ClBrFNO3Na, 494.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.59분.
Figure pct00221
파트 B: 벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 521.4 [(M+H)+, 계산치 C30H31ClFN2O3, 521.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure pct00222
파트 C: 1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
트리에틸실란(0.1 ml, 0.626 mmol)을 실온에서 아세트산팔라듐(II)(2 mg, 8.91 μmol) 및 트리에틸아민(0.1 ml, 0.717 mmol)의 CH2Cl2 (0.2 mL) 현탁액에 첨가하였다. 반응물은 흑색으로 변화하였다. 용액을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0441 g, 0.085 mmol)의 CH2Cl2 (0.2 mL) 용액을 첨가하였다 (벤질 (1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0441 g, 0.085 mmol)를 함유하는 플라스크를 CH2Cl2 (0.2 mL)로 헹구고, 반응 혼합물에 첨가하였음). 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.9 mg, 0.022 mmol, 26% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.44 (dd, J=14.9, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.97 (dd, J=9.4, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25FClN2O, 387.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 76
(S)-1-((5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00223
중간체를 실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 디옥산 (1 mL) 중 아세트산칼륨 (0.026 g, 0.266 mmol), (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0267 g, 0.089 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.027 g, 0.106 mmol)의 혼합물을 진공/재충전 N2 (5X)에 적용하였다. PdCl2(dppf) (1.946 mg, 2.66 μmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 디옥산 (1.2 mL) 중 PdCl2(dppf) (3.26 mg, 4.45 μmol), 탄산나트륨 (0.089 mL, 0.178 mmol, 2N), 4-클로로-7-플루오로퀴놀린 (16.16 mg, 0.089 mmol) 및 (S)-2,4-디메틸-1-((3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (31.0 mg, 0.089 mmol)을 용기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 진공/ N2 충전 주기를 통해 3회 탈기하였다. 반응 혼합물을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (2X)에 이어서 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 역상 HPLC (아세토니트릴/물/10 mM 아세트산암모늄)에 의해 정제하여 (S)-1-((5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.2 mg, 0.041 mmol, 47% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 - 8.95 (m, 1H), 8.20 - 8.16 (m, 1H), 7.98 (dd, J=9.2, 6.2 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.11 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.46 (br. s., 2H), 1.90 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 77
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)니코티노니트릴
Figure pct00224
실시예 53에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00225
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 434.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrN3O3Na, 434.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure pct00226
파트 B: 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린
20 mL 마이크로웨이브 튜브에 실온에서 4-클로로-5,7-디플루오로퀴놀린 (0.159 g, 0.795 mmol) 및 프로피오니트릴 (1mL)에 이어서 TMS-Br (0.206 mL, 1.59 mmol)을 첨가하였다. 침전물이 형성되었다. 튜브를 밀봉하고, 100℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 조 혼합물을 빙냉 NaOH (1N, 3 mL)에 붓고, 튜브를 물로 세척하였다. 수성 층을 디에틸 에테르 (3X)로 추출하였다. 디에틸 에테르 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린 (14.2 mg, 0.582 mmol, 73% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 243.8 [(M+Na)+, 계산치 C9H5BrNF2, 244.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.04분.
Figure pct00227
파트 C: 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
디옥산 (3 mL) 중 아세트산칼륨 (0.122 g, 1.242 mmol), 4-브로모-5,7-디플루오로퀴놀린 (0.1010 g, 0.414 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.126 g, 0.497 mmol)의 혼합물을 진공/질소로의 재충전 5회의 주기에 적용하였다. PdCl2(dppf) (9.09 mg, 0.012 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고, 반응물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 조 물질을 후속 단계에 그대로 사용하였다.
Figure pct00228
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
디옥산 (2 mL) 중 탄산나트륨 (0.138 mL, 0.276 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 디클로라이드 디클로로메탄 착물 (7.89 mg, 9.66 μmol), 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린 (0.040 g, 0.138 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-시아노피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.057 g, 0.138 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 (3X)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-10-25% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0372g, 0.075 mmol, 54% 수율)를 갈색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 519.0 [(M+Na)+, 계산치 C27H30F2N4O3Na, 519.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure pct00229
파트 E: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)니코티노니트릴.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.17 (m, 2H), 3.44 (br. s., 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.94 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 397.2 [(M+H)+, 계산치 C22H23F2N4O, 397.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.39분.
실시예 78
(S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00230
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00231
파트 A: Boc (S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
(ESI) m/e 470.4 [(M+H)+, 계산치 C26H33ClN3O3, 470.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.45분.
Figure pct00232
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.36 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 2H), 1.94 - 1.61 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (t, J=6.4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.3 [(M+H)+, 계산치 C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.09분.
실시예 79
(S)-1-((3-메톡시-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00233
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-1-((3-메톡시-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.4 mg, 0.014 mmol, 23% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.64 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 2H), 3.60 (br. s., 3H), 1.84 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 366.0 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O2, 366.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 80
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴
Figure pct00234
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00235
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-시아노-5-(1,6-나프티리딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+Na)+, 계산치 C26H31F2N5Na1O3, 484.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure pct00236
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴.
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴 (22 mg, 0.058 mmol, 66% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (s, 1H), 9.23 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.89 (dq, J = 12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.81 (dd, J = 14.4, 5.5 Hz, 1H), 1.64 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.01 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362.2 [(M+H)+, 계산치 C21H24N5O1, 362.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 81
(S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00237
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (10.3 mg, 0.028 mmol, 43% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.84 (dq, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.3 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O1, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.86분.
실시예 82
(S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00238
실시예 77에서와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (11 mg, 0.030 mmol, 39% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.1 [(M+H)+, 계산치 C22H28N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 83
(S)-1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00239
실시예 77에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00240
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)+, 계산치 C26H33Cl1N3O3, 470.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.15분.
Figure pct00241
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
회백색 고체로서 수득하였다 (6.3 mg, 0.016 mmol, 36% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 3.97 - 3.87 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)+, 계산치 C21H25Cl1N3O1, 370.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.57분.
실시예 84
(S)-1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00242
실시예 19에서와 같이 제조하여 (S)-1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (27 mg, 0.069 mmol, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J=3.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.08 (m, 2H), 6.68 (d, J=3.5 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 1H), 1.60 - 1.48 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J=9.0, 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -62.31 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M+H)+, 계산치 C21H25F3N3O, 392.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 85
(S)-1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00243
Figure pct00244
파트 A: 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘.
20 mL 바이알에 THF (2.5 mL) 중 4-클로로-1,6-나프티리딘 (200 mg, 1.215 mmol), (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (321 mg, 1.458 mmol), 및 삼염기성 인산칼륨 (4.86 mL, 2.430 mmol)을 첨가하여 황색 현탁액을 수득하였다. N2로 5분 동안 탈기한 후, 2 세대 XPHOS 전촉매 (19.12 mg, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 밀봉하고, 40℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (8% MeOH/CH2Cl2까지)에 의해 정제하여 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘 (369 mg, 1.213 mmol, 정량적 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.37 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 6.0, 0.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.63; LCMS (ESI) m/e 305.2 [(M+H)+, 계산치 C16H12F3N2O1, 305.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.86분.
Figure pct00245
파트 B: 4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (5 mL) 중 4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)-1,6-나프티리딘 (369 mg, 1.213 mmol)을 질소 하에 첨가하여 황색 용액을 수득하였다. BBr3 (12.13 mL, 12.13 mmol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 5시간 동안 환류하였다. 반응물을 1N NaOH로 천천히 켄칭하여 pH를 ~5로 조정하였다. EtOAc를 첨가하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (8% MeOH/CH2Cl2까지)에 의해 정제하여 4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (124 mg, 0.427 mmol, 35%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 9.45 (s, 1H), 9.21 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 1H), 7.60 (q, J = 3.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -62.58; LCMS (ESI) m/e 291.2 [(M+H)+, 계산치 C15H10F3N2O1, 291.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.59분.
Figure pct00246
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 526.2 [(M+Na)+, 계산치 C27H32F3N3Na1O3, 526.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.31분.
Figure pct00247
파트 D: (S)-1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민.
회백색 고체로서 수득하였다 (35.7 mg, 0.087 mmol, 99% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 9.0 Hz, 2H), 1.83 (dq, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.44 (dd, J = 5.8, 2.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.8, 3.3 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -61.02; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O1, 362.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 86
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00248
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00249
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.63 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.47 (dd, J = 14.0, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 1.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 432.9 [(M+Na)+, 계산치 C19H27Br1N2Na1O3, 433.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure pct00250
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)+, 계산치 C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure pct00251
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1,6-나프티리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)+, 계산치 C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.10분.
Figure pct00252
파트 D: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴.
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴 (6.7 mg, 0.017 mmol, 34% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (s, 1H), 9.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 1.85 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 6.7, 4.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 87
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00253
실시예 51에서와 같이 제조하였다.
Figure pct00254
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(1,5-나프티리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트.
LCMS (ESI) m/e 483.1 [(M+Na)+, 계산치 C27H32N4Na1O3, 483.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.22분.
Figure pct00255
파트 B: (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴.
회백색 고체로서 수득하였다 (5.5 mg, 0.015 mmol, 29% 수율).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.4, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (dd, J = 5.6, 2.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 6H). (OCH2는 넓은 피크에 가려진 듯함); LCMS (ESI) m/e 361.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25N4O1, 361.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 88
(S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00256
Figure pct00257
파트 A: 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린
4,7-디클로로퀴놀린 (810 mg, 4.09 mmol), (4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)보론산 (900 mg, 4.09 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0.205 mmol), 탄산세슘 (2000 mg, 6.14 mmol), 및 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 20 mL 압력 정격된 바이알에 채우고, 질소의 스트림을 10분 동안 버블링하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 90℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물의 진공 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (1.04 g, 3.08 mmol, 75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 338.1 [(M+H)+, 계산치 C17H12ClF3NO, 338.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.13분.
Figure pct00258
파트 B: 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀
디클로로메탄 (10 mL) 중 7-클로로-4-(4-메톡시-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린 (0.51 g, 1.510 mmol)의 용액을 0℃에서 BBr3 (3.02 mL, 3.02 mmol)으로 처리하였다. 냉각 조를 제거하고, 반응 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성물을 0℃로 냉각시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 오렌지색 고체를 수득하였다. 조 잔류물을 실리카 겔 상에 흡착시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (195 mg, 0.271 mmol, 18% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 323.9 [(M+H)+, 계산치 C16H10ClF3NO, 324.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.00분.
Figure pct00259
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페놀 (195 mg, 0.602 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (194 mg, 0.663 mmol), 탄산세슘 (393 mg, 1.205 mmol), 및 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)의 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (40 mL)로 희석하였다. 유기 층을 염수 (3x15 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (160 mg, 0.298 mmol, 50% 수율)를 연자주색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 537.4 [(M+H)+, 계산치 C28H33ClF3N2O3, 537.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.60분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.95 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.39 - 4.17 (m, 2H), 2.00 - 1.79 (m, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H).
Figure pct00260
파트 D: (S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.074 mmol)를 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지(XBridge) C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하였다. (S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 카르바메이트 (160 mg, 0.298 mmol, 50% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 437.2 [(M+H)+, 계산치 C23H25ClF3N2O, 437.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.97분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.2, 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 89
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure pct00261
Figure pct00262
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (84 mg, 0.156 mmol) (실시예 88에 기재된 바와 같이 제조됨), 시안화아연 (20.20 mg, 0.172 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (13.01 mg, 0.023 mmol), Pd2(dba)3 (7.16 mg, 7.82 μmol), N,N-디메틸포름아미드 (1 mL), 및 물 (0.10 mL)을 압력 정격된 바이알에 채우고, 혼합물을 질소로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 115℃에서 밤새 가열하였다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (22.5 mg, 0.043 mmol, 27% 수율)를 거의 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 528.2 [(M+H)+, 계산치 C29H33F3N3O3, 528.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.30분.
Figure pct00263
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴
(S)-tert-부틸 (1-(4-(7-시아노퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (22 mg, 0.042 mmol)를 TFA (964 μL, 12.51 mmol)로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하였다. (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴 (13.3 mg, 0.031 mmol, 75% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 428.2 [(M+H)+, 계산치 C24H25F3N3O, 428.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.97분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 2H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 90
(S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00264
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 카르보니트릴 (17 mg, 0.054 mmol, 98% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 313.1 [(M+H)+, 계산치 C20H29N2O, 313.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.65분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 1H), ), 3.88 - 3.29 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dt, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.44 (m, 1H), 1.26 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 91
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00265
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12 mg, 0.037 mmol, 96% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.62분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.87 (d, J=12.5 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.6 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.3, 5.1 Hz, 1H), 1.38 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.2 Hz, 3H).
실시예 92
(S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00266
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.8 mg, 0.015 mmol, 90% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 317.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26FN2O, 317.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.96분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 2H), 7.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.38 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 93
(S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00267
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.8 mg, 0.034 mmol, 75% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 321.1 [(M+H)+, 계산치 C18H23F2N2O, 321.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.90분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=12.7, 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.9 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.30 (t, J=8.8 Hz, 1H), 3.88 - 3.75 (m, 2H), 1.81 (dquin, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (t, J=7.2 Hz, 6H).
실시예 94
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00268
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴 (16.9 mg, 0.051 mmol, 80% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, 계산치 C19H23FN3O, 328.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.94분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.4 Hz, 6H).
실시예 95
(S)-1-((2'-플루오로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00269
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2'-플루오로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.5 mg, 0.020 mmol, 57% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.95분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.81 (dq, J=12.7, 6.2 Hz, 1H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.93 (dd, J=8.8, 6.6 Hz, 6H).
실시예 96
(S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure pct00270
실시예 89에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴 (9.9 mg, 0.026 mmol, 35% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 375.1 [(M+H)+, 계산치 C23H27N4O, 375.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.94분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.68 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 97
(S)-1-((5-플루오로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00271
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((5-플루오로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.8 mg, 0.015 mmol, 90% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 318.2 [(M+H)+, 계산치 C18H25FN3O, 318.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.60분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.23 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.32 - 4.21 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.87 - 1.77 (m, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H).
실시예 98
(S)-1-((3-플루오로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00272
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-플루오로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 mg, 0.024 mmol, 59% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 354.1 [(M+H)+, 계산치 C21H25FN3O, 354.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.74분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.27 - 4.17 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.96 (t, J=7.0 Hz, 6H).
실시예 99
(S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴
Figure pct00273
실시예 88에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴 (5.6 mg, 0.014 mmol, 62% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 379.1 [(M+H)+, 계산치 C22H24FN4O, 379.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.91분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.06 - 8.01 (m, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 1H), 7.73 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (t, J=6.6 Hz, 6H).
실시예 100
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00274
Figure pct00275
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 32, 파트 A-F에서와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다. LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.29분.
Figure pct00276
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
(S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.57 g, 1.386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (0.422 g, 1.663 mmol), PdCl2(dppf) (0.051 g, 0.069 mmol), 아세트산칼륨 (0.408 g, 4.16 mmol), 및 디옥산 (5 mL)을 압력 정격된 바이알에 채웠다. 바이알을 산소로 퍼징하고, 혼합물을 80℃에서 질소 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (600 mg, 1.30 mmol, 100% 조 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 481.1 [(M+Na)+, 계산치 C25H39BN2NaO5, 481.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure pct00277
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
압력 정격된 1 드램 바이알에서 톨루엔 (1 mL), 물 (0.050 mL), 및 에탄올 (0.100 mL) 중 2-클로로-3-플루오로-4-아이오도피리딘 (105 mg, 0.408 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (374 mg, 0.816 mmol), 탄산칼륨 (169 mg, 1.224 mmol), 및 Pd(Ph3P)4 (14.14 mg, 0.012 mmol)의 혼합물을 산소로 퍼징하고, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 시린지 팁 필터를 통해 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (49 mg, 0.106 mmol, 26% 수율)를 담황색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 462.0 (M+H)+, 계산치 C23H30ClFN3O3, 462.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.30분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.28 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J=8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 1H), 7.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure pct00278
파트 D: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
0℃로 냉각된 (S)-tert-부틸 (1-(4-(2-아미노-3-플루오로피리딘-4-일)-2-시아노페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (40 mg, 0.090 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트 (0.035 mL, 0.452 mmol) 및 피리딘 (0.073 mL, 0.904 mmol)에 이어서 DMAP (1.104 mg, 9.04 μmol)를 첨가하였다. 냉각 조를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol, 44% 조 수율)를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 501.1 (M+H)+, 계산치 C23H30ClFN3O3, 501.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.17분.
Figure pct00279
파트 E: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
(S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20 mg, 0.040 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 주위 온도에서 2시간 동안 저장하였다. 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 45-85% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하였다. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (4.1 mg, 10.14 μmol, 25% 수율, 2 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)+, 계산치 C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.82분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J=5.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.13 - 3.99 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.60 - 1.44 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (t, J=5.9 Hz, 6H).
실시예 101
(S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴
Figure pct00280
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴 (16 mg, 0.054 mmol, 44% 수율, 최종 단계에 대해)을 연황색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 325.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25N4O, 325.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.58분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.92 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.42 (br. s., 2H), 7.99 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.74 - 4.47 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.89 (dt, J=12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 1H), 1.65 (dd, J=14.3, 5.5 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 0.98 (d, J=1.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J=1.8 Hz, 3H).
실시예 102
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure pct00281
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)벤조니트릴 (76 mg, 0.195 mmol, 53% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 374.0 [(M+H)+, 계산치 C24H28N3O, 374.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.76분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.1, 4.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.86 (dt, J=12.3, 6.3 Hz, 1H), 1.72 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.58 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.35 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 103
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00282
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (7.7 mg, 0.022 mmol, 74% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)+, 계산치 C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.79분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (br. s., 1H), 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J=5.0 Hz, 6H).
실시예 104
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(퀴놀린-4-일)벤조니트릴
Figure pct00283
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(퀴놀린-4-일)벤조니트릴 (23 mg, 0.061 mmol, 14% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 360.0 [(M+H)+, 계산치 C23H26N3O, 360.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.69분; 1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.64 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 2H), 1.86 (dquin, J=12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.63 - 1.45 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.97 (t, J=6.2 Hz, 6H).
실시예 105
(S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴
Figure pct00284
실시예 32에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴 (9.5 mg, 0.026 mmol, 25% 수율, 최종 단계에 대해)을 연황색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 342.0 [(M+H)+, 계산치 C20H25FN3O, 342.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.80분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
실시예 106
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00285
실시예 100에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트 (20.5 mg, 0.050 mmol, 36% 수율, 최종 단계에 대해)를 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 401.0 (M+H)+, 계산치 C21H26FN4O3, 401.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.91분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.97 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.84 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.82 (dt, J=12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=3.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J=3.7 Hz, 3H).
실시예 107
(S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00286
Figure pct00287
파트 A: (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산
-78℃에서 LDA (THF 중 1M) (8.36 ml, 8.36 mmol)의 용액을 THF (2 mL) 중 2-클로로-6-플루오로피리딘 (1.0 g, 7.60 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, THF (1 mL) 중 트리이소프로필 보레이트 (1.765 ml, 7.60 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)로 처리하고, 감압 하에 농축시켜 (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.33 g, 7.60 mmol, 100% 조 수율)을 연오렌지색 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 176.0 (M+H)+, 계산치 C5H5BClFNO2, 176.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.71분.
Figure pct00288
파트 B: 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올
0℃에서 NaOH (4.45 ml, 22.24 mmol) 중 (6-클로로-2-플루오로피리딘-3-일)보론산 (1.3 g, 7.41 mmol)의 현탁액을 과산화수소 (0.500 ml, 8.15 mmol)로 모두 한 번에 처리하였다. 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 빙수로 켄칭하고, 3 N 수성 염산을 사용하여 pH = 5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올 (1.08 g, 7.32 mmol, 99% 조 수율)을 왁스상 고체로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 148.0 (M+H)+, 계산치 C5H4ClFNO, 148.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.83분.
Figure pct00289
파트 C: 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘
아세톤 (20 mL) 중 6-클로로-2-플루오로피리딘-3-올 (0.49 g, 3.32 mmol), MOM-Cl (0.277 mL, 3.65 mmol), 탄산칼륨 (0.551 g, 3.99 mmol)의 용액을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (0.24 g, 1.25 mmol, 38% 수율, 3 단계에 대해)을 거의 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 192.0 (M+H)+, 계산치 C7H8ClFNO2, 192.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.20분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.57 (dd, J=9.8, 8.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.56 - 3.52 (m, 3H).
Figure pct00290
파트 D: 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘
-78℃에서 테트라히드로푸란 (9 mL) 중 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)피리딘 (0.24 g, 1.253 mmol)의 용액을 LDA (1.378 mL, 1.378 mmol)로 적가 처리하였다. 생성된 오렌지색 용액을 -78℃에서 1시간 동안 유지한 다음, THF (0.5 mL) 중 메틸 아이오다이드 (0.094 mL, 1.503 mmol)의 용액으로 적가 처리하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 가온하고, 포화 수성 염화암모늄 (5 mL)으로 켄칭하고, 밤새 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘 (0.22 g, 1.07 mmol, 85% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 206.1 (M+H)+, 계산치 C8H10ClFNO2, 206.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.05분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.07 (s, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 2H), 3.64 - 3.54 (m, 3H), 2.37 (d, J=1.0 Hz, 3H).
Figure pct00291
파트 E: 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘
압력 정격된 바이알에 6-클로로-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)-4-메틸피리딘 (110 mg, 0.535 mmol), (2-메틸피리딘-4-일)보론산 (81 mg, 0.588 mmol), 탄산세슘 (349 mg, 1.070 mmol), 톨루엔 (1 mL), 및 에탄올 (0.200 mL)을 첨가하였다. 용액을 질소의 스트림으로 5분 동안 폭기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (43.3 mg, 0.037 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 85℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 진공 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (5-40% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘 (40 mg, 0.153 mmol, 29% 수율)을 거의 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 263.1 (M+H)+, 계산치 C14H16FN2O2, 263.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.80분; 1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 5.24 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
Figure pct00292
파트 F: 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올
메탄올 (5 mL) 및 HCl (진한) (0.05 mL, 0.600 mmol) 중 6-플루오로-5-(메톡시메톡시)-2',4-디메틸-2,4'-비피리딘 (40 mg, 0.153 mmol)의 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 감압 하에 농축시켜 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올 (30 mg, 0.137 mmol, 90% 수율)을 연황갈색 고체로서 수득하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 219.1 (M+H)+, 계산치 C12H12FN2O, 219.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.59분.
Figure pct00293
파트 G: (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
압력 정격된 바이알에서 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중 6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-올 (30 mg, 0.137 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (48.4 mg, 0.165 mmol), 및 탄산세슘 (134 mg, 0.412 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 시린지 팁 필터를 통해 여과하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38.6 mg, 0.089 mmol, 65% 조 수율)를 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 432.2 (M+H)+, 계산치 C24H35FN3O3, 432.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.08분.
Figure pct00294
파트 H: (S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
DMF (1 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38 mg, 0.088 mmol)의 용액을 TFA (1 mL, 12.98 mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 LC/MS (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 아세토니트릴:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 15분에 걸쳐 20-60% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)을 사용하여 정제하였다. (S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20 mg, 0.060 mmol, 68% 조 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 332.3 (M+H)+, 계산치 C19H27FN3O, 332.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.64분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.49 - 1.31 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.90 (m, 6H).
실시예 108
메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00295
Figure pct00296
파트 A: 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트
-78℃에서 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (5.0 g, 23.23 mmol) 및 1-아이오도-2-메틸프로판 (21.37 g, 116 mmol)의 용액을 KHMDS (69.7 mL, 34.8 mmol)로 적가 처리하였다. 용액을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 희석하고, 0.5 N 수성 염산 (2x100 mL), 및 염수 (1x100 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 정제 (2-20% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (3.37 g, 12.42mmol, 54% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 4.22 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 5H), 1.87 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.63 - 1.51 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.89 (d, J=6.8 Hz, 6H).
Figure pct00297
파트 B: tert-부틸 3-이소부틸-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
주위 온도에서 테트라히드로푸란 (40 mL) 중 1-tert-부틸 3-메틸 3-이소부틸아제티딘-1,3-디카르복실레이트 (2.51 g, 9.25 mmol)의 용액을 수소화붕소리튬 (0.403 g, 18.50 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 50% 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 추가의 수소화붕소리튬 (0.302 g, 13.97 mmol)으로 처리하고, 70℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC는 출발 물질의 완전한 소모를 나타내었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.1N 수성 염산으로 켄칭한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-이소부틸-3-(메톡시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.07 g, 8.51 mmol, 92% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 3.81 - 3.70 (m, 4H), 3.64 (d, J=8.5 Hz, 2H), 1.74 (tt, J=13.5, 6.7 Hz, 2H), 1.60 (d, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.5 Hz, 6H).
Figure pct00298
파트 C: tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트
테트라히드로푸란 (4 mL) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (0.582 g, 2.392 mmol)의 용액을 압력 정격된 바이알에 채우고, KOtBu (THF 중 1M) (2.392 mL, 2.392 mmol)로 적가 처리하였다. 5분 후, THF (2 mL) 중 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (0.50 g, 2.63 mmol)을 모두 한 번에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트 (2x)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (50 mg, 0.121 mmol, 5% 수율)를 거의 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 313.0 (M-Boc+H)+, 계산치 C14H22BrN2O, 313.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.92분.
Figure pct00299
파트 D: tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (1 mL), 및 에탄올 (0.1 mL) 중 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (50 mg, 0.255 mmol), tert-부틸 3-(((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)메틸)-3-이소부틸아제티딘-1-카르복실레이트 (70.3 mg, 0.170 mmol), Pd(Ph3P)4 (13.76 mg, 0.012 mmol), 및 탄산세슘 (111 mg, 0.340 mmol)의 용액을 압력 정격된 바이알에 채우고, 질소의 스트림으로 5분 동안 폭기하였다. 바이알을 밀봉하고, 산소로 퍼징하고, 질소 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (10-80% 에틸 아세테이트/헥산 구배 용리)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.060 mmol, 35% 수율)를 연황색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 485.1 (M+H)+, 계산치 C26H37N4O5, 485.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.14분.
Figure pct00300
파트 D: 메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Tert-부틸 3-이소부틸-3-(((2'-((메톡시카르보닐)아미노)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (29 mg, 0.060 mmol) 및 TFA (1 mL, 12.98 mmol)를 주위 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 정제용 HPLC (칼럼: 엑스브리지 C18, 19 x 200 mm, 5-μm; 이동상 A: 5:95 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 이동상 B: 95:5 메탄올:물, 10-mM 아세트산암모늄 함유; 구배: 40분에 걸쳐 40-80% B, 이어서 100% B에서 5-분 유지; 유량: 20 mL/분)를 사용하여 정제하였다. 메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (11.5 mg, 0.030 mmol, 50% 수율)를 무색 필름으로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 385.1 (M+H)+, 계산치 C21H29N4O3, 385.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 0.76분; 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.31 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.59 (m, 3H), 0.86 (d, J=5.9 Hz, 6H).
실시예 109
(S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴
Figure pct00301
Figure pct00302
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시아노-4-(6-메틸피리다진-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (6-메틸피리다진-4-일)보론산 (20.56 mg, 0.149 mmol), (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-시아노페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (42.3 mg, 0.106 mmol), 및 Na2CO3 (0.160 mL, 0.319 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 질소 하에 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (4.38 mg, 5.32 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃ (조: 108℃)에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4로 건조시키고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켜 목적 생성물 (70 mg, 100% 조 수율)을 황갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 411.2 [(M+H)+, 계산치 C23H31N4O3, 411.2].
Figure pct00303
파트 B: (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴 (20.8 mg, 63%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 9.7, 5.1 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.17 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.84 (p, J = 6.6 Hz, 1H), 1.38 (ddd, J = 13.5, 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.30 (dq, J = 13.9, 7.0, 6.4 Hz, 1H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311.2 [(M+H)+, 계산치 C18H23N4O, 311.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 110
(S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00304
Figure pct00305
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
15 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (3 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-히드록시-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (204 mg, 0.939 mmol), Ph3P (320 mg, 1.220 mmol), 및 4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페놀 (225 mg, 0.939 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. DIAD (0.256 mL, 1.314 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성된 투명한 황갈색 용액을 실온에서 밤새 18시간 동안 교반하였다. 용액을 밀집한 오일로 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (40% EtOAc/헥산까지)에 의해 직접 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-(4-브로모-2-(이속사졸-5-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (319 mg, 77%)를 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.02 (qd, J = 9.2, 5.2 Hz, 2H), 1.75 (dq, J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 12.0 Hz, 11H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
Figure pct00306
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 109에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 488.4 [(M+H)+, 계산치 C29H34N3O4, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.27분.
Figure pct00307
파트 C: (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민 (12.9 mg, 44%, 2 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.13 (dd, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 9.4, 6.2 Hz, 1H), 3.25 (dq, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 13.4, 7.5 Hz, 1H), 1.41 (ddd, J = 13.4, 8.4, 4.7 Hz, 1H), 1.32 (ddd, J = 13.8, 8.7, 5.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J = 9.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C24H26N3O2, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.59분.
실시예 111
(S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산
Figure pct00308
Figure pct00309
파트 A: (3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-4-일)보론산
바이알에 에탄올 (2.6 mL) 중 메틸 4-클로로-2-메틸니코티네이트 (52 mg, 0.280 mmol), 하이포이붕산 (37.7 mg, 0.420 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노))-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (2.67 mg, 5.60 μmol), Xphos 전촉매 (2.204 mg, 2.80 μmol) 및 아세트산칼륨 (82 mg, 0.840 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다 (시약 첨가 전에 탈기됨). 바이알을 마개를 막고, 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 신규한 극성 피크로의 전환을 나타내나 모 이온은 함유하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00310
파트 B: (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산
20 mL 바이알에 (3-(메톡시카르보닐)-2-메틸피리딘-4-일)보론산 (48.9 mg, 0.251 mmol) (이전 반응 용기)을 첨가하고, 삼염기성 인산칼륨 (2.2 mL, 1.100 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 탈기한 후, Xphos 전촉매 (4.5 mg, 5.72 μmol) 및 (S)-1-(4-브로모-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (33 mg, 0.084 mmol) 및 테트라히드로푸란 (2.2 mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 방출시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산 (18.8 mg, 53%)을 수득하였다:
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.88 - 1.72 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.89 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 433.2 [(M+Na)+, 계산치 C21H25F3N2O3Na, 433.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 C): tR = 2.60분.
실시예 112
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00311
Figure pct00312
파트 A: (S)-메틸 (4-(4-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 CH2Cl2 (0.5 mL) 중 조 알데히드 (실시예 32에 기재된 바와 같이 제조됨) (10.68 mg, 0.022 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 디메틸아민 (0.110 mL, 0.220 mmol) (THF 중 2.0 M, 과량)을 첨가하고, 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.019 g, 0.088 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물 (M + H = 515.2)로의 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 후속 반응에 직접 사용하였다.
Figure pct00313
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (5.5 mg, 60%, 3 단계에 대해)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.94 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 415.1 [(M+H)+, 계산치 C23H35N4O3, 415.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.43분.
실시예 113
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00314
Figure pct00315
파트 A: (S)-1-(4-브로모-2-(메틸술포닐)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 테트라히드로푸란 (1.2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (120 mg, 0.915 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.097 mL, 1.097 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 4-브로모-1-플루오로-2-(메틸술포닐)벤젠 (243 mg, 0.960 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 적색 오일 (313 mg, 94%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.90 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.52 (dd, J = 5.7, 3.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.01 (dd, J = 10.6, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 363.9 [(M+H)+, 계산치 C14H23BrNO3S, 364.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.64분.
Figure pct00316
파트 B: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 109에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트 (25.6 mg, 75%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.12 - 8.03 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 436.0 [(M+H)+, 계산치 C21H30N3O5S, 436.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.52분.
실시예 114
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(메틸술포닐)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00317
실시예 113에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(메틸술포닐)페녹시)펜탄-2-아민 (19 mg, 0.049 mmol, 83%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.55 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377.0 [(M+H)+, 계산치 C20H29N2O3S, 377.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.32분.
실시예 115
(S)-2,4-디메틸-1-(2-(메틸술포닐)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00318
실시예 113에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-(2-(메틸술포닐)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민 (12.2 mg, 0.029 mmol, 58%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 3H), 7.83 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.0 [(M+H)+, 계산치 C23H29N2O3S, 413.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.41분.
실시예 116
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00319
Figure pct00320
파트 A: (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-1-(4-브로모-2-(디플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.048 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (14.68 mg, 0.058 mmol), 및 아세트산칼륨 (14.19 mg, 0.145 mmol)을 첨가하여 질소 버블링하면서 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (1.058 mg, 1.446 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었고, 수개의 피크를 나타내었다. 이를 직접 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00321
파트 B: (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (0.5 mL) 중 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (18.40 mg, 0.048 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 디클로로메탄 착물 (2.74 mg, 3.36 μmol), Na2CO3 (0.096 mL, 0.192 mmol) 및 4-클로로-6-플루오로퀴놀린 (8.72 mg, 0.048 mmol)의 혼합물 (탈기됨) (이전 바이알)을 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.7 mg, 35%, 2 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 9.2, 5.7 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 13.0, 8.0, 3.4 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 7.44 - 7.17 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 1.82 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.0 [(M+H)+, 계산치 C23H26F3N2O, 403.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 117
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00322
Figure pct00323
파트 A: 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (10 mL) 중 6-브로모-3-플루오로피콜린알데히드 (459.8 mg, 2.254 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. -20℃로 냉각시킨 후, DAST (0.596 mL, 4.51 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 덜 극성의 스폿으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 천천히 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (509 mg, 100%)을 황갈색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.65 (ddt, J = 8.6, 3.5, 1.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 53.4 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -116.97, -127.89.
Figure pct00324
파트 B: (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (140 mg, 1.067 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.280 mL, 1.280 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (241 mg, 1.067 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (338 mg, 94%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.54 (dt, J = 9.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 3.79 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.3, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.52 - 1.47 (m, 2H), 1.25 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.98.; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
Figure pct00325
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
2 mL 바이알에 디옥산 (0.6 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (28.4 mg, 0.084 mmol), (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (41.3 mg, 0.211 mmol), 및 Na2CO3 (0.126 mL, 0.253 mmol)을 첨가하여 무색 현탁액을 질소 하에 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (3.46 mg, 4.21 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃ (조 온도: 110℃)에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, Na2SO4의 플러그에 통과시켰다. 유기 용액을 농축시켰다. 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 2회 정제하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (12.6 mg, 37%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 5.1, 1.7 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.52 (s, 3H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.47 - 1.33 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 10.0, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 409.0 (M+H)+, 계산치 C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 118
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00326
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.6 mg, 0.027 mmol, 60% 수율, 3 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.53 (s, 2H), 1.83 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 10.0, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 119
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00327
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (18.3 mg, 0.051 mmol, 92% 수율, 3 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.45분.
실시예 120
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00328
Figure pct00329
파트 A: 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘
100 mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2 (12 mL) 중 2-브로모-5-플루오로이소니코틴알데히드 (605 mg, 2.97 mmol)를 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. -20℃로 냉각시킨 후, DAST (0.705 mL, 5.34 mmol)를 질소 하에 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC (3/1 헥산/EtOAc)는 덜 극성의 스폿으로의 완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 포화 NaHCO3 용액에 의해 천천히 켄칭하고, 에테르로 희석하였다. 층을 분리하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (639 mg, 95%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.39 (q, J = 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 1H), 6.86 (t, J = 54.0 Hz, 1H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.92, -135.51.
Figure pct00330
파트 B: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (146 mg, 1.113 mmol) 및 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (251 mg, 1.113 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.335 mL, 1.335 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 교반한 후, 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (361 mg, 96%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.85 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.80 (dtd, J = 13.2, 6.7, 1.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.47 (m, 2H), 1.24 (s, 3H), 1.00 (dd, J = 7.4, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.58; LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
Figure pct00331
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (2.5 mg, 0.006 mmol, 6% 수율, 3 단계에 대해)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.82 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.2, 5.3 Hz, 1H), 1.46 (dd, J = 14.2, 5.8 Hz, 1H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 408.9 (M+H)+, 계산치 C20H27F2N4O3, 409.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 121
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00332
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.7 mg, 0.030 mmol, 69% 수율, 3 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 2H), 7.39 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.51 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.96 (dd, J = 11.7, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.58분.
실시예 122
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00333
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.6 mg, 0.039 mmol, 74% 수율, 3 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.2, 5.7 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 123
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00334
Figure pct00335
파트 A: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산
20 mL 바이알에 에탄올 (8.5 mL) 중 4-클로로-2-(디플루오로메틸)피리딘 히드로클로라이드 (180 mg, 0.900 mmol), 하이포이붕산 (121 mg, 1.350 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노))-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (8.58 mg, 0.018 mmol), Xphos 전촉매 (7.08 mg, 9.00 μmol) 및 아세트산칼륨 (265 mg, 2.70 mmol)을 첨가하여 황갈색 현탁액을 수득하였다 (작용제를 첨가하기 전에 탈기됨). 병을 마개를 막고, 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. LCMS는 출발 물질의 소모 및 신규한 스폿: (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산의 형성을 나타내었다. 혼합물을 부분들로 분할하고, 상이한 반응의 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00336
파트 B: (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 (2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (25.9 mg, 0.15 mmol)을 첨가하고, 삼염기성 인산칼륨 (1 mL, 0.500 mmol)을 첨가하였다. 5분 동안 탈기한 후, Xphos 전촉매 (4 mg, 5.08 μmol) 및 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (26.5 mg, 0.079 mmol) 및 테트라히드로푸란 (1mL)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 80℃에서 밤새 18시간 동안 가열하였다. 휘발성 물질을 방출시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (29.8 mg, 98%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 1.80 (dp, J = 12.5, 6.7, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.6, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.43 (d, J = 55.2 Hz), -117.78 - -119.55 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 124
(S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00337
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.9 mg, 0.067 mmol, 77% 수율)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.44 (d, J = 54.7 Hz), -116.34 - -119.67 (m); LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 125
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00338
Figure pct00339
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (38.5 mg, 0.086 mmol, 80% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.71 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.72 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.32 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.01 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.81; LCMS (ESI) m/e 450.1 [(M+H)+, 계산치 C24H34F2N3O3, 450.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.31분.
Figure pct00340
파트 B: (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다 (34.9 mg, 100%):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.03 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.83 (dp, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.60 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (dd, J = 14.1, 5.6 Hz, 1H), 1.27 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.37 (d, J = 54.8 Hz); LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 126
(S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00341
Figure pct00342
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 123에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (31.4 mg, 0.066 mmol, 79% 수율)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.65 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 5.2, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.19 (tt, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.87 (ddt, J = 13.1, 11.4, 6.8 Hz, 2H), 1.72 - 1.62 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.01 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 8H), 0.74 (td, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.77; LCMS (ESI) m/e 475.0 [(M+H)+, 계산치 C27H37F2N2O3, 475.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure pct00343
파트 B: (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 무색 고체로서 제조하였다 (25.8 mg, 100%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 - 6.84 (m, 2H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 2.26 (td, J = 8.5, 4.2 Hz, 1H), 1.82 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.98 - 0.88 (m, 8H), 0.86 - 0.73 (m, 2H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.05 (d, J = 54.9 Hz); LCMS (ESI) m/e 375.0 [(M+H)+, 계산치 C22H29F2N2O, 375.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 127
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00344
Figure pct00345
파트 A: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.4 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (79.5 mg, 0.236 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (71.8 mg, 0.283 mmol), 및 아세트산칼륨 (69.4 mg, 0.707 mmol)을 첨가하여 질소 버블링하면서 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.18 mg, 7.07 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. LC/MS는 신규한 피크로의 완전한 전환을 나타내었다. 이를 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.52분.
Figure pct00346
파트 B: (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 116에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.3 mg, 16%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=9.3, 5.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=10.4, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 - 7.43 (m, 3H), 7.09 - 6.72 (t, J=54.0 Hz, 1H), 4.01 - 3.84 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.61 - 1.49 (m, 2H), 1.31 (s, 3H), 1.03 (app t, J=7.0 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 128
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00347
실시예 116에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 35%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.3, 6.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (t, J=55.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 1.85 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.36 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 129
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00348
실시예 16에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.9 mg, 75%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.02 (m, 1H), 7.93 - 7.73 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 23.8, 6.1 Hz, 2H), 7.38 - 7.09 (m, 1H), 3.95 (d, J = 22.2 Hz, 2H), 1.84 (dt, J = 18.4, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (dtd, J = 23.9, 14.0, 11.7, 5.4 Hz, 2H), 1.27 - 1.14 (m, 3H), 0.96 (ddd, J = 23.9, 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 421.9 [(M+H)+, 계산치 C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 130
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00349
Figure pct00350
파트 A: 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
실시예 127에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 5,7-디플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 수득하였으며, 이를 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.93분.
Figure pct00351
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 16에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14.7 mg, 49%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.56 (qd, J = 8.5, 7.9, 4.9 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 1.82 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 14.6, 6.7 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -102.43 (d, J = 9.6 Hz), -107.91 (d, J = 9.0 Hz), -116.03 - -119.87 (m); LCMS (ESI) m/e 422.0 [(M+H)+, 계산치 C22H24F4N3O, 422.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 131
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00352
Figure pct00353
파트 A: 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
실시예 127에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 수득하였으며, 이를 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다. LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.19분.
Figure pct00354
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 16에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 39%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.30 (ddd, J = 9.0, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 10.2, 2.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.83 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.0, 5.4 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (ddd, J = 13.9, 6.8, 2.1 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.25, -115.90 - -119.14 (m); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 132
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00355
Figure pct00356
파트 A: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.4 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (82.5 mg, 0.245 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (74.6 mg, 0.294 mmol), 및 아세트산칼륨 (72.0 mg, 0.734 mmol)을 첨가하여 질소 버블링하면서 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.37 mg, 7.34 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. LCMS는 주로 출발 물질 (암적색 혼합물)을 나타내었다. 온도를 100℃로 올렸다. 4시간 후, LCMS는 약간 보다 우수한 전환을 나타내었다. 반응을 100℃에서 추가로 16시간 동안 계속하였다. LCMS는 우수한 전환을 나타내었지만, 일부 출발 물질이 여전히 남아있었다. 온도를 110℃로 올리고, 반응을 5시간 동안 계속하였다. LCMS는 단지 약간의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 반응을 110℃에서 추가로 5시간 동안 계속하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00357
파트 B: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 116에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.6 mg, 5%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 9.3, 5.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.40 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.46 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -112.45, -118.42 (dd, J = 134.0, 57.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 133
((S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00358
실시예 132에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 ((S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.1 mg, 6%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.88 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 1.84 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 454.0 [(M+H)+, 계산치 C23H25F5N3O, 454.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 134
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00359
실시예 132에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 4%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.84 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 470.0 [(M+H)+, 계산치 C23H25F5N3O2, 470.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.00분.
실시예 135
(S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00360
Figure pct00361
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체를 실시예 66 및 실시예 130에 기재된 바와 같이 하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.1 mg, 34%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 9.5, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (ddd, J = 11.5, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 1.87 (ddd, J = 13.1, 6.5, 4.9 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.04 (s, 3H), 1.02 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -102.47, -107.56.; LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)+, 계산치 C26H31ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.36분.
Figure pct00362
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.6 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 1H), 7.40 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 7.05 (ddd, J=11.6, 8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 1.92 - 1.73 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -101.38 - -103.03 (m), -105.03 - -107.99 (m); LCMS (ESI) m/e 405.9 [(M+H)+, 계산치 C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 136
(S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00363
Figure pct00364
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체를 실시예 66 및 실시예 131에 기재된 바와 같이 하여 (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.4 mg, 36%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.98 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.37 (ddd, J = 9.3, 8.0, 2.7 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 2H), 1.58 (dd, J = 13.9, 5.0 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.05 (s, 3H), 1.03 (s, 3H);19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -109.85; LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.28분.
Figure pct00365
파트 B: (S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (11.1 mg, 100%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 9.4, 6.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.77 (m, 3H), 7.63 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 1.85 (dq, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 7.5, 5.4 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -110.18; LCMS (ESI) m/e 388.0 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.76분.
실시예 137
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00366
Figure pct00367
파트 A: (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (2.2 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (214.8 mg, 1.637 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (2.128 mL, 2.128 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 5분 후, 6-브로모-3-플루오로-2-메틸피리딘 (311 mg, 1.637 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 이를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 CH2Cl2 중 10% MeOH (2N NH3)까지 정제하여 (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (220 mg, 45%, 1종의 미지의 불순물 함유-아마 Br에서의 치환)을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 283.9 [(M-NH2)+, 계산치 C13H19BrNO, 284.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분 (불순물: 1.81분).
Figure pct00368
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
5 mL 바이알에 디옥산 (2.8 mL) 중 (S)-1-((6-브로모-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (89.5 mg, 0.267 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (81 mg, 0.321 mmol), 및 아세트산칼륨 (79 mg, 0.802 mmol)을 첨가하여 질소 버블링하면서 무색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf) (5.87 mg, 8.02 μmol)를 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 실질적인 양의 출발 물질이 존재함을 나타내었다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. LCMS는 대부분의 출발 물질이 소모되었음 (이전 반응으로부터의 부산물이 잔류함)을 나타내었다. 이를 부분들로 분할하고, 후속 단계에 직접 사용하였다.
Figure pct00369
파트 C: (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 132에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.0 mg, 3%)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 3.98 (s, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.61 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 1.53 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]
실시예 138
(S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00370
실시예 132에 상기 기재된 바와 같이 실시예 137로부터의 중간체를 사용하여 제조하여 (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 3%, 64% 순도, 분석용 HPLC에 의함)을 수득하였다:
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (dd, J=9.4, 5.7 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 5H), 6.70 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.58 - 1.30 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 6H) LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2].
실시예 139
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00371
실시예 127에 상기 기재된 바와 같이 실시예 127에 기재된 바와 같은 중간체 및 4-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (15.9 mg, 45%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.81 (dd, J = 12.9, 6.6 Hz, 1H), 1.47 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 11.0, 6.8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
실시예 140
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00372
실시예 127에 상기 기재된 바와 같이 실시예 127에 기재된 바와 같은 중간체 및 4-브로모-6-메틸피리미딘을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.5 mg, 6.8%)을 수득하였다:
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.11 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.10 - 6.72 (t, J=53.0 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.88 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 2H), 1.26 (s, 3H), 1.01 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.98 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 141
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00373
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-에틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.0 mg, 39%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.80 (dq, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 142
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00374
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.8 mg, 13%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.4, 6.7 Hz, 7H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 143
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00375
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.6 mg, 11%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.46 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 144
(S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00376
Figure pct00377
파트 A: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
20 mL 압력 바이알에 테트라히드로푸란 (3.3 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (323 mg, 2.462 mmol) 및 2-브로모-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)피리딘 (601 mg, 2.462 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (2.95 mL, 2.95 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 교반한 후, 바이알을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일로 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 10% MeOH/CH2Cl2까지 정제하여 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.42 g, 48%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.95 - 3.86 (m, 2H), 1.80 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 2H), 1.50 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 9.1, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.37; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H16BrF3NO, 338.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
Figure pct00378
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (25.2 mg, 0.066 mmol, 61% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 145
(S)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00379
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.038 mmol, 58% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 1.84 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.50 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 3H), 0.95 (t, J = 6.1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.71분.
실시예 146
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00380
실시예 117에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (4.4 mg, 0.010 mmol, 18% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 2H), 3.71 (s, 3H - 용매 피크 하), 1.81 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 2.9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.2 (M+Na)+, 계산치 C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 147
(S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00381
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 120에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.5 mg, 53%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.80 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.41 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.2, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C18H23ClF2N3O, 370.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 148
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00382
2 mL 바이알에 디옥산 (0.2 mL) 및 물 (0.1 mL) 중 (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (실시예 143) (7.42 mg, 0.019 mmol), 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (2.402 mg, 0.019 mmol), 및 Cs2CO3 (9.35 mg, 0.029 mmol)을 질소 하에 첨가하여 무색 현탁액 (5분 동안 탈기됨)을 수득하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II) 디클로라이드, 톨루엔 (0.787 mg, 0.957 μmol)을 질소 하에 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 100℃에서 20시간 동안 가열하였다. 혼합물을 건조시키고, MeOH로 희석하고, 여과하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.8 mg, 26%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.80 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.79 (dq, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.6 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 149
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00383
실시예 148에 상기 기재된 바와 같이 실시예 142를 출발 물질로서 사용하여 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.0 mg, 25%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.39 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.4 Hz, 3H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 150
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00384
실시예 132에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.8 mg, 2.3%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 4.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 152
(S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00385
실시예 116에 상기 기재된 바와 같이 4-브로모-2-메틸피리미딘을 사용하여 제조하여 (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (32.2 mg, 56%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.16 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.80 (dp, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)+, 계산치 C19H23F2N2O, 333.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 153
(S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민
Figure pct00386
Figure pct00387
파트 A: 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 물 (100 mL) 중 2-메틸피리딘-3-올 (4.0 g, 36.7 mmol) 및 Na2CO3 (7.8 g, 73.6 mmol)을 첨가하여 미황갈색 용액/현탁액을 수득하였다. I2 (9.6 g, 37.8 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 식별가능한 I2가 남아있었다. 혼합물을 밤새 교반하였으며, I2가 여전히 남아있었다. 반응 혼합물을 42℃ (조 온도)에서 5시간 동안 가열하였다 (대부분의 I2 가 사라졌음). 반응물을 1N HCl (150 mL)을 사용하여 pH~5로 천천히 중화시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물, 수성 중아황산나트륨 용액으로 헹구고, 진공 하에 건조시켜 황색빛 회색 분말 (7 g)을 수득하였다. 고체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30% EtOAc/헥산까지 정제하여 6-아이오도-2-메틸피리딘-3-올 (4.58 g, 53%)을 담황색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.42 (dd, J = 8.3, 0.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 235.8 [(M+H)+, 계산치 C6H7INO, 236.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.14분.
Figure pct00388
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2 일)카르바메이트
실시예 32에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2 일)카르바메이트 (528 mg, 100%)를 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.14 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.83 (tdt, J = 13.2, 11.6, 6.5 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.39 (s, 3H), 1.00 (d, J = 3.0 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 3.0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 448.9 [(M+H)+, 계산치 C18H30IN2O3, 449.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.38분.
Figure pct00389
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (18.9 mg, 17%)를 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 452.2 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.46분.
Figure pct00390
파트 D: (S)-tert-부틸 (1-((2'-아미노-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
20 mL 압력 바이알에 1,4-디옥산 (0.4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (18.9 mg, 0.042 mmol), 및 메틸 카르바메이트 (4.39 mg, 0.059 mmol)를 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 탈기하면서, PdOAc2 (0.939 mg, 4.18 μmol), XANTPHOS (4.84 mg, 8.36 μmol), Cs2CO3 (20.44 mg, 0.063 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소 하에 밀봉하고 90℃에서 20시간 동안 가열하였다. LCMS는 부분 전환을 나타내었지만 카르바메이트는 완전히 가수분해되었다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물 (출발 물질 클로라이드 및 가수분해된 아민 생성물의 혼합물을 함유)을 직접 후속 단계에 사용하였다.
아민: LCMS (ESI) m/e 433.3 (M+H)+, 계산치 C23H34FN4O3, 433.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.99분; 클로라이드: LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure pct00391
파트 E: (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 아민 및 클로라이드의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민 (4.3 mg, 31%, 2 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 12.8, 6.5 Hz, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 10.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M+H)+, 계산치 C18H26FN4O, 333.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 154
(S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00392
Figure pct00393
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-아미노-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 153, 파트 D로부터의 아민과의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure pct00394
파트 B: (S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 153, 파트 D로부터의 조 혼합물을 실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 탈보호하여 아민 및 클로라이드의 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.6 mg, 17%, 2 단계에 대해)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - DMSO 피크 하의 OCH3 양성자 - 추정된 이동 = 2.47 ppm), 1.82 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.38 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 155
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00395
Figure pct00396
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 상기 기재된 바와 같이 실시예 153으로부터의 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (13.4 mg, 13%)를 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 452.1 [(M+H)+, 계산치 C23H32ClFN3O3, 452.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.49분.
Figure pct00397
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 153에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 남겨진 출발 물질 ((S)-tert-부틸 (1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트)로 오염된 (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (카르바메이트 가수분해는 관찰되지 않음)를 수득하였다. 조 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
카르바메이트: LCMS (ESI) m/e 491.2 (M+H)+, 계산치 C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure pct00398
파트 C: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (0.3 mg, 2.5%, 2 단계에 대해)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.45 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.07 - 3.96 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.87 (dt, J = 12.5, 6.4 Hz, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 5.6 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.2, 5.5 Hz, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.04 (dd, J = 10.9, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 391.4 [(M+H)+, 계산치 C20H28FN4O3, 391.2].
실시예 156
(S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00399
Figure pct00400
파트 C: (S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 155, 파트 C에서 수득된 혼합물로부터 회수하였다. 혼합물을 분리하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.2 mg, 49%, 2 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.51 (s, 3H - DMSO 피크 하의 OCH3 양성자 - 추정된 이동 = 2.47 ppm), 1.81 (dq, J = 12.6, 6.5 Hz, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H21ClFN2O, 335.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.93분.
실시예 157
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00401
Figure pct00402
파트 A: (S)-메틸 (5-((2-Boc-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 153에 상기 기재된 바와 같이 80℃에서 30시간 동안 반응을 실시하여 제조하여 정제용 HPLC 정제 후 카르바메이트를 수득하였다 (7.1 mg, 19%):
LCMS (ESI) m/e 491.4 (M+H)+, 계산치 C25H36FN4O5, 491.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.99분.
Figure pct00403
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (5.2 mg, 90%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.5, 6.5 Hz, 1H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (t, J = 6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413.1 [(M+Na)+, 계산치 C20H27FN4NaO3, 413.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 158
(S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00404
실시예 117에 기재된 바와 같이 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (26.3 mg, 0.068 mmol, 49%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.6, 6.4 Hz, 1H), 1.43 (qd, J = 14.1, 5.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 12.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370.1 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 370.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 159
(S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00405
실시예 117에 기재된 바와 같이 (2-클로로-3-플루오로피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25 mg, 0.064 mmol, 9.6%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 5.3, 2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.96 (td, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H), 1.40 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.14 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 0.92 (ddd, J = 9.7, 6.8, 2.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C18H22ClF3N3O, 388.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 160
(S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00406
실시예 148에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.8 mg, 0.033 mmol, 55%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.80 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 11.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 161
((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00407
Figure pct00408
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 66에 상기 기재된 바와 같이 실시예 66에 기재된 바와 같은 중간체 아이오다이드 및 실시예 123에 기재된 바와 같은 2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)보론산 (농축 건조시키고, 그대로 사용함)을 사용하여 제조하여 (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (70 mg, 19%)를 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 55.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.38 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.57 - 1.52 (m, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -115.83; LCMS (ESI) m/e 470.2 (M+H)+, 계산치 C23H31ClF2N3O3, 470.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.50분.
Figure pct00409
파트 B: ((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 7, 파트 B에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 ((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (40.6 mg, 74%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 1.79 (dt, J = 12.5, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (qd, J = 14.1, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.91 (t, J = 6.2 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -115.46 (d, J = 55.0 Hz); LCMS (ESI) m/e 392.1 [(M+Na)+, 계산치 C18H22ClF2N3NaO, 392.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.94분.
실시예 162
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00410
실시예 117에 기재된 바와 같이 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진을 사용하여 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (23.6 mg, 0.066 mmol, 48%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.42 (qd, J = 13.7, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 13.3, 6.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.59분.
실시예 163
(S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00411
실시예 117에 기재된 바와 같이 3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리다진을 사용하여 제조하여 (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (37.2 mg, 0.105 mmol, 85%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 53.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.80 (dt, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.46 - 1.34 (m, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 10.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373.2 [(M+Na)+, 계산치 C18H24F2N4NaO, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.62분.
실시예 164
(R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00412
Figure pct00413
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 144에 상기 기재된 바와 같이 아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 제조하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.58 g, 97%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 2H), 1.85 - 1.73 (m, 1H), 1.49 (dd, J = 5.7, 4.0 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 9.3, 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -64.39; LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H16BrF3NO, 338.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
Figure pct00414
파트 B: (R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (7.6 mg, 0.020 mmol, 23% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.11 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (dd, J = 5.6, 2.8 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.6, 3.2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368.2 (M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 165
(R)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00415
실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민 (14.9 mg, 0.037 mmol, 45% 수율)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 1.83 (dq, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.42 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (dd, J = 6.6, 3.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404.2 (M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 166
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00416
실시예 144에 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (7.8 mg, 0.018 mmol, 35% 수율)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.81 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.41 - 1.34 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.92 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449.1 (M+Na)+, 계산치 C20H25F3N4NaO3, 449.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 167
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00417
Figure pct00418
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 142에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (740 mg, 95%)을 수득하였다:
LCMS (ESI) m/e 336.9 [(M+H)+, 계산치 C13H20BrF2N2O, 337.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.83분. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure pct00419
실시예 142에 상기 기재된 바와 같이 상기 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-3-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하였다 (6.7 mg, 11%):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.97 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.42 (tt, J = 14.1, 6.8 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 3.5 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 168
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00420
실시예 142에 상기 기재된 바와 같이 실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (14 mg, 20%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.81 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.35 (m, 2H), 1.14 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 0.93 (dd, J = 12.6, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H19ClF3N2O, 371.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 169
(R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00421
실시예 142에 상기 기재된 바와 같이 실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-클로로-피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.2 mg, 49%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 1.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 1.40 (tt, J = 14.0, 7.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 12.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H20ClF2N2O, 353.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.90분.
실시예 170
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00422
실시예 141에 상기 기재된 바와 같이 실시예 167에 기재된 바와 같은 중간체 및 (2-에틸피리딘-4-일)보론산을 사용하여 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.3 mg, 60%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.81 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.42 (qd, J = 14.0, 5.5 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364.2 [(M+H)+, 계산치 C20H28F2N3O, 364.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 171
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00423
실시예 148에 상기 기재된 바와 같이 실시예 168을 사용하여 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.2 mg, 10%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.55 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.81 (dt, J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.19 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.80분.
실시예 172
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00424
실시예 148에 상기 기재된 바와 같이 실시예 167을 출발 물질로서 사용하여 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.1 mg, 24%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.40 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.77 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 9.5 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 1.81 (dt, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H22F3N2O, 351.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 173
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00425
실시예 164에 상기 기재된 바와 같이 아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (26 mg, 0.050 mmol, 26%)를 연황색 필름으로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.36 (d, J=6.5 Hz, 1H), 8.24 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.38 (s, 2 H), 2.66 (s, 3H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.81-1.71 (m, 1H), 1.55 (s, 3H), 1.09 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373.4 (M+H)+, 계산치 C20H29N4O3, 373.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 1.81분.
실시예 174
(R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00426
실시예 123에 상기 기재된 바와 같이 아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 제조하여 (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.6 mg, 0.017 mmol, 15%)을 필름으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.05 (t, J=54.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.36 (m 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.62분.
실시예 175
(R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00427
실시예 124에 상기 기재된 바와 같이 아미노 알콜의 R-거울상이성질체를 사용하여 제조하여 (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.3 mg, 0.024 mmol, 21%)을 필름으로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.25 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J=53.5 Hz, 1H), 7.04 (t, J=54.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.32 (m, 2H), 1.81(m, 1H), 1.40 (m, 2H), 1.13 (s, 3H) 0.94 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.4 (M+H)+, 계산치 C19H24F4N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 D): tR = 2.66분.
실시예 176
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
Figure pct00428
Figure pct00429
파트 A: (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올
500 mL 둥근 바닥 플라스크에 BuOH (13 mL) 및 물 (13 mL) 중 AD-믹스-알파 (3.60 g, 2.60 mmol)를 첨가하여 격렬한 교반 하에 황색 용액을 수득하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 침전물이 나타났으며, 2,4-디메틸펜트-1-엔 (0.364 mL, 2.60 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 격렬히 교반하고, 아황산나트륨 3.86 g (30.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서, CH2Cl2 (40 mL) 및 물 (80 mL)을 연속적으로 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올 (308 mg, 90%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 3.52 - 3.38 (m, 2H), 1.85 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 6.0, 2.0 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.99 (dd, J = 11.7, 6.6 Hz, 6H).
참고문헌: [S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 3481-3493].
Figure pct00430
파트 B: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
20 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (1.3 mL) 중 (S)-2,4-디메틸펜탄-1,2-디올 (125 mg, 0.946 mmol) 및 2-브로모-4-(디플루오로메틸)-5-플루오로피리딘 (214 mg, 0.946 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (1.229 mL, 1.229 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 적가하였다. 실온에서 5분 교반한 후, 병을 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (300 mg, 94%)을 황갈색 오일로서 수득하였다. 물질을 그대로 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 338.0 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF2NO2, 338.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure pct00431
파트 C: (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (3.6 mg, 14%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.82 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.09 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, 계산치 C22H25F2N2O2, 387.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.06분.
실시예 177
(S)-메틸 (4-(디플루오로메틸)-5-((2-히드록시-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00432
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 176으로부터의 중간체를 사용하여 제조하였다 (1.8 mg, 6.5%):
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.05 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.6, 6.3 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410.1 [(M+H)+, 계산치 C20H26F2N3O4, 410.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.07분.
실시예 178
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올
Figure pct00433
실시예 117에 상기 기재된 바와 같이 실시예 176으로부터의 중간체를 사용하여 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올 (2.2 mg, 7.2%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 54.1 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 9.2 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.24 (s, 3H), 0.94 (dd, J = 6.7, 1.6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 351.1 [(M+H)+, 계산치 C19H25F2N2O2, 351.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 179
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00434
Figure pct00435
파트 A: (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 에탄올 (36 mL) 중 O-벤질히드록실아민 (1.5338 g, 12.45 mmol) 및 소듐 3-플루오로-2-옥소프로파노에이트 (1.595 g, 12.45 mmol)를 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 80℃에서 15시간 동안 가열하였다. 에탄올을 스트리핑하였다. 회백색 고체를 EtOAc 및 15 mL 1N HCl 중에 용해시켰다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜 (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산 (2.51 g, 96%)을 황갈색 고체로서 수득하였다. LCMS는 아마 E/Z 이성질체 (약 ¼ 비)를 나타내었을 것이다. 물질을 그대로 사용하였다.
Figure pct00436
파트 B: 2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 THF (10.00 mL) 및 수성 NH4Cl (50 mL) 중 (E/Z)-2-((벤질옥시)이미노)-3-플루오로프로판산 (2.32 g, 10.99 mmol) 및 3-브로모-2-메틸프로펜 (4.43 mL, 43.9 mmol)을 첨가하여 황갈색 용액을 수득하였다. 아연 (3.59 g, 54.9 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 밀집한 반고체로 농축시켰다. 50% EtOAc/헥산까지의 제1 실리카 겔 크로마토그래피는 목적 생성물을 정제하지 않았고, 10% MeOH/CH2Cl2까지의 제2 실리카 겔 크로마토그래피 (Rf~0.3)로 2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산 (2.33 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.44 - 7.31 (m, 5H), 6.94 (s, 1H), 4.98 (p, J = 1.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 4H), 2.40 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 1.77 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -233.34; LCMS (ESI) m/e 290.1 [(M+Na)+, 계산치 C14H18FNNaO3, 290.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.04분.
라세미 화합물 (2 g)을 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (칼럼: 키랄팩(ChiralPak) AD-H, 30 x 250mm, 5μm); 이동상: 10% EtOH / 90% CO2로 분리하여 2종의 거울상이성질체를 수득하였다.
분석용 초임계 유체 크로마토그래피 조건: 칼럼: 키랄팩 AD-H,4.6 x 250mm, 5μm; BPR 압력: 100 bar; 온도: 35℃; 유량: 2.0 mL/분; 이동상: 20% EtOH / 80% CO2; 검출기 파장: UV 205 nm.
Figure pct00437
거울상이성질체 1 (0.9 g, 90% 회수, e.e.% > 99.9%, αD = +7.87° (CHCl3, 3.05 mg/ml)): (S)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류 시간 = 3.00분.
Figure pct00438
거울상이성질체 2 (0.9 g, 90% 회수, e.e.% = 92.6%, αD = -9.20° (CHCl3, 3.15 mg/ml)): (R)-벤질 4-메틸-4-(2-메틸알릴)-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 HPLC 체류 시간 = 3.52분.
절대 구조는 하기 유리 아미노 알콜과 데스-F 유사체와의 광학 회전의 비교를 기반으로 할당하였고, 최종 실시예의 생물학적 데이터에 의해 추가로 입증되었다 (다른 실시예에서도 볼 수 있는 바와 같이 S-거울상이성질체 (1)로부터 제조된 유사체는 R-거울상이성질체 (2)로부터 제조된 유사체보다 더 강력하였음).
Figure pct00439
파트 C: (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산
1 L 둥근 바닥 플라스크에 MeOH (30 mL) 중 (S)-2-((벤질옥시)아미노)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜트-4-엔산 (0.89 g, 3.33 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. Pd-C (0.709 g, 0.666 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 (풍선) 하에 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질의 완전한 소멸을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, MeOH로 헹구었다. 여과된 투명한 용액을 농축시켜 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (510 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -229.19; αD = +21.61° (MeOH, 2.85 mg/mL).
Figure pct00440
파트 D: (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 테트라히드로푸란 (15 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (496 mg, 3.04 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 질소 하에 수득하였다. BH3.THF (12.16 mL, 12.16 mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 66시간 동안 교반하였다. TLC는 (10% MeOH/CH2Cl2, I2 염색) 기준선 위의 신규한 피크를 나타내었다. 반응물을 MeOH로 켄칭하였다. 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 30 mL 1N HCl로 처리하고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후, 이어서 혼합물을 40 mL 1N NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (377 mg, 83%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.31 (dd, J = 47.7, 0.9 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.8 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -227.90; αD = -1.00° (CHCl3, 2.40 mg/mL).
Figure pct00441
파트 E: (S)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
2 mL 압력 병에 테트라히드로푸란 (0.6 mL) 중 (S)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (65.7 mg, 0.440 mmol) 및 6-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로피리딘 (100 mg, 0.440 mmol)을 첨가하여 무색 용액을 수득하였다. 포타슘 tert-부톡시드 (0.528 mL, 0.528 mmol) (THF 중 1.0 M)를 질소 하에 첨가하였다. 병을 밀봉하고, 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, 건조시키고, 황갈색 오일 (140 mg, 90%)로 농축시켰다:
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.56 (dt, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.25 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.5, 8.5, 1.8 Hz, 2H), 1.87 (dq, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.52 - 1.44 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.34, -225.58; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.69분.
Figure pct00442
파트 F. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 117에 상기 기재된 바와 같지만 80℃에서 5시간 동안 제조하여 표제 생성물 (9.7 mg, 36%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.8, 8.9 Hz, 2H), 4.07 - 3.92 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.50 - 1.31 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.66분.
실시예 180
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00443
Figure pct00444
파트 A: (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산
실시예 179, 파트 C에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄산 (512 mg, 94%)을 백색 고체로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.62 (ddd, J = 62.0, 47.4, 10.0 Hz, 2H), 1.94 - 1.66 (m, 3H), 1.01 (dd, J = 6.3, 3.9 Hz, 6H); 19F NMR (376 MHz, 메탄올-d4) δ -229.19; αD = -20.29° (MeOH, 2.70 mg/mL).
Figure pct00445
파트 B: (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올
실시예 179, 파트 D에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-1-올 (362 mg, 80%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 4.31 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 3.53 (dd, J = 10.8, 1.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 1.79 (tt, J = 12.8, 6.4 Hz, 4H), 1.38 (td, J = 5.6, 1.8 Hz, 2H), 1.00 (d, J = 1.8 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 1.9 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -227.87; αD = +1.11° (CHCl3, 2.70 mg/mL).
Figure pct00446
파트 C: (R)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 179, 파트 E에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-2-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (145 mg, 96%)을 무색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.56 (dt, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 4.49 - 4.26 (m, 2H), 3.93 (ddd, J = 32.8, 8.6, 1.8 Hz, 2H), 1.88 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.56 - 1.41 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -117.50, -225.55; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.68분.
Figure pct00447
파트 D: (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.8 mg, 33%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 4.33 (dq, J = 47.7, 9.0 Hz, 2H), 4.11 - 3.93 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.89 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.62분.
실시예 181
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00448
Figure pct00449
파트 A: (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 19에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (157 mg, 98%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.4, 36.8, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.9, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.66, -226.04; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
Figure pct00450
파트 B: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 표제 생성물 (4.0 mg, 17%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.23 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 13.9, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 182
(R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00451
Figure pct00452
파트 A: (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
실시예 19에 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((6-브로모-4-(디플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (163 mg, 100%)을 황갈색 오일로서 수득하였다:
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 8.17 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.80 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 4.35 (ddd, J = 47.5, 36.9, 9.0 Hz, 2H), 4.01 (qd, J = 8.7, 1.7 Hz, 2H), 1.87 (dp, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.54 - 1.43 (m, 4H), 1.03 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, 클로로포름-d) δ -119.62, -226.06; LCMS (ESI) m/e 355.1 [(M+H)+, 계산치 C13H19BrF3N2O, 355.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
Figure pct00453
파트 B: (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (3.4 mg, 13%)를 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.70 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.6, 6.2 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.4, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427.3 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.65분.
실시예 183
(S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00454
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같지만 3시간 동안 제조하여 (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (10 mg, 28%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (m, 1H), 7.00 (d, J = 54.8 Hz, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.10 - 3.96 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.90분.
실시예 184
(S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00455
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같지만 3시간 동안 제조하여 (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (15.1 mg, 45%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.86분.
실시예 185
(R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00456
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같지만 3시간 동안 제조하여 (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (10 mg, 28%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.15 (m, 1H), 6.99 (d, J = 54.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.23 (m, 2H), 4.11 - 3.95 (m, 2H), 1.90 (dt, J = 12.7, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 2H), 0.96 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 186
(R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00457
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 16%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.8 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.24 (m, 2H), 4.21 - 4.03 (m, 2H), 1.90 (p, J = 6.4 Hz, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404.3 [(M+H)+, 계산치 C19H23F5N3O, 404.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.87분.
실시예 187
(S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00458
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (16.8 mg, 50%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.42 - 4.25 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.3, 5.7 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.39분.
실시예 188
(R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민
Figure pct00459
실시예 179에 대해 상기 기재된 바와 같이 제조하여 (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민 (20.5 mg, 59%)을 수득하였다:
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 53.9 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 4.18 - 4.02 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.90 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.40 (qd, J = 14.2, 5.8 Hz, 2H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J = 6.7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368.3 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.47분.
실시예 189
(S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
Figure pct00460
Figure pct00461
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 77에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33.4 mg, 48%)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 506.0 [(M+H)+, 계산치 C26H31F2N3Cl1O3, 506.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure pct00462
파트 B: (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드 (27 mg, 100%)를 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 12.5, 2.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 9.5, 4.9 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 9.5, 6.5 Hz, 1H), 3.12 (dt, J = 11.9, 5.4 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (dq, J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 13.5, 8.5, 5.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 406.0 [(M+H)+, 계산치 C21H23F2N3Cl1O1, 406.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.03분.
실시예 190
(S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00463
Figure pct00464
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
중간체 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (10.6 mg, 76% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.97 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.37 (ddd, J=9.3, 8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.30 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.63 (d, J=10.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.02 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -109.18 (s, 1F). LCMS (ESI) m/e 488.0 [(M+H)+, 계산치 C26H32F1N3Cl1O3, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.39분.
Figure pct00465
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.4 mg, 50% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 409.9 [(M+Na)+, 계산치 C21H23F1N3Cl1O1Na1, 410.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.85분.
실시예 191
(S)-1-((3-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00466
실시예 191에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.4 mg, 0.024 mmol, 50% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 9.06 - 8.97 (m, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 1H), 8.04 - 7.83 (m, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 4.27 - 4.13 (m, 2H), 1.95 - 1.79 (m, 1H), 1.56 - 1.40 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24FN3ClO, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 E): tR = 1.82분.
실시예 192
(S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00467
Figure pct00468
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
중간체 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (조 물질은 후속 단계에 사용하였음).
LCMS (ESI) m/e 457.1 [(M+Na)+, 계산치 C23H31N4ClO3Na, 457.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure pct00469
파트 B: (S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하여 (S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (10.1 mg, 0.030 mmol, 51% 수율, 2 단계에서)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.76 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.63 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.42 (dd, J=9.0, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 318.1 [(M-NH2)+, 계산치 C17H21N3ClO, 318.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.83분.
실시예 193
(S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00470
Figure pct00471
파트 A: 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘
0℃에서 CH2Cl2 (15 mL) 중 5-브로모-2-플루오로니코틴알데히드 (0.8212 g, 4.03 mmol)의 용액에 DAST (1.064 mL, 8.05 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 교반을 3시간 동안 계속하였다. 반응물을 빙냉 1N NaOH 용액에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2x)으로 추출하였다. DCM 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘 (0.81 g, 3.58 mmol, 89% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.43 - 8.38 (m, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 6.82 (t, J=52.0 Hz, 1H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -74.33 (br. s., 1F), -115.87 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 205.9 [(M-F)+, 계산치 C6H3BrNF2, 205.9]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
Figure pct00472
파트 B: (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실온에서 THF (5 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.3359 g, 2.56 mmol) 및 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-플루오로피리딘 (0.579 g, 2.56 mmol)에 포타슘 tert-부톡시드(3.07 mL, 3.07 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물의 첨가에 의해 켄칭하고, 조 용액을 에틸 아세테이트로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 물 (3x)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피 (CH2Cl2 중 0-10% 메탄올을 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.63 g, 0.923 mmol, 73% 수율)을 황색 액체로서 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.31 - 8.27 (m, 1H), 7.96 - 7.93 (m, 1H), 6.97 - 6.64 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.98 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -117.61 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)+, 계산치 C13H17BrNF2O, 320.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.99분.
Figure pct00473
파트 C: (S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (0.8 mL) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.050 ml, 0.099 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.022 mg, 2.476 μmol), 2-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 (0.018 g, 0.074 mmol) 및 (S)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0167 g, 0.050 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. (S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.1 mg, 0.035 mmol, 72% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 2H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 353.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H20N2ClF2O, 353.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.96분.
실시예 194
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00474
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.2 mg, 0.026 mmol, 45% 수율, 최종 단계에 대해)을 무색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.11 (m, 1H), 4.24 - 4.11 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H) 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 350.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O, 350.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 E): tR = 2.62분.
실시예 195
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00475
파트 A: (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
중간체 7-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 최종 생성물을 실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하여 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.9 mg, 0.034 mmol, 34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.59 (td, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H22N2F3O, 387.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.86분.
실시예 196
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00476
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.0mg, 0.018 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.56 (br. s., 1H), 8.34 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.13 (br. s., 2H), 7.19 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.73 (m, 1H), 4.26 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.77 (m 1H), 1.50 (br. s., 2H), 1.25 (br. s., 3H), 1.00 (t, J=7.4 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 431.1 [(M+Na)+, 계산치 C20H26N4F2O3Na, 431.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 197
(S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00477
중간체 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 4-브로모-7-클로로퀴놀린을 실시예 77, 파트 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.8 mg, 0.019 mmol, 34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.88 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.16 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.97 - 0.92 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 442.0 [(M+Na)+, 계산치 C22H24ClN3F2ONa, 442.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.09분.
실시예 198
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00478
중간체 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 0.036 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22N3F2O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 199
(S)-1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00479
중간체 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.2 mg, 0.023 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J=55.0 Hz, 1H), 7.02 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=1.8 Hz, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.48 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 369.1 [(M-NH2)+, 계산치 C19H21N2F4O, 369.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 200
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00480
중간체 6-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 77, 파트 B 및 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (27.2 mg, 0.067 mmol, 39% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.22 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.61 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=10.1, 2.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 426.2 [(M+Na)+, 계산치 C22H24N3F3ONa, 426.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.93분.
실시예 201
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00481
중간체 (S)-tert-부틸 (1-((3-클로로-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트를 실시예 189에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (13.0 mg, 0.031 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.25 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.81 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 405.7 [(M-NH2)+, 계산치 C22H21N2F4O, 405.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.02분.
실시예 202
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00482
중간체 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-7-(트리플루오로메틸)퀴놀린을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (25.3 mg, 0.055 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.75 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 437.1 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22N2F5O, 437.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.13분.
실시예 203
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2',3'-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00483
중간체 2,3-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2',3'-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (20.4 mg, 0.056 mmol, 26% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.38 - 7.11 (m, 2H), 4.15 (s, 2H), 2.52 (br. s., 3H), 2.17 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.42 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 347.1 [(M-NH2)+, 계산치 C20H25N2F2O, 347.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.48분.
실시예 204
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00484
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.4 mg, 0.045 mmol 66% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (d, J=4.0 Hz, 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.34 (br. s., 2H), 8.21 (br. s., 1H), 8.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.89 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.65 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.40 (m, 1H), 4.64-4.39 (m, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 2H), 1.65 (dd, J=13.7, 4.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.97 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386.1 [(M+H)+, 계산치 C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.68분.
실시예 205
(S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00485
디옥산 (1 mL) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.146 mL, 0.291 mmol), (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.0611 g, 0.146 mmol) (실시예 197) ,2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.018 g, 0.146 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (5.94 mg, 7.28 μmol)의 혼합물 (탈기됨)을 110℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.1 mg, 2.5 μmol, 2% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.32 (t, J=55.0 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.54 - 1.41 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H). (NMR 물 저해는 또한 OCH2 에테르 신호를 저해하였음); LCMS (ESI) m/e 400.2 [(M+H)+, 계산치 C23H28N3F2O, 400.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.72분.
실시예 206
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00486
Figure pct00487
파트 A: 6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-올
n-BuLi (0.319 mL, 0.797 mmol)를 -78℃에서 2,6-디아이오도-4-메톡시피리딘-3-일 디에틸카르바메이트 (0.316 g, 0.664 mmol) (참고문헌: [J.Org. Chem. 2002, 67, 3272-3276])의 THF (4 mL) 용액에 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응물을 NH4Cl (포화)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하고, 조 물질을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리함)에 의해 정제하여 6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-올 (0.033 g, 0.131 mmol, 20% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.95 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 251.9 [(M+H)+, 계산치 C6H7INO2, 252.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 0.85분.
Figure pct00488
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-아이오도-4-메톡시피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 465.0 [(M+H)+, 계산치 C18H30IN2O4, 465.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure pct00489
파트 C: Boc 보호된 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. Boc 보호된 (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (2.3 mg, 4.71 μmol, 22% 수율, 2 단계에 대해)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 489.3 [(M+H)+, 계산치 C25H37N4O6, 489.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure pct00490
파트 D: (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (1.2 mg, 3.09 μmol, 66% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.41 (br. s., 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.39 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 389.3 [(M+H)+, 계산치 C20H29N4O4, 389.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.56분.
실시예 207
(S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00491
Figure pct00492
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하여 (S)-tert-부틸 (1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.9 mg, 0.028 mmol, 13% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 466.2 [(M+H)+, 계산치 C24H34F2N3O4, 466.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.65분.
Figure pct00493
파트 B: (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (5.0 mg, 0.014 mmol, 53% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 2H), 8.26 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.03 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 366.2 [(M+H)+, 계산치 C19H26F2N3O2, 366.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 208
(S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00494
Figure pct00495
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-브로모나프탈렌-1-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-브로모나프탈렌-1-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (37 mg, 0.085 mmol, 19% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.29 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.35 (m, 3H), 6.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J=6.5 Hz, 2H), 1.69 (dd, J=13.9, 5.1 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.42 - 1.38 (m, 9H), 1.01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 458.1, 460.1 Br 패턴 [(M+Na)+, 계산치 C22H30BrNNaO3, 458.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.60분.
Figure pct00496
파트 B: Boc 보호된 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. Boc 보호된 (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (12.0 mg, 0.024 mmol, 69% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.22 - 4.17 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (br. s., 2H), 1.42 (s, 9H), 1.52 (s, 3H), 1.03 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 508.2 [(M+H)+, 계산치 C29H38N3O5, 508.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.30분.
Figure pct00497
파트 C: (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (9.2 mg, 0.022 mmol, 95% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.86 (d, J=6.6 Hz, 1H), 1.54 (dd, J=9.7, 5.7 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 408.2 [(M+H)+, 계산치 C24H30N3O3, 408.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 209
(S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00498
Figure pct00499
파트 A: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-일)카르바메이트 (8.0 mg, 0.014 mmol, 40% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 9.03 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=8.4, 6.9, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 4H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J=8.4, 4.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=6.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.81 - 1.72 (m, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.43 (s, 9H), 1.08 - 1.03 (m, 6H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 485.2 [(M+H)+, 계산치 C31H37N2O3, 485.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.26분.
Figure pct00500
파트 B: (S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민 (6.3 mg, 0.016 mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J=6.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.01 - 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 385.2 [(M+H)+, 계산치 C26H29N2O, 385.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 210
(S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00501
Figure pct00502
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (25.0 mg, 0.073 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.32 (s, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.93 - 1.74 (m, 2H), 1.44 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (s, 3H), 0.99 (dd, J=6.5, 4.5 Hz, 6H).
Figure pct00503
파트 B: (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트
디옥산 (1 mL) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.073 mL, 0.145 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (2.97 mg, 3.64 μmol), (S)-tert-부틸 (1-((2-클로로피리미딘-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 및 (2-((메톡시카르보닐)아미노)피리딘-4-일)보론산 (0.025 g, 0.128 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 DCM (3 mL)으로 희석하고, TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (1.9 mg, 5.07 μmol, 7% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.39 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음. LCMS (ESI) m/e 360.1 [(M+H)+, 계산치 C18H26N5O3, 360.4]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.55분.
실시예 211
(S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
Figure pct00504
Figure pct00505
파트 A: (S)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
포타슘 tert-부톡시드 (0.242 mL, 0.242 mmol)를 실온에서 THF (0.8 mL) 중 (S)-2-아미노-2,4-디메틸펜탄-1-올 (0.0265 g, 0.202 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5분 후, 5-브로모-2-클로로피리미딘 (0.047 g, 0.242 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물을 첨가하여 켄칭하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 메탄올로 0에서 10%로 용리함)를 통해 정제하였다. (S)-1-((5-브로모피리미딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (0.014 g, 0.050 mmol, 25% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.53 (s, 2H), 4.11 (d, J=2.8 Hz, 2H), 1.87 - 1.75 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.48 (dd, J=5.6, 3.9 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 310.1 [(M+Na)+, 계산치 C11H18BrN3ONa, 310.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
Figure pct00506
파트 B: (S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트 (8.4 mg, 0.023 mmol, 47% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.60 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (dd, J=5.3, 0.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J=5.4, 1.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 - 3.69 (m, 2H), 2.00 - 1.92 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.56 (dd, J=14.3, 5.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H), 0.92 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 359.9 [(M+H)+, 계산치 C18H26N5O3, 360.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.76분.
실시예 212
(S)-2,4-디메틸-1-((2',4,6-트리메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00507
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2',4,6-트리메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민 (10.3 mg, 0.031 mmol, 57% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62 (dd, J=5.1, 1.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.08 (br. S, 2H); 1.88 (tt, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.5 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 328.1 [(M+H)+, 계산치 C20H30N3O, 328.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 213
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4,6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00508
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4,6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.0 mg, 0.021 mmol, 38% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.52 (br. s, 2H), 8.33 - 8.17 (m, 1H), 7.68 (dd, J=5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.65 - 3.52 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.56 (br.s, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.88 (dquin, J=12.7, 6.4 Hz, 1H), 1.54 (d, J=5.3 Hz, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.04 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 387.1 [(M+H)+, 계산치 C21H31N4O3, 387.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.54분.
실시예 214
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00509
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (8.5 mg, 0.020 mmol, 19% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.2 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 215
(S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00510
Figure pct00511
파트 A: 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트
KHMDS (6.66 mL, 3.33 mmol)을 -78℃에서 디히드로-2H-피란-4(3H)-온 (0.2224 g, 2.221 mmol) 및 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)술포닐)메탄술폰아미드 (0.952 g, 2.67 mmol)의 THF (7 mL) 용액에 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. 반응물을 디에틸 에테르로 희석하고, 물 (3x)로 세척하였다. 디에틸 에테르 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00512
파트 B: (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 523.2 [(M+Na)+, 계산치 C25H39BF3NO5Na, 524.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.61분.
Figure pct00513
파트 C: (S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
디옥산 (2 mL) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.106 mL, 0.212 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (6.06 mg, 7.42 μmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 트리플루오로메탄술포네이트 (98 mg, 0.424 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (53.1 mg, 0.106 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하여 (S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.7 mg, 0.213 mmol, 7% 수율, 3 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.24 (m, 1H), 4.21 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.83 - 3.79 (m, 4H), 2.42 (br. s., 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H), 1.42 - 1.37 (m, 2H), 1.12 (s, 3H), 0.89 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 358.3 [(M+H)+, 계산치 C19H27F3NO2, 358.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.99분.
실시예 216
(S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민
Figure pct00514
디옥산 (1 mL) 중 2N 탄산나트륨 용액 (0.157 mL, 0.314 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착물 (8.97 mg, 10.99 μmol), (S)-tert-부틸 (2,4-디메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-일)카르바메이트 (0.079 g, 0.157mmol) (실시예 215, 파트 B에서 제조됨) 및 4-클로로-2-메틸퀴놀린 (0.05 ml, 0.248 mmol)의 혼합물 (탈기됨)을 120℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (3 mL)으로 희석하고, 실온에서 TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 이 물질을 역상 HPLC/MS에 의해 정제하여 (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민 (14.8 mg, 0.035 mmol, 22% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 - 7.73 (m, 4H), 7.55 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 2H), 3.47 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.95 (d, J=2.9 Hz, 3H), 0.93 (d, J=2.9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 417.3 [(M+H)+, 계산치 C24H28F3N2O, 417.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.26분.
실시예 217
(S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00515
실시예 19에 기재된 바와 같이 제조하였다. 중간체 6-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린을 실시예 77, 파트 B 및 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.9 mg, 8.66 μmol, 7% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=2.6 Hz, 2H), 7.59 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.43 (d, J=4.8 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 419.9 [(M-NH2)+, 계산치 C23H22ClF3NO, 420.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.07분.
실시예 218
(S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00516
Figure pct00517
파트 A: 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올
NBS (2.334 g, 13.11 mmol)를 THF (15 mL) 중 3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (1.6449 g, 10.09 mmol)의 용액에 실온에서 조금씩 첨가하였다. 반응물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (2.12 g, 6.57 mmol, 65% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 241.8 [(M+H)+, 계산치 C6H4BrF3NO, 241.9]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.57분.
Figure pct00518
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
DMF (2 mL) 중 탄산칼륨 (0.113 g, 0.814 mmol), (S)-tert-부틸 4-이소부틸-4-메틸-1,2,3-옥사티아졸리딘-3-카르복실레이트 2,2-디옥시드 (0.1593 g, 0.543 mmol) 및 5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-올 (0.197 g, 0.814 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 에틸 아세테이트 0에서 10%로 용리함)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.059 g, 0.111 mmol, 20% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.39 (d, J=10.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H); 19F NMR (376MHz, 클로로포름-d) δ -64.11 (s, 3F). LCMS (ESI) m/e 476.9 [(M+Na)+, 계산치 C18H26BrF3N2O3Na, 477.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.54분.
Figure pct00519
파트 C: (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (26.0 mg, 0.048 mmol, 80% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 540.2 [(M+H)+, 계산치 C27H31F5N3O3, 540.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.53분.
Figure pct00520
파트 D: (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.5 mg, 0.025 mmol, 56% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (s, 1H), 8.17 - 8.03 (m, 5H), 7.79 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.3 Hz, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H), 1.43 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.97 - 0.89 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 440.1 [(M+H)+, 계산치 C22H23F5N3O, 440.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.04분.
실시예 219
(S)-2,4-디메틸-1-((5-(퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00521
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((5-(퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민 (6.1 mg, 0.015 mmol, 60% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.66 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 2H), 1.84 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 404.0 [(M+H)+, 계산치 C22H25F3N3O, 404.4]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.77분.
실시예 220
(S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00522
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.8 mg, 0.032 mmol, 96% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (br. s., 1H), 8.79 (s, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.48 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.17 (q, J=10.3 Hz, 2H), 3.38 (br. s., 3H), 1.85 - 1.74 (m, 1H), 1.38 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.11 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 427.0 [(M+H)+, 계산치 C20H26F3N4O3, 427.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 221
(S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)펜탄-2-아민
Figure pct00523
실시예 218에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)펜탄-2-아민 (4.6 mg, 0.012 mmol, 68% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.52 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J=10.1 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.84 - 1.75 (m, 1H), 1.37 (d, J=5.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 3H), 0.91 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C19H25F3N3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.57분.
실시예 222
(S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00524
Figure pct00525
파트 A: 4-브로모-6-클로로퀴놀린
실시예 77, 파트 B에 기재된 바와 같이 제조하였다. 4-브로모-6-클로로퀴놀린 (0.322 g, 1.33 mmol, 76% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.68 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/e 243.7 [(M+H)+, 계산치 C9H5BrNCl,243.5]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.07분.
Figure pct00526
파트 B: 7-클로로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀린
실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 207.9 [(M-NH2)+, 계산치 C9H7BNClO2, 207.0]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.21분.
Figure pct00527
파트 C: (S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
중간체 (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 52, 파트 A에서와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (56.7 mg, 0.143 mmol, 26% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.94 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.54 (m, 1H), 7.32 (d, J=4.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.42 (m, 2H), 1.93 - 1.75 (m, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.3 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.3 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 366.9 [(M-NH2)+, 계산치 C22H24N2ClO, 367.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.88분.
실시예 223
(S)-1-((5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00528
중간체 (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 52, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상응하는 보롤레이트를 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.7 mg, 0.026 mmol, 14% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.92 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.31 - 8.16 (m, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 3H), 7.34 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 - 1.78 (m, 1H), 1.63 - 1.49 (m, 2H), 1.29 (s, 3H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27N3FO, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.78분.
실시예 224
(S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00529
Figure pct00530
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (3.06 g, 7.32 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 422.9 [(M+Na)+, 계산치 C18H29BrN2O3Na, 423.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.48분.
Figure pct00531
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (43.8 mg, 0.090 mmol, 59% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 486.1 [(M+H)+, 계산치 C27H34N3F2O3, 486.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.44분.
Figure pct00532
파트 C: (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (33.9 mg, 0.088 mmol, 98% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.61 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.89 - 1.74 (m, 2H), 1.66 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 0.98 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.94 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.3 [(M+H)+, 계산치 C22H26N3F2O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 225
(S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00533
중간체 (S)-1-((5-브로모-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민을 실시예 52, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 상응하는 보롤레이트를 실시예 77, 파트 C에 기재된 바와 같이 제조하였다. 스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (22.5 mg, 0.058 mmol, 51% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.17 (s, 2H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (dd, J=9.0, 2.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.17 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 384.3 [(M+H)+, 계산치 C22H27N3ClO, 384.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 226
(S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00534
Figure pct00535
파트 A: (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
CH2Cl2 (4 mL) 중 TFA (0.4 mL, 5.19 mmol) 및 (S)-tert-부틸 (1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.064 g, 0.179 mmol, 0.179 mmol)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 (S)-1-((6-클로로-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민으로의 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공에 의해 제거하고, 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 257.1 [(M+H)+, 계산치 C13H22ClN2O, 257.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.64분.
Figure pct00536
파트 B: (S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (12.2 mg, 0.031 mmol, 43% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (br. s., 1H), 7.49 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.88 - 1.80 (m, 1H), 1.48 (dd, J=13.0, 5.3 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.0 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.79분.
실시예 227
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00537
실시예 226에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.0 mg, 0.016 mmol, 63% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 228
(S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00538
Figure pct00539
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 414.0 [(M+H)+, 계산치 C24H36N3O3, 414.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.02분.
Figure pct00540
파트 B: (S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.2 mg, 6.95 μmol, 17% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.50 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.78 (d, J=5.1 Hz, 1H), 3.88 (br. s., 2H), 2.54 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.82 (br. s., 1H), 1.45 - 1.38 (m, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 314.1 [(M+H)+, 계산치 C19H28N3O, 314.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.50분.
실시예 229
(S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00541
Figure pct00542
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 483.9 [(M+H)+, 계산치 C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure pct00543
파트 B: (S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.8 mg, 0.017 mmol, 16% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.84 (d, J=6.2 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.6 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 383.9 [(M+H)+, 계산치 C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 230
(S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00544
Figure pct00545
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33.2 mg, 0.035 mmol, 35% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 468.2 [(M+H)+, 계산치 C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.22분.
Figure pct00546
파트 B: (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (21.7 mg, 0.058 mmol, 82% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.2 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 231
(S)-1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00547
Figure pct00548
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. 조 물질을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 484.2 [(M+H)+, 계산치 C27H35ClN3O3, 484.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.32분.
Figure pct00549
파트 B: (S)-1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (15.5 mg, 0.039 mmol, 34% 수율, 2 단계에 걸침)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (dd, J=9.2, 5.5 Hz, 1H), 8.07 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.69 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.15 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 - 1.81 (m, 1H), 1.66 (d, J=5.1 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 0.99 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.96 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 384.1 [(M+H)+, 계산치 C22H27ClN3O, 384.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.84분.
실시예 232
(S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00550
Figure pct00551
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (56 mg, 0.055 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 468.0 [(M+H)+, 계산치 C27H35FN3O3, 468.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.24분.
Figure pct00552
파트 B: (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (36.4 mg, 0.095 mmol, 89% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (dd, J=9.3, 6.3 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J=4.5 Hz, 1H), 7.55 (td, J=8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.63 (br. s., 1H), 1.57 - 1.50 (m, 1H), 1.30 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 368.0 [(M+H)+, 계산치 C22H27FN3O, 368.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.67분.
실시예 233
(S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00553
Figure pct00554
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (50.6 mg, 0.062 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 506.2 [(M+H)+, 계산치 C26H31ClF2N3O3, 506.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.43분.
Figure pct00555
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.2 mg, 0.040 mmol, 40% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.81 (d, J=9.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.88 - 1.77 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.20 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 406.1 [(M+H)+, 계산치 C21H23ClF2N3O, 406.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.82분.
실시예 234
(S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00556
Figure pct00557
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (24.6 mg, 0.059 mmol, 25% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.72 (br. s., 2H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 3H), 4.59 (s, 1H), 4.41 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.56 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.01 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 420.2 [(M+H)+, 계산치 C22H31ClN3O3, 420.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.07분.
Figure pct00558
파트 B: (S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.2 mg, 0.022 mmol, 96% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (d, J=5.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.66 - 1.60 (m, 1H), 1.52 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 1.29 (s, 3H), 0.95 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 303.1 [(M-NH2)+, 계산치 C17H20ClN2O, 303.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.44분.
실시예 235
(S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00559
Figure pct00560
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (62.0 mg, 0.109 mmol, 45% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.37분.
Figure pct00561
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (42.3 mg, 0.109 mmol, 86% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (dd, J=9.2, 5.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (dd, J=11.0, 2.9 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 1.86 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 1.77 - 1.69 (m, 1H), 1.60 (dd, J=14.1, 5.7 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 0.97 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 236
(S)-1-((4-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00562
실시예 233에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (2.6 mg, 6.82 μmol, 16% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 2H), 4.09 (s, 2H), 1.86 (dt, J=13.0, 6.3 Hz, 1H), 1.49 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.22 (s, 3H), 0.96 (t, J=6.8 Hz, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 370.0 [(M+H)+, 계산치 C21H25ClN3O, 370.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.75분.
실시예 237
(S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00563
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (8.1 mg, 0.020 mmol, 35% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (600MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.67 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.17 - 1.12 (m, 3H), 0.95 - 0.89 (m, 6H), 3개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 393.0 [(M+H)+, 계산치 C19H26ClN4O3, 393.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.63분.
실시예 238
(S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00564
Figure pct00565
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (107.4 mg, 0.247 mmol, 49% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.57 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.55 (dd, J=13.9, 4.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.00 (m, 6H), 1개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 434.2 [(M+H)+, 계산치 C23H33ClN3O3, 433.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.07분.
Figure pct00566
파트 B: (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (271.7 mg, 0.806 mmol, 81% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.59 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 - 7.69 (m, 1H), 7.60 (dd, J=5.3, 1.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.83 (dt, J=12.7, 6.1 Hz, 1H), 1.53 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.04 - 0.96 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 334.3 [(M+H)+, 계산치 C18H25ClN3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.49분.
실시예 239
(S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00567
Figure pct00568
파트 A: (S)-1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 비스(2,2,2-트리플루오로아세테이트)
TFA (2 mL, 26.0 mmol)를 DCM (4 mL) 중 (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.146 g, 0.387 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 259.9 [(M-NH2)+, 계산치 C12H16Cl2NO, 260.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.73분.
Figure pct00569
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 mg, 0.020 mmol, 22% 수율, 2 단계에 걸침)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.35 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.83 (dd, J=8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 1.89 - 1.80 (m, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 403.8 [(M+H)+, 계산치 C21H24Cl2N3O, 404.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.91분.
실시예 240
(S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00570
Figure pct00571
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (12.6 mg, 0.014 mmol, 7% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 476.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H29Cl2N3O3Na, 476.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.52분.
Figure pct00572
파트 B: (S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.9 mg, 0.014 mmol, 100% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.51 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (dd, J=5.1, 1.5 Hz, 1H), 1.82 (dquin, J=12.8, 6.4 Hz, 1H), 1.41 (t, J=5.3 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.93 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 337.0 [(M-NH2)+, 계산치 C17H19Cl2N2O, 337.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.98분.
실시예 241
(S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00573
Figure pct00574
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (30.5 mg, 0.021 mmol, 20% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 488.2 [(M+H)+, 계산치 C26H32ClFN3O3, 488.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.37분.
Figure pct00575
파트 B: (S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (4.4 mg, 0.011 mmol, 18% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J=9.4, 6.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J=10.5, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.7, 6.5 Hz, 1H), 1.45 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.96 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 388.1 [(M+H)+, 계산치 C21H24ClFN3O, 388.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.82분.
실시예 242
(S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00576
Figure pct00577
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 53, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4,6-디클로로피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (765.6 mg, 2.03 mmol, 74% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.30 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 1H), 1.41 - 1.38 (m, 12H), 0.98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 399.0 [(M+Na)+, 계산치 C17H26Cl2NaN2O3, 399.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.41분.
Figure pct00578
파트 B: (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (26.3 mg, 0.049 mmol, 33% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 538.1 [(M+H)+, 계산치 C27H32ClF3N3O3, 538.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.51분.
Figure pct00579
파트 C: (S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (17.7 mg, 0.040 mmol, 83% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.85 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.85 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 1.45 (t, J=5.8 Hz, 2H), 1.18 (s, 3H), 0.95 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 438.3 [(M+H)+, 계산치 C22H24ClF3N3O, 438.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 1.66분.
실시예 243
(S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00580
Figure pct00581
파트 A: (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-tert-부틸 (1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (23 mg, 0.014 mmol, 7% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 448.2 [(M+H)+, 계산치 C24H35ClN3O3, 448.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.14분.
Figure pct00582
파트 B: (S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
TFA 탈보호를 실시예 32에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (1.5 mg, 4.14 μmol, 8% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 4.08 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.61 (br. s., 1H), 1.43 - 1.25 (m, 2H), 1.15 (br. s., 3H), 0.91 - 0.66 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 348.2 [(M+H)+, 계산치 C19H27ClN3O, 348.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.34분.
실시예 244
(S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00583
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (9.8 mg, 0.028 mmol, 49% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.28 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.82 - 1.73 (m, 1H), 1.44 (qd, J=13.9, 5.5 Hz, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.92 (d, J=6.7 Hz, 3H), 0.89 (d, J=6.4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333.2 [(M-NH2)+, 계산치 C19H23N2F2O, 333.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.46분.
실시예 245
(R)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트
Figure pct00584
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트 (13.3 mg, 0.032 mmol, 54% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.14 (t, J=44.0Hz, 1H), 4.15 (d, J=2.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.40 (t, J=6.1 Hz, 2H), 1.13 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392.2 [(M-NH2)+, 계산치 C20H24F2N3O3, 392.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.70분.
실시예 246
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00585
Figure pct00586
파트 A: (R)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
실시예 193에 기재된 바와 같이 제조하였다. (R)-1-((5-브로모-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (275 mg, 0.465 mmol, 55% 수율)을 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 320.1 [(M-NH2)+, 계산치 C13H17BrF2NO, 320.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.95분.
Figure pct00587
파트 B: (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (6.3 mg, 0.016 mmol, 24% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.16 - 8.12 (m, 2H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.29 (t, J=1.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H), 2개의 교환가능한 양성자는 관찰되지 않음; LCMS (ESI) m/e 386.2 [(M+H)+, 계산치 C22H26F2N3O, 386.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.65분.
실시예 247
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00588
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (7.7 mg, 0.022 mmol, 37% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.77 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.85 - 1.75 (m, 1H), 1.41 (dd, J=9.0, 5.7 Hz, 2H), 1.14 (s, 3H), 0.92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334.1 [(M-NH2)+, 계산치 C18H22F2N3O, 334.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.81분.
실시예 248
(R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00589
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (8.4 mg, 0.020 mmol, 21% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.61 (ddd, J=12.3, 9.5, 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.14 (t, J=55.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.42 (dd, J=7.9, 5.7 Hz, 2H), 1.15 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 405.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H21F4N2O, 405.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.01분.
실시예 249
(R)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민
Figure pct00590
스즈키 커플링을 실시예 77, 파트 D에 기재된 바와 같이 수행하였다. (R)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민 (16.9 mg, 0.039 mmol, 34% 수율)을 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.01 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.87 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J=4.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.16 (t, J=55.0Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 1.85 - 1.77 (m, 1H), 1.49 - 1.37 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 403.1 [(M-NH2)+, 계산치 C22H22ClF2N2O, 403.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 1.97분.
실시예 250
N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
Figure pct00591
Figure pct00592
파트 A: 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
실시예 29, 파트 A에 기재된 바와 같이 제조하였다. 벤질 (1-(4-브로모-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (33 mg, 0.076 mmol, 27% 수율)를 수득하였다.
LCMS (ESI) m/e 456.1 [(M+Na)+, 계산치 C22H28BrNO3Na, 456.1]; LC/MS 체류 시간 (방법 B): tR = 2.55분.
Figure pct00593
파트 B: 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
스즈키 반응을 실시예 193에 기재된 바와 같이 수행하였다. 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (21.1 mg, 0.047 mmol, 62% 수율)를 수득하였다.
1H NMR (400MHz, 클로로포름-d) δ 7.38 - 7.29 (m, 7H), 7.21 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.88 (t, J=1.9 Hz, 2H), 6.65 (ddd, J=7.9, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.13 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.73 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.98 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 447.5 [(M+H)+, 계산치 C28H35N2O3, 447.6]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.38분.
Figure pct00594
파트 C: 벤질 (1-((3'-아세트아미도-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트
아세틸 클로라이드 (1 방울)를 실온에서 CH2Cl2 (2 mL) 중 벤질 (1-((3'-아미노-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (0.0221 g, 0.049 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 10분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (1 방울)을 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS (ESI) m/e 489.5 [(M+H)+, 계산치 C30H37N2O4, 489.3]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.39분.
Figure pct00595
파트 D: N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드
에탄올 (3 mL) 중 Pd/C (3 mg, 2.82 μmol) 및 벤질 (1-((3'-아세트아미도-3-메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-일)카르바메이트 (23.94 mg, 0.049 mmol)의 혼합물을 H2 풍선을 통해 실온에서 밤새 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, DCM으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드 (11.4 mg, 0.031 mmol, 64% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.24 (m, 4H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.72 (d, J=3.1 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.46 - 1.41 (m, 2H), 1.16 (s, 3H), 0.93 (t, J=6.3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 338.4 [(M-NH2)+, 계산치 C22H28NO2, 338.2]; LC/MS 체류 시간 (방법 A): tR = 2.03분.
생물학적 데이터
방법
AAK1 키나제 검정
검정을 U-바닥 384-웰 플레이트에서 실행하였다. 검정 완충제 (10 mM 트리스-HCL pH 7.4, 10 mM MgCl2 , 0.01% 트윈-20 및 1.0 mM DTT) 중 효소 및 기질 (플루오레세인화 펩티드 (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 및 ATP) 및 시험 화합물의 15 μl 첨가로부터 제조된 최종 검정 부피는 30 μl였다. 박테리아 발현된 GST-Xa-hAAK1과 기질 및 시험 화합물의 조합에 의해 반응을 개시하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 인큐베이션하고, 각각의 샘플에 35 mM EDTA 완충제 60 μl를 첨가하여 종결시켰다. 반응물을 형광 기질 및 인산화 생성물의 전기영동 분리에 의해 캘리퍼 랩칩(Caliper LabChip) 3000 (캘리퍼(Caliper), 매사추세츠주 홉킨톤) 상에서 분석하였다. 100% 억제를 위한 EDTA 켄칭된 대조군 반응 및 0% 억제를 위한 비히클-단독 반응에 대해 비교하여 억제 데이터를 계산하였다. 검정에서 시약의 최종 농도는 ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1.5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3.5 nM; 및 DMSO, 1.6%였다. 용량 반응 곡선을 생성하여 키나제 활성의 50%를 억제하는데 요구되는 농도 (IC50)를 결정하였다. 화합물을 디메틸술폭시드 (DMSO) 중에 10 mM로 용해시키고, 11종의 농도에서 평가하였다. IC50 값을 비-선형 회귀 분석에 의해 유도하였다. 결과는 표 1에 제시되어 있다.
<표 1>
Figure pct00596
Figure pct00597
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
AAK1 녹아웃 마우스
AAK1 유전자의 파괴를 위한 마우스 동형접합 (-/-)을 2종의 방법; 유전자 트랩핑 및 상동 재조합에 의해 제조하였다.
유전자 트랩핑은 리포터 또는 선택 마커 유전자를 코딩하는 DNA 단편을 돌연변이유발원으로서 사용하는 무작위 삽입 돌연변이유발 방법이다. 세포 스플라이싱 기구가 벡터 코딩된 엑손을 세포 mRNA로 스플라이싱하도록 하는 방식으로 인트론 또는 유전자에 통합되도록 유전자 트랩 벡터를 설계하였다. 통상적으로, 유전자 트랩 벡터는 강한 스플라이스 수용자 서열이 선행하고 프로모터는 선행하지 않는 선택 마커 서열을 함유한다. 따라서, 이러한 벡터가 유전자 내로 통합되는 경우에, 세포 스플라이싱 기구는 트랩핑된 유전자로부터의 엑손을 선택 마커 서열의 5' 말단 상에서 스플라이싱한다. 전형적으로, 이러한 선택 마커 유전자는 유전자를 코딩하는 벡터가 인트론에 통합된 경우에만 발현될 수 있다. 생성된 유전자 트랩 사건은 후속적으로 선택 배양에서 생존할 수 있는 세포를 선택함으로써 확인된다.
배아 줄기 세포 (유래된 뮤린 균주 A129로부터의 Lex-1 세포)를 관심 유전자 내로 유전자 조작된 벡터 서열의 적어도 일부의 삽입을 수반하는 과정에 의해 돌연변이시키고, 돌연변이된 배아 줄기 세포를 배반포 내로 미세주사하고, 이를 후속적으로 가임 암컷 숙주에 도입하고, 확립된 방법을 사용하여 수태시켰다. 예를 들어, 문헌 ["Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX]을 참조한다. 생성된 키메라 동물을 후속적으로 번식시켜, 관심 유전자 내에 조작된 돌연변이를 함유하는 대립유전자의 배선 전이를 가능하게 하는 자손을 생산하였다.
AAK1-유전자 파괴된 마우스를 또한 상동 재조합에 의해 제조하였다. 이 경우에, 뮤린 AAK1 유전자 (진뱅크 수탁 번호 NM_177762 참조)의 제2 코딩 엑손을 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 제거하였다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,487,992, 5,627,059 및 5,789,215를 참조한다.
AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 동형접합 (-/-)을 AAK1 유전자의 파괴에 대한 마우스 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. 이 분석 동안, 마우스를 포유동물 대상체의 주요 기관계의 기능을 평가하도록 설계된 통합된 한 묶음의 의료 진단 절차를 사용하여 의학적 후처리에 적용하였다. 동형접합 (-/-) "녹아웃" 마우스를 그의 이형접합 (+/-) 및 야생형 (+/+) 한배 새끼와 함께 연구하였다. AAK1 유전자의 파괴를 서던(Southern) 분석에 의해 확인하였다. AAK1의 뮤린 상동체의 발현은 뮤린 뇌; 척수; 눈; 흉선; 비장; 폐; 신장; 간; 골격근; 골; 위, 소장 및 결장; 심장; 지방; 천식 폐; LPS 간; 혈액; 밴딩된 심장; 대동맥계; 전립선; 및 유선 (5주령 버진, 성숙한 버진, 12 DPC, 산후 3일 (수유중), 이유후 3일 (조기 퇴축) 및 이유후 7일 (후기 퇴축))에서 RT-PCR에 의해 검출하였다.
AAK1 동형접합 (-/-) 및 그의 야생형 (+/+) 한배새끼는 그의 급성 및 긴장성 침해수용성 반응을 평가하기 위해 포르말린 발 시험을 사용하여 시험하였다. 이들 시험을 위해, 자동 침해수용 분석기 (샌디에고 캘리포니아 대학교의 오자키(Ozaki) 실험실로부터 구입함)를 사용하였다. 금속 밴드를 시험 30분 전에 각각의 마우스의 좌측 뒷발 둘레에 놓았다. 30-분 순응 기간 후, 5% 포르말린 20 μl를 좌측 뒷발의 배측 표면에 피하로 주사하였다. 마우스를 원통형 챔버에 45분 동안 개별 하우징하였다. 새로운 5% 포르말린 용액을 포름알데히드 (포름알드-프레시(Formalde-fresh) 20%, 피셔 사이언티픽(Fisher Scientific)(뉴저지주 페어 론))를 증류수로 희석함으로써 제조하였다. 조사 화합물을 포르말린 주사 30분 전에 투여하였다.
컴퓨터는 전자기장을 통해, 분당 움찔함, I기 (급성기 = 처음 8분) 동안의 총 움찔함, 및 II기 (긴장기 = 20 - 40분 사이의 시간) 동안의 총 움찔함을 기록하였다. 문헌 [Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402]을 참조한다. 도 1에 제시된 바와 같이, 1기 및 2기 데이터를 동형접합 (-/-) 마우스 암컷 (n = 16), 야생형 암컷 (n = 15), 동형접합 (-/-) 마우스 수컷 (n = 9) 및 야생형 수컷 (n = 18)을 사용하여 수득하였다. 모든 군에서 및 상기 기 둘 다에서, AAK1 동형접합 (-/-) 마우스는 그의 야생형 (+/+) 한배새끼보다 상당히 더 적게 기록된 발 움찔하기를 나타내었다.
본 개시내용이 상기 예시적인 실시예에 제한되지 않고, 그의 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로도 구현될 수 있다는 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 따라서, 실시예는 모든 측면에서 제한하는 것이 아니라 예시적인 것으로 간주되고, 상기 실시예보다는 첨부된 청구범위를 참조하고, 이에 따라 청구범위의 등가의 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화를 그 안에 포괄하도록 의도되는 것이 바람직하다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure pct00604

    여기서:
    A는
    Figure pct00605

    로부터 선택되고; 여기서 "
    Figure pct00606
    "는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
    B는
    Figure pct00607

    로부터 선택되고; 여기서 "*"는 R5에 대한 부착 지점을 나타내고, "**"는 고리 A에 대한 부착 지점을 나타내고;
    R1은 수소, 아미노, -CO2H, 디플루오로메틸, 에틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 트리플루오로메톡시, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R2는 수소, 시아노, -CH2OH, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
    R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 메틸술포닐, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, -CH2N(CH3)2, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
    R5는
    Figure pct00608

    로부터 선택되고;
    R6은 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R7은 메틸이다.
  2. 제1항에 있어서, A가
    Figure pct00609

    로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, B가
    Figure pct00610

    로부터 선택된 것인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, B가
    Figure pct00611

    인 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, R5가
    Figure pct00612

    인 화합물.
  6. 하기로부터 선택된 화합물:
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메톡시페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-아미노피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-클로로-5-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-(이속사졸-5-일)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(디플루오로메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메톡시)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-클로로페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(히드록시메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시클로프로필페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-5-(히드록시메틸)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메톡시)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(3-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(5-클로로-2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-플루오로-3-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2,3-디플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(3-메톡시피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(3-플루오로피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-시아노-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-클로로-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메톡시-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2'-클로로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴;
    (S)-1-((5-클로로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',5-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-메톡시-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2',6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((6-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-(트리플루오로메틸)-4-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-시클로프로필-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    1-(2-클로로-6-플루오로-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)니코티노니트릴;
    (S)-1-((3-클로로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-메톡시-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)니코티노니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((4-메틸-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(1,6-나프티리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,6-나프티리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(1,5-나프티리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(4-(7-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)퀴놀린-7-카르보니트릴;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-메틸-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-메틸피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(2-플루오로피리딘-4-일)-2-메틸페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-플루오로-4-(2-플루오로피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-((2'-플루오로-5-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-메틸피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴;
    (S)-1-((5-플루오로-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-플루오로-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-플루오로피리딘-3-일)퀴놀린-7-카르보니트릴;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-3-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-5-카르보니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(3-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(퀴놀린-4-일)벤조니트릴;
    (S)-2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(5-플루오로-2-메틸피리딘-4-일)벤조니트릴;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-시아노페닐)-5-플루오로피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-1-((6-플루오로-2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    메틸 (5-((3-이소부틸아제티딘-3-일)메톡시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-2-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-5-(6-메틸피리다진-4-일)벤조니트릴;
    (S)-1-(2-(이속사졸-5-일)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (S)-4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)-2-메틸니코틴산;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-((디메틸아미노)메틸)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3-(메틸술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(메틸술포닐)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(2-(메틸술포닐)-4-(퀴놀린-4-일)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(6-플루오로퀴놀린-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-시클로프로필-4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    ((S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-(트리플루오로메톡시)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-2-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-(2-(디플루오로메틸)-4-(2-메틸피리미딘-4-일)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-아민 ;
    (S)-1-((2'-클로로-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2'-클로로-5'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-플루오로-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-클로로-6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    ((S)-1-((6-클로로-2'-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2-(디플루오로메틸)-6-(6-메틸피리다진-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (R)-2,4-디메틸-1-((6-(퀴놀린-4-일)-4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((2'-클로로-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-에틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-5'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(디플루오로메틸)-5-((2-히드록시-2,4-디메틸펜틸)옥시)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-올;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-6-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (R)-메틸 (5-((2-아미노-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜틸)옥시)-4-(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((2',4-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2-(플루오로메틸)-4-메틸펜탄-2-아민;
    (S)-N-(4-(4-((2-아미노-4-메틸펜틸)옥시)-3-플루오로페닐)피리딘-2-일)아세트아미드;
    (S)-1-((3-클로로-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-클로로-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-클로로-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2'-클로로-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',5-비스(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2',3'-디메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(7-메틸퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((2'-(디플루오로메틸)-4-메톡시-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(4-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)나프탈렌-1-일)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-((4-(퀴놀린-4-일)나프탈렌-1-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (4-(5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-2-일)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-메틸 (4-(2-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)피리미딘-5-일)피리딘-2-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2',4,6-트리메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4,6-디메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(퀴나졸린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-(4-(6-클로로퀴놀린-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((5-(퀴놀린-4-일)-3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-5-(트리플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(6-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-메틸피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',4-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(6-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(7-클로로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)-4-메틸피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(6-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-4-클로로-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(6-클로로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',4-디클로로-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(7-플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-6-(7-(트리플루오로메틸)퀴놀린-4-일)피리딘-3-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-클로로-2',3'-디메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((5-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[3,4'-비피리딘]-6-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-메틸 (6-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-5-(디플루오로메틸)-[3,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(5,7-디플루오로퀴놀린-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (R)-1-((5-(7-클로로퀴놀린-4-일)-3-(디플루오로메틸)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민; 및
    N-(4'-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-3'-메틸-[1,1'-비페닐]-3-일)아세트아미드;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 하기로부터 선택된 화합물:
    (S)-1-(4-(2-(디플루오로메틸)피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-(4-(2-메틸피리딘-4-일)-2-(트리플루오로메틸)페녹시)펜탄-2-아민;
    (S)-메틸 (5-((2-아미노-2,4-디메틸펜틸)옥시)-6-메틸-[2,4'-비피리딘]-2'-일)카르바메이트;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-2,4-디메틸-1-((2'-메틸-4-(트리플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)펜탄-2-아민;
    (S)-1-((4-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((6-(디플루오로메틸)-3'-플루오로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    (S)-1-((3-(디플루오로메틸)-5-(2-메틸피리미딘-4-일)피리딘-2-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민; 및
    (S)-1-((4-클로로-2'-메틸-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민;
    또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure pct00613

    여기서:
    A는
    Figure pct00614

    로부터 선택되고; 여기서 "
    Figure pct00615
    "는 B에 대한 부착 지점을 나타내고;
    B는 페닐 및 피리디닐로부터 선택되고;
    R1은 수소, 디플루오로메틸, 할로, 메톡시, 메틸, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, 및 트리플루오로메틸로부터 선택되고;
    R2는 수소, -CH2OH, 및 할로로부터 선택되고;
    R3은 수소, 시아노, 시클로프로필, 디플루오로메틸, 할로, 히드록시메틸, 메톡시, 메틸, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-원 방향족 고리로부터 선택되고;
    R4는 수소, 할로, 및 메틸로부터 선택되고;
    R5는 수소, 에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 메틸, 및 트리플루오로메틸로부터 선택된다.
  9. (S)-1-((2',6-비스(디플루오로메틸)-[2,4'-비피리딘]-5-일)옥시)-2,4-디메틸펜탄-2-아민인 화합물; 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제약상 허용되는 양의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  11. 어댑터 연관 키나제 1 (AAK1)을 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는, AAK1 활성을 억제하는 방법.
  12. 치료 유효량의 제1항의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 치료 또는 관리를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, AAK1 활성에 의해 매개되는 질환 또는 장애를 치료 또는 관리하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 질환 또는 장애가 알츠하이머병, 양극성 장애, 통증, 파킨슨병 및 정신분열증으로부터 선택된 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 통증이 신경병증성 통증인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 신경병증성 통증이 섬유근육통 또는 말초 신경병증인 방법.
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