BR112016022298B1 - Inibidores de biarilcinase e composição que os compreende - Google Patents

Inibidores de biarilcinase e composição que os compreende Download PDF

Info

Publication number
BR112016022298B1
BR112016022298B1 BR112016022298-9A BR112016022298A BR112016022298B1 BR 112016022298 B1 BR112016022298 B1 BR 112016022298B1 BR 112016022298 A BR112016022298 A BR 112016022298A BR 112016022298 B1 BR112016022298 B1 BR 112016022298B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
oxy
amine
dimethylpentan
methyl
pyridin
Prior art date
Application number
BR112016022298-9A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112016022298A2 (pt
Inventor
Guanglin Luo
Ling Chen
Carolyn Diane Dzierba
Jonathan L. Ditta
John E. Macor
Joanne J. Bronson
Original Assignee
Bristol-Myers Squibb Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol-Myers Squibb Company filed Critical Bristol-Myers Squibb Company
Publication of BR112016022298A2 publication Critical patent/BR112016022298A2/pt
Publication of BR112016022298B1 publication Critical patent/BR112016022298B1/pt

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/57—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/18—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/20—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hydrogen atoms and substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

INIBIDORES DE BIARILCINASE. A presente descrição refere-se, em geral, a compostos que podem inibir AAK1 (cinase associada ao adaptador 1), composições compreendendo tais compostos e métodos para inibir AAK1.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório USSN 62/061.591 depositado em 8 de Outubro de 2014 e Pedido de Patente Provisório USSN 61/973.942 depositado em 2 de Abril de 2014, por este meio incorporados por referência em suas totalidades.
[002] A presente descrição está geralmente direcionada aos compostos que podem inibir a cinase associada ao adaptador 1 (AAK1), composições compreendendo tais compostos, e métodos para inibir AAK1.
[003] A cinase associada ao adaptador 1 (AAK1) é um membro da família de Ark1/Prk1 de serina/treonina cinases. mRNA de AAK1 existe em duas formas de ligação denominadas curtas e longas. A forma longa predomina e é altamente expressa no cérebro e coração (Henderson e Conner, Mol. Biol. Cell. 2007, 18, 2698-2706). AAK1 é enriquecida em preparações sinaptossomais e é colocalizada com estruturas endocíticas em células cultivadas. AAK1 modula a endocitose revestida com claterina, um processo que é importante na reciclagem da vesícula sináptica e endocitose mediada por receptor. AAK1 associa-se com o complexo de AP2, um heterotetrâmero que une a carga de receptor ao revestimento de claterina. A ligação de claterina à AAK1 estimula a atividade de AAK1 cinase (Conner et. al., Traffic 2003, 4, 885-890; Jackson et. al., J. Cell. Biol. 2003, 163, 231-236). AAK1 fosforila a subunidade de mu-2 de AP-2, que promove a ligação de mu-2 à tirosina contendo motivos de escolha em receptores de carga (Ricotta et. al., J. Cell Bio. 2002, 156, 791-795; Conner e Schmid, J., Cell Bio. 2002, 156, 921-929). A fosforilação de Mu2 não é requerida para captação do receptor, mas a fosforilação realça a eficiência de internalização (Motely et. al., Mol. Biol. Cell. 2006, 17, 5298-5308).
[004] AAK1 foi identificada como um inibidor da sinalização de Neuregulina-1/ErbB4 em células PC12. A perda dá expressão de AAK1 por sinalização de gene mediada por interferência de RNA ou tratamento com o inibidor de cinase K252a (que inibe a atividade de AAK1 cinase) resulta na potencialização de excrescência de neurito mediada por Neuregulina-1. Estes tratamentos resultam na expressão aumentada de ErbB4 e acúmulo de ErbB4 em ou próximo à membrana plasmática (Kuai. al., Chemistry and Biology 2011, 18, 891-906). NRG1 e ErbB4 são genes de suscetibilidade à esquizofrenia putativos (Buonanno, Brain Res. Bull. 2010, 83, 122-131). SNPs em ambos os genes foram associados com endofenótipos da esquizofrenia múltiplo (Greenwood et. al., Am. J. Psychiatry 2011, 168, 930-946). Modelos de camundongo KO de Neuregulina 1 e ErbB4 mostraram mudanças morfológicas pertinentes de esquizofrenia e fenótipos comportamentais (Jaaro-Peled et. al., Schizophrenia Bulletin 2010, 36, 301-313; Wen et. al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010, 107, 1211-1216). Além disso, um único polimorfismo de nucleotídeo em um íntron do gene de AAK1 foi associado com a idade do início da doença de Parkinson (Latourelle et. al., BMC Med. Genet. 2009, 10, 98). Estes resultados sugerem que a inibição da atividade de AAK1 possa ter utilidade no tratamento da esquizofrenia, déficits cognitivos na esquizofrenia, doença de Parkinson, dor neuropática, transtorno bipolar, e doença de Alzheimer.
[005] Além disso, estudos usando as células Huh-7.5 indicam uma utilidade potencial para inibidores de AAK1 cinase no tratamento da infecção por hepatite C (HCV). A redução da proteína de AAK1 usando o silenciamento de gene mediado por interferência de RNA, tratamento com o inibidor de cinase sunitinibe (um inibidor de AAK1 potente), e superexpressão do mutante de sítio de fosforilação de Mu2 (substrato de AAK1) resultam todos na reunião de vírion de HCV reduzida. Além disso, os mesmos tratamentos foram mostrados para inibir a entrada de HCV, sugerindo que os inibidores de AAK1 podem romper dois estágios dependentes do hospedeiro do ciclo de vida do vírus (Neveu et. al., PLoS Pathog. 2012, 8, 1-16; Neveu et. al., J. Virol. 2015, postado online 4 fevereiro). Inibidores de AAK1 podem da mesma forma ser úteis contra o HIV e HBV (veja, por exemplo, Boge et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 15773-15778).
[006] Neste primeiro aspeto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (I)
[007] Um composto de fórmula (I)
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[008] A é selecionado a partir de
Figure img0002
Figure img0003
; em que
Figure img0004
denota o ponto de ligação a B;
[009] B é selecionado a partir de
Figure img0005
; em que "*" indica o ponto de ligação ao R5 e "**" indica o ponto de ligação ao anel A;
[0010] R1 é selecionado a partir de hidrogênio, amino, -CO2H, difluorometila, etila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, -NHC(O)CH3, - NHCO2CH3, trifluorometóxi, e trifluorometila;
[0011] R2 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, -CH2OH, halo, e metila;
[0012] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, ciclopropila, difluorometila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, metilsulfonila, trifluorometóxi, trifluorometila, -CH2N(CH3)2, e um anel aromático de cinco membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;
[0013] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, e metila;
[0014] R5 é selecionado a partir de
Figure img0006
[0015] R6 é selecionado a partir de hidrogênio, etila, fluorometila, difluorometila, metila, e trifluorometila; e
[0016] R7 é metila.
[0017] Em uma primeira modalidade do primeiro aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de
Figure img0007
[0018] Em uma segunda modalidade do primeiro aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é selecionado a partir de
Figure img0008
[0019] Em uma terceira modalidade, B é .
Figure img0009
[0020] Em uma quarta modalidade do primeiro aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
Figure img0010
[0021] Em um segundo aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (II)
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:
[0022] A é selecionado a partir de
Figure img0012
[0023] em que
Figure img0013
denota o ponto de ligação a B;
[0024] B é selecionado a partir de fenila e piridinila;
[0025] R1 é selecionado a partir de hidrogênio, difluorometila, halo, metóxi, metila, -NHC(O)CHβ, -NHCO2CH3, e trifluorometila;
[0026] R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, e halo;
[0027] R3 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, ciclopropila, difluorometila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, trifluorometóxi, trifluorometila, e um anel aromático de cinco membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre;
[0028] R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, e metila; e
[0029] R5 é selecionado a partir de hidrogênio, etila, fluorometila, difluorometila, metila, e trifluorometila.
[0030] Em uma primeira modalidade do segundo aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é selecionado a partir de
Figure img0014
[0031] Em uma segunda modalidade do segundo aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que B é piridinila. Em uma terceira modalidade, B é .
Figure img0015
em que
Figure img0016
denota o ponto de ligação a A e
Figure img0017
denota o ponto de ligação ao átomo de oxigênio.
[0032] Em uma quarta modalidade do segundo aspecto, a presente descrição fornece um composto de fórmula (II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que
[0033] A é selecionado a partir de
Figure img0018
[0034] B é
Figure img0019
[0035] Em um terceiro aspecto, a presente descrição fornece uma composição compreendendo uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0036] Em um quarto aspecto, a presente descrição fornece um método de inibir a atividade de cinase associada ao adaptador 1 (AKK1), compreendendo contatar AAK1 com um composto de fórmula (I),ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0037] Em um quinto aspecto, a presente descrição fornece um método para tratar ou controlar uma doença ou um transtorno mediado pela atividade de AAK1, o método compreende administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em uma quinta modalidade do quinto aspecto, a doença ou transtorno é selecionado a partir de doença de Alzheimer, transtorno bipolar, dor, doença de Parkinson, e esquizofrenia. Em uma segunda modalidade, a dor é dor neuropática. Em uma terceira modalidade, a dor neuropática é fibromialgia ou neuropatia periférica.
[0038] Outros aspectos da presente descrição podem incluir combinações adequadas das modalidades descritas aqui.
[0039] Ainda outros aspectos e modalidades podem ser encontrados na descrição fornecida aqui.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0040] Aspectos da descrição são ilustrados na Figura 1, que mostra resultados obtidos de um modelo de dor de formalina usando camundongos nocaute homozigotos de AAK1 (-/-) e suas ninhadas tipo selvagem (+/+). Os camundongos nocaute homozigotos de AAK1 (-/-) mostram uma clara redução igualmente na resposta à dor aguda e tônica em comparação às suas ninhadas tipo selvagem (+/+).
[0041] Esta descrição é baseada, em parte, na descoberta que os camundongos nocaute de AAK1 exibem uma alta resistência à dor. Esta descoberta induziu a uma pesquisa que levou à descoberta de inibidores de AAK1, composições compreendendo-os, e métodos de seu uso.
[0042] A descrição da presente divulgação aqui deveria ser interpretada em congruidade com as leis e princípios da ligação química. Em alguns exemplos pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio para acomodar um substituinte em qualquer determinado local.
[0043] Deve ser entendido que os compostos abrangidos pela presente descrição são aqueles que são apropriadamente estáveis para uso como agente farmacêutico.
[0044] Quando usado na presente especificação, os seguintes termos têm os significados indicados:
[0045] Todas as patentes, pedidos de patente e referências de literatura citadas na especificação estão aqui incorporados por referência em sua totalidade. No caso de inconsistências, a presente descrição, incluindo as definições, prevalecerá.
[0046] Quando aqui usado, as formas singulares "um", "uma", e "a/o" incluem referências plurais a menos que o contexto dite claramente de outra maneira.
[0047] Em alguns exemplos, o número de átomos de carbono em qualquer grupo particular é denotado antes da recitação do grupo. Por exemplo, o termo "C1-6 alquila" denota um grupo alquila contendo um a seis átomos de carbono. Onde estas designações existem, elas substituem todas as outras definições contidas aqui.
[0048] O termo "halo", quando aqui usado, refere-se a Br, Cl, F e/ou I.
[0049] Centros assimétricos podem existir nos compostos da presente descrição. Deve ser entendido que a descrição abrange todas as formas isoméricas estereoquímicas, ou misturas das mesmas, que possuem a capacidade de inibir AAK1. Os estereoisômeros individuais dos compostos podem ser sinteticamente preparados de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros quirais ou por preparação de misturas de produtos enantioméricos seguido por separação tal como conversão para uma mistura de diastereômeros seguido por separação ou recristalização, técnicas cromatográficas, ou separação direta de enantiômeros em colunas cromatográficas quirais. Compostos de partida de estereoquímica particular são comercialmente disponíveis ou podem ser feitos e solucionados por técnicas conhecidas na arte.
[0050] Certos compostos da presente descrição podem da mesma forma existir em formas conformacionais estáveis diferentes que podem ser separáveis. A assimetria torsional devido à rotação restringida em torno de uma único ligação assimétrica, por exemplo, por causa do impedimento estérico ou tensão do anel, pode permitir a separação de confôrmeros diferentes. A presente descrição inclui cada isômero conformacional destes compostos e misturas dos mesmos.
[0051] O termo "compostos da presente descrição", e expressões equivalentes, é pretendido abranger os compostos de fórmula (I), e enantiômeros, diastereômeros, farmaceuticamente aceitáveis e sais dos mesmos. Similarmente, referências aos intermediários são pretendidas abranger seus sais onde o contexto desse modo permita.
[0052] É pretendido que a presente descrição inclua todos os isótopos de átomos que ocorrem nos compostos presentes. Isótopos incluem aqueles átomos que têm o mesmo número atômico, porém, números de massa diferentes. Por meio de exemplo geral e sem limitação, os isótopos de hidrogênio incluem deutério e trício. Isótopos de carbono incluem 13C e 14C. Compostos isotopicamente rotulados da descrição geralmente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos aqui, usando um reagente isotopicamente rotulado apropriado no lugar do reagente não rotulado de outra maneira empregado. Tais compostos podem ter uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da atividade biológica. No caso dos isótopos estáveis, tais compostos podem ter o potencial de modificar favoravelmente as propriedades biológicas, farmacológicas ou farmacocinéticas.
[0053] Os compostos da presente descrição podem existir como sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável," quando aqui usado, representa sais ou formas zwitteriônicas dos compostos da presente descrição que são solúveis ou dispersíveis em água ou óleo, que estão dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos dos pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurável com uma relação benefício/risco razoável, e são efetivos para seu uso pretendido. Os sais podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos ou separadamente reagindo-se um átomo de nitrogênio adequado com um ácido adequado. Sais de adição de ácido representativos incluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digliconato, dibromidrato, dicloridrato, diidroiodeto, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, mesitilenossulfonato, metanossulfonato, naftilenossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, sucinato, tartarato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, para-toluenossulfonato, e undecanoato. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, e fosfórico, e ácidos orgânicos tais como oxálico, maleico, sucínico e cítrico.
[0054] Sais de adição de base podem ser preparados durante o isolamento final e purificação dos compostos reagindo-se um grupo carbóxi com uma base adequada tal como o hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion de metal ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os cátions de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio, bem como cátions de amina quaternária não tóxicos tais como amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N- metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibenzilamina, N,N- dibenzilfenetilamina, e N,N'-dibenziletilenodiamina. Outras aminas orgânicas representativas úteis para a formação de sais de adição de base incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, e piperazina.
[0055] Uma modalidade desta descrição abrange métodos de inibir a cinase associada ao adaptador 1 (AAK1), ambos in vitro e in vivo, que compreende contatar a AAK1 com um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0056] Quando é possível que, para uso em terapia, quantidades terapeuticamente efetivas de um composto de fórmula (I), bem como sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, podem ser administradas como a substância química crua, é possível apresentar o ingre-diente ativo como uma composição farmacêutica. Adequadamente, a descrição também fornece composições farmacêuticas, que incluem quantidades terapeuticamente efetivas de compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0057] A menos que de outra maneira indicado, uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto é uma quantidade suficiente para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou administração de uma doença ou condição, ou retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita os sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico.
[0058] O termo "quantidade terapeuticamente efetiva," quando aqui usado, refere-se a uma quantidade de um composto ou compostos suficientes para fornecer um benefício terapêutico no tratamento ou administração de uma doença ou condição, ou retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados com a doença ou condição. Uma "quantidade terapeuticamente efetiva" de um composto significa uma quantidade de agente terapêutico, sozinho ou em combinação com outras terapias que fornecem um benefício terapêutico no tratamento ou administração da doença ou condição. O termo "quantidade terapeuticamente efetiva" pode abranger uma quantidade que melhora a terapia global, reduz ou evita os sintomas ou causas de uma doença ou condição, ou aumenta a eficácia terapêutica de outro agente terapêutico. Quando aplicado a um ingrediente ativo individual, administrou sozinho, o termo refere-se apenas àquele ingrediente. Quando aplicado a uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingredientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrados em combinação, serialmente, ou simultaneamente. Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são como descrito acima. O(s) veículo(s), diluente(s), ou excipiente(s) deve(m) ser aceitável(áveis) no sentido de ser compatível(veis) com os outros ingredientes da formulação e não danoso(s) ao recipiente do(s) mesmo(s). De acordo com outro aspecto da presente descrição, é da mesma forma fornecido um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica incluindo a mistura de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "farmaceuticamente aceitável", quando aqui usado, refere-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que estão dentro do escopo do diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de pacientes sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação comensurável com uma relação benefício/risco razoável, e são efetivos para o seu uso pretendido.
[0059] Formulações farmacêuticas podem ser apresentadas em formas de dose unitária que contêm uma quantidade pré-determinada de ingrediente ativo por dose unitária. Os níveis de dosagem dentre cerca de 0,01 e cerca de 250 miligramas por quilograma ("mg/kg") de peso corporal por dia, preferivelmente entre cerca de 0,05 e cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia dos compostos da presente descrição são típicos em uma monoterapia para a prevenção e tratamento de doença. Tipicamente, as composições farmacêuticas desta descrição serão administradas de cerca de 1 a cerca de 5 vezes por dia ou alternativamente, como uma infusão contínua. Tal administração pode ser usada como uma terapia crônica ou aguda. A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinado com os materiais veículo para produzir uma única forma de dosagem variará, dependendo da condição a ser tratada, da severidade da condição, do tempo de administração, da rotina de administração, da taxa de excreção do composto empregado, da duração de tratamento, e da idade, gênero, peso e condição do paciente. Formulações de dosagem unitária preferidas são aquelas contendo uma dose diária ou subdose, como aqui acima relacionado, ou uma fração apropriada da mesma, de um ingrediente ativo. O tratamento pode ser iniciado substancialmente com dosagens pequenas menores que a dose ideal do composto. Depois disso, a dosagem é aumentada por incrementos pequenos até que o efeito ideal sob as circunstâncias seja alcançado. Em geral, o composto é mais desejavelmente administrado a um nível de concentração que geralmente proporcionará resultados efetivos sem causar qualquer efeito colateral prejudicial ou danoso.
[0060] Quando as composições desta descrição compreendem uma combinação de um composto da presente descrição e um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais, tanto o composto quanto o agente adicional está normalmente presente em níveis de dosagem dentre cerca de 10 a 150 %, e mais preferivelmente entre cerca de 10 e 80% da dosagem normalmente administrada em um regime de monoterapia.
[0061] Os compostos da descrição podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais. Por exemplo, quando usado para o tratamento da dor, possíveis agentes adicionais incluem agentes imunossupressores, agentes anti-inflamatórios e/ou outros agentes usados no tratamento da dor.
[0062] Imunossupressores adequados para uso nos métodos e composições desta descrição incluem aqueles conhecidos na técnica. Exemplos incluem aminopterina, azatioprina, ciclosporina A, D- penicilamina, sais de ouro, hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minociclina, rapamicina, sulfassalazina, tacrolimus (FK506), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Um imunossupressor particular é metotrexato.
[0063] Exemplos adicionais de imunossupressores incluem anticorpos anti-TNF, tais como adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercepte, e infliximabe. Outros incluem bloqueadores de interleucina-1, tal como anacinra. Outros incluem anticorpos de célula anti-B (CD20), tal como rituximabe. Outros incluem bloqueadores de ativação de célula T, tal como abatacepte.
[0064] Outros imunossupressores incluem inibidores de inosina monofosfato desidrogenase, tais como micofenolato mofetila (CellCept®) e ácido micofenólico (Myfortic®).
[0065] Fármacos anti-inflamatórios adequados para uso nos métodos e composições desta descrição incluem aqueles conhecidos na técnica. Exemplos incluem glicocorticoides e NSAIDs. Exemplos de glicocorticoides incluem aldosterona, beclometasona, betametasona, cortisona, desoxicorticosterona, dexametasona, fludrocortisonas, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona, triancinolona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0066] Exemplos de NSAID incluem salicilatos (por exemplo, aspirina, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina magnésio, diflunisal, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salicilato de salicila, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), ácidos arilalcanoicos (por exemplo, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bronfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), ácidos arilpropiônicos (por exemplo, ibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno, cetorolaco, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, ácido tiaprofênico, suprofeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), ácidos arilantranílicos (por exemplo, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), derivados de pirazolidina (por exemplo, azapropazona, metamizol, oxifembutazona, fenilbutazona, sulfimprazona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), oxicans (por exemplo, lornoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), inibidores de COX-2 (por exemplo, celecoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe, parecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos), e sulfonanilidas (por exemplo, nimesulida e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos).
[0067] Outros agentes usados no tratamento da dor (incluindo, porém, não limitados a dor neuropática e inflamatória) incluem, porém, não são limitados a, agentes tais como pregabalina, lidocaína, duloxetina, gabapentina, carbamazepina, capsaicina, e outros inibidores de recaptação de serotonina/norepinefrina/dopamina, e opiáceos (tais como oxicontina, morfina e codeína).
[0068] No tratamento da dor causada por uma doença ou condição conhecida, tal como diabetes, infecção (por exemplo, herpes zoster ou infecção por HIV), ou câncer, os compostos da descrição podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos ou profiláticos adicionais direcionados à doença ou condição subjacente. Por exemplo, quando usados para tratar neuropatia diabética, os compostos da descrição podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes antidiabéticos, agentes anti- hiperglicêmicos, agentes hipolipidêmicos/de redução de lipídeo, agentes antiobesidade, agentes anti-hipertensivos e supressores de apetite. Exemplos de agentes antidiabéticos incluem biguanidas (por exemplo, metformina, fenformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose, miglitol), insulinas (incluindo secretagogos de insulina e sensibilizadores de insulina), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida, gliclazida, clorpropamida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, Glucovance), tiazolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona, e pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonistas duais de PPAR alfa/gama, inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores da proteína de ligação de ácido graxo (aP2), peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP- 1) ou outros agonistas do receptor de GLP-1, inibidores de dipeptidil peptidase IV (DPP4), e inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) (por exemplo, dapagliflozina, canagliflozina e LX-4211).
[0069] Formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer rotina apropriada, por exemplo, pela rotina oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual, ou transdérmica), vaginal ou parenteral (incluindo subcutânea, intracutânea, intramuscular, intra-articular, intrassinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa ou intradérmica ou infusões). Tais formulações podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica de farmácia, por exemplo, trazendo em associação o ingrediente ativo com o(s) veículo(s) ou excipiente(s). A administração oral ou administração por injeção é preferida.
[0070] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas tais como cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestíveis ou cremes; ou emulsões líquidas de óleo-em-água ou emulsões de água-em-óleo.
[0071] Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um portador inerte oral, farmaceuticamente aceitável, não tóxico, inerte tal como etanol, glicerol, água e similares. Pós são preparados fragmentando-se o composto em um tamanho bem adequado e misturando-se com um portador farmacêutico similarmente fragmentado tal como um carboidrato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Agente flavorizante, preservativo, de dispersão e corante podem da mesma forma estar presentes.
[0072] As cápsulas são feitas preparando-se uma mistura em pó, como descrito acima, e enchendo-se os revestimentos de gelatina formados. Deslizantes e lubrificantes tal como sílica coloidal, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio, ou polietileno glicol sólido podem ser adicionados em mistura em pó antes da operação de enchimento. Um agente de desintegração ou de solubilização tal como ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbonato de sódio pode da mesma forma ser adicionado para melhorar a disponibilidade do medicamento quando a cápsula é ingerida.
[0073] Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados, lubrificantes, agentes de desintegração e agentes corantes podem da mesma forma ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tal como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tal como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, e similares. Lubrificantes usados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, betonita, goma xantana, e similares. Comprimidos são formulados, por exemplo, preparando-se uma mistura em pó, granulando-se ou carregando-se, adicionando-se um lubrificante e desintegrante, e prensando-se em comprimidos. Uma mistura em pó é preparada misturando-se o composto, fragmentado de forma adequada, com um diluente ou base como descrito acima, e opcionalmente, com um aglutinante tal como carboximetilcelulose, um aliginato, gelatinizando-se, ou polivinil pirrolidona, um retardante de solução tal como parafina, um acelerador de reabsorção tal como um sal quaternário e/ou agente de absorção tal como betonita, caulim ou fosfato de dicálcio. A mistura em pó pode ser granulada umectando-se com um aglutinante tal como xarope, pasta de amido, mucilagem de acácia, ou soluções de materiais celulósicos ou poliméricos e forçando-se por uma tela. Como uma alternativa para granulação, a mistura em pó pode ser passada pela máquina de comprimido e o resultado é pedaços imperfeitamente formados quebrados em grânulos. Os grânulos podem ser lubrificados para prevenir a aderência às matrizes de formação de comprimidos por meio da adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral. A mistura lubrificada é em seguida prensada em comprimidos. Os compostos da presente descrição podem da mesma forma ser combinados com um portador inerte de fluxo livre e prensado em comprimidos diretamente sem passar pelas etapas de granulação ou carregamento. Um revestimento protetor claro ou opaco que consiste em um revestimento de selagem de verniz, um revestimento de açúcar ou material polimérico, e um revestimento de polimento de cera pode ser fornecido. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para distinguir as dosagens unitárias diferentes.
[0074] Fluidos orais tais como solução, xaropes e elixires podem ser preparados em forma de unidade de dosagem de forma que uma determinada quantidade contenha uma quantidade pré-determinada do composto. Xaropes podem ser preparados dissolvendo-se o composto dentro uma solução aquosa adequadamente aromatizada, enquanto os elixires são preparados pelo uso de um veículo não tóxico. Solubilizantes e emulsificadores tais como alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, preservativos, aditivo de sabor tal como óleo de hortelã ou adoçantes naturais, ou sacarina ou outros adoçantes artificiais, e similares podem da mesma forma ser adicionados.
[0075] Onde apropriado, as formulações de unidade de dosagem para administração oral podem ser microencapsuladas. A formulação pode da mesma forma ser preparada para prolongar ou sustentar a liberação como, por exemplo, revestindo-se ou incluindo-se o material particulado em polímeros, cera, ou similares.
[0076] Os compostos de fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, podem da mesma forma ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, tal como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
[0077] Os compostos de fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem da mesma forma ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto são acopladas. Os compostos podem da mesma forma ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poliidroxipropilmetacrilamidafenol, poliidroxietilaspartamidafenol, ou polietilenooxidopolilisina substituídos com resíduos de palitoíla. Além disso, os compostos podem ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis no alcance da liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, polépsilon caprolactona, ácido poliidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacrilatos, e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[0078] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração transdérmica podem ser apresentadas como emplastros discretos destinados a permanecer em contato íntimo com a epiderme do recipiente durante um período prolongado de tempo. Por exemplo, o ingrediente ativo geralmente pode ser liberado do emplastro por iontoforese como descrito em Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.
[0079] As formulações farmacêuticas adaptadas para administração tópica podem ser formuladas como unguentos, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis, ou óleos.
[0080] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração retal podem ser apresentadas como supositórios ou como enemas.
[0081] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração nasal em que o veículo é um sólido inclua um pó grosseiro que tem um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons que são administrados da maneira na qual a inalação é tomada, isto é, por inalação rápida pela passagem nasal de um recipiente do pó mantido próximo ao nariz. Formulações adequadas em que o veículo é um líquido, para administração como um spray nasal ou gotas nasais, incluem soluções aquosas ou oleosas do ingrediente ativo.
[0082] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração por inalação incluem poeiras ou névoas de partícula fina, que podem ser geradas por meio de vários tipos de aerossóis, nebulizadores ou insufladores com dosímetro, pressurizados.
[0083] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações em spray.
[0084] Formulações farmacêuticas adaptadas para administração parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, e solutos que tornam a formulação isotônica com o sangue do recipiente pretendido; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas que podem incluir agentes de suspensão e agentes espessantes. As formulações podem ser apresentadas em recipientes de dose unitária ou recipientes de múltiplas doses, por exemplo, ampolas e frasconetes selados, e podem ser armazenados em uma condição seca por congelamento (liofilizada) que requer apenas a adição do veículo líquido estéril, por exemplo, água para injeções, imediatamente antes do uso. Soluções e suspensões de injeção extemporâneas podem ser preparadas de pós estéreis, grânulos, e comprimidos.
[0085] Deve ser entendido que além dos ingredientes particularmente mencionados acima, as formulações podem incluir outros agentes convencionais na técnica tendo consideração ao tipo de formulação em questão, por exemplo, aquelas adequadas para administração oral podem incluir os agentes flavorizantes.
[0086] O termo "paciente" inclui humano e outros mamíferos.
[0087] A menos que de outra maneira indicado, os termos "controlar", "controlando", e "controle" abrange a prevenção do retorno da doença ou transtorno especificado em um paciente que já sofreu da doença ou transtorno, e/ou prolongamento do tempo que um paciente tem sofrido da doença ou transtorno permanece em remissão. Os termos abrangem a modulação do limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou transtorno, ou mudança do modo que um paciente responde à doença ou transtorno.
[0088] O termo "tratando" refere-se a: (i) impedimento de uma doença, transtorno ou condição de ocorrer em um paciente que pode estar predisposto à doença, transtorno e/ou condição, porém, ainda não foi diagnosticado como tendo; (ii) inibição da doença, transtorno, ou condição, isto é, interrupção de seu desenvolvimento; e (iii) alívio da doença, transtorno ou condição, isto é, causando a regressão da doença, transtorno e/ou condição.
[0089] É pretendido que esta descrição abranja os compostos tendo a Fórmula (I) quando preparados por processos sintéticos ou por processos metabólicos incluindo aqueles que ocorrem no corpo humano ou animal (in vivo) ou processos que ocorrem in vitro.
EXEMPLOS
[0090] A presente descrição será descrita agora com relação a certas modalidades que não se pretende que limitem seu escopo. Pelo contrário, a presente descrição abrange todas as alternativas, modificações, e equivalentes visto que podem ser incluídos dentro do escopo das reivindicações. Desse modo, os exemplos seguintes, que incluem as modalidades específicas, ilustrarão uma prática da presente descrição, sendo compreendido que os exemplos são com a finalidade de ilustração de certas modalidades e são apresentados para fornecer o que acredita-se ser a descrição mais útil e facilmente compreendida de seus procedimentos e aspectos conceituais.
[0091] As abreviações usadas no presente pedido, incluindo particularmente nos esquemas e exemplos ilustrativos que seguem, são bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Algumas das abreviações usadas são como segue: MeOH para metanol; min para minutos, EtOAc ou ETOAC para acetato de etila; h ou hr ou hrs para horas; Ph3P para trifenilfosfina, DIAD para azodicarboxilato de diisopropila; TA ou ta ou t.a. para temperatura ambiente ou tempo de retenção (o contexto ditará); tR para tempo de retenção; EtOH para etanol; DMSO para dimetilsulfóxido; THF para tetra-hidrofurano; dppf para difenilfosfinoferroceno; TFA para ácido trifluoracético; NMP para N- metilpirrolidina; CBz ou Cbz para benziloxicarbonila; DCM para diclorometano; IPA para álcool isopropílico; DMAP para N,N- dimetilaminopiridina; BOC ou Boc para terc-butoxicarbonila; (BOC)2O para dicarbonato de di-terc-butila/DMF para N,N-dimetilformamida; OAc para acetato; Cbz para carbobenzilóxi; TMS para trimetilsilano; LDA para diisopropilamida de lítio; MOM-Cl para clorometil metil éter; KHMDS para hexametildissilazida de potássio; KOtBu para terc- butóxido de potássio; DAST para trifluoreto de dietilaminossúlfur; BuOH para n-butanol; n-BuLi para n-butilítio; e NBS para N-bromossucinimida.
[0092] Os compostos da presente descrição podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção bem como outros métodos sintéticos conhecidos por aqueles de experiência ordinária na técnica. As reações são realizadas em solventes apropriados aos reagentes e materiais empregados e adequados para a transformação que é afetada. Da mesma forma, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a escolha de solventes, temperatura de reação, duração da experiência e procedimentos de preparação, são escolhidas ser o padrão de condições para aquela reação, que deveria ser reconhecida facilmente por alguém versado na técnica. É compreendido por alguém versado na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias porções da molécula deve ser compatível com os reagentes e reações propostos. Tais restrições para os substituintes que são compatíveis com as condições de reação ficarão facilmente evidentes por alguém versado na técnica e métodos alternados devem ser usados em seguida.
[0093] Os compostos de Fórmula Ia podem ser sintetizados seguindo o Esquema Geral I. As duas reações principais, acoplamento de Suzuki e formação de éter, poderiam alternar como mostrado dependendo dos materiais de partida comercialmente disponíveis. Os substratos de acoplamento de Suzuki, ácidos borônicos/boronatos, foram comercialmente disponibilizados ou preparados de intermediários de halogênio correspondentes (Cl/Br/I) com várias condições de literatura padrão. A formação do éter pode ser alcançada por SNAR quando um intermediário de flúor (Fórmula IV) está disponível, por reação de Mitsunobu ou alquilação com álcool de amino adequado quando um OH está disponível (Fórmula III/V), e pela reação de formação de éter catalisada por Pd de Buchwald quando um intermediário de Cl (Fórmula III/V) está disponível. Em casos onde R5 é maior que H, uma forma ativada do álcool de amino (Fórmula VII) foi usada como o reagente de alquilação de OH. Às vezes NH2 e OH foram protegidos e desprotegidos durante a sequência de reação. Esquema Geral I:
Figure img0020
[0094] Nos exemplos seguintes, espectros de RMN de próton foram registrados em um espectrômetro de RMN de Bruker 400 ou 500 MHz. Os desvios químicos são relatados em valores δ relativos a tetrametilsilano. Cromatografia líquida (LC)/espectros de massa foram conduzidos em uma LC de Shimadzu acoplada a um Waters Micromass ZQ usando pelo menos um dos seguintes métodos. Método de LC/MS A:
[0095] Coluna: Phenomenex LUNA C18, 30x2, 3 μm; Solvente A = 5% de MeOH: 95% de Água:10mM de Acetato de Amônio; Solvente B = 95% de MeOH:5% de Água: Acetato de Amônio a 10 mM; Solvente B = 95% de MeOH:5% de Água:Acetato de Amônio a 10 mM; Taxa de fluxo: 1 ml/min; B de partida = 0%; B Final = 100%; Tempo de Gradiente = 2 min; Tempo de Funcionamento: 3 min. LC/MS Método B:
[0096] Coluna : Phenomenex LUNA C18, 30 x 2, 3 μm; Solvente A = 10 % de MeOH: 90% de Água:0,1%TFA; Solvente B = 90% de MeOH:10% de Água:0,1%TFA; Taxa de fluxo: 1 ml/min; B de partida = 0%; B Final = 100%; Tempo de Gradiente = 2 min; Tempo de Funcionamento: 3 min. LC/MS Método C:
[0097] Coluna : Phenomenex LUNA C18, 30 x 2, 3 μm; Solvente A = 5 % de MeOH: 95% de Água:Acetato de Amônio a 10 mM; Solvente B = 95% de MeOH:5% de Água:Acetato de Amônio a 10 mM; Taxa de fluxo: 0,8 ml/min; B de partida = 0%; B Final = 100%; Tempo de Gradiente = 4 min; Tempo de Funcionamento: 5 min. Exemplo 1 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure img0021
Parte A: N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida
[0098] A uma mistura de 4-bromopiridin-2-amina (3,11 g, 17,98 mmol) em CH2Cl2 (60 mL) a 0 °C foram adicionados cloreto de acetila (1,406 mL, 19,77 mmol) e piridina (1,745 mL, 21,57 mmol). A mistura foi aquecida a ta e agitada durante 2 h. A reação foi extinguida com água e diluída com EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para obter N-(4-bromopiridin-2-il)acetamida (3,82 g, 17,05 mmol, 95% de rendimento) como um sólido branco. O material foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 215,0 [(M+H)+, calculado C7H8Br1N2O1, 215,0]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,61 min.
Figure img0022
Parte B: N-(4-(3-flúor-4-hidroxifenil)piridin-2-il)acetamida
[0099] A um frasco de 15 mL foram adicionados N-(4-bromopiridin- 2-il)acetamida (205,8 mg, 0,957 mmol), ácido (3-flúor-4- hidroxifenil)borônico (239 mg, 1,531 mmol) e Na2CO3 (1,435 mL, 2,87 mmol) em dioxano (3 mL) sob nitrogênio para produzir uma solução incolor. Dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (39,4 mg, 0,048 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 130 °C (micro-ondas) durante 2 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para obter N-(4-(3-flúor-4-hidroxifenil)piridin-2- il)acetamida (200 mg, 0,812 mmol, 85% de rendimento) como um sólido castanho. LCMS (ESI) m/e 247,0 [(M+H)+, calculado C13H12F1N2O2, 247,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,51 min.
Figure img0023
Parte C: (S)-2-(1-hidróxi-4-metilpentan-2-il)isoindolina-1,3-diona
[00100] A um frasco com base arredondada de 250 mL foram adicionados (S)-3-amino-5-metilexan-1-ol (2,166 g, 16,51 mmol) e isobenzofuran-1,3-diona (2,445 g, 16,51 mmol) em tolueno (60 mL) para produzir uma suspensão incolor. A mistura foi aquecida a 110 °C durante 16 h. Os voláteis foram removidos sob alto vácuo para proporcionar (S)-2-(1-hidróxi-4-metilpentan-2-il)isoindolina-1,3-diona (4,08 g, 16,51 mmol, rendimento quantitativo) como um óleo denso amarelo claro. LCMS (ESI) m/e 246,2 [(M-H)+, calculado C14H16N1O3, 246,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,88 min.
Figure img0024
Parte D: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)óxi)-3- fluorofenil)piridin-2-il)acetamida
[00101] A um frasco com base arredondada de 50 mL foram adicionados (S)-2-(1-hidróxi-4-metilpentan-2-il)isoindolina-1,3-diona (93 mg, 0,375 mmol), Ph3P (123 mg, 0,468 mmol) e (S)-2-(1-hidróxi-4- metilpentan-2-il)isoindolina-1,3-diona (93 mg, 0,375 mmol) em tetra- hidrofurano (1 mL) para produzir uma suspensão castanha. DIAD (0,091 mL, 0,468 mmol) foi adicionado gota a gota em ta. A solução castanha clara resultante foi agitada em ta durante 19 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um óleo castanho que foi levado diretamente para a próxima reação. LCMS (ESI) m/e 476,3 [(M+H)+, calculado C27H27F1N3O4, 476,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,21 min.
Figure img0025
Parte E: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) acetamida
[00102] A um frasco com base arredondada de 50 mL foi adicionado (S)- N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil) piridin-2- il)acetamida (148 mg, 0,312 mmol) em EtOH (2 mL) para produzir uma solução castanha. Hidrazina (0,049 mL, 1,560 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida a 60 °C durante 2 h. A solução foi resfriada em ta e foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em MeOH, filtrado e purificado por HPLC prep. (24 mg, 0,069 mmol, 22% de rendimento durante 3 etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,12 (dt, J = 11,9, 5,4 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 13,0, 6,5 Hz, 1 H), 1,33 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,0 Hz, 1 H), 1,26 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,5 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 346,2 [(M+H)+, calculado C19H25F1N3O2, 346,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,89 min. Síntese Alternativa do Exemplo 1 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0026
Parte 2A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato
[00103] A um frasco de 15 mL foram adicionados (S)-terc-butil (1- hidróxi-4-metilpentan-2-il)carbamato (172 mg, 0,792 mmol), Ph3P (260 mg, 0,990 mmol) e 4-bromo-2-fluorofenol (126 mg, 0,660 mmol) em tetra- hidrofurano (2 mL) para produzir uma solução castanha. DIAD (0,180 mL, 0,924 mmol) foi adicionado em ta. A solução castanha clara resultante foi agitada em ta durante 16 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar um óleo castanho, que foi diretamente purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (até 60% de EtOAc/hexano para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-4-metilpentan-2- il)carbamato (249 mg, 0,638 mmol, 97% de rendimento) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,24 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,21 - 7,16 (m, 1 H), 6,90 - 6,81 (m, 1 H), 4,83 - 4,69 (m, 1 H), 4,08 - 3,92 (m, 3 H), 1,71 (dp, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,59 - 1,49 (m, 2 H), 1,47 (d, J = 3,8 Hz, 9 H), 0,96 (dd, J = 6,6, 4,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 412,1 [(M+Na)+, calculado C17H25BrFNNaO3, 412,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,41 min.
Figure img0027
Parte 2B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-fluorofenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato
[00104] A um frasco de 15 mL foram adicionados N-(4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (208 mg, 0,792 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-fluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato (258 mg, 0,66 mmol) e Na2CO3 (0,990 mL, 1,980 mmol) em dioxano (2 mL) sob nitrogênio para produzir uma suspensão incolor. Dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (27,1 mg, 0,033 mmol) foram adicionados sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 130 °C (micro-ondas) durante 2 h. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (até 70% de EtOAc/hexano) para proporcionar o produto desejado (200 mg, 0,449 mmol, 68% de rendimento durante duas etapas) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,79 (s, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,50 - 7,38 (m, 2 H), 7,21 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,12 - 3,96 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,74 (dq, J = 13,5, 6,5, 6,1 Hz, 1 H), 1,63 - 1,52 (m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,98 (dd, J = 6,6, 3,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 446,2 [(M+H)+, calculado C24H33F1N3O4, 446,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,11 min.
Figure img0028
Parte 2C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2- il) acetamida
[00105] A um frasco com base arredondada de 50 mL foram adicionados (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2- fluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (202 mg, 0,453 mmol) em diclorometano (2 mL) para produzir uma solução incolor. TFA (0,5 mL) foi adicionado, e a solução castanha resultante foi agitada em ta durante 1 h. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e basificado com NaOH a 1N. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (155 mg, 0,449 mmol, 99% de rendimento) como um óleo levemente castanho: 1H RMN e LCMS correspondem àquela da previamente preparada; 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -133,47. Exemplo 2 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metoxifenil)piridin-2-il)acetamida
Figure img0029
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0030
Parte A: N-(4-(3-metóxi-4-hidroxifenil)piridin-2-il)acetamida LCMS (ESI) m/e 259,1 [(M+H)+, calculado C14H15N2O3, 259,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,51 min.
Figure img0031
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil)óxi)-3- metoxifenil)piridin-2-il)acetamida
[00106] LCMS (ESI) m/e 488,3 [(M+H)+, calculado C28H30N3O5, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,17 min.
Figure img0032
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metoxifenil)piridin-2- il)acetamida.
[00107] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- metoxifenil) piridin-2-il)acetamida (14,9 mg, 0,042 mmol, 80% de rendimento para a etapa final) como uma espuma levemente castanha: 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,32 - 7,22 (m, 2 H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,78 (dd, J = 9,4, 6,9 Hz, 1 H), 3,09 (p, J = 5,5, 5,1 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 1 H), 1,32 (ddd, J = 13,5, 8,6, 5,0 Hz, 1 H), 1,24 (ddd, J = 13,6, 8,7, 5,5 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 358,2 [(M+H)+, calculado C20H28N3O3, 358,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,70 min. Exemplo 3 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0033
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0034
Parte A: (S)-5-bromo-2-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil) óxi) benzonitrila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,86 (dd, J = 5,4, 3,0 Hz, 2 H), 7,74 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2 H), 7,63 - 7,55 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,85 (tdd, J = 9,8, 5,6, 3,9 Hz, 1 H), 4,57 (t, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,32 (dd, J = 9,3, 5,7 Hz, 1 H), 2,28 - 2,14 (m, 1 H), 1,66 - 1,53 (m, 2 H), 1,00 (d, J = 5,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427,1 [(M+H)+, calculado C21H20Br1N2O3, 427,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,29 min.
Figure img0035
Parte B: (S)-N-(4-(3-ciano-4-((2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)-4-metilpentil) óxi) fenil)piridin-2-il)acetamida. LCMS (ESI) m/e 483,3 [(M+H)+, calculado C28H27N4O4, 483,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,06 min.
Figure img0036
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il) acetamida
[00108] Acetamida foi parcialmente hidrolisada (veja o Exemplo 4), e os dois produtos foram separados e identificados. Foi obtido (S)-N-(4- (4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il)acetamida (10,1 mg, 0,028 mmol, 23% de rendimento) como uma espuma incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1 H), 8,39 - 8,32 (m, 2 H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 9,3, 5,0 Hz, 1 H), 3,99 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,12 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,84 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,42 - 1,31 (m, 1 H), 1,27 (dq, J = 14,0, 7,0, 6,2 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 353,2 [(M+H)+, calculado C20H25N4O2, 353,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,44 min. Exemplo 4 (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0037
[00109] O material hidrolisado do Exemplo 3 foi identificado como (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-aminopiridin-4-il)benzonitrila (10,1 mg, 0,030 mmol, 26% de rendimento) como uma espuma incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,82 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 5,97 (s, 2 H), 4,03 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1 H), 3,96 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,10 (s, 1 H), 1,84 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,35 (q, J = 9,3, 6,6 Hz, 1 H), 1,26 (dq, J = 13,7, 6,8, 6,1 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311,2 [(M+H)+, calculado C18H23N4O1, 311,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,35 min. Exemplo 5 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0038
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0039
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(trifluorometil) fenóxi)-4- metilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,71 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,03 (p, J = 7,2 Hz, 3 H), 1,68 (hept, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,55 - 1,48 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 0,95 (dd, J = 6,6, 4,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 462,1 [(M+Na)+, calculado C18H25Br1F3N1Na1O3, 462,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,45 min.
Figure img0040
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,50 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,13 - 4,04 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,70 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 1 H), 1,54 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 0,96 (d, J = 2,8 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 2,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 496,2 [(M+H)+, calculado C25H33F3N3O4, 446,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,28 min.
Figure img0041
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil) piridin-2-il)acetamida
[00110] (221 mg, 0,531 mmol, rendimento quantitativo para a etapa final) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,15 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 8,7, 3,6 Hz, 1 H), 3,85 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 1 H), 3,32 (qd, J = 7,0, 3,6 Hz, 1 H), 2,25 (s, 3 H), 1,80 (dp, J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H), 1,57 (s, 2 H), 1,38 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 62,40; LCMS (ESI) m/e 394,2 [(M-H)-, calculado C20H23F3N3O2, 394,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,97 min. Exemplo 6 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi)fenil)piridin-2- il) acetamida
Figure img0042
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0043
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(trifluorometóxi) fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 - 7,33 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,78 - 4,61 (m, 1 H), 4,09 - 3,90 (m, 3 H), 1,68 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H), 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 0,95 (dd, J = 6,6, 5,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478,1 [(M+Na)+, calculado C18H25Br1F3N1Na1O4, 478,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 2,45 min.
Figure img0044
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-(trifluorometóxi) fenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,13 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,56 (q, J = 1,3 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 5,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,77 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,12 - 3,98 (m, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 1,73 (dq, J = 13,7, 7,1, 6,4 Hz, 1 H), 1,55 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 0,97 (dd, J = 6,6, 4,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 512,2 [(M+H)+, calculado C25H33F3N3O5, 512,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,29 min.
Figure img0045
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil) piridin-2-il)acetamida
[00111] (225 mg, 0,520 mmol, 95% de rendimento para a etapa final) como uma espuma branca. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,59 (s, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,00 (dd, J = 8,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,80 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 1 H), 3,31 (qd, J = 7,1, 3,7 Hz, 1 H), 2,23 (s, 3 H), 1,86 - 1,72 (m, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,63 (s, 2 H), 1,35 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 0,95 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -58,10; LCMS (ESI) m/e 412,1 [(M+H)+, calculado C20H25F3N3O3, 412,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,99 min. Exemplo 7 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida
Figure img0046
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato
[00112] DIAD (0,090 mL, 0,464 mmol) foram adicionados a uma solução de trifenilfosfina (0,097 g, 0,371 mmol), 4-bromo-2-metilfenol (0,069 g, 0,371 mmol) e (S)-terc-butil (1-hidróxi-4-metilpentan-2- il)carbamato (0,0672 g, 0,309 mmol) em THF (1,5 mL) em ta sob N2. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0 a 25% de acetato de etila em hexanos). RMN e LCMS mostraram que o produto continha o material de partida (4-bromo-2-metoxifenol). Esta mistura foi apreendida em acetato de etila e lavada com NaOH a 1N (2X) e água (1X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenóxi)- 4-metilpentan-2-il)carbamato (31,2 mg, 0,081 mmol, 26% de rendimento) como uma cera incolor. LCMS (ESI) m/e 408,1 [(M+Na)+, calculado C18H28BrNO3Na, 408,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,44 min.
Figure img0047
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato
[00113] Uma mistura de carbonato de sódio (0,061 mL, 0,121 mmol), N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) acetamida (0,028 g, 0,105 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-metilfenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato (0,0312 g, 0,081 mmol) em dioxano (1 mL) foi purgada com nitrogênio 5 vezes. PdCh(dppf) (5,91 mg, 8,08 μmol) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (1X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi usado no estado em que se encontra na próxima reação. LCMS (ESI) m/e 442,3 [(M+H)+, calculado C25H36N3O4, 442,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,13 min.
Figure img0048
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2-il) acetamida
[00114] Uma mistura de TFA (1 mL, 12,98 mmol) e (S)-terc-butil (1- (4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-metilfenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (35,8 mg, 0,081 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM). Para proporcionar (S)- N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)acetamida (9,7 mg, 0,028 mmol, 35% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,50 (s, 1 H), 8,34 (br. s., 1 H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,53 (br. s., 2 H), 7,35 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,08 - 7,03 (m, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,92 - 3,86 (m, 1 H), 3,84 - 3,78 (m, 1 H), 3,10 (br. s., 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,12 (s, 3 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,40 - 1,31 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 342,2 [(M+H)+, calculado C20H28N3O2, 342,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,73 min. Exemplo 8 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)acetamida
Figure img0049
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-clorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato
[00115] Preparado como descrito no Exemplo 1, Parte 2A. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,52 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,33 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 6,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,08 - 3,95 (m, 3 H), 1,77 - 1,66 (m, 1 H), 1,57 (br. m, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,98 (dd, J = 6,5, 3,8 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 428,0 [(M+Na)+, calculado C17H25BrClNO3Na, 428,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,47 min.
Figure img0050
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-clorofenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato
[00116] A mistura de carbonato de sódio (0,113 mL, 0,226 mmol), N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (0,051 g, 0,196 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-clorofenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato (0,0612 g, 0,150 mmol) em dioxano (1 mL) foi evacuada e carregada outra vez com N2 (5X). PdCl2(dppf) (0,011 g, 0,015 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura (1X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (50% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin- 4-il)-2-clorofenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (51,7mg, 0,112 mmol, 74% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 462,2 [(M+H)+, calculado C24H33ClN3O4, 462,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,21 min.
Figure img0051
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2-il) acetamida
[00117] Uma mistura de (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)- 2-clorofenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (51,7 mg, 0,112 mmol) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) foi agitada em CH2Cl2 (3 mL) em temperatura ambiente durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM). (42,7 mg, 0,111 mmol, 99% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (br. s., 1 H), 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,81 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,18 - 4,12 (m, 1 H), 4,08 - 4,01 (m, 1 H), 3,39 - 3,35 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,86 - 1,74 (m, 1 H), 1,50 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,45 - 1,36 (m, 1 H), 0,92 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362,2 [(M+H)+, calculado C19H25ClN3O3, 362,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,69 min. Exemplo 9 (S)-N-(4-(4-((2-amino -4- metilpentil) óxi) -3,5- difluorofenil) piridin-2-il) acetamida
Figure img0052
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0053
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 - 7,33 (m, 2 H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,78 - 4,61 (m, 1 H), 4,09 - 3,90 (m, 3 H), 1,68 (dq, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H), 1,51 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,45 (s, 9 H), 0,95 (dd, J = 6,6, 5,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 478,1 [(M+Na)+, calculado C18H25Br1F3N1Na1O4, 478,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 2,45 min.
Figure img0054
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,6-difluorofenóxi)- 4-metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,01 (s, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,7 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,24 - 4,13 (m, 2 H), 3,94 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,74 (dt, J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H), 1,55 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,24 (s, 9 H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 126,89; LCMS (ESI) m/e 464,2 [(M+H)+, calculado C24H32F2N3O4, 464,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,24 min.
Figure img0055
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3,5-difluorofenil)piridin- 2-il)acetamida.
[00118] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3,5- difluorofenil)piridin-2-il)acetamida (48,4 mg, 0,152 mmol, 99% de rendimento para a etapa final) como uma espuma quase branca. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,62 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,59 - 7,48 (m, 2 H), 7,42 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1 H), 4,16 (dd, J = 10,0, 4,5 Hz, 1 H), 4,07 (dd, J = 9,9, 5,7 Hz, 1 H), 3,24 (dq, J = 10,5, 5,8 Hz, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,82 - 1,74 (m, 1 H), 1,46 (ddd, J = 13,7, 8,1, 5,8 Hz, 1 H), 1,35 (ddd, J = 13,9, 8,1, 6,3 Hz, 1 H), 0,90 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364,1 [(M+H)+, calculado C19H24F2N3O2, 364,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,81 min. Exemplo 10 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cloro-5-fluorofenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0056
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0057
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,6-difluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato. LCMS (ESI) m/e 424,2 [(M+H)+, calculado C17H25Br1Cl1F1N1O3, 424,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,37 min.
Figure img0058
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-cloro-6- fluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 480,2 [(M+H)+, calculado C24H32F2N3O4, 480,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,28 min.
Figure img0059
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cloro-5-fluorofenil) piridin-2-il)acetamida.
[00119] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cloro-5- fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (26,5 mg, 0,066 mmol, 56% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,60 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 7,43 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,4, 4,7 Hz, 1 H), 3,96 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1 H), 3,11 (dq, J = 10,7, 5,1 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,79 (dq, J = 13,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (ddd, J = 13,6, 8,5, 5,2 Hz, 1 H), 1,26 (ddd, J = 14,1, 8,6, 5,8 Hz, 1 H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 380,2 [(M+H)+, calculado C19H24Cl1F1N3O2, 380,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,82 min. Exemplo 11 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-flúor-5-(trifluorometil) fenil) piridin- 2-il)acetamida
Figure img0060
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0061
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-flúor-6-(trifluorometil)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,52 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 10,7, 2,4 Hz, 1 H), 4,76 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 3,96 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 1,74 (dq, J = 13,5, 6,7 Hz, 1 H), 1,54 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 480,0 [(M+Na)+, calculado C18H24Br1F4N1Na1O3, 480,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,50 min.
Figure img0062
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2-flúor-6- (trifluorometil) fenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 536,2 [(M+Na)+, calculado C25H31F4Na1N3O4, 536,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,34 min.
Figure img0063
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-flúor-5-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)acetamida.
[00120] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-flúor-5- (trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (49 mg, 0,116 mmol, 75% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,01 (dd, J = 12,9, 2,2 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,06 (p, J = 8,2 Hz, 2 H), 3,12 - 3,03 (m, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 13,6, 7,2 Hz, 1 H), 1,35 (ddd, J = 13,4, 8,9, 4,8 Hz, 1 H), 1,22 (ddd, J = 13,8, 9,0, 5,5 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 414,2 [(M+H)+, calculado C20H24F4N3O2, 414,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,01 min. Exemplo 12 (S)-N-(4-(4- ((2-amino-4- metilpentil) óxi)-2,5- difluorofenil) piridin-2-il) acetamida
Figure img0064
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0065
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2,5-difluorofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,29 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 6,81 (dd, J = 9,5, 7,3 Hz, 1 H), 4,68 (s, 1 H), 4,09 - 3,91 (m, 3 H), 1,71 (dt, J = 13,4, 7,0 Hz, 1 H), 1,53 (dd, J = 15,3, 7,8 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,97 (dd, J = 6,6, 4,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408,0 [(M+H)+, calculado C17H25Br1F2N1O3, 408,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,40 min.
Figure img0066
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-acetamidopiridin-4-il)-2,5-difluorofenóxi)- 4-metilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 464,2 [(M+H)+, calculado C24H32F2N3O4, 464,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,29 min.
Figure img0067
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-2,5-difluorofenil)piridin- 2-il)acetamida.
[00121] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-2,5- difluorofenil)piridin-2-il)acetamida (46,4 mg, 0,125 mmol, 77% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 12,3, 7,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,8, 4,5 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 10,0, 6,4 Hz, 1 H), 3,24 (p, J = 6,0 Hz, 1 H), 2,11 (s, 3 H), 1,80 (dq, J = 15,3, 8,4, 7,6 Hz, 1 H), 1,35 (qt, J = 13,7, 6,8 Hz, 2 H), 0,91 (dd, J = 14,1, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364,2 [(M+H)+, calculado C19H24F2N3O2, 364,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,82 min. Exemplo 13 (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) carbamato
Figure img0068
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0069
Parte A: ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico
[00122] A mistura de 2-(dicicloexilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (0,079 g, 0,166 mmol), acetato de potássio (2,446 g, 24,92 mmol), pré- catalisador Xphos 2a. geração (0,065 g, 0,083 mmol), metil (4-cloropiridin- 2-il)carbamato (1,55 g, 8,31 mmol) e ácido hipodibórico (1,117 g, 12,46 mmol) em etanol (80 mL) foi desgaseificada três vezes por meio de ciclo de vácuo/carga de N2. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A mistura reacional foi resfriada em ta, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o sólido foi lavado com acetona. O sólido restante foi suspenso com mistura de metanol e CH2Cl2. A suspensão foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o produto cru como um sólido. O sólido foi suspenso em água e filtrado. O sólido foi lavado com acetona para produzir ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin- 4-il)borônico (702 mg, 3,58 mmol, 43% de rendimento) como um sólido quase branco. LCMS (ESI) m/e 197,2 [(M+H)+, calculado C7H10BN2O4, 197,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 0,46 min.
Figure img0070
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-fluorofenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,86 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,31 - 8,24 (m, 1 H), 7,52 - 7,39 (m, 2 H), 7,17 (dd, J = 5,4, 1,7 Hz, 1 H), 7,06 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,15 - 3,99 (m, 3 H), 3,87 (s, 3 H), 1,80 - 1,67 (m, 1 H), 1,56 (dt, J = 13,3, 7,8 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,99 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 3,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -133,39; LCMS (ESI) m/e 462,2 [(M+H)+, calculado C24H33F1N3O5, 462,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,20 min.
Figure img0071
Parte C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin- 2-il)carbamato.
[00123] Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- fluorofenil)piridin-2-il)carbamato (33,2 mg, 0,091 mmol, 93% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 12,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,55 - 7,49 (m, 1 H), 7,37 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,4, 5,0 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 9,4, 6,5 Hz, 1 H), 3,71 (s, 3 H), 3,12 (p, J = 5,6 Hz, 1 H), 1,83 (dt, J = 14,1, 6,7 Hz, 1 H), 1,33 (ddd, J = 13,4, 8,5, 4,9 Hz, 1 H), 1,26 (ddd, J = 13,9, 8,7, 5,5 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 362,1 [(M+H)+, calculado C19H25F1N3O3, 362,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,85 min. Exemplo 14 (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(isoxazol-5-il) fenil) piridin- 2-il) carbamato
Figure img0072
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0073
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenóxi)-4-metilpentan-2- il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,60 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,02 (qd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2 H), 1,75 (dq, J = 13,6, 6,7 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 11 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 461,0 [(M+Na)+, calculado C20H27Br1N2Na1O4, 461,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,41 min.
Figure img0074
Parte B: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(isoxazol-5- il)fenil)piridin-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 511,4 [(M+H)+, calculado C27H35N4O6, 511,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,27 min.
Figure img0075
Parte C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil) óxi)-3- (isoxazol-5-il) fenil)piridin-2-il)carbamato.
[00124] Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- (isoxazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato (10,9 mg, 0,027 mmol, 34% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,19 (t, J = 2,4 Hz, 2 H), 7,89 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,18 (dd, J = 9,7, 4,5 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1 H), 3,72 (s, 3 H), 3,36 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 1,83 (dt, J = 13,7, 6,7 Hz, 1 H), 1,44 (dt, J = 13,6, 7,0 Hz, 1 H), 1,41 - 1,32 (m, 1 H), 0,92 (dd, J = 9,4, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 411,1 [(M+H)+, calculado C22H27N4O4, 411,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,63 min. Exemplo 15 (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrila Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0076
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cianofenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,12 (t, J = 6,1 Hz, 1 H), 4,10 - 3,98 (m, 2 H), 1,79 - 1,67 (m, 1 H), 1,59 (dd, J = 13,8, 6,9 Hz, 2 H), 1,47 (s, 9 H), 0,98 (dd, J = 6,5, 5,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 397,1 [(M+H)+, calculado C18H26Br1N2O3, 397,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,22 min.
Figure img0077
Parte B: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,56 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,21 - 4,11 (m, 2 H), 4,10 - 4,03 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 1,76 - 1,68 (m, 1 H), 1,60 (tt, J = 15,6, 6,2 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 0,98 (dd, J = 6,5, 5,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410,2 [(M+H)+, calculado C24H32N3O3, 410,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,18 min.
Figure img0078
Parte C: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metilpiridin-4-il) benzonitrila.
[00125] Foi obtido (48,4 mg, 0,152 mmol, 99% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,57 - 7,52 (m, 1 H), 7,38 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,09 (dd, J = 9,5, 5,1 Hz, 1 H), 4,01 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1 H), 3,16 (dq, J = 10,8, 5,4 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,51 (s, 2 H), 1,83 (dq, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,39 (ddd, J = 13,5, 8,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,30 (ddd, J = 13,8, 8,6, 5,9 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 310,1 [(M+H)+, calculado C19H24N3O1, 310,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,82 min. Exemplo 16 (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0079
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0080
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4- metoxipentan-2-il)carbamato. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,20 (dd, J = 5,4, 0,7 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1 H), 7,11 - 7,05 (m, 1 H), 7,00 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1 H), 4,84 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,20 - 4,14 (m, 1 H), 4,11 (ddd, J = 8,7, 4,6, 2,5 Hz, 1 H), 4,07 - 4,03 (m, 1 H), 3,97 (s, 3 H), 1,76 - 1,66 (m, 1 H), 1,64 - 1,52 (m, 2 H), 1,44 (s, 9 H), 0,96 (dd, J = 6,6, 5,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426,2 [(M+H)+, calculado C24H32N3O4, 426,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,27 min.
Figure img0081
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il) benzonitrila.
[00126] Foi obtido (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metoxipiridin- 4-il)benzonitrila (28,6 mg, 0,088 mmol, 60% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 2 H), 8,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,41 - 7,32 (m, 2 H), 7,18 (s, 1 H), 4,05 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1 H), 3,98 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 3,12 (dq, J = 10,4, 5,4 Hz, 1 H), 1,83 (tt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1 H), 1,36 (ddd, J = 13,4, 8,5, 4,9 Hz, 1 H), 1,26 (ddd, J = 13,9, 8,8, 5,7 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 326,1 [(M+H)+, calculado C19H24N3O2, 326,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,88 min. Exemplo 17 (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4-il) benzonitrila
Figure img0082
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0083
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(2-(trifluorometil)piridin-4-il)fenóxi)- 4-metilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 7,84 - 7,80 (m, 1 H), 7,64 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,26 - 4,14 (m, 2 H), 4,11 - 4,04 (m, 1 H), 1,73 (p, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,66 - 1,54 (m, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 0,98 (t, J = 6,3 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -68,06; LCMS (ESI) m/e 486,2 [(M+Na)+, calculado C24H28F3Na1N3O3, 486,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,35 min.
Figure img0084
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-(trifluorometil)piridin-4- il)benzonitrila.
[00127] Foi obtido (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-(trifluorometil) piridin-4-il)benzonitrila (34,3 mg, 0,093 mmol, 93% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco.. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 8,34 - 8,21 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,08 (dd, J = 9,9, 5,2 Hz, 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,13 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 1,85 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 1,43 - 1,32 (m, 1 H), 1,27 (q, J = 11,7, 9,8 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 364,1 [(M+H)+, calculado C19H21F3N3O1, 364,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,97 min. Exemplo 18 (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4-metilpentan-2-amina
Figure img0085
Preparado como descrito no Exemplo 1.
Figure img0086
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calculado C26H34N3O4, 452,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,03 min.
Figure img0087
Parte B: (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4-metilpentan-2- amina.
[00128] Foi obtido (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il) fenóxi)-4-metilpentan-2-amina (14,6 mg, 0,041 mmol, 49% de rendimento para a etapa final) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,59 - 7,52 (m, 1 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,12 (dd, J = 9,6, 4,6 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1 H), 3,27 (dq, J = 10,3, 5,3 Hz, 1 H), 2,51 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 14,0, 6,7 Hz, 1 H), 1,40 (ddd, J = 13,4, 8,4, 5,2 Hz, 1 H), 1,32 (ddd, J = 13,7, 8,5, 5,7 Hz, 1 H), 0,91 (dd, J = 10,5, 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 352,1 [(M+H)+, calculado C21H26N3O2, 352,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,50 min. Exemplo 19 (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin- 2-il)acetamida
Figure img0088
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00129] A um frasco com base arredondada de 50 mL foi adicionado (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (66,1 mg, 0,504 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) para produzir uma solução incolor. terc-Butóxido de potássio (0,604 mL, 0,604 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min, 4-bromo-1-flúor-2- (trifluorometil)benzeno (0,079 mL, 0,604 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada em ta durante 2h. A reação foi extinguida com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para obter (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina cru (146 mg, o,412 mmol, 82% de rendimento) como um óleo castanho, que foi usado no estado em que se encontra. 1H RMN (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,70 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,80 - 3,72 (m, 2 H), 1,83 - 1,73 (m, 1 H), 1,53 - 1,44 (m, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 0,98 (dd, J = 12,2, 6,7 Hz, 6H); 19F RMN (470 MHz, Clorofórmio-d) δ -62,61.; LCMS (ESI) m/e 354,0 [(M+H)+, calculado C14H20Br1F3N1O1, 354,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,14 min.
Figure img0089
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil) piridin-2-il)acetamida
[00130] A um frasco de 2 mL foram adicionados (S)-1-(4-bromo-2- (trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (43,5 mg, 0,123 mmol), N- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il) acetamida (26,5 mg, 0,147 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 1, Parte A) e Na2CO3 (0,184 mL, 0,368 mmol) em dioxano (0,5 mL) sob nitrogênio para produzir uma suspensão incolor. Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (II), tolueno (5,05 mg, 6,14 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 130 °C (microondas) durante 2 h (aquecimento do óleo a 100 °C durante 2 h foi excelente e foi usado durante todos os outros exemplos). A mistura foi resfriada em ta e diluída com EtOAc, em seguida passada através de um tampão de Na2SO4. A solução orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila: água com amônio a 10 mM) para produzir (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (24 mg, 0,057 mmol, 47% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,58 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 7,97 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,86 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,79 (dq, J = 10,2, 5,2, 4,0 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410,2 [(M-H)-, calculado C20H23F3N3O2, 410,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min. Exemplo 20 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)
Figure img0090
[00131] Preparado como descrito no Exemplo 19 para obter (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)piridin-2- il)carbamato (22,9 mg, 0,051 mmol, 38% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,39 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 2 H), 3,87 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,79 (dq, J = 10,8, 5,6, 4,8 Hz, 1 H), 1,40 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426,3 [(M-H)+, calculado C21H27F3N3O3, 426,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,23 min. Exemplo 21 (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0091
Preparado como descrito no Exemplo 19
Figure img0092
Parte A: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-bromobenzonitrila. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,68 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,84 - 3,77 (m, 2 H), 1,87 - 1,74 (m, 1 H), 1,59 - 1,53 (m, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 1,00 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 311,1, 313,1 padrão de Br [(M+H)+, calculado C14H20BrN2O, 311,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,01 min.
Figure img0093
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin- 2-il)acetamida.
[00132] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- cianofenil)piridin-2-il)acetamida (28,9 mg, 0,078 mmol, 70% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,58 (s, 1 H), 8,44 - 8,29 (m, 2 H), 8,12 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,91 (t, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,82 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,43 (t, J = 5,4 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 6,7, 3,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 367,3 [(M+H)+, calculado C21H27N4O2, 367,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,82 min. Exemplo 22 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il) carbamato
Figure img0094
[00133] Preparado como descrito no Exemplo 19 para obter (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin-2-il) carbamato (21,1 mg, 0,053 mmol, 47% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,29 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,01 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 11,9, 7,1 Hz, 2 H), 3,91 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 12,5, 6,2 Hz, 1 H), 1,42 (q, J = 8,2, 6,6 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 6,8, 3,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 405,2 [(M+Na)+, calculado C21H26N4Na1O3, 405,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min. Exemplo 23 (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin- 2-il)acetamida
Figure img0095
Preparado como descrito no Exemplo 19.
Figure img0096
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(difluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,67 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1 H), 7,53 (ddt, J = 8,8, 2,3, 1,1 Hz, 1 H), 6,93 - 6,70 (m, 2 H), 3,79 - 3,72 (m, 2 H), 1,85 - 1,73 (m, 1 H), 1,52 - 1,47 (m, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 0,99 (dd, J = 7,6, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -116,21; LCMS (ESI) m/e 336,1 [(M+H)+, calculado C14H21Br1F2N1O1, 336,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,18 min.
Figure img0097
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil) fenil) piridin-2-il)acetamida.
[00134] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (difluorometil)fenil)piridin-2-il)acetamida (13 mg, 0,033 mmol, 32% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,56 (s, 1 H), 8,45 - 8,29 (m, 2 H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,49 - 7,12 (m, 3 H), 3,84 (s, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 1,79 (dt, J = 14,1, 7,3 Hz, 1 H), 1,47 - 1,34 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 11,3, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 392,3 [(M+H)+, calculado C21H28F2N3O2, 392,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,90 min. Exemplo 24 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil) fenil) piridin- 2-il)carbamato
Figure img0098
[00135] Preparado como descrito no Exemplo 19 para obter (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil)fenil)piridin-2- il)carbamato (15,4 mg, 0,037 mmol, 35% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,26 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,91 - 7,85 (m, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,42 - 7,13 (m, 3 H), 3,84 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,79 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 11,4, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 408,3 [(M+H)+, calculado C21H28F2N3O3, 408,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,00 min. Exemplo 25 (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil) piridin-2- il) acetamida
Figure img0099
Preparado como descrito no Exemplo 19.
Figure img0100
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,41 - 7,34 (m, 2 H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,76 - 3,72 (m, 2 H), 1,83 - 1,76 (m, 1 H), 1,49 - 1,47 (m, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 1,01 - 0,98 (m, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio- d) δ -58,22; LCMS (ESI) m/e 370,1 [(M+H)+, calculado C14H20Br1F3N1O2, 370,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,33 min.
Figure img0101
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil)piridin-2-il)acetamida.
[00136] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (trifluorometóxi)fenil)piridin-2-il)acetamida (14,1 mg, 0,032 mmol, 36% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,83 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1 H), 1,39 (q, J = 7,6, 6,3 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 5,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 426,2 [(M+H)+, calculado C21H27F3N3O3, 426,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,08 min. Exemplo 26 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil) piridin-2-il)carbamato
Figure img0102
[00137] Preparado como descrito no Exemplo 19 para obter (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil) piridin-2- il)carbamato (11,5 mg, 0,026 mmol, 27% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,28 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,43 - 7,34 (m, 2 H), 3,86 - 3,80 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,39 (q, J = 8,2, 6,3 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,7, 3,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 442,2 [(M+H)+, calculado C21H27F3N3O4, 442,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 2,00 min. Exemplo 27 (S)-N-(4-(4- ((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-3- fluorofenil) piridin-2-il) acetamida
Figure img0103
Preparado como descrito no Exemplo 19.
Figure img0104
Parte A: (S)-1-(2-fluorofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 226,3 [(M+H)+, calculado C13H21F1N1O1, 226,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,93 min.
Figure img0105
Parte B: (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00138] A um frasco com base arredondada de 100 mL foi adicionado (S)-1-(2-fluorofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (83,4 mg, 0,370 mmol) em CHCl3 (2 mL) para produzir uma solução incolor. Br2 (0,021 mL, 0,407 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 45 °C durante 15 h. A mistura reacional foi resfriada em ta e diluída com EtOAc, em seguida tratada com solução de bissulfito de sódio aquosa. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (S)-1-(4-bromo-2- (trifluorometóxi)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (84 mg, 0,276 mmol, 75% de rendimento). O material cru foi continuado no estado em que se encontra. LCMS (ESI) m/e 304,1 [(M+H)+, calculado C13H20Br1F1N1O1, 304,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,05 min.
Figure img0106
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin- 2-il)acetamida.
[00139] Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (14,5 mg, 0,039 mmol, 31% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 10,55 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 7,61 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,84 - 3,76 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 1,81 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,38 (q, J = 7,9, 6,8 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 360,2 [(M+H)+, calculado C20H27F1N3O2, 360,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,82 min. Exemplo 28 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) carbamato
Figure img0107
[00140] Preparado como descrito no Exemplo 19 para obter (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) carbamato (17,1 mg, 0,044 mmol, 30% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,86 - 1,74 (m, 1 H), 1,46 - 1,33 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 376,2 [(M+H)+, calculado C20H27F1N3O3, 376,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,92 min. Exemplo 29 Metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2-il)carbamato
Figure img0108
Parte A: Benzil (1-(4-bromo-2-clorofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato
[00141] Uma suspensão de NMP (0,3 mL) de 4-bromo-2-clorofenol (0,074 g, 0,354 mmol), carbonato de potássio (0,037 g, 0,266 mmol) e 2,2-dióxido de benzil 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (0,058 g, 0,177 mmol) foi aquecida a 50 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com NaOH (1N) (2X) e água (1X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 476,1 [(M+Na)+, calculado C21H25BrClNaNO3, 476,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,56 min.
Figure img0109
Parte B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil) piridin-2-il)carbamato
[00142] Uma mistura de carbonato de sódio (0,177 ml, 0,354 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (10,12 mg, 0,012 mmol), ácido (2- ((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (0,035 g, 0,177 mmol) e benzil (1-(4-bromo-2-clorofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,080 g, 0,177 mmol) em dioxano (1 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 85 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos) para produzir Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- clorofenil)piridin-2-il) carbamato (56,5 mg, 0,107 mmol, 61% de rendimento durante duas etapas) como uma espuma castanha. (0,565 g, 61% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 548,2 [(M+Na)+, calculado C28H32ClN3O5Na, 548,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,25 min.
Figure img0110
Parte C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2- il)carbamato
[00143] Trietilsilano (0,026 mL, 0,161 mmol) foi adicionado a uma suspensão de CH2Cl2 (0,5 mL) de acetato de paládio (II) (2,2 mg, 9,80 μmol) e trietilamina (1 gota) em ta. Esta solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min antes da adição de uma solução de CH2Cl2 (0,5 mL) de metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2-il) carbamato protegido por Cbz (0,0565 g, 0,107 mmol) (o frasco contendo o metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2-il) carbamato protegido por Cbz (0,0565 g, 0,107 mmol) foi enxaguado com CH2Cl2 (0,5 mL) e adicionada à mistura reacional). A reação acima foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 nM) para proporcionar metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil) piridin-2- il)carbamato (29,6 mg, 0,076 mmol, 70% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,27 (br. s., 1 H), 8,30 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,79 (s, 1 H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,82 (d, J = 2,4 Hz, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,85 - 1,77 (m, 1 H), 1,42 (br. s., 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392,2 [(M+H)+, calculado C20H27ClN3O3, 392,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,75 min. Exemplo 30 metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2-il)carbamato
Figure img0111
Preparado como descrito no Exemplo 29.
Figure img0112
Parte A: Benzil (1-(4-bromo-2-metilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato. LCMS (ESI) m/e 456,1 [(M+Na)+, calculado C22H28BrNO3Na, 456,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,56 min.
Figure img0113
Parte B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-metilfenil) piridin-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 506,1 [(M+H)+, calculado C29H36N3O5, 506,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,21 min.
Figure img0114
Parte C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2- il)carbamato.
[00144] Foi obtido metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- metilfenil)piridin-2-il)carbamato (3,7 mg, 9,96 umol, 35% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (br. s., 1 H), 8,26 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,53 (br. s., 2 H), 7,34 - 7,27 (m, 1 H), 7,03 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,77 - 3,68 (m, 5 H), 2,28 (s, 3 H), 1,86 - 1,76 (m, 1 H), 1,42 (t, J = 5,0 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 372,3 [(M+H)+, calculado C21H30N3O3, 372,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,71 min. Exemplo 31 Metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il) carbamato
Figure img0115
Preparado como descrito no Exemplo 29.
Figure img0116
Parte A: Benzil (1-((5-cloro-3,4-dimetilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 426,3 [(M+Na)+, calculado C22H29ClN2O3Na, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,57 min.
Figure img0117
Parte B: Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil) piridin-2-il)carbamato.
[00145] Uma mistura de Pré-catalisador Xphos de 2a. geração (4 mg, 5,08 μmol), fosfato de potássio tribásico (0,5 mL, 0,250 mmol), ácido (2- ((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (0,044 g, 0,225 mmol) e benzil (1-(4-cloro-2,3-dimetilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,0385 g, 0,095 mmol) em THF (0,8 mL) foi desgaseificada por meio de ciclo de vácuo/ carga de N2 três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (2X) seguido por salmoura. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato (25 mg, 0,025 mmol, 27% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/e 520,5 [(M+H)+, calculado C30H37N3O5, 520,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,38 min.
Figure img0118
Parte C: metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil) piridin-2-il)carbamato
[00146] Uma mistura de Pd/C (6 mg, 5,64 μmol) e protegido por Cbz metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il) carbamato (0,025 g, 0,048 mmol) em etanol (4 mL) foi hidrogenada por meio de um balão de H2 em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar metil (4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-2,3-dimetilfenil)piridin-2-il)carbamato (2,8 mg, 7,26 umol, 15% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,67 (s, 4 H), 3,48 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,84 (s, 3 H), 1,83 - 1,74 (m, 1 H), 1,42 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 5,9 Hz, 6H). LCMS (ESI) m/e 369,2 [(M-NH2)-, calculado C22H29N2O3, 369,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,68 min. Exemplo 32 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(hidroximetil) fenil) piridin-2-il)carbamato
Figure img0119
Parte A. 2,2-dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol
[00147] Etapa 1: Formação de cloreto de sulfamoíla: Em uma 1000 ml frasco com base arredondada com 4 gargalos equipado com um agitador mecânico e um funil de adição, foram carregados DCM (400 mL) e isocianato de clorossulfonila (124 mL, 1430 mmol). Sob N2, esta solução foi resfriada a 0 °C. Em seguida, ácido fórmico (53,9 mL, 1430 mmol) foi adicionado a DCM (100 mL) e esta solução foi transferida ao funil de adição, e a solução foi adicionada lentamente à mistura reacional em agitação vigorosa. Gradualmente, uma suspensão espessa formou-se. Uma exotermia lenta foi observada, desse modo gelo seco adicional foi adicionado ao banho de acetona. Uma vez que a temperatura foi estabilizada, a adição da ácido fórmico foi continuada. A adição foi feita em ~ 25 min. A mistura foi permitida gradualmente aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante a noite.
[00148] Etapa 2: Em um frasco de reação de 4 gargalos de 5L separado foram carregados hidroxiacetona (72,5 mL, 953 mmol), piridina (116 mL, 1430 mmol) e DCM (2000 mL). Esta solução foi resfriada a -5°C sob N2. A solução de cloreto de sulfamoíla foi adicionada lentamente por meio de tubo de Teflon durante 10 min. Depois da adição, a reação foi agitada durante 15 min, em seguida o banho de gelo foi removido, e a mistura reacional permitida aquecer em temperatura ambiente. À medida que a reação progrediu, um material gomoso formou-se. O material foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (300 g de sílica-gel eluindo com DCM). Foi obtido 2,2- dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol (72,4 g, 536 mmol, 56 % de rendimento) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,09 (s, 2 H), 2,44 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 136,0 [(M+H)+, calculado para C3H6NO3S 136,0].
Figure img0120
Parte B. 2,2-Dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4-dimetilpentanoico
[00149] Uma suspensão de 2,2-dióxido de 4-metil-5H-1,2,3-oxatiazol (0,541 g, 4mmol) em metil terc-butil éter (30 mL) foi resfriada abaixo de 0 °C com um banho de gelo/IPA. À solução resfriada foi adicionado uma solução de cloreto de (2-metilalil)magnésio, 0,5 M em THF (9,60 mL, 4,80 mmol). A mistura reacional foi permitida aquecer em ta durante a noite. Foi em seguida extinguida com uma solução saturada de NH4Cl (50 mL) e EtOAc (20 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi separada, lavada com salmoura (50 mL), secada durante Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3- oxatiazolidina de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2,4-dimetilpentanoico (0,567 g, 2,96 mmol, 74 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 5,06 (quin, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,87 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 4,50 (br. s., 1 H), 4,40 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 2,56 (d, J = 13,8 Hz, 1 H), 2,40 - 2,30 (m, 1 H), 1,86 (br. s, 3 H), 1,49 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 192,1 [(M+H)+, calculado para C7H14NO3S 192,1].
Figure img0121
Parte C. 2,2-Dióxido de benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina- 3-carboxilato
[00150] A um frasco com base arredondada de 100 mL, estimulado com N2 foi adicionado uma solução de 2,2-dióxido de 4-metil-4-(2- metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina (0,55 g, 2,88 mmol) em THF (10 mL). Uma solução de terc-butóxido de potássio (4,31 mL, 4,31 mmol) em THF foi adicionada. A temperatura subiu para 27 °C, e a solução tornou-se uma suspensão. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Benzil carbonocloridato (1,026 mL, 7,19 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi em seguida extinguida com água (50 mL) e extraída com EtOAc (2x70 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura (50 mL), secados em Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) para produzir 2,2- dióxido de benzil 4-metil-4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato (0,66 g, 2,028 mmol, 71 % de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,58 - 7,32 (m, 5 H), 5,43 - 5,25 (m, 2 H), 5,01 (t, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 2,87 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 2,56 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 1,78 (br. s, 3 H), 1,64 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 326,1 [(M+H)+, calculado para C15H20NO5S 326,1].
[00151] Os compostos racêmicos foram separados por cromatografia de fluido super crítica quiral (Coluna: OJ-H (3x25 cm, 5 μm); Fase Móvel: CO2/ MeOH (90/10)) para produzir os dois enantiômeros.
[00152] Condições de cromatografia de fluido super crítica analítica: Coluna: OJ-H (0,46 x 25 cm, 5 μm); pressão de BPR: 100 bars; Temperatura: 35 °C; Taxa de fluxo: 3,0 mL/min; Fase Móvel: CO2/ MeOH (90/10); Comprimentos de ondas de Detector: UV 200-400 nm
[00153] Enantiômero 1: (S)-2,2-dióxido de benzil 4-metil-4-(2- metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato tempo de retenção de HPLC = 2,53 min.
[00154] Enantiômero 2: (R)-2,2-dióxido de benzil 4-metil-4-(2- metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato tempo de retenção de HPLC = 2,97 min.
Figure img0122
Parte D. (S)-4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina 2,2-dióxido
[00155] A uma solução agitada de (S)-2,2-dióxido de benzil 4-metil- 4-(2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (800 mg, 2,459 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado Pd/C (262 mg, 0,246 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio, e a mistura reacional foi agitada sob pressão de hidrogênio de 1 atm durante 16 h. A mistura reacional foi passada através de almofada de celite, e a almofada de celite foi lavada com EtOAc (15 mL). A camada orgânica foi evaporada sob pressão reduzida para proporcionar 2,2-dióxido de (S)-4-isobutil-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina (462 mg, 2,39 mmol, 97% de rendimento, 95% de pureza) como óleo incolor. O material foi levado adiante sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,69 (br, 1H) 4,33 (d, J = 8,03 Hz, 1 H) 4,17 - 4,26 (m, 1 H) 1,68 - 1,81 (m, 1 H) 1,53 - 1,63 (m, 1 H) 1,43 - 1,51 (m, 1 H) 1,34 (s, 3 H) 0,81 - 1,00 (m, 6 H).
Figure img0123
Parte E. 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato
[00156] A uma solução agitada de 2,2-dióxido de (S)-4-isobutil-4- metil-1,2,3-oxatiazolidina (7 g, 15,21 mmol) em DCM (70 mL) resfriada a 0 °C foram adicionados DMAP (1,858 g, 15,21 mmol) e (BOC)2O (5,30 mL, 22,82 mmol). A mistura reacional foi agitada em ta durante 12 h. A mistura reacional foi transferida para um funil separador contendo água (20 ml) e foi extraída com DCM (2 x 60 ml ). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas em (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (30 % de acetato de etila em éter de pet) para proporcionar 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4- metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (4,4 g, 14,70 mmol, 97 % de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,45 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,07 - 1,98 (m, J = 8,0 Hz, 1 H), 1,83 - 1,69 (m, 2 H), 1,59 (s, 3 H), 1,56 (s, 9 H), 0,99 (dd, J = 8,0, 6,5 Hz, 6H).
Figure img0124
Parte F: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-formilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato.
[00157] A um frasco de 20 mL foram adicionados 5-bromo-2- hidroxibenzaldeído (81 mg, 0,403 mmol), 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4- isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (107,4 mg, 0,366 mmol) e K2CO3 (152 mg, 1,098 mmol) em DMF (1,2 mL) para produzir uma suspensão branca. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 17 h. A mistura reacional foi resfriada em ta e dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel (até 40% de EtOAc/hexanos) para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2- formilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (115 mg, 0,278 mmol, 76%) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,43 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,58 (s, 1 H), 4,29 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,94 - 1,74 (m, 2 H), 1,48 (dd, J = 13,9, 4,8 Hz, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 0,98 (dd, J = 6,6, 4,8 Hz, 6H); (ESI) m/e 314,0, 316,0 padrão de Br [(M- Boc+H)+, calculado C14H21BrNO2, 414,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,39 min.
Figure img0125
Parte G: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- carbonilfenil) piridin-2-il)carbamato.
[00158] A um frasco de 2 mL foram adicionados (S)-terc-butil (1-(4- bromo-2-formilfenóxi) -2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (27,9 mg, 0,067mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (19,79 mg, 0,101 mmol) e Na2CO3 (0,101 mL, 0,202 mmol) em dioxano (0,5 mL) sob nitrogênio para produzir uma suspensão incolor. Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (2,77 mg, 3,37 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 100 °C (temp de banho: 105°C) durante 3 h. LCMS mostrou a conversão ao produto desejado (M + H = 486), porém com um pouco de material de partida deixado. Um pouco mais de reagentes foi adicionado, e o aquecimento continuou durante outras 3 h. LCMS não mostrou mais material de partida. A mistura foi diluída com EtOAc e passada através de um tampão de Na2SO4. A solução orgânica foi concentrada. Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2- Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-carbonilfenil) piridin-2-il) carbamato como um resíduo castanho, que foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 486,4 [(M+H)+, calculado C26H36N3O6, 486,3]; tempo de retenção de LC/MS (método C) : tR = 4,23 min.
Figure img0126
Parte H: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (hidroximetil) fenil)piridin-2-il)carbamato
[00159] A um frasco de 2 mL foi adicionado aldeído cru (10,68 mg, 0,022 mmol) em MeOH (0,5 mL) para produzir uma solução castanha. NaBH4 (5 mg, 0,132 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em ta durante 1 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo castanho foi diretamente levado para a próxima reação. LCMS (ESI) m/e 488,2 [(M+H)+, calculado C26H38N3O6, 488,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,00 min.
Figure img0127
Parte I: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(hidroximetil) fenil) piridin-2-il)carbamato
[00160] A um frasco de 25 mL foi adicionado (S)-metil (4-(4-((2-Boc- amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2-il)carbamato (10,73 mg, 0,022 mmol) em CH2Cl2 (1 mL) para produzir uma solução castanha. TFA (0,5 ml, 6,49 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi agitada em ta durante 1 h. A mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(hidroximetil)fenil)piridin-2- il)carbamato (7,6 mg, 0,019 mmol, 86% de rendimento durante três etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,77 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 3,77 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,79 (td, J = 11,7, 10,6, 5,5 Hz, 1 H), 1,42 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C21H30N3O4, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,55 min. Exemplo 33 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-ciclopropilfenil)piridin-2-il) carbamato
Figure img0128
Preparado como descrito no Exemplo 32.
Figure img0129
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-ciclopropilfenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il) carbamato
[00161] A um frasco com base arredondada de 100 mL foi adicionado 2-ciclopropilfenol (584 mg, 4,35 mmol) em CH2Cl2 (22 mL) para produzir uma solução incolor. Br2 (0,224 mL, 4,35 mmol) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4- bromo-2-ciclopropilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (992 mg, 4,35 mmol, 100% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,24 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 5,43 (s, 1 H), 1,82 (tt, J = 8,3, 5,3 Hz, 1 H), 1,04 - 0,97 (m, 2 H), 0,70 - 0,64 (m, 2H); tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,09 min.
Figure img0130
Parte B: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-ciclopropilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,21 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,67 (s, 1 H), 4,10 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,16 - 2,08 (m, 1 H), 1,84 (ddt, J = 13,0, 10,9, 6,5 Hz, 2 H), 1,69 - 1,59 (m, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 0,99 (dd, J = 6,5, 3,1 Hz, 6 H), 0,97 - 0,92 (m, 2 H), 0,68 - 0,61 (m, 2H); LCMS (ESI) m/e 447,9 [(M+Na)+, calculado C21H32Br1N1Na1O3, 448,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,59 min.
Figure img0131
Parte C: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-3- ciclopropilfenil) piridin-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 498,1 [(M+H)+, calculado C28H40N3O5, 498,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,24 min.
Figure img0132
Parte D: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-ciclopropilfenil) piridin-2-il)carbamato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 2,20 (ddd, J = 13,9, 8,8, 5,4 Hz, 1 H), 1,82 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1 H), 1,49 - 1,38 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (q, J = 6,2 Hz, 8 H), 0,72 (q, J = 5,1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 398,1 [(M+H)+, calculado C23H32N3O3, 398,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,73 min. Exemplo 34 (S)-N-(4-(4- ((2-amino-2,4- dimetilpentil) óxi)-3- (trifluorometil) fenil)-5- (hidroximetil) piridin-2-il)acetamida
Figure img0133
Preparado como descrito no Exemplo 19.
Figure img0134
Parte A: N-(4-cloro-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida
[00162] A um frasco de 25 mL foram adicionados (4,6-dicloropiridin-3-il) metanol (125,8 mg, 0,707 mmol) e acetamida (62,6 mg, 1,060 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) para produzir uma solução incolor. Ao mesmo tempo que desgaseificando com N2, PdOAc2 (7,93 mg, 0,035 mmol), XANTPHOS (30,7 mg, 0,053 mmol), Cs2CO3 (368 mg, 1,131 mmol) foram adicionados. O frasco foi selado sob nitrogênio e aquecido a 110 °C (banho: 112°C) durante 22 h (1:30 pm). A mistura reacional foi resfriada em ta e dividida entre água e EtOAc. Houve alguns sólidos insolúveis que foram removidos por filtração. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída 4 vezes com EtOAc (ainda houve produto deixado em aq.). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (até 10% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar N-(4-cloro-5-(hidroximetil)piridin- 2-il)acetamida (90 mg, o,449 mmol, 64% de rendimento) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,34 (s, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 2,19 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 201,1 [(M+H)+, calculado C8H10ClN2O2, 201,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 1,73min.
Figure img0135
Parte B: ácido (2-acetamido-5-(hidroximetil)piridin-4-il)borônico
[00163] A um frasco de 20 mL foram adicionados N-(4-cloro-5- (hidroximetil)piridin-2-il)acetamida (48 mg, 0,239 mmol), ácido hipodibórico (32,2 mg, 0,359 mmol), 2-(dicicloexilfosfino)-2',4',6'-triisopropilbifenila (2,281 mg, 4,79 μmol), pré-catalisador Xphos (1,882 mg, 2,393 μmol) e acetato de potássio (70,4 mg, 0,718 mmol) em etanol (2,2 mL) para produzir uma suspensão castanha (desgaseificada com N2 antes da adição de reagentes). O frasco foi tampado e aquecido a 80 °C durante 1,5 h. A mistura foi resfriada em ta e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi continuado sem purificação.
Figure img0136
Parte C: (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida
[00164] A um frasco de 20 mL foram adicionados ácido (2-acetamido-5- (hidroximetil) piridin-4-il)borônico (50,2 mg, 0,239 mmol) e fosfato de potássio tribásico (2 mL, 1,000 mmol). Depois de desgaseificação com N2 durante 5 min, pré-catalisador Xphos (3,76 mg, 4,78 μmol) e (S)-1-(4-bromo- 2- (trifluorometil) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (30 mg, 0,076mmol) (preparado como descrito no Exemplo 19. Parte A) em tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados. O frasco foi selado e aquecido a 80°C durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada em ta, e os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e EtOAc. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il) acetamida (27,7 mg, 0,060 mmol, 79% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,57 (s, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,78 - 7,71 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,86 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,1 Hz, 1 H), 1,45 - 1,37 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 440,2 [(M+H)+, calculado C22H29F3N3O3, 440,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 35 (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina
Figure img0137
[00165] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1-(4-(2- (difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,5 mg, 0,062 mmol, 54% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,05 (q, J = 9,6 Hz, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,6 Hz, 1 H), 1,61 - 1,47 (m, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 6,9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403,4 [(M+H)+, calculado C20H24F5N2O1, 403,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,13 min. Exemplo 36 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-(difluorometil)piridin-4-il) benzonitrila
Figure img0138
[00166] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-2- ((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-(difluorometil) piridin-4-il) benzonitrila (32 mg, 0,086 mmol, 60% de rendimento) como um sólido quase branco.. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 3,80 - 3,68 (m, 2 H), 1,56 (dp, J = 12,5, 6,4 Hz, 1 H), 1,23 (qd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2 H), 0,95 (s, 3 H), 0,68 (dd, J = 6,7, 4,7 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,30 (d, J = 54,0 Hz); LCMS (ESI) m/e 360,2 [(M+H)+, calculado C20H24F2N3O1, 360,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,69 min. Exemplo 37 (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0139
[00167] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina (31,9 mg, 0,080 mmol, 61% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 7,67 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,22 - 6,94 (m, 2 H), 6,76 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 1,54 (dp, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,30 - 1,13 (m, 2 H), 0,95 (s, 3 H), 0,67 (dd, J = 15,9, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 73,65, -115,33; LCMS (ESI) m/e 407,2 [(M+Na)+, calculado C20H24F4N2Na1O1, 407,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,89 min. Exemplo 38 (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,4-
Figure img0140
[00168] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1-(4- (2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometóxi)fenóxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina (21,1 mg, 0,050 mmol, 39% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 13,4, 5,4 Hz, 3 H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,83 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 3,71 (d, J = 3,6 Hz, 2 H), 1,64 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,26 (dq, J = 14,8, 8,3, 6,9 Hz, 2 H), 0,98 (s, 3 H), 0,75 (t, J = 5,9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 419,3 [(M+H)+, calculado C20H24F5N2O2, 419,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,03 min. Exemplo 39 (S)-1-(4-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0141
[00169] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1-(4- (3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan -2- amina (14 mg, 0,035 mmol, 42% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,88 - 7,79 (m, 2 H), 7,53 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,87 (q, J = 8,9 Hz, 2 H), 1,80 (hept, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,7, 2,4 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ - 61,18, -71,35; LCMS (ESI) m/e 405,1 [(M+H)+, calculado C19H22Cl1F4N2O1, 405,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,04 min. Exemplo 40 (S)-1-(4-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina
Figure img0142
[00170] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (4-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina (15,2 mg, 0,037 mmol, 43% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1 H), 7,88 - 7,80 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,93 - 3,82 (m, 2 H), 1,80 (dp, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,16, -71,37; LCMS (ESI) m/e 405,1 [(M+H)+, calculado C19H22Cl1F4N2O1, 405,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,04 min. Exemplo 41 (S)-1-(4-(2-flúor-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina
Figure img0143
[00171] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (4-(2-flúor-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (14,1 mg, 0,036 mmol, 42% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,87 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 2,17 (s, 3 H), 1,81 (dp, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,7, 2,8 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,03, -71,80; LCMS (ESI) m/e 385,2 [(M+H)+, calculado C20H25F4N2O1, 385,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,99 min. Exemplo 42 (S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0144
[00172] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (7 mg, 0,018 mmol, 21% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (q, J = 8,8 Hz, 2 H), 1,79 (dq, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,2 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,23, -89,72, -89,79; LCMS (ESI) m/e 389,2 [(M+H)+, calculado C19H22F5N2O1, 389,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,01 min. Exemplo 43 (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina
Figure img0145
[00173] Preparado como descrito no Exemplo 19. Uma mistura de carbonato de sódio (0,068 mL, 0,136 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (3,89 mg, 4,76 μmol), ácido piridin-4-ilborônico (8,36 mg, 0,068 mmol) e (S)-1-(4-bromo-2- (trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0241 g, 0,068 mmol) em dioxano (0,5 mL) (desgaseificada com N2) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em ta e diluída com acetato de etila, em seguida lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM). Foi obtido (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2- (trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina (89 mg, 0,088 mmol, 46% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,09 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,75 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,87 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,84 - 1,74 (m, 1 H), 1,39 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 6H) LCMS (ESI) m/e 353,2 [(M+H)+, calculado C19H24F3N2O, 353,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,48 min. Exemplo 44 (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0146
[00174] Preparado como descrito no Exemplo 43. Foi obtido (S)-1- (4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (9,3 mg, 0,025 mmol, 36% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, METHANOL-d4) δ 8,27 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,10 - 8,04 (m, 2 H), 7,63 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,45 - 7,39 (m, 2 H), 4,19 (d, J = 3,2 Hz, 2 H), 1,94 (s, 3 H), 1,77 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,71 - 1,63 (m, 1 H), 1,45 (s, 2 H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371,2 [(M+H)+, calculado C19H23F4N2O, 371,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,95 min. Exemplo 45 (S)-2,4- dimetil -1- (4- (2-metilpiridin-4-il) -2- (trifluorometil) fenóxi) pentan-2- amina
Figure img0147
[00175] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-2,4- dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina (16 mg, 0,044 mmol, 50% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 8,19 - 8,18 (m, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,26 (q, J = 10,1 Hz, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,83 (dq, J = 13,0, 6,5 Hz, 1 H), 1,74 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1 H), 1,62 (dd, J = 14,6, 5,8 Hz, 1 H), 1,40 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -60,51, -73,76 (TFA); LCMS (ESI) m/e 367,2 [(M+H)+, calculado C20H26F3N2O1, 367,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,51 min. Exemplo 46 (S)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0148
[00176] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (8,5 mg, 0,021 mmol, 24% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,86 (q, J = 8,9 Hz, 2 H), 1,80 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,00; LCMS (ESI) m/e 383,2 [(M+H)+, calculado C20H26F3N2O2, 383,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,58 min. Exemplo 47 (S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0149
[00177] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (8,9 mg, 0,023 mmol, 25% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,66 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 7,1, 4,9 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,89 (q, J = 8,9 Hz, 2 H), 1,80 (dp, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,40 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,3 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,17, -133,88; LCMS (ESI) m/e 371,2 [(M+H)+, calculado C19H23F4N2O1, 371,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min. Exemplo 48 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-metilpiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0150
[00178] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-2- ((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-metilpiridin-4-il) benzonitrila (39,4 mg, 0,116 mmol, 80% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 5,3, 1,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,98 - 3,87 (m, 2 H), 3,58 (s, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 6,6, 3,9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 324,1 [(M+H)+, calculado C20H26N3O1, 324,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,46 min. Exemplo 49 (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0151
[00179] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (2-ciclopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,8 mg, 0,040 mmol, 41% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,77 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 2,22 (ddd, J = 13,9, 8,4, 5,3 Hz, 1 H), 1,82 (dq, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,52 - 1,39 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,5 Hz, 8 H), 0,77 (q, J = 4,3, 3,5 Hz, 2H). (2-Pi-Me foi provavelmente ocultado em pico de DMSO de 2,51); LCMS (ESI) m/e 339,1 [(M+H)+, calculado C22H31N2O1, 339,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,56 min. Exemplo 50 (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0152
[00180] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-1- (2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (22 mg, 0,061 mmol, 69% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,43 - 7,16 (m, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,80 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,43 (qd, J = 14,1, 5,7 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 349,0 [(M+H)+, calculado C20H27F2N2O1, 349,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,47 min. Exemplo 51 metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0153
Preparado como descrito no Exemplo 29.
Figure img0154
Parte A: Benzil (1-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato
[00181] Uma suspensão de NMP (0,3 mL) de 5-cloropiridin-2-ol (0,023 g, 0,180 mmol), carbonato de sódio (0,019 g, 0,180 mmol) e 2,2- dióxido de benzil 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (0,0392 g, 0,120 mmol) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em ta e diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (0-30% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar benzil (1-((5-cloropiridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,0387g, 0,103 mmol, 86% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,37 - 7,32 (m, 5 H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,06 (s, 3 H), 4,42 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 1,87 - 1,74 (m, 2 H), 1,72 - 1,63 (m, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 0,96 (dd, J = 6,3, 4,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377,3 [(M+H)+, calculado C20H26ClN2O3, 377,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,42 min.
Figure img0155
Parte B: Cbz metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'- il)carbamato
[00182] Uma mistura de pré-catalisador XPHOS 2a. geração (1,587 mg, 2,017 μmol), fosfato de potássio tribásico (0,403 mL, 0,202 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (0,020 g, 0,101 mmol) e benzil (1-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (0,038 g, 0,101 mmol) em THF (0,2 mL) foi desgaseificada por meio de ciclo de vácuo/ carga de N2 três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante a noite. A reação foi resfriada em ta e diluída com acetato de etila e lavada com água (2X) seguido por salmoura. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (50-100% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar Cbz metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato (0,011.g, 0,022 mmol, 22% de rendimento) como um sólido branco. LCMS (ESI) m/e 493,3 [(M+H)+, calculado C27H33N4O5, 493,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,13 min.
Figure img0156
Parte C: metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
[00183] Uma mistura de Pd/C (5 mg, 4,70 μmol) e Cbz metil (6-((2- amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (0,011 g, 0,022 mmol) em etanol (4 mL) foi hidrogenada com um balão de H2 em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/ acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar metil (6-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (6,6.mg, 0,018 mmol, 82% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,14 - 4,00 (m, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 1,89 (s, 3 H), 1,80 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,47 - 1,33 (m, 2 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359,3 [(M+H)+, calculado C19H27N4O3, 359,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,55 min. Exemplo 52 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0157
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0158
Parte A: (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 323,1 [(M+Na)+, calculado C13H21BrN2ONa, 323,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,96 min.
Figure img0159
Parte B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metil-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00184] Uma mistura de carbonato de sódio (0,149 mL, 0,299 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (6,10 mg, 7,47 μmol), (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina(0,045 g, 0,149 mmol) e ácido (2- ((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (0,029 g, 0,149 mmol) em dioxano (0,5 mL) (desgaseificada com N2) foi aquecida a 80 °C durante 5 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM para proporcionar (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato (11,0 mg, 0,073 mmol, 20% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,25 (br. s., 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,36 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,20 - 4,09 (m, 2 H), 2,51 (br. s., 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,59 - 1,39 (m, 2 H), 1,20 (d, J = 5,1 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373,4 [(M+H)+, calculado C20H29N4O3 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A): tR = 1,89 min. Exemplo 53 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0160
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0161
Parte A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00185] Uma mistura de carbonato de sódio (0,246 g, 2,323 mmol), 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato (0,3408 g, 1,162 mmol) e 5-bromo-2-hidroxinicotinonitrila (0,277 g, 1,394 mmol) em DMF (4 mL) foi aquecido a 80 °C durante a noite. A reação foi resfriada em ta e diluída com acetato de etila, em seguida lavada com NaOH (1N) (2X) e água (1X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em sílica- gel (0-25% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-terc- butil (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (0,261 g, 0,633 mmol, 55% de rendimento) como um óleo claro. LCMS (ESI) m/e 436,1 [(M+Na)+, calculado C18H26BrN3O3Na, 436,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,38 min.
Figure img0162
Parte B: Boc-(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-ciano-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 484,4 [(M+H)+, calculado C25H34N5O5, 484,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,24 min.
Figure img0163
Parte C: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-ciano-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00186] Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5- ciano-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (13,3 mg, 0,034 mmol, 36% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,36 (s, 1 H), 8,81 - 8,77 (m, 1 H), 8,68 - 8,63 (m, 1 H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,39 (br. s., 2 H), 1,82 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,40 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,95 - 0,90 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 367,2 [(M-NH2), calculado C20H23N4O3, 367,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,63 min. Exemplo 54 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0164
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0165
Parte A: (S)-1-((5-bromo-4-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 301,2 [(M+H)+, calculado C13H22BrN2O, 301,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,77 min.
Figure img0166
Parte B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00187] Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4- metil-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (15,3 mg, 0,041 mmol, 32% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,34 - 8,30 (m, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,11 - 7,08 (m, 1 H), 6,85 (s, 1 H), 4,01 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,88 (s, 1 H), 1,85 - 1,77 (m, 1 H), 1,37 (s, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,93 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 373,3 [(M+H)+, calculado C20H29N4O3, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,60 min. Exemplo 55 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0167
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0168
Parte A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cloropiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,07 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,65 (br. s., 1 H), 4,48 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 1,90 - 1,75 (m, 2 H), 1,67 - 1,53 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,39 (s, 3 H), 0,99 (d, J = 2,0 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 2,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 443,1 [(M+Na)+, calculado C17H26BrClN2O3Na, 443,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,55 min.
Figure img0169
Parte B: Boc-(S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-cloro-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 493,4 [(M+H)+, calculado C24H34ClN4O5, 493,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,38 min.
Figure img0170
Parte C: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-cloro-[3,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato.
[00188] Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5- cloro-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (19,6 mg, 0,047 mmol, 85% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 4,22 - 4,06 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,87 - 1,75 (m, 1 H), 1,48 - 1,34 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 3,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 393,3 [(M+H)+, calculado C19H26ClN4O3, 393,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,98 min. Exemplo 56 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metóxi-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0171
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0172
Parte A: (S)-1-((5-bromo-3-metoxipiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 338,9 [(M+Na)+, calculado C13H21BrN2O2Na, 339,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min.
Figure img0173
Parte B: (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metóxi-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00189] Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5- metóxi-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (8,4 mg, 0,021 mmol, 29% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,09 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,08 (q, J = 10,3 Hz, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 3,70 (s, 3 H), 3,45 (br. s., 3 H), 1,81 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1 H), 1,47 - 1,31 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 389,1 [(M+H)+, calculado C20H29N4O4, 389,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,64 min. Exemplo 57 (S)-1-((2'-cloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0174
[00190] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido (S)-1-((2'-cloro- 5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15 mg, 0,044 mmol, 49% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (br. s., 1 H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,09 (br. s., 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,10 - 4,04 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 1,84 - 1,75 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334,3 [(M-NH2)+, calculado C18H25ClN3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,94 min. Exemplo 58 (S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina
Figure img0175
[00191] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido (S)-1-((2'- (difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,1 mg, 0,043 mmol, 81% de rendimento) como um sólido quase branco.. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,99 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,16 - 4,02 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,80 (tt, J = 11,5, 5,7 Hz, 1 H), 1,49 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 350,3 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,80 min. Exemplo 59 (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridina]-5- carbonitrila
Figure img0176
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0177
Parte A: (S)-terc-butil (1-((3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00192] A um frasco de 20 mL foram adicionados (S)-terc-butil (1-((5- bromo-3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (73 mg, 0,177 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (54,0 mg, 0,212 mmol) e acetato de potássio (52,1 mg, 0,531 mmol) em dioxano (2 mL) com borbulhamento de nitrogênio para produzir uma suspensão incolor. PdCh(dppf) (3,89 mg, 5,31 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 4 h. A mistura reacional foi resfriada em ta e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi usado diretamente na próxima etapa.
Figure img0178
Parte B: (S)-terc-butil (1-((5-ciano-2'-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00193] A mistura de (S)-terc-butil (1-((3-ciano-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,040 g, 0,088 mmol), complexo de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio (Il)diclorometano (5,03 mg, 6,16 μmol), cloridrato de 4-cloro-2- (difluorometil)piridina (0,018 g, 0,088 mmol) e Na2CO3 (0,176 mL, 0,352 mmol) em dioxano (1 mL) (desgaseificada com N2) foi aquecida a 120 °C durante 16 h. A mistura reacional foi resfriada em ta, diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diretamente levado para a próxima reação. LCMS (ESI) m/e 483,2 [(M+Na)+, calculado C24H30F2N4Na1O3, 483,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,30 min.
Figure img0179
Parte C: (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila.
[00194] Preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 51 para proporcionar (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-(difluorometil) -[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila (4,7 mg, 0,013 mmol, 15% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,86 (dq, J = 12,4, 6,2 Hz, 1 H), 1,79 (dd, J = 14,4, 5,5 Hz, 1 H), 1,62 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1 H), 1,41 (s, 3 H), 0,98 (dd, J = 6,7, 2,2 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -73,65; LCMS (ESI) m/e 383,3 [(M+Na)+, calculado C19H22F2N4Na1O1, 383,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,77 min. Exemplo 60 (S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0180
[00195] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido (S)-1-((5-cloro- 2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2 mg, 5,99 umol, 31% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,39 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,19 - 4,10 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,47 - 1,37 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,99 - 0,88 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334,3 [(M+H)+, calculado C18H25ClN3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,90 min. Exemplo 61 (S)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0181
[00196] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido (S)-1-((5-cloro- 2'-metil-[3,4'-bipiridin] -6-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina (20,5 mg, 0,065 mmol, 41% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,11 - 4,00 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,80 (dq, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 4,8 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 297,1 [(M-NH2)+, calculado C19H25ClN2O, 297,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,51 min. Exemplo 62 (S)-1-((5-metóxi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0182
[00197] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido (S)-1-((5-metóxi- 2'-metil-[3,4'-bipiridin] -6-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2- amina (20,5 mg, 0,065 mmol, 41% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,55 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,06 (q, J = 10,1 Hz, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,53 (s, 3 H), 1,85 - 1,70 (m, 1 H), 1,42 - 1,31 (m, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 330,1 [(M+H)+, calculado C19H28N3O2, 330,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,42 min. Exemplo 63 Metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0183
Preparado como no Exemplo 29.
Figure img0184
Parte A: Benzil (1-((5-cloropiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato. LCMS (ESI) m/e 377,3 [(M+H)+, calculado C20H26ClN2O3, 377,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,42 min.
Figure img0185
Parte B: Cbz metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin]-2'- il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 493,0 [(M+H)+, calculado C27H33N4O5, 493,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,15 min.
Figure img0186
Parte C: Metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
[00198] Uma mistura de Pd/C (4 mg, 3,76 μmol) e metil (5-((2-amino- 2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4’-bipiridin]-2’-il)carbamato protegido por Cbz (0,0123 g, 0,025 mmol) em etanol (4 mL) foi agitada sob balão de H2 em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi filtrada, e o frasco foi enxaguado com CH2Cl2. A massa filtrante foi lavada com CH2Cl2. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar metil (5-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (12,1 mg, 0,032 mmol, 98% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (br. s., 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,63 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1 H), 3,84 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,82 (tt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 359,3 [(M+H)+, calculado C19H27N4O3, 359,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,48 min. Exemplo 64 (S)-metil (5-((2-amino -2,4-dimetilpentil) óxi)-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0187
Preparado como no Exemplo 19.
Figure img0188
Parte A: (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 284,2 [(M-NH2)+, calculado C13H19BrNO, 284,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,78 min (SM: tR = 1,61 min).
Figure img0189
Parte B: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00199] Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (8,5 mg, 0,022 mmol, 34% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 3. 58 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1,79 (m, 1 H), 1,51 - 1,34 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373,3 [(M+H)+, calculado C20H29N4O3, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A): tR = 1,82 min. Exemplo 65 (S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0190
[00200] Preparado como no Exemplo 51. Foi obtido ((S)-1-((2',6- dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,2 mg, 0,022 mmol, 29% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,78 (s, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,51 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,42 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 6,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 314,4 [(M+H)+, calculado C19H28N3O, 314,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,84 min. Exemplo 66 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0191
Preparado como no Exemplo 32.
Figure img0192
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-iodopiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 490,9 [(M+Na)+, calculado C17H26ClIN2NaO3, 491,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,40 min.
Figure img0193
Parte B: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-cloro-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 493,0 [(M+H)+, calculado C24H34ClN4O5, 493,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,19 min.
Figure img0194
Parte C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-cloro-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00201] Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-cloro- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (12,6 mg, 0,032 mmol, 69% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 3,93 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,45 (qd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 393,0 [(M+H)+, calculado C19H26Cl1N4O3, 393,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,66 min. Exemplo 67 (S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0195
Preparado como no Exemplo 32.
Figure img0196
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato.
[00202] A síntese seguiu o procedimento anterior. LCMS (ESI) m/e 434,0 [(M+H)+, calculado C23H33Cl1N3O3, 434,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,96 min.
Figure img0197
Parte B: (S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina.
[00203] Foi obtido (S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (4,6 mg, 0,013 mmol, 30% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 7,76 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,82 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 334,1 [(M+H)+, calculado C18H25Cl1N3O1, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,48 min. Exemplo 68 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0198
Preparado como no Exemplo 32.
Figure img0199
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 357,3 [(M+H)+, calculado C18H30ClN2O3, 357,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,23 min.
Figure img0200
Parte B: (S)-terc-butil (1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCS (ESI) m/e 357,3 [(M+H)+, calculado C18H30ClN2O3, 357,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,23 min.
Figure img0201
Parte C: (S)-1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. LCMS (ESI) m/e 257,0 [(M+H)+, calculado C13H22ClN2O, 257,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min.
Figure img0202
Parte D: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato.
[00204] Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4- metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (1,1 mg, 2,92 umol, 5% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,32 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 2,32 (s, 3 H), 1,86 - 1,79 (m, 1 H), 1,42 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 6H) ; LCMS (ESI) m/e 373,1 [(M+H)+, calculado C20H29N4O3, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 69 (S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina
Figure img0203
[00205] Preparado como no Exemplo 32. Foi obtido (S)-2,4-dimetil- 1-(4-(quinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina (50 mg, 0,123 mmol, 17% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,96 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1 H), 7,75 (td, J = 4,2, 1,4 Hz, 2 H), 7,65 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,58 - 7,52 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,93 - 3,86 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,68 - 1,59 (m, 2 H), 1,54 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,06 - 0,98 (m, 6H); 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -62,29 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 403,2 [(M+H)+, calculado C23H26F3N2O, 403,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,73 min. Exemplo 70 (S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il) fenóxi) pentan-2-amina
Figure img0204
[00206] Preparado como no Exemplo 32. Uma mistura de 2- (dicicloexilfosfino)-2’,4’,6’-triisopropilbifenila (2,90 mg, 6,09 μmol), acetato de potássio (0,090 g, 0,913 mmol), pré-catalisador Xphos 2a. geração (2,395 mg, 3,04 μmol), 4-cloro-8- (trifluorometil) quinolina (0,0705 g, 0,304 mmol) e ácido hipodibórico (0,041 g, 0,457 mmol) em etanol (4 mL) foi desgaseificada três vezes por meio de ciclo de vácuo/carga de N2. A mistura reacional foi aquecida a 80 °C durante 3 h. A reação foi resfriada em temperatura ambiente. (S)-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (0,026 g, 0,073 mmol) e pré-catalisador Xphos 2a. geração (2,395 mg, 3,04 μmol) em THF (4 mL) foram adicionados à mistura reacional, seguido por adição de fosfato de potássio tribásico (3 mL, 1,500 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi submetido ao ciclo de vácuo/carga de N2 três vezes antes de aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi resfriada em ta, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-(trifluorometil)-4-(7- (trifluorometil)quinolin-4-il)fenóxi)pentan-2-amina (8,9 mg, 0,018 mmol, 5% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 9,11 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,94 - 3,87 (m, 2 H), 1,82 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 471,3 [(M+H)+, calculado C24H25F6N2O, 471,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,28 min. Exemplo 71 (S)-1-(4-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina
Figure img0205
[00207] Preparado como no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-(4-(7- fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,2 mg, 9,89 umol,2% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,97 - 7,79 (m, 3 H), 7,77 (s, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,89 (d, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,81 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 4,9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404,2 [(M-NH2)+, calculado C23H22F4NO, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min. Exemplo 72 (S)-1-(4-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0206
[00208] Preparado como no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-(4-(5,7- difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (17,5 mg, 0,039 mmol, 23% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 - 8,96 (m, 1 H), 7,82 - 7,76 (m, 1 H), 7,73 (br. s., 2 H), 7,56 (br. s., 1 H), 7,46 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,88 (d, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,82 (br. s., 1 H), 1,42 (d, J = 5,2 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 439,4 [(M+H)+, calculado C23H24F5N2O, 439,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,14 min. Exemplo 73 (S)-1-(4-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0207
[00209] Preparado como no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-(4-(6- fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,6 mg, 0,023 mmol, 22% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,75 (td, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 10,3, 3,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,92 (q, J = 8,9 Hz, 2 H), 1,83 (dt, J = 13,1, 6,7 Hz, 1 H), 1,43 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,7, 3,2 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,01, -244,69; LCMS (ESI) m/e 421,2 [(M+H)+, calculado C23H25F4N2O1, 421,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,80 min. Exemplo 74 (S)-1-(2-ciclopropil-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0208
Preparado como no Exemplo 32.
Figure img0209
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciclopropil-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 475,1 [(M+H)+, calculado C30H39N2O3, 475,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,21 min.
Figure img0210
Parte B: (S)-1-(2-ciclopropil-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina.
[00210] Foi obtido (12,7 mg, 0,032 mmol, 33% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,03 (s, 1 H), 3,82 (s, 2 H), 2,27 (p, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,6 Hz, 1 H), 1,47 (q, J = 8,2, 7,0 Hz, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,95 (q, J = 7,9, 7,2 Hz, 8 H), 0,71 (t, J = 4,1 Hz, 2H); LCMS (ESI) m/e 375,1 [(M+H)+, calculado C25H31N2O1, 375,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,69 min. Exemplo 75 1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0211
Preparado como no Exemplo 29.
Figure img0212
Parte A: Benzil (1-(4-bromo-2-cloro-6-fluorofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- il)carbamato.
[00211] Uma suspensão de NMP (0,3 mL) de 4-bromo-2-cloro-6- fluorofenol (23,00 mg, 0,102 mmol), carbonato de sódio (35 mg, 0,330mmol) e 2,2-dióxido de benzil 4-isobutil-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato (0,0334 g, 0,102 mmol) foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 496,0 [(M+Na)+, calculado C21H24ClBrFNO3Na, 494,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,59 min.
Figure img0213
Parte B: Benzil (1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 521,4 [(M+H)+, calculado C30H31ClFN2O3, 521,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,38 min.
Figure img0214
Parte C: 1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00212] Trietilsilano (0,1 ml, 0,626 mmol) foi adicionado a uma suspensão de CH2Cl2 (0,2 mL) de acetato de paládio (II) (2 mg, 8,91 μmol) e trietilamina (0,1 ml, 0,717 mmol) em ta. A reação tornou-se preta. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min antes da adição de solução de CH2Cl2 (0,2 mL) de benzil (1-(2-cloro-6- flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,0441 g, 0,085 mmol) (o frasco contém o benzil (1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4- il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,0441 g, 0,085 mmol) foi enxaguada com CH2Cl2 (0,2 mL) e adicionada à mistura reacional). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar 1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (8,9 mg, 0,022 mmol, 26% de rendimento.) 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,60 - 7,50 (m, 3 H), 3,98 - 3,90 (m, 2 H), 1,89 - 1,81 (m, 1 H), 1,44 (dd, J = 14,9, 5,7 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,97 (dd, J = 9,4, 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387,2 [(M+H)+, calculado C22H25FClN2O, 387,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min. Exemplo 76 (S)-1-((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0215
[00213] Intermediários preparados como descrito no Exemplo 19. Uma mistura de acetato de potássio (0,026 g, 0,266 mmol), (S)-1-((5- bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0267 g, 0,089 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,027 g, 0,106 mmol) em dioxano (1 mL) submetido ao vácuo/recarga N2 (5X). PdCh(dppf) (1,946 mg, 2,66 μmol) foi adicionado à mistura reacional, e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. PdCl2(dppf) (3,26 mg, 4,45 μmol), carbonato de sódio (0,089 mL, 0,178 mmol, 2N), 4-cloro-7- fluoroquinolina (16,16 mg, 0,089 mmol) e (S)-2,4-dimetil-1-((3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)pentan-2- amina (31,0 mg, 0,089 mmol) em dioxano (1,2 mL) foram adicionados ao vaso, e a mistura foi desgaseificada por meio de ciclo de vácuo/ carga de N2 três vezes. A mistura reacional foi aquecida a 130 °C durante 4 h. A reação foi resfriada em ta, em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água (2X) seguido por salmoura. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O cru foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/acetato de amônio a 10 mM) para proporcionar (S)-1- ((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (15,2 mg, 0,041 mmol, 47% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 - 8,95 (m, 1 H), 8,20 - 8,16 (m, 1 H), 7,98 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1 H), 7,88 - 7,83 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,59 - 7,53 (m, 1 H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 3,46 (br. s., 2 H), 1,90 (s, 3 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,45 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 6,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386,2 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 77 (S)-2- ((2-amino -2,4- dimetilpentil) óxi)-5- (5,7- difluoroquinolin-4-il) nicotinonitrila
Figure img0216
Preparado como no Exemplo 53.
Figure img0217
Parte A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 434,1 [(M+Na)+, calculado C18H26BrN3O3Na, 434,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,38 min.
Figure img0218
Parte B: 4-bromo-5,7-difluoroquinolina
[00214] A um tubo de micro-ondas de 20 mL foram adicionados 4- cloro-5,7-difluoroquinolina (0,159 g, 0,795 mmol) e propionitrila (1mL), seguido por TMS-Br (0,206 mL, 1,59 mmol) em temperatura ambiente. Um precipitado formou-se. O tubo foi selado e aquecido a 100°C durante a noite. A reação foi resfriada em temperatura ambiente. A mistura crua foi vertida em NaOH gelado (1N, 3 mL), e o tubo foi lavado com água. A camada aquosa foi extraída com dietil éter (3X). As camadas de dietil éter foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4-bromo-5,7-difluoroquinolina (14,2 mg, 0,582 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI) m/e 243,8 [(M+Na)+, calculado C9H5BrNF2, 244,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,04 min.
Figure img0219
Parte C: 5,7-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina
[00215] Uma mistura de acetato de potássio (0,122 g, 1,242 mmol), 4-bromo-5,7-difluoroquinolina (0,1010 g, 0,414 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,126 g, 0,497mmol) em dioxano (3 mL) submetido ao uma ciclo de vácuo/recarga com nitrogênio 5 vezes. PdCl2(dppf) (9,09 mg, 0,012mmol) foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente, e a reação foi aquecida a 80 °C durante a noite. O cru foi usado no estado em que se encontra na próxima etapa.
Figure img0220
Parte D: (S)-terc-butil (1-((3-ciano-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00216] Uma mistura de carbonato de sódio (0,138 mL, 0,276 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (II) diclorometano (7,89 mg, 9,66 μmol), 5,7-diflúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina (0,040 g, 0,138 mmol) e (S)-terc-butil (1-((5- bromo-3-cianopiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,057 g, 0,138 mmol) em dioxano (2 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 100 °C durante 3 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água (3X). A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (0-10-25% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar (S)-terc-butil (1-((3-ciano-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,0372g, 0,075 mmol, 54% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS (ESI) m/e 519,0 [(M+Na)+, calculado C27H30F2N4O3Na, 519,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,38 min.
Figure img0221
Parte E: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(5,7-difluoroquinolin-4- il)nicotinonitrila. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,54 (br. s., 1 H), 7,82 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70 - 7,59 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,30 - 4,17 (m, 2 H), 3,44 (br. s., 2 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,50 - 1,36 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 2,9 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 2,9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 397,2 [(M+H)+, calculado C22H23F2N4O, 397,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 2,39 min. Exemplo 78 (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0222
Preparado como no exemplo 77.
Figure img0223
Parte A: Boc (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina. (ESI) m/e 470,4 [(M+H)+, calculado C26H33ClN3O3, 470,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,45 min.
Figure img0224
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,89 - 7,80 (m, 2 H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,59 - 4,42 (m, 2 H), 1,94 - 1,61 (m, 3 H), 1,43 (s, 3 H), 0,98 (t, J = 6,4 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370,3 [(M+H)+, calculado C21H25ClN3O, 370,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,09 min. Exemplo 79 (S)-1-((3-metóxi-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0225
[00217] Preparado como no Exemplo 77. Foi obtido (S)-1-((3-metóxi- 5-(quinolin-4-il) piridin-2-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (5,4 mg, 0,014 mmol, 23% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 4,17 - 4,06 (m, 2 H), 3,60 (br. s., 3 H), 1,84 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 366,0 [(M+H)+, calculado C22H28N3O2, 366,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,55 min. Exemplo 80 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)nicotinonitrila
Figure img0226
Preparado como no Exemplo 77.
Figure img0227
Parte A: (S)-terc-butil (1-((3-ciano-5-(1,6-naftiridin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 484,2 [(M+Na)+, calculado C26H31F2N5Na1O3, 484,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,14 min.
Figure img0228
Parte B: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il) nicotinonitrila.
[00218] Foi obtido (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6- naftiridin-4-il)nicotinonitrila (22 mg, 0,058 mmol, 66% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,28 (s, 1 H), 9,23 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,89 (dq, J = 12,7, 6,2 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J = 14,4, 5,5 Hz, 1 H), 1,64 (dd, J = 14,4, 5,6 Hz, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 362,2 [(M+H)+, calculado C21H24N5O1, 362,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,56 min. Exemplo 81 (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)pentan-2-amina
Figure img0229
[00219] Preparado como no Exemplo 77. Foi obtido (S)-2,4-dimetil-1- ((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)pentan-2-amina (10,3 mg, 0,028 mmol, 43% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,65 - 7,56 (m, 3 H), 7,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,81 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,84 (dq, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,38 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 6,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350,3 [(M+H)+, calculado C22H28N3O1, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,86 min. Exemplo 82 (S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)pentan-2-amina
Figure img0230
[00220] Preparado como no Exemplo 77. Foi obtido (S)-2,4-dimetil- 1-((4-metil-6-(quinolin-4-il) piridin-3-il) óxi) pentan-2-amina (11 mg, 0,030 mmol, 39% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,80 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,67 - 7,57 (m, 3 H), 3,94 (s, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,87 - 1,81 (m, 1 H), 1,52 - 1,40 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350,1 [(M+H)+, calculado C22H28N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 83 (S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0231
Preparado como no Exemplo 77.
Figure img0232
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 470,0 [(M+H)+, calculado C26H33Cl1N3O3, 470,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,15 min.
Figure img0233
Parte B: (S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00221] Foi obtido (6,3 mg, 0,016 mmol, 36% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,86 - 7,77 (m, 3 H), 7,69 - 7,60 (m, 2 H), 3,97 - 3,87 (m, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,44 (t, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 6,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370,0 [(M+H)+, calculado C21H25Cl1N3O1, 370,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,57 min. Exemplo 84 (S)-1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina
Figure img0234
[00222] Preparado como no exemplo 19 para obter (S)-1-(4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (27 mg, 0,069 mmol, 79% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,36 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,89 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 7,18 - 7,08 (m, 2 H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 3,92 - 3,84 (m, 2 H), 1,82 - 1,77 (m, 1 H), 1,60 - 1,48 (m, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,01 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 6H); 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ - 62,31 (s, 3F); LCMS (ESI) m/e 392,2 [(M+H)+, calculado C21H25F3N3O, 392,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,81 min. Exemplo 85 (S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0235
Parte A: 4-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridina.
[00223] A um frasco de 20 mL foram adicionados 4-cloro-1,6-naftiridina (200 mg, 1,215 mmol), ácido (4-metóxi-3-(trifluorometil) fenil) borônico (321 mg, 1,458 mmol) e fosfato de potássio tribásico (4,86mL, 2,430 mmol) em THF (2,5 mL) para produzir uma amarelo suspensão. Depois da desgaseificação com N2 durante 5 min, pré-catalisador XPHOS 2a. geração (19,12 mg, 0,024 mmol) foi adicionado. A mistura foi selada sob nitrogênio e aquecida a 40 °C durante 2 h. A mistura reacional foi resfriada em ta e diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (até 8% de MeOH/CH2Cl2) para proporcionar 4-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridina (369 mg, 1,213 mmol, rendimento quantitativo) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,37 (d, J = 0,9 Hz, 1 H), 9,14 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,03 (dd, J = 6,0, 0,9 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -62,63; LCMS (ESI) m/e 305,2 [(M+H)+, calculado C16H12F3N2O1, 305,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,86 min.
Figure img0236
Parte B: 4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol
[00224] A um frasco com base arredondada de 250 mL foi adicionado 4-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)-1,6-naftiridina (369 mg, 1,213 mmol) em CH2Cl2 (5 mL) sob nitrogênio para produzir uma solução amarela. BBr3 (12,13 mL, 12,13 mmol) foi lentamente adicionado. A mistura foi refluxada sob nitrogênio durante 5 h. A reação foi lentamente extinguida com NaOH a 1N para ajustar o pH em ~5. EtOAc foi adicionado. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (até 8% de MeOH/CH2Cl2) para propor-cionar 4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil) fenol (124 mg, 0,427 mmol, 35%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,45 (s, 1 H), 9,21 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 6,1 Hz, 1 H), 7,89 - 7,75 (m, 1 H), 7,60 (q, J = 3,4 Hz, 2 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -62,58; LCMS (ESI) m/e 291,2 [(M+H)+, calculado C15H10F3N2O1, 291,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,59 min.
Figure img0237
Parte C: (S)-terc-butil (1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 526,2 [(M+Na)+, calculado C27H32F3N3Na1O3, 526,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,31 min.
Figure img0238
Parte D: (S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina.
[00225] Foi obtido (35,7 mg, 0,087 mmol, 99% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,26 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,94 (q, J = 9,0 Hz, 2 H), 1,83 (dq, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,44 (dd, J = 5,8, 2,6 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,8, 3,3 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -61,02; LCMS (ESI) m/e 404,2 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O1, 362,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min. Exemplo 86 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0239
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0240
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cianofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 4,31 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 1,90 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 1 H), 1,86 - 1,75 (m, 1 H), 1,47 (dd, J = 14,0, 5,0 Hz, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,37 (s, 9 H), 0,99 (d, J = 1,9 Hz, 3 H), 0,97 (d, J = 1,9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 432,9 [(M+Na)+, calculado C19H27Br1N2Na1O3, 433,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,38 min.
Figure img0241
Parte B: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 481,1 [(M+Na)+, calculado C25H39BN2NaO5, 481,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,49 min.
Figure img0242
Parte C: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(1,6-naftiridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 483,1 [(M+Na)+, calculado C27H32N4Na1O3, 483,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,10 min.
Figure img0243
Parte D: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il) benzonitrila.
[00226] Foi obtido (S)-2- ((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi) -5- (1,6- naftiridin-4-il)benzonitrila (6,7 mg, 0,017 mmol, 34% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (s, 1 H), 9,17 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,03 - 3,92 (m, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,51 - 1,40 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,96 (dd, J = 6,7, 4,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 361,0 [(M+H)+, calculado C22H25N4O1, 361,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,58 min. Exemplo 87 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0244
Preparado como no Exemplo 51.
Figure img0245
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(1,5-naftiridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 483,1 [(M+Na)+, calculado C27H32N4Na1O3, 483,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,22 min.
Figure img0246
Parte B: (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il) benzonitrila.
[00227] Foi obtido (5,5 mg, 0,015 mmol, 29% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (t, J = 4,6 Hz, 2 H), 8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,18 - 8,11 (m, 1 H), 7,90 - 7,82 (m, 2 H), 7,41 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,65 (s, 2 H), 1,84 (dt, J = 12,4, 6,5 Hz, 1 H), 1,45 (dd, J = 5,6, 2,5 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 6H). (OCH2 foi provavelmente ocultado em um pico amplo); LCMS (ESI) m/e 361,0 [(M+H)+, calculado C22H25N4O1, 361,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,68 min. Exemplo 88 (S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0247
Parte A: 7-cloro-4-(4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)quinolina
[00228] Uma mistura de 4,7-dicloroquinolina (810 mg, 4,09 mmol), ácido (4-metóxi-3-(trifluorometil)fenil)borônico (900 mg, 4,09 mmol), PdCl2(dppf) (150 mg, 0,205 mmol), carbonato de césio (2000 mg, 6,14 mmol) e 1,4-dioxano (10 mL) foi carregada a um frasco de pressão nominal de 20 mL e uma corrente de nitrogênio foi borbulhada durante 10 minutos. O frasco foi selado, purgado de oxigênio e agitado a 90 °C durante a noite. A mistura resultante foi filtrada à vácuo, e o filtrado concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 5-40 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 7-cloro-4-(4-metóxi-3-(trifluorometil) fenil) quinolina (1,04 g, 3,08 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco. O material foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 338,1 [(M+H)+, calculado C17H12ClF3NO, 338,1]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,13 min.
Figure img0248
Parte B: 4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol
[00229] Uma solução de 7-cloro-4-(4-metóxi-3-(trifluorometil) fenil) quinolina (0,51 g, 1,510 mmol) em diclorometano (10 mL) 0 °C foi tratada com BBr3 (3,02 mL, 3,02 mmol). O banho de resfriamento foi removido, e a solução de reação agitada em temperatura ambiente durante a noite. O resultante foi resfriado a 0 °C e extinguido com bicarbonato de sódio aquoso saturado. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x10 mL). As orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtrado, e concentradas sob pressão reduzida para produzir um sólido laranja. O resíduo cru foi adsorvido em sílica-gel e purificado por cromatografia em sílica-gel (1080 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 4-(7-cloroquinolin- 4-il)-2-(trifluorometil)fenol (195 mg, 0,271 mmol, 18% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. LCMS (ESI) m/e 323,9 [(M+H)+, calculado C16H10ClF3NO, 324,0]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,00 min.
Figure img0249
Parte C: (S)-terc-butil (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00230] Uma mistura de 4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenol (195 mg, 0,602 mmol), 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4-metil- 1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato (194 mg, 0,663 mmol), carbonato de césio (393 mg, 1,205 mmol) e N,N-dimetilformamida (4 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com acetato de etila (40 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (3x15 mL), secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por purificado por cromatografia em sílica-gel para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (160 mg, 0,298 mmol, 50% de rendimento) como um óleo roxo pálido. LCMS (ESI) m/e 537,4 [(M+H)+, calculado C28H33ClF3N2O3, 537,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,60 min; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,95 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,39 - 4,17 (m, 2 H), 2,00 - 1,79 (m, 3 H), 1,44 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure img0250
Parte D: (S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00231] (S)-terc-Butil (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) -2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (40 mg, 0,074 mmol) foi tratado com TFA (1 mL, 12,98 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 30 min. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente : 45-85% de B durante 15 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo : 20 mL/min.). Foi obtido (S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4- il)-2-(trifluorometil) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina carbamato (160 mg, 0,298 mmol, 50% de rendimento) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 437,2 [(M+H)+, calculado C23H25ClF3N2O, 437,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,97 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,96 - 3,83 (m, 2 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,41 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 89 (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil)fenil)quinolina- 7-carbonitrila
Figure img0251
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) -2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00232] (S)-terc-butil (1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (84 mg, 0,156 mmol) (preparado como descrito no Exemplo 88), cianeto de zinco (20,20 mg, 0,172 mmol), 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno (13,01 mg, 0,023 mmol), Pd2(dba)3 (7,16 mg, 7,82 μmol), N,N-dimetilformamida (1 mL) e água (0,10 mL) foram carregados a um frasco de pressão nominal, e a mistura foi pulverizada com nitrogênio durante 5 minutos. O frasco foi selado, purgado de oxigênio e aquecido sob nitrogênio a 115 °C durante a noite. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada à vácuo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 10-80 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2- (trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (22,5 mg, 0,043 mmol, 27% de rendimento) como uma película quase incolor. LCMS (ESI) m/e 528,2 [(M+H)+, calculado C29H33F3N3O3, 528,3]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,30 min.
Figure img0252
Parte B: (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil) quinolina-7-carbonitrila
[00233] (S)-terc-Butil (1-(4-(7-cianoquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (22 mg, 0,042 mmol) foi tratado com TFA (964 μL, 12,51 mmol) e agitado em temperatura ambiente durante 30 minutos. A resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente : 45-85% de B durante 15 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo : 20 mL/min.). Foi obtido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (trifluorometil)fenil)quinolina-7-carbonitrila (13,3 mg, 0,031 mmol, 75% de rendimento) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 428,2 [(M+H)+, calculado C24H25F3N3O, 428,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,97 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,06 - 7,98 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,00 - 3,77 (m, 2 H), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,41 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 90 (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)pentan-2-amina
Figure img0253
[00234] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)pentan-2-amina carbonitrila (17 mg, 0,054 mmol, 98% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 313,1 [(M+H)+, calculado C20H29N2O, 313,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,65 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,67 - 7,60 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), ), 3,88 - 3,29 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,91 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,64 - 1,55 (m, 1 H), 1,53 - 1,44 (m, 1 H), 1,26 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 91 (S)-1-(2-flúor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0254
[00235] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-(2-flúor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12 mg, 0,037 mmol, 96% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 317,1 [(M+H)+, calculado C19H26FN2O, 317,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,62 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,13 (br. s., 2 H), 7,87 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,42 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,23 - 4,08 (m, 2 H), 2,58 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,77 - 1,69 (m, 1 H), 1,60 (dd, J = 14,3, 5,1 Hz, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 92 (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0255
[00236] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,8 mg, 0,015 mmol, 90% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 317,1 [(M+H)+, calculado C19H26FN2O, 317,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,96 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,80 - 7,69 (m, 2 H), 7,66 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,80 - 3,38 (m, 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,49 - 1,35 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 93 (S)-1-(2-flúor-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0256
[00237] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-(2-flúor-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,8 mg, 0,034 mmol, 75% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 321,1 [(M+H)+, calculado C18H23F2N2O, 321,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,90 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 12,7, 2,0 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 7,55 (s, 1 H), 7,30 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,88 - 3,75 (m, 2 H), 1,81 (dquin, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,48 - 1,31 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 6H). Exemplo 94 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitrila
Figure img0257
[00238] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il)benzonitrila (16,9 mg, 0,051 mmol, 80% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 328,1 [(M+H)+, calculado C19H23FN3O, 328,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,94 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,22 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 4,12 - 3,99 (m, 2 H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,60 - 1,43 (m, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 95 (S)-1-((2'-flúor-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0258
[00239] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-((2'-flúor-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,5 mg, 0,020 mmol, 57% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 318,1 [(M+H)+, calculado C18H25FN3O, 318,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,95 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 4,22 - 4,08 (m, 2 H), 1,91 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 12,7, 6,2 Hz, 1 H), 1,55 - 1,39 (m, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 8,8, 6,6 Hz, 6H). Exemplo 96 (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metilpiridin-3-il)quinolina-7- carbonitrila
Figure img0259
[00240] Preparado como descrito no Exemplo 89 para proporcionar (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metilpiridin-3-il)quinolina-7- carbonitrila (9,9 mg, 0,026 mmol, 35% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 375,1 [(M+H)+, calculado C23H27N4O, 375,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,94 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,82 (br. s., 1 H), 7,68 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,17 - 4,05 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,90 - 1,79 (m, 1 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 97 (S)-1-((5-flúor-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0260
[00241] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-((5-flúor-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,8 mg, 0,015 mmol, 90% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 318,2 [(M+H)+, calculado C18H25FN3O, 318,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,60 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,32 - 4,21 (m, 2 H), 1,91 (s, 3 H), 1,87 - 1,77 (m, 1 H), 1,57 - 1,41 (m, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 98 (S)-1-((3-flúor-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0261
[00242] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-1-((3-flúor-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,4 mg, 0,024 mmol, 59% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 354,1 [(M+H)+, calculado C21H25FN3O, 354,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,74 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,70 - 7,62 (m, 1 H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,27 - 4,17 (m, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,53 - 1,38 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 6H). Exemplo 99 (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-fluoropiridin-3-il)quinolina-7- carbonitrila
Figure img0262
[00243] Preparado como descrito no Exemplo 88 to (S)-4-(6-((2- amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-fluoropiridin-3-il)quinolina-7-carbonitrila (5,6 mg, 0,014 mmol, 62% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 379,1 [(M+H)+, calculado C22H24FN4O, 379,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,91 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,06 - 8,01 (m, 1 H), 7,98 - 7,90 (m, 1 H), 7,73 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,22 - 4,10 (m, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,50 - 1,35 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 100 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)-3-fluoropiridin-2- il)carbamato
Figure img0263
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cianofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato
[00244] Preparado como no Exemplo 32 Partes A-F para produzir (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cianofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato. tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,29 min.
Figure img0264
Parte B: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan -2-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00245] (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-cianofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- il) carbamato (0,57 g, 1,386 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (0,422 g, 1,663 mmol), PdCl2(dppf) (0,051 g, 0,069 mmol), acetato de potássio (0,408 g, 4,16 mmol) e dioxano (5 mL) foram carregados a um frasco de pressão nominal. O frasco foi purgado de oxigênio, e a mistura agitada sob nitrogênio a 80 °C durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente, filtrada à vácuo e concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (600 mg, 1,30 mmol, 100% de rendimento cru) como um óleo marrom que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 481,1 [(M+Na)+, calculado C25H39BN2NaO5, 481,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,49 min.
Figure img0265
Parte C: (S)-terc-butil (1-(4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-2-cianofenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00246] Uma mistura de 2- cloro- 3-flúor -4- iodopiridina (105 mg, 0,408 mmol), (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (374 mg, 0,816 mmol), carbonato de potássio (169 mg, 1,224 mmol) e Pd(Ph3P)4 (14,14 mg, 0,012 mmol) em tolueno (1 mL), água (0,050 mL) e etanol (0,100 mL) em um frasco de pressão nominal de 1 dracma foi purgada de oxigênio, e agitada sob nitrogênio a 80 °C durante a noite. A mistura foi filtrada por meio de filtro de ponta de seringa e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 10-80 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-(2-cloro-3-fluoropiridin-4-il)-2- cianofenóxi) -2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (49 mg, 0,106 mmol, 26% de rendimento) como uma película amarela clara. LCMS (ESI) m/e 462,0 (M+H)+, calculado C23H30ClFN3O3, 462,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,30 min; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,28 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 2,0, 1,0 Hz, 1 H), 7,77 (dt, J = 8,8, 1,9 Hz, 1 H), 7,33 - 7,29 (m, 1 H), 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,01 - 1,92 (m, 1 H), 1,91 - 1,79 (m, 1 H), 1,56 - 1,50 (m, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure img0266
Parte D: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- cianofenil) -3-fluoropiridin-2-il)carbamato
[00247] A uma solução de (S)-terc-butil (1-(4-(2-amino-3-fluoropiridin- 4-il)-2-cianofenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (40 mg, 0,090 mmol) resfriada a 0 °C foram adicionados cloroformiato de metila (0,035 mL, 0,452 mmol) e piridina (0,073 mL, 0,904 mmol) seguido por DMAP (1,104mg, 9,04 μmol). O banho de resfriamento foi removido, e a mistura agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato (20 mg, 0,040 mmol, 44% de rendimento cru), que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 501,1 (M+H)+, calculado C23H30ClFN3O3, 501,3]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,17 min.
Figure img0267
Parte E: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)-3- fluoropiridin-2-il)carbamato
[00248] (S)-Metil (4- (4- ((2-Boc- amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-3- cianofenil) -3-fluoropiridin-2-il)carbamato (20 mg, 0,040 mmol) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) foram armazenados em temperatura ambiente durante 2 hours. O resultante foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente : 45-85% de B durante 15 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo : 20 mL/min.). Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- cianofenil)-3-fluoropiridin-2-il)carbamato (4,1 mg, 10,14 nmol, 25% de rendimento durante duas etapas) como um sólido incolor. LCMS (ESI) m/e 401,0 (M+H)+, calculado C21H26FN4O3, 401,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,82 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,50 (t, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,13 - 3,99 (m, 2 H), 1,91 (s, 3 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,60 - 1,44 (m, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 5,9 Hz, 6H). Exemplo 101 (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrila
Figure img0268
[00249] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)- 6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina]-5-carbonitrila (16 mg, 0,054 mmol, 44% de rendimento para a etapa final) como um óleo amarelo pálido. LCMS (ESI) m/e 325,1 [(M+H)+, calculado C19H25N4O, 325,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,58 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,42 (br. s., 2 H), 7,99 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 4,74 - 4,47 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,89 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,83 - 1,74 (m, 1 H), 1,65 (dd, J = 14,3, 5,5 Hz, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 0,98 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 1,8 Hz, 3H). Exemplo 102 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(7-metilquinolin-4-il)benzonitrila
Figure img0269
[00250] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(7-metilquinolin-4-il)benzonitrila (76 mg, 0,195 mmol, 53% de rendimento para a etapa final) como uma película incolor. LCMS (ESI) m/e 374,0 [(M+H)+, calculado C24H28N3O, 374,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,76 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,90 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,91 (s, 1 H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,29 - 4,09 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,86 (dt, J = 12,3, 6,3 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1 H), 1,35 (s, 3 H), 0,97 (t, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 103 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(3-flúor-2-metilpiridin-4-il) benzonitrila
Figure img0270
[00251] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-5- (3-flúor-2-metilpiridin-4-il) benzonitrila (7,7 mg, 0,022 mmol, 74% de rendimento para a etapa final) como uma película incolor. LCMS (ESI) m/e 342,0 [(M+H)+, calculado C20H25FN3O, 342,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,79 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,48 (br. s., 1 H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,96 - 3,83 (m, 2 H), 2,51 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 12,1, 6,1 Hz, 1 H), 1,52 - 1,37 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 5,0 Hz, 6H). Exemplo 104 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(quinolin-4-il)benzonitrila
Figure img0271
[00252] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2- ((2-amino -2,4- dimetilpentil) óxi)-5- (quinolin-4-il) benzonitrila (23 mg, 0,061 mmol, 14% de rendimento para a etapa final) como uma película incolor. LCMS (ESI) m/e 360,0 [(M+H)+, calculado C23H26N3O, 360,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,69 min; 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,90 - 7,79 (m, 3 H), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,11 - 3,98 (m, 2 H), 1,86 (dquin, J = 12,5, 6,4 Hz, 1 H), 1,63 - 1,45 (m, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 0,97 (t, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 105 (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-5- (5- flúor-2-metilpiridin-4-il) benzonitrila
Figure img0272
[00253] Preparado como descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(5-flúor-2-metilpiridin-4-il) benzonitrila (9,5 mg, 0,026 mmol, 25% de rendimento para a etapa final) como uma película amarela pálida. LCMS (ESI) m/e 342,0 [(M+H)+, calculado C20H25FN3O, 342,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,80 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,96 - 3,85 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,51 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3H). Exemplo 106 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)-5-fluoropiridin-2- il)carbamato
Figure img0273
[00254] Preparado como descrito no Exemplo 100 para proporcionar (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil) óxi)-3-cianofenil)-5- fluoropiridin-2-il)carbamato (20,5 mg, 0,050 mmol, 36% de rendimento para a etapa final) como uma película incolor. LCMS (ESI) m/e 401,0 (M+H)+, calculado C21H26FN4O3, 401,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,91 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,97 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,96 - 3,84 (m, 2 H), 2,52 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,49 - 1,34 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 3,7 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 3,7 Hz, 3H). Exemplo 107 (S)-1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0274
Parte A: ácido (6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borônico
[00255] Uma solução de LDA (1M em THF) (8,36 ml, 8,36 mmol) a - 78 °C foi tratada gota a gota com uma solução de 2-cloro-6-fluoropiridina (1,0 g, 7,60 mmol) em THF (2 mL). A mistura foi mantida a -78 °C durante 1 h, e em seguida tratada com uma solução de borato de triisopropila (1,765 ml, 7,60 mmol) em THF (1 mL). A mistura reacional foi tratada com água (4 mL) e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar ácido (6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)borônico (1,33 g, 7,60 mmol, 100% de rendimento cru) como um sólido ceroso laranja pálido, que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 176,0 (M+H)+, calculado C5H5BClFNO2, 176,0]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,71 min.
Figure img0275
Parte B: 6-cloro-2-fluoropiridin-3-ol
[00256] Uma suspensão de ácido (6-cloro-2-fluoropiridin-3-il) borônico (1,3 g, 7,41 mmol) em NaOH (4,45 ml, 22,24 mmol) a 0 °C foi tratada toda de uma vez com peróxido de hidrogênio (0,500 ml, 8,15 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução resultante foi extinguida com água gelada, acidificada com ácido clorídrico aquoso a 3 N em pH = 5, e extraída três vezes com acetato de etila. As orgânicas agrupadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 6-cloro-2- fluoropiridin-3-ol (1,08 g, 7,32 mmol, 99% de rendimento cru) como um sólido ceroso, que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 148,0 (M+H)+, calculado C5H4ClFNO, 148,0]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,83 min.
Figure img0276
Parte C: 6-cloro-2-flúor-3-(metoximetóxi)piridina
[00257] Uma solução de 6-cloro-2-fluoropiridin-3-ol (0,49 g, 3,32mmol), MOM-Cl (0,277 mL, 3,65 mmol), carbonato de potássio (0,551 g, 3,99 mmol) em acetona (20 mL) foi agitada a 60 °C durante 3 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada à vácuo. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5-30 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 6-cloro-2-flúor-3-(metoximetóxi)piridina (0,24 g, 1,25 mmol, 38% de rendimento durante três etapas) como um óleo quase incolor. LCMS (ESI) m/e 192,0 (M+H)+, calculado C7H8ClFNO2, 192,0]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,20 min; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,57 (dd, J = 9,8, 8,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 3,56 - 3,52 (m, 3H).
Figure img0277
Parte D: 6-cloro-2-flúor-3-(metoximetóxi)-4-metilpiridina
[00258] Uma solução de 6-cloro-2-flúor-3-(metoximetóxi)piridina (0,24 g, 1,253 mmol) em tetra-hidrofurano (9 mL) a -78 °C foi tratada gota a gota com LDA (1,378 mL, 1,378 mmol). A solução laranja resultante foi mantida a -78 °C durante 1 h, e em seguida tratada gota a gota com uma solução de iodeto de metila (0,094 mL, 1,503 mmol) em THF (0,5 mL). A solução resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min. A solução resultante foi aquecida em temperatura ambiente, extinguida com cloreto de amônio aquoso saturado (5 mL) e agitada durante a noite. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As orgânicas agrupadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (5-30 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 6-cloro-2-flúor-3-(metoximetóxi)-4-metilpiridina (0,22 g, 1,07 mmol, 85% de rendimento) como um óleo incolor. LCMS (ESI) m/e 206,1 (M+H)+, calculado C8H10ClFNO2, 206,0]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,05 min; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,07 (s, 1 H), 5,21 - 5,10 (m, 2 H), 3,64 - 3,54 (m, 3 H), 2,37 (d, J = 1,0 Hz, 3H).
Figure img0278
Parte E: 6-flúor-5-(metoximetóxi)-2',4-dimetil-2,4'-bipiridina
[00259] A um frasco de pressão nominal foram adicionados 6-cloro- 2-flúor-3-(metoximetóxi)-4-metilpiridina (110 mg, 0,535 mmol), ácido (2- metilpiridin-4-il)borônico (81 mg, 0,588 mmol), carbonato de césio (349 mg, 1,070 mmol), tolueno (1 mL) e etanol (0,200 mL). A solução foi pulverizada com uma corrente de nitrogênio durante 5 min. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (43,3 mg, 0,037 mmol) foi adicionado, e o frasco foi selado, purgado de oxigênio e agitado sob nitrogênio a 85 °C durante a noite. A suspensão resultante foi filtrada à vácuo e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 5-40 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 6-flúor-5-(metoximetóxi)-2',4- dimetil-2,4'-bipiridina (40 mg, 0,153 mmol, 29 % de rendimento) como um óleo quase incolor. LCMS (ESI) m/e 263,1 (M+H)+, calculado C14H16FN2O2, 263,1]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,80 min; 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,61 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 5,24 (d, J = 1,0 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,47 (s, 3H).
Figure img0279
Parte F: 6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol
[00260] Uma solução de 6-flúor-5-(metoximetóxi)-2',4-dimetil-2,4'- bipiridina (40 mg, 0,153 mmol) em metanol (5 mL) e HCl (conc.) (0,05 mL, 0,600 mmol) foi agitada a 65 °C durante 1 h, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 6-flúor-2',4- dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol (30 mg, 0,137 mmol, 90 % de rendimento) como um sólido castanho pálido. Foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 219,1 (M+H)+, calculado C12H12FN2O, 219,1]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,59 min.
Figure img0280
Parte G: (S)-terc-butil (1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00261] Uma solução de 6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-ol (30 mg, 0,137 mmol), 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4-metil-1,2,3- oxatiazolidina-3-carboxilato (48,4 mg, 0,165 mmol) e carbonato de césio (134 mg, 0,412 mmol) em N,N-dimetilformamida (1 mL) em um frasco de pressão nominal foi agitada a 80 °C durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e filtrada através de um filtro de ponta de seringa. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato (38,6 mg, 0,089 mmol, 65% de rendimento cru) como um óleo incolor, que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 432,2 (M+H)+, calculado C24H35FN3O3, 432,3]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,08 min.
Figure img0281
Parte H: (S)-1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina
[00262] Uma solução de (S)-terc-butil (1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (38 mg, 0,088 mmol) em DMF (1 mL) foi tratada com TFA (1 mL, 12,98 mmol) e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de LC/MS preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 acetonitrila: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente : 20-60% de B durante 15 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo : 20 mL/min). Foi obtido (S)-1-((6-flúor-2',4- dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20 mg, 0,060 mmol, 68% de rendimento cru) como um óleo incolor, que foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 332,3 (M+H)+, calculado C19H27FN3O, 332,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,64 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 3,84 - 3,80 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,88 - 1,75 (m, 1 H), 1,49 - 1,31 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 1,00 - 0,90 (m, 6H). Exemplo 108 Metil (5-((3-isobutilazetidin-3-il) metóxi) -6-metil- [2,4'-bipiridin] -2'-il) carbamato
Figure img0282
Parte A: 1-terc-butil 3-metil 3-isobutilazetidina-1,3-dicarboxilato
[00263] Uma solução de 1-terc-butil 3-metil azetidina-1,3- dicarboxilato (5,0 g, 23,23 mmol) e 1-iodo-2-metilpropano (21,37 g, 116 mmol) em tetra-hidrofurano (100 mL) a -78 °C foi tratada gota a gota com KHMDS (69,7 mL, 34,8 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A suspensão resultante foi di- luída com acetato de etila (500 mL), lavada com ácido clorídrico aquoso a 0,5 N (2x100 mL) e salmoura (1x100 mL), secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por meio de purificação por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 2-20 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar 1-terc-butil 3-metil 3- isobutilazetidina-1,3-dicarboxilato (3,37 g, 12,42 mmol, 54% de rendimento) como um óleo ambarino. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 4,22 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 3,82 - 3,70 (m, 5 H), 1,87 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,63 - 1,51 (m, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 0,89 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure img0283
Parte B: terc-butil 3-isobutil-3-(metoximetil)azetidina-1-carboxilato
[00264] Uma solução de 1-terc-butil 3-metil 3-isobutilazetidina-1,3- dicarboxilato (2,51 g, 9,25 mmol) em tetra-hidrofurano (40 mL) em temperatura ambiente foi tratada com boroidreto de lítio (0,403 g, 18,50 mmol) e agitada a 70 °C durante 3 h. TLC indicou 50 % consumo de material de partida. A mistura reacional foi tratada com boroidreto de lítio adicional (0,302 g, 13,97 mmol) e agitada durante 1,5 h a 70 °C. TLC indicou consumo de material de partida completo. A mistura reacional foi resfriada a 0 °C, extinguida com ácido clorídrico aquoso a 0,1N, e em seguida diluída com acetato de etila. As camadas foram separadas, e a aquosa extraída com acetato de etila (2x). As orgânicas agrupadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 10-80 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar terc-butil 3-isobutil-3-(metoximetil) azetidina-1- carboxilato (2,07 g, 8,51 mmol, 92% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 3,81 - 3,70 (m, 4 H), 3,64 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 1,74 (tt, J = 13,5, 6,7 Hz, 2 H), 1,60 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,46 (s, 9 H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 6H).
Figure img0284
Parte C: terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)óxi)metil)-3- isobutilazetidina-1-carboxilato
[00265] Uma solução de terc-butil 3-(hidroximetil)-3-isobutilazetidina-1- carboxilato (0,582 g, 2,392 mmol) em tetra-hidrofurano (4 mL) foi carregada a um frasco de pressão nominal e tratada gota a gota com KOtBu (1M em THF) (2,392 mL, 2,392 mmol). Depois de 5 minutos, 6-bromo-3-flúor-2- metilpiridina (0,50 g, 2,63 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado todo de uma vez. O frasco foi selado e aquecido a 80 °C durante a noite. A mistura foi dividida entre acetato de etila e salmoura. As camadas foram separadas, e a aquosa extraída com acetato de etila (2x). As orgânicas agrupadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel para proporcionar terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)óxi)metil)-3- isobutilazetidina-1-carboxilato (50 mg, 0,121 mmol, 5% de rendimento) como um óleo quase incolor. LCMS (ESI) m/e 313,0 (M-Boc+H)+, calculado C14H22BrN2O, 313,1]; tempo de retenção de LC/MS (método D): tR = 0,92 min.
Figure img0285
Parte D: terc-butil 3-isobutil-3-(((2'-((metoxicarbonil)amino)-6-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato
[00266] Uma solução de ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4- il)borônico (50 mg, 0,255 mmol), terc-butil 3-(((6-bromo-2-metilpiridin-3- il)óxi)metil)-3-isobutilazetidina-1-carboxilato (70,3 mg, 0,170 mmol), Pd(Ph3P)4 (13,76 mg, 0,012 mmol) e carbonato de césio (111 mg, 0,340 mmol) em tolueno (1 mL) e etanol (0,1 mL) foi carregada a um frasco de pressão nominal e pulverizada com uma corrente de nitrogênio durante 5 min. O frasco foi selado, purgado de oxigênio e agitado sob nitrogênio a 80 °C durante a noite. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluição de gradiente de 10-80 % de acetato de etila/hexanos) para proporcionar terc-butil 3-isobutil-3-(((2'- ((metoxicarbonil)amino)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi) metil) azetidina- 1-carboxilato (29 mg, 0,060 mmol, 35% de rendimento) como uma película amarela pálida. LCMS (ESI) m/e 485,1 (M+H)+, calculado C26H37N4O5, 485,3]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,14 min.
Figure img0286
Parte E: metil (5-((3-isobutilazetidin-3-il)metóxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato
[00267] Terc-butil 3-isobutil-3-(((2'-((metoxicarbonil)amino)-6-metil- [2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)metil)azetidina-1-carboxilato (29 mg, 0,060 mmol) e TFA (1 mL, 12,98 mmol) foram agitados em temperatura ambiente durante 3 h. A solução foi concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi purificado por meio de HPLC preparativa (Coluna: XBridge C18, 19 x 200 mm, 5 μm; Fase Móvel A: 5:95 metanol: água com acetato de amônio a 10 mM; Fase Móvel B: 95:5 metanol: água com acetato de amônio a 10 mM; Gradiente : 40-80% de B durante 40 minutos, em seguida uma manutenção de 5 minutos a 100% de B; Fluxo : 20mL/min). Foi obtido metil (5-((3-isobutilazetidin-3-il)metóxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato (11,5 mg, 0,030 mmol, 50% de rendimento) como uma película incolor. LCMS (ESI) m/e 385,1 (M+H)+, calculado C21H29N4O3, 385,3]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 0,76 min; 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,54 - 3,38 (m, 4 H), 2,46 (s, 3 H), 1,86 (m, 3 H), 1,73 - 1,59 (m, 3 H), 0,86 (d, J = 5,9 Hz, 6H). Exemplo 109 (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il) benzonitrila
Figure img0287
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciano-4-(6-metilpiridazin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato
[00268] A um frasco de 2 mL foram adicionados (6-metilpiridazin-4- il) borônico ácido (20,56 mg, 0,149 mmol), (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2- cianofenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (42,3 mg, 0,106 mmol) e Na2CO3 (0,160 mL, 0,319 mmol) em dioxano (0,5 mL) para produzir uma suspensão incolor sob nitrogênio. Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (4,38 mg, 5,32 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 100 °C (banho: 108 °C) durante 2 h. A mistura foi diluída com EtOAc, secada com Na2SO4, e passada através de um tampão de Na2SO4. A solução orgânica foi concentrada para proporcionar o produto desejado (70 mg, 100% de rendimento cru) como um óleo castanho, que foi diretamente usado na próxima etapa. LCMS (ESI) m/e 411,2 [(M+H)+, calculado C23H31N4O3, 411,2].
Figure img0288
Parte B: (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il) benzonitrila
[00269] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(6- metilpiridazin-4-il)benzonitrila (20,8 mg, 63% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,11 (dd, J = 9,7, 5,1 Hz, 1 H), 4,04 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1 H), 3,17 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 1,84 (p, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,38 (ddd, J = 13,5, 8,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,30 (dq, J = 13,9, 7,0, 6,4 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 311,2 [(M+H)+, calculado C18H23N4O, 311,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,46 min. Exemplo 110 (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4-metilpentan-2-amina
Figure img0289
Parte A: (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenóxi)-4-metilpentan-2-il) carbamato
[00270] A um frasco de 15 mL foram adicionados (S)-terc-butil (1- hidróxi-4-metilpentan-2-il)carbamato (204 mg, 0,939 mmol), Ph3P (320 mg, 1,220 mmol) e 4-bromo-2-(isoxazol-5-il)fenol (225 mg, 0,939 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL) para produzir uma solução castanha. DIAD (0,256 mL, 1,314 mmol) foi adicionado em rt. A solução castanha-clara resultante foi agitada em rt durante a noite durante 18h. A solução foi concentrada até um óleo denso e foi diretamente purificada por cromatografia em sílica-gel (até 40% de EtOAc/hexano) para proporcionar (S)-terc-butil (1-(4-bromo-2- (isoxazol-5-il)fenóxi)-4-metilpentan-2-il)carbamato (319 mg, 77%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,31 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 9,0 Hz, 2 H), 4,60 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,02 (qd, J = 9,2, 5,2 Hz, 2 H), 1,75 (dq, J = 13,6, 6,7 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 12,0 Hz, 11 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 6H).
Figure img0290
Parte B: (S)-terc-butil (1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato
[00271] Preparado como previamente descrito no Exemplo 109 para proporcionar (S)-terc-butil (1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-il)carbamato. LCMS (ESI) m/e 488,4 [(M+H)+, calculado C29H34N3O4, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,27 min.
Figure img0291
Parte C: (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4-metilpentan-2- amina
[00272] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-amina (12,9 mg, 44% durante duas etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,5, 2,3 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 4,13 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 1 H), 4,05 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1 H), 3,25 (dq, J = 10,4, 5,6 Hz, 1 H), 1,85 (dt, J = 13,4, 7,5 Hz, 1 H), 1,41 (ddd, J = 13,4, 8,4, 4,7 Hz, 1 H), 1,32 (ddd, J = 13,8, 8,7, 5,6 Hz, 1 H), 0,93 (dd, J = 9,2, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C24H26N3O2, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,59 min. Exemplo 111
[00273] Ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)-2-metilnicotínico
Figure img0292
Parte A: ácido (3-(metoxicarbonil)-2-metilpiridin-4-il)borônico
[00274] A um frasco foram adicionados 4-cloro-2-metilnicotinato de metil (52 mg, 0,280 mmol), ácido hipodibórico (37,7 mg, 0,420 mmol), 2- (dicicloexilfosfino))-2',4',6'-triisopropilbifenila (2,67 mg, 5,60 μmol), pré- catalisador Xphos (2,204 mg, 2,80 μmol) e acetato de potássio (82 mg, 0,840 mmol) em etanol (2,6 mL) para produzir uma suspensão castanha (desgaseificada antes da adição de reagentes). O frasco foi tampado e aquecido a 80 °C durante 1 h. LCMS mostrou conversão do material de partida a um novo pico polar, porém sem íon de origem. A mistura foi diretamente usada na próxima etapa.
Figure img0293
Parte B: ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)-2-metilnicotínico
[00275] A um frasco de 20 mL foram adicionados ácido (3- (metoxicarbonil)-2-metilpiridin-4-il)borônico (48,9 mg, 0,251 mmol) (vaso de reação anterior) e fosfato de potássio tribásico (2,2 mL, 1,100mmol). Depois da desgaseificação durante 5 min, pré-catalisador Xphos (4,5 mg, 5,72 μmol) e (S )-1-(4-bromo-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (33 mg, 0,084 mmol) e tetra-hidrofurano (2,2 mL) foram adicionados. O frasco foi selado e aquecido a 80 °C durante a noite durante 18 h. Os voláteis foram soprados. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC prep. para proporcionar ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)- 3-(trifluorometil)fenil)-2-metilnicotínico (18,8 mg, 53%) : 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,99 - 3,92 (m, 2 H), 2,47 (s, 3 H), 1,88 - 1,72 (m, 1 H), 1,60 - 1,45 (m, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,89 (d, J = 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 433,2 [(M+Na)+, calculado C21H25F3N2O3Na, 433,2]; tempo de retenção de LC/MS (método C) : tR = 2,60 min. Exemplo 112 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-((dimetilamino) metil) fenil) piridin-2-il)carbamato
Figure img0294
Parte A: (S)-metil (4-(4-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- ((dimetilamino) metil)fenil)piridin-2-il)carbamato
[00276] A um frasco de 2 mL foi adicionado aldeído cru (preparado como descrito no Exemplo 32 (10,68 mg, 0,022 mmol) em CH2Cl2 (0,5 mL) para produzir uma solução castanha. Dimetilamina (0,110 mL, 0,220 mmol) (2,0 M em THF, excesso) foi adicionada, seguido por triacetoxiboroidreto de sódio (0,019 g, 0,088 mmol). A mistura foi agitada em rt durante a noite durante 16 h. LCMS mostrou conversão completa ao produto desejado (M + H = 515,2). A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O resíduo castanho foi diretamente levado para a próxima reação.
Figure img0295
Parte B: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-((dimetilamino) metil)fenil)piridin-2-il)carbamato
[00277] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- ((dimetilamino)metil)fenil)piridin-2-il)carbamato (5,5 mg, 60% durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,64 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,51 (s, 2 H), 2,20 (s, 6 H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,46 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 6,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 415,1 [(M+H)+, calculado C23H35N4O3, 415,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,43 min. Exemplo 113
[00278] (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(metilsulfonil) fenil)piridin-2-il)carbamato
Figure img0296
Parte A: (S)-1-(4-bromo-2-(metilsulfonil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00279] A um frasco de 5 mL foi adicionado (S)-2-amino-2,4- dimetilpentan-1-ol (120 mg, 0,915 mmol) em tetra-hidrofurano (1,2 mL) para produzir uma solução incolor. terc-Butóxido de potássio (1,097 mL, 1,097 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min, 4-bromo-1-flúor-2-(metilsulfonil)benzeno (243 mg, 0,960mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 18 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo vermelho (313 mg, 94%) : 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1 H), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,90 (q, J = 8,5 Hz, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 1,90 - 1,75 (m, 1 H), 1,52 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,01 (dd, J = 10,6, 6,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 363,9 [(M+H)+, calculado C14H23BrNO3S, 364,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,64 min.
Figure img0297
Parte B: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(metilsulfonil) fenil)piridin-2-il)carbamato
[00280] Preparado como previamente descrito no Exemplo 109 para proporcionar (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (metilsulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato (25,6 mg, 75%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 8,12 - 8,03 (m, 2 H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 3,42 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 12,2, 6,2 Hz, 1 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 436,0 [(M+H)+, calculado C21H30N3O5S, 436,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,52 min. Exemplo 114 (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil) fenóxi) pentan-2- amina
Figure img0298
[00281] Preparado como descrito no Exemplo 113 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil) fenóxi) pentan-2- amina (19 mg, 0,049 mmol, 83%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,17 - 8,10 (m, 2 H), 7,59 (s, 1 H), 7,52 - 7,46 (m, 1 H), 7,43 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,97 (s, 2 H), 3,55 (s, 3 H), 2,55 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 377,0 [(M+H)+, calculado C20H29N2O3S, 377,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,32 min. Exemplo 115 (S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-il)fenóxi) pentan-2-amina
Figure img0299
[00282] Preparado como descrito no Exemplo 113 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(2-(metilsulfonil)-4-(quinolin-4-il) fenóxi) pentan-2- amina (12,2 mg, 0,029 mmol, 58%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,95 - 7,87 (m, 3 H), 7,83 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 - 7,47 (m, 2 H), 4,01 (s, 2 H), 3,49 (s, 3 H), 1,85 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1 H), 1,53 - 1,39 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,97 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413,0 [(M+H)+, calculado C23H29N2O3S, 413,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,41 min. Exemplo 116 (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0300
Parte A: (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00283] A um frasco de 5 mL foram adicionados (S)-1-(4-bromo-2- (difluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (16,2 mg, 0,048 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil- 2,2'-bi (1,3,2-dioxaborolano) (14,68 mg, 0,058mmol) e acetato de potássio (14,19 mg, 0,145 mmol) em dioxano (0,5 mL) para produzir uma suspensão incolor com borbulhamento de nitrogênio. PdCh(dppf) (1,058 mg, 1,446 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 4 h. LCMS mostrou que a maior parte de material de partida desapareceu, e vários picos. Foi usada diretamente na próxima etapa.
Figure img0301
Parte B: (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00284] A mistura de (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (18,40 mg, 0,048 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino) ferrocenopaládio (II), diclorometano (2,74 mg, 3,36 μmol), Na2CO3 (0,096 mL, 0,192 mmol) e 4-cloro-6-fluoroquinolina (8,72 mg, 0,048 mmol) em dioxano (0,5 mL) (desgaseificada) (frasco anterior) foi aquecida a 120°C durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC prep. para proporcionar (S)- 1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (6,7 mg, 35% durante duas etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,95 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,20 (dd, J = 9,2, 5,7 Hz, 1 H), 7,74 (ddd, J = 13,0, 8,0, 3,4 Hz, 2 H), 7,68 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 10,3, 2,9 Hz, 1 H), 7,44 - 7,17 (m, 2 H), 3,61 (s, 2 H), 1,82 (dq, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 10,2, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 403,0 [(M+H)+, calculado C23H26F3N2O, 403,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 117 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato
Figure img0302
Figure img0303
Parte A: 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina
[00285] A um frasco com base arredondada de 100 mL foi adicionado 6-bromo-3-fluoropicolinaldeído (459,8 mg, 2,254 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) para produzir uma solução castanha. Depois de res-friar a -20 °C, DAST (0,596 mL, 4,51 mmol) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi gradualmente aquecida até a rt. A mistura foi agitada em rt durante 3 h. TLC (3/1 hexano/EtOAc) mostrou conversão completa até uma mancha menos polar. A reação foi lentamente extinguida por solução de NaHCO3 saturada e diluída com éter. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada e concentrada até 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (509 mg, 100%) como um sólido castanho: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,65 (ddt, J = 8,6, 3,5, 1,0 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 53,4 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -116,97, -127,89.
Figure img0304
Parte B: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00286] A um frasco de pressão de 5 mL foi adicionado (S)-2-amino- 2,4-dimetilpentan-1-ol (140 mg, 1,067 mmol) em tetra-hidrofurano (1,3 mL) para produzir uma solução incolor. terc-Butóxido de potássio (1,280 mL, 1,280 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min, 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (241 mg, 1,067 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo castanho (338 mg, 94%) : 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,54 (dt, J = 9,0, 1,1 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,74 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 1,80 (dtd, J = 13,3, 6,7, 1,1 Hz, 1 H), 1,54 (s, 2 H), 1,52 - 1,47 (m, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 1,00 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -117,98.; LCMS (ESI) m/e 336,9 [(M+H)+, calculado C13H20BrF2N2O, 337,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min.
Figure img0305
Parte C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00287] A um frasco de 2 mL foram adicionados (S)-1-((6-bromo-2- (difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (28,4 mg, 0,084 mmol), ácido (2-((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (41,3 mg, 0,211 mmol) e Na2CO3 (0,126 mL, 0,253 mmol) em dioxano (0,6 mL) para produzir uma suspensão incolor sob nitrogênio. Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (3,46 mg, 4,21 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 100 °C (temp de banho: 110 °C) durante 3 h. A mistura foi diluída com EtOAc e passada através de um tampão de Na2SO4. A solução orgânica foi concentrada. O resíduo foi purificado duas vezes por HPLC prep. para proporcionar (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-(difluorometil) -[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato (12,6 mg, 37%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 5,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,22 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,88 (s, 2 H), 3,52 (s, 3 H), 1,86 - 1,73 (m, 1 H), 1,47 - 1,33 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 10,0, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 409,0 (M+H)+, calculado C20H27F2N4O3, 409,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,66 min. Exemplo 118 (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0306
[00288] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (10,6 mg, 0,027 mmol, 60% de rendimento durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 9,5, 6,0 Hz, 2 H), 7,28 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,53 (s, 2 H), 1,83 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 10,0, 6,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calculado C22H26F2N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,54 min. Exemplo 119 (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0307
[00289] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (18,3 mg, 0,051 mmol, 92% de rendimento durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,82 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,89 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,50 - 1,34 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 350,0 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,45 min. Exemplo 120 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato
Figure img0308
Parte A: 2-bromo-4-(difluorometil)-5-fluoropiridina
[00290] A um frasco com base arredondada de 100 mL foi adicionado 2-bromo-5-fluoroisonicotinaldeído (605 mg, 2,97 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) para produzir uma solução castanha. Depois de res-friar a -20 °C, DAST (0,705 mL, 5,34 mmol) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. A mistura foi gradualmente aquecida até a rt. A mistura foi agitada em rt durante 3 h. TLC (3/1 hexano/EtOAc) mostrou conversão completa até uma mancha menos polar. A reação foi lentamente extinguida por solução de NaHCO3 saturada e diluída com éter. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada e concentrada para proporcionar 2-bromo-4-(difluorometil)-5- fluoropiridina (639 mg, 95%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,39 (q, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,77 - 7,68 (m, 1 H), 6,86 (t, J = 54,0 Hz, 1H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -117,92, -135,51.
Figure img0309
Parte B: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00291] A um frasco de pressão de 20 mL foram adicionados (S)-2- amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (146 mg, 1,113 mmol) e 2-bromo-4- (difluorometil)-5-fluoropiridina (251 mg, 1,113 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 mL) para produzir uma solução castanha. terc-Butóxido de potássio (1,335 mL, 1,335 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min de agitação em rt, o frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo castanho (361 mg, 96%) : 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,13 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,85 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 2 H), 1,80 (dtd, J = 13,2, 6,7, 1,0 Hz, 1 H), 1,61 - 1,50 (m, 2 H), 1,50 - 1,47 (m, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 1,00 (dd, J = 7,4, 6,7 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -119,58; LCMS (ESI) m/e 336,9 [(M+H)+, calculado C13H20BrF2N2O, 337,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min.
Figure img0310
Parte C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00292] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato (2,5 mg, 0,006 mmol, 6% de rendimento durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,71 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,48 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,82 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,53 (dd, J = 14,2, 5,3 Hz, 1 H), 1,46 (dd, J = 14,2, 5,8 Hz, 1 H), 1,22 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 408,9 (M+H)+, calculado C20H27F2N4O3, 409,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,66 min. Exemplo 121 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0311
[00293] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (11,7 mg, 0,030 mmol, 69% de rendimento durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,78 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,69 - 7,60 (m, 2 H), 7,39 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 1,84 (dt, J = 12,9, 6,3 Hz, 1 H), 1,51 - 1,37 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,96 (dd, J = 11,7, 6,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calculado C22H26F2N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,58 min. Exemplo 122 (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0312
[00294] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (13,6 mg, 0,039 mmol, 74% de rendimento durante três etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,45 (qd, J = 14,2, 5,7 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 350,0 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,46 min. Exemplo 123 (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0313
Parte A: ácido (2-(difluorometil)piridin-4-il)borônico
[00295] A um frasco de 20 mL foram adicionados cloridrato de 4- cloro-2-(difluorometil)piridina (180 mg, 0,900 mmol), ácido hipodibórico (121 mg, 1,350 mmol), 2-(dicicloexilfosfino))-2',4',6'-triisopropilbifenila (8,58 mg, 0,018 mmol), pré-catalisador Xphos (7,08 mg, 9,00 μmol) e acetato de potássio (265 mg, 2,70 mmol) em etanol (8,5 mL) para produzir uma suspensão castanha (desgaseificada antes da adição de agentes). O frasco foi tampado e aquecido a 80 °C durante 1,5 h. LCMS mostrou o consumo do material de partida e formação de uma nova mancha: ácido (2-(difluorometil)piridin-4-il)borônico. A mistura foi dividida em partes e diretamente usado na próxima etapa de diferentes reações.
Figure img0314
Parte B: (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00296] A um frasco de 5 mL foram adicionados ácido (2- (difluorometil)piridin-4-il)borônico (25,9 mg, 0,15 mmol) e fosfato de potássio tribásico (1 mL, 0,500 mmol). Depois da desgaseificação durante 5 min, pré-catalisador Xphos (4 mg, 5,08 μmol) e (S)-1-((6-bromo-2- (difluorometil) piridin- 3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan- 2-amina (26,5 mg, 0,079 mmol) e tetra-hidrofurano (1mL) foram adicionados. O frasco foi selado e aquecido a 80 °C durante a noite durante 18 h. Os voláteis foram soprados. O resíduo foi dividido entre EtOAc e água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH e purificado por HPLC prep. para proporcionar (S)-1-((2',6-bis (difluorometil)- [2,4'- bipiridin]-5-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina (29,8 mg, 98%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,31 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,46 (s, 2 H), 1,80 (dp, J = 12,5, 6,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,45 (qd, J = 14,1, 5,6 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,43 (d, J = 55,2 Hz), -117,78 - -119,55 (m); LCMS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calculado C19H24F4N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,85 min. Exemplo 124 (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0315
[00297] Preparado como descrito no Exemplo 123 para proporcionar (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (25,9 mg, 0,067 mmol, 77% de rendimento) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,36 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,48 - 1,33 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,3, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,44 (d, J = 54,7 Hz), -116,34 - -119,67 (m); LCMS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calculado C19H24F4N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,83 min. Exemplo 125 (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0316
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00298] Preparado como descrito no Exemplo 123 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato (38,5 mg, 0,086 mmol, 80% de rendimento) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,71 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 5,2, 1,7 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,72 (t, J = 55,5 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 4,32 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,36 (s, 3 H), 1,96 - 1,77 (m, 2 H), 1,65 - 1,54 (m, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,01 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 115,81; LCMS (ESI) m/e 450,1 [(M+H)+, calculado C24H34F2N3O3, 450,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,31 min.
Figure img0317
Parte B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00299] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B (34,9 mg, 100%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,22 - 8,15 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,13 - 4,00 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 1,83 (dp, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,60 (dd, J = 14,1, 5,5 Hz, 1 H), 1,52 (dd, J = 14,1, 5,6 Hz, 1 H), 1,27 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,37 (d, J = 54,8 Hz); LCMS (ESI) m/e 350,0 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,80 min. Exemplo 126 (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0318
Parte A: (S)-terc-butil (1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il) fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00300] Preparado como descrito no Exemplo 123 para proporcionar (S)-terc-butil (1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato (31,4 mg, 0,066 mmol, 79% de rendimento) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 5,2, 1,8 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (t, J = 55,5 Hz, 1 H), 4,73 (s, 1 H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,19 (tt, J = 8,6, 5,4 Hz, 1 H), 1,87 (ddt, J = 13,1, 11,4, 6,8 Hz, 2 H), 1,72 - 1,62 (m, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,01 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 8 H), 0,74 (td, J = 5,7, 4,0 Hz, 2H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -115,77; LCMS (ESI) m/e 475,0 [(M+H)+, calculado C27H37F2N2O3, 475,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,48 min.
Figure img0319
Parte B: (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00301] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B (25,8 mg, 100%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO- d6) δ 8,66 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,11 - 6,84 (m, 2 H), 3,90 - 3,79 (m, 2 H), 2,26 (td, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 1,82 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,50 (qd, J = 14,1, 5,6 Hz, 2 H), 1,21 (s, 3 H), 0,98 - 0,88 (m, 8 H), 0,86 - 0,73 (m, 2H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,05 (d, J = 54,9 Hz); LCMS (ESI) m/e 375,0 [(M+H)+, calculado C22H29F2N2O, 375,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,97 min. Exemplo 127 (S)-1-((2-(difluorometil)- 6- (6-fluoroquinolin-4-il) piridin-3-il) óxi) -2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0320
Parte A: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00302] A um frasco de 5 mL foram adicionados (S)-1-((6-bromo-2- (difluorometil) piridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (79,5 mg, 0,236 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (71,8 mg, 0,283 mmol) e acetato de potássio (69,4 mg, 0,707 mmol) em dioxano (2,4 mL) para produzir uma suspensão incolor com borbulhamento de nitrogênio. PdCh(dppf) (5,18 mg, 7,07 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 h. LC/MS mostrou conversão completa a um novo pico. Foi dividida em partes e usada diretamente na próxima etapa. tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,52 min.
Figure img0321
Parte B: (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00303] Preparado como previamente descrito no Exemplo 116 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,3 mg, 16% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,97 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 9,3, 5,5 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 10,4, 2,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,59 - 7,43 (m, 3 H), 7,09 - 6,72 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,01 - 3,84 (m, 2 H), 1,91 - 1,78 (m, 1 H), 1,61 - 1,49 (m, 2 H), 1,31 (s, 3 H), 1,03 (app t, J = 7,0 Hz, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 404,0 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,81 min. Exemplo 128 (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0322
[00304] Preparado como previamente descrito no Exemplo 116 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 35% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,21 (dd, J = 9,3, 6,0 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,35 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,8 Hz, 1 H), 6,98 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 1,85 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,68 - 1,56 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 404,0 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,68 min. Exemplo 129 (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0323
[00305] Preparado como previamente descrito no Exemplo 16 para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin- 3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,9 mg, 75% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 - 9,02 (m, 1 H), 7,93 - 7,73 (m, 3 H), 7,56 (dt, J = 23,8, 6,1 Hz, 2 H), 7,38 - 7,09 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 22,2 Hz, 2 H), 1,84 (dt, J = 18,4, 6,3 Hz, 1 H), 1,45 (dtd, J = 23,9, 14,0, 11,7, 5,4 Hz, 2 H), 1,27 - 1,14 (m, 3 H), 0,96 (ddd, J = 23,9, 13,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 421,9 [(M+H)+, calculado C22H24F4N3O, 422,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,82 min. Exemplo 130 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0324
Parte A: 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina
[00306] Preparado como previamente descrito no Exemplo 127. Foi obtido 5,7-difluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) quinolina, que foi dividida em partes e usado diretamente na próxima etapa. tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,93 min.
Figure img0325
Parte B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina
[00307] Preparado como previamente descrito no Exemplo 16 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin- 3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14,7 mg, 49% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 9,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,56 (qd, J = 8,5, 7,9, 4,9 Hz, 2 H), 7,36 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 1,82 (q, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,43 (qd, J = 14,0, 5,9 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 14,6, 6,7 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO- d6) δ -102,43 (d, J = 9,6 Hz), -107,91 (d, J = 9,0 Hz), -116,03 - -119,87 (m); LCMS (ESI) m/e 422,0 [(M+H)+, calculado C22H24F4N3O, 422,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min. Exemplo 131 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0326
Parte A: 7-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
[00308] Preparado como previamente descrito no Exemplo 127. Foi obtido 7-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina, que foi dividido em partes e usado diretamente na próxima etapa. tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,19 min.
Figure img0327
Parte B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00309] Preparado como previamente descrito no Exemplo 16 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 39% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 8,30 (ddd, J = 9,0, 6,3, 2,4 Hz, 1 H), 7,90 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 10,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,58 (td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 1,83 (p, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,43 (qd, J = 14,0, 5,4 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (ddd, J = 13,9, 6,8, 2,1 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -110,25, -115,90 - -119,14 (m); LCMS (ESI) m/e 404,0 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 132 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0328
Parte A: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan -2- il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00310] A um frasco de 5 mL foram adicionados (S)-1-((6-bromo-4- (difluorometil) piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (82,5 mg, 0,245 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (74,6 mg, 0,294 mmol) e acetato de potássio (72,0 mg, 0,734 mmol) em dioxano (2,4 mL) para produzir uma suspensão incolor com borbulhamento de nitrogênio. PdCh(dppf) (5,37 mg, 7,34 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 20 h. LCMS mostrou principalmente o material de partida (mistura de cor vermelho escuro). A temperatura foi elevada para 100 °C. Depois de 4 h, LCMS mostrou conversão um pouco melhor. A reação continuada durante outras 16 h a 100 °C. LCMS mostrou melhor conversão, porém ainda restou um pouco de material de partida. A temperatura foi elevada para 110 °C, e a reação continuada durante 5 h. LCMS mostrou apenas um pouco de material de partida deixado. A reação continuou a 110 °C durante outras 5 h. Depois de arrefecer, a mistura reacional foi dividida em partes e usada diretamente na próxima etapa.
Figure img0329
Parte B: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00311] Preparado como previamente descrito no Exemplo 116 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,6 mg, 5% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,20 (dd, J = 9,3, 5,6 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,79 - 7,70 (m, 2 H), 7,40 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,09 (s, 2 H), 1,84 (dt, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,46 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -112,45, -118,42 (dd, J = 134,0, 57,0 Hz); LCMS (ESI) m/e 404,0 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min. Exemplo 133 ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0330
[00312] Preparado como previamente descrito no Exemplo 132 para proporcionar ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4- il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,1 mg, 6% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,08 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 1,84 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,57 - 1,41 (m, 2 H), 1,21 (s, 3 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 454,0 [(M+H)+, calculado C23H25F5N3O, 454,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,02 min. Exemplo 134 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometóxi)quinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0331
[00313] Preparado como previamente descrito no Exemplo 132 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometóxi)quinolin-4- il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,5 mg, 4% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,7, 3,2 Hz, 2 H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 1,84 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,42 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 470,0 [(M+H)+, calculado C23H25F5N3O2, 470,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,00 min. Exemplo 135 (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0332
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00314] Preparado como previamente descrito no Exemplo 66. Os intermediários foram como descrito nos Exemplo 66 e Exemplo 130 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il) piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (12,1 mg, 34%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,68 (ddd, J = 9,5, 2,6, 1,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,32 (m, 3 H), 7,05 (ddd, J = 11,5, 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,37 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 1,96 (dd, J = 13,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,87 (ddd, J = 13,1, 6,5, 4,9 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1 H), 1,47 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,04 (s, 3 H), 1,02 (s, 3H);19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -102,47, -107,56.; LCMS (ESI) m/e 506,0 [(M+H)+, calculado C26H31ClF2N3O3, 506,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,36 min.
Figure img0333
Parte B: (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00315] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,6 mg, 100%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,77 - 7,62 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,38 - 7,34 (m, 1 H), 7,33 - 7,28 (m, 1 H), 7,05 (ddd, J = 11,6, 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 3,93 - 3,84 (m, 2 H), 1,92 - 1,73 (m, 1 H), 1,66 - 1,50 (m, 2 H), 1,32 (s, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -101,38 - -103,03 (m), -105,03 - -107,99 (m); LCMS (ESI) m/e 405,9 [(M+H)+, calculado C21H23ClF2N3O, 406,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,84 min. Exemplo 136 (S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0334
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00316] Preparado como previamente descrito no Exemplo 66. Os intermediários foram como descrito no Exemplo 66 e Exemplo 131 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (12,4 mg, 36%) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,24 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,49 - 7,43 (m, 2 H), 7,37 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,64 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,01 - 1,82 (m, 2 H), 1,58 (dd, J = 13,9, 5,0 Hz, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 1,42 (s, 9 H), 1,05 (s, 3 H), 1,03 (s, 3H);19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 109,85; LCMS (ESI) m/e 488,0 [(M+H)+, calculado C26H32ClFN3O3, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,28 min.
Figure img0335
Parte B: (S)-1- ((2-cloro-6- (7- fluoroquinolin-4-il) piridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00317] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (11,1 mg, 100%) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,32 (dd, J = 9,4, 6,1 Hz, 1 H), 7,88 - 7,77 (m, 3 H), 7,63 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 7,60 (td, J = 8,8, 2,7 Hz, 1 H), 3,98 - 3,89 (m, 2 H), 1,85 (dq, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,40 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 7,5, 5,4 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -110,18; LCMS (ESI) m/e 388,0 [(M+H)+, calculado C21H24ClFN3O, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,76 min. Exemplo 137 (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0336
Parte A: (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00318] A um frasco de pressão de 20 mL foi adicionado (S)-2-amino- 2,4-dimetilpentan-1-ol (214,8 mg, 1,637 mmol) em tetra-hidrofurano (2,2 mL) para produzir uma solução incolor. terc-Butóxido de potássio (2,128 mL, 2,128 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min, 6-bromo-3-flúor-2-metilpiridina (311 mg, 1,637 mmol) foi adicionado em uma porção. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 20 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo castanho. Foi purificada por cromatografia em sílica-gel até 10% de MeOH (NH3 a 2N) em CH2Cl2 para proporcionar (S)-1-((6-bromo-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (220 mg, 45% com uma substituição provavelmente de impureza desconhecida em Br). LCMS (ESI) m/e 283,9 [(M-NH2)+, calculado C13H19BrNO, 284,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min (impureza: 1,81 min).
Figure img0337
Parte B: (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan - 2-il)piridin-3-il)óxi)pentan-2-amina
[00319] A um frasco de 5 mL foram adicionados (S)-1-((6-bromo-2- metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (89,5 mg, 0,267 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'- octametil -2,2'- bi (1,3,2- dioxaborolano) (81 mg, 0,321 mmol) e acetato de potássio (79 mg, 0,802 mmol) em dioxano (2,8 mL) para produzir uma suspensão incolor com borbulhamento de nitrogênio. PdCh(dppf) (5,87 mg, 8,02 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 18 h. LCMS mostrou que existiu quantidade substancial de material de partida. A mistura reacional foi aquecida a 100 °C durante 4 h. LCMS mostrou que a maior parte do material de partida desapareceu (o subproduto da reação anterior permaneceu). Foi dividida em partes e usada diretamente na próxima etapa.
Figure img0338
Parte C: (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00320] Preparado como previamente descrito no Exemplo 132 para proporcionar (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (1,0 mg, 3%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 3 H), 3,98 (s, 2 H), 2,57 (s, 3 H), 1,90 - 1,80 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 1,53 (dd, J = 14,0, 5,5 Hz, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS (ESI) m/e 368,2 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 368,2] Exemplo 138 (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0339
[00321] Preparado como previamente descrito no Exemplo 132 com o intermediário do Exemplo 137 para proporcionar (S)-1-((6-(6- fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,5mg, 3%, 64% de pureza por HPLC analítica) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,96 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 9,4, 5,7 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1 H), 7,78 - 7,51 (m, 5 H), 6,70 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 3,93 - 3,77 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,87 - 1,72 (m, 1 H), 1,58 - 1,30 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 1,00 - 0,83 (m, 6H) LCMS (ESI) m/e 368,2 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 368,2]. Exemplo 139 (S)-1-((2- (difluorometil) -6- (2- metilpirimidin -4-il) piridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina
Figure img0340
[00322] Preparado como previamente descrito no Exemplo 127 com o intermediário como descrito no Exemplo 127 e 4-bromo-2- metilpirimidina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2- metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (15,9 mg, 45%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,82 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,57 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 1,81 (dd, J = 12,9, 6,6 Hz, 1 H), 1,47 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 11,0, 6,8 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373,1 [(M+Na)+, calculado C18H24F2N4NaO, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,73 min. Exemplo 140 (S)-1-((2- (difluorometil)-6- (6-metilpirimidin-4-il) piridin-3-il) óxi)- 2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0341
[00323] Preparado como previamente descrito no Exemplo 127 com o intermediário como descrito no Exemplo 127 e 4-bromo-6- metilpirimidina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6- metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (3,5 mg, 6,8%) : 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,11 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,10 - 6,72 (t, J = 53,0 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 2,63 (s, 3 H), 1,88 - 1,75 (m, 1 H), 1,66 - 1,52 (m, 2 H), 1,26 (s, 3 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calculado C18H22F2N3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 141 (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0342
[00324] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário como descrito no Exemplo 120 e ácido (2-etilpiridin-4-il) borônico para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]- 5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,0 mg, 39%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,67 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,80 (dq, J = 12,5, 6,2 Hz, 1 H), 1,47 - 1,35 (m, 2 H), 1,28 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364,2 [(M+H)+, calculado C20H28F2N3O, 364,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,54 min. Exemplo 142 (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0343
[00325] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário como descrito no Exemplo 120 e ácido (2-cloro-3-flúor- piridin-4-il)borônico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)- 3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,8 mg, 13%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,45 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,4, 6,7 Hz, 7H); LCMS (ESI) m/e 371,1 [(M- NH2)+, calculado C18H19ClF3N2O, 371,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,98 min. Exemplo 143 (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0344
[00326] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário como descrito no Exemplo 120 e ácido (2-cloro-5-flúor- piridin-4-il)borônico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)- 5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,6 mg, 11%): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,61 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,37 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,46 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calculado C18H19ClF3N2O, 371,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,97 min. Exemplo 144 (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0345
Parte A: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00327] A um frasco de pressão de 20 mL foram adicionados (S)-2- amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (323 mg, 2,462 mmol) e 2-bromo-5-flúor-4- (trifluorometil)piridina (601 mg, 2,462 mmol) em tetra-hidrofurano (3,3 mL) para produzir uma solução castanha. terc-Butóxido de potássio (2,95 mL, 2,95 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min de agitação em rt, o frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo castanho. O cru foi purificado por cromatografia em sílica-gel até 10% de MeOH/CH2Cl2 para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4- (difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,42 g, 48%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 3,95 - 3,86 (m, 2 H), 1,80 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,65 (s, 2 H), 1,50 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 0,99 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -64,37; LCMS (ESI) m/e 338,0 [(M+H)+, calculado C13H16BrF3NO, 338,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min.
Figure img0346
Parte B: (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) pentan-2-amina
[00328] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)pentan-2- amina (25,2 mg, 0,066 mmol, 61% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,45 - 1,33 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368,2 (M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,48 min. Exemplo 145 (S)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0347
[00329] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi)pentan-2- amina (16,2 mg, 0,038 mmol, 58% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,92 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 3,9 Hz, 2 H), 1,84 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 1,50 (qd, J = 14,1, 5,5 Hz, 2 H), 1,23 (s, 3 H), 0,95 (t, J = 6,1 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404,2 (M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,71 min. Exemplo 146 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]- 2'-il) carbamato
Figure img0348
[00330] Preparado como descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato (4,4 mg, 0,010 mmol, 18% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,31 (s, 1 H), 8,82 (s, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,12 - 3,99 (m, 2 H), 3,71 (s, 3H - sob pico de solvente), 1,81 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 1 H), 1,39 (d, J = 5,6 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 2,9 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449,2 (M+Na)+, calculado C20H25F3N4NaO3, 449,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min. Exemplo 147 (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0349
[00331] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário como descrito no Exemplo 120 e ácido (2-cloro-piridin- 4-il)borônico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,5 mg, 53%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,03 (s, 2 H), 1,80 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,41 (qd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 13,2, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370,1 [(M+H)+, calculado C18H23ClF2N3O, 370,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 148 (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0350
[00332] A um frasco de 2 mL foram adicionados (S)-1-((2'-cloro-4- (difluorometil)-5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (Exemplo 143) (7,42 mg, 0,019 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6- trioxatriborinano (2,402 mg, 0,019 mmol) e Cs2CO3 (9,35 mg, 0,029 mmol) em dioxano (0,2 mL) e água (0,1 mL) para produzir uma suspensão incolor sob nitrogênio (desgaseificada durante 5 min). Dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferrocenopaládio (II), tolueno (0,787 mg, 0,957 μmol) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado e aquecido a 100 °C durante 20 h. A mistura foi secada e diluída com MeOH, filtrada e purificada por HPLC prep. para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,8 mg, 26%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,80 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,12 - 4,02 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,79 (dq, J = 12,6, 6,2 Hz, 1 H), 1,44 (qd, J = 14,0, 5,6 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calculado C19H22F3N2O, 351,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,81 min. Exemplo 149 (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0351
[00333] Preparado como previamente descrito no Exemplo 148 com o Exemplo 142 como o material de partida para proporcionar (S)-1-((4- (difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (2,0 mg, 25%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,77 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 2,54 (d, J = 3,4 Hz, 3 H), 1,86 - 1,76 (m, 1 H), 1,50 - 1,37 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calculado C19H22F3N2O, 351,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 150 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0352
[00334] Preparado como previamente descrito no Exemplo 132 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,8 mg, 2,3% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,10 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 4,08 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 2,72 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1 H), 1,44 (qd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calculado C18H22F2N3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,83 min. Exemplo 152 (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0353
[00335] Preparado como previamente descrito no Exemplo 116 com 4-bromo-2-metilpirimidina para proporcionar (S)-1-(2-(difluorometil)-4- (2-metilpirimidin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (32,2 mg, 56% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,43 - 7,16 (m, 2 H), 3,87 (s, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 1,80 (dp, J = 12,8, 6,3 Hz, 1 H), 1,48 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333,2 [(M-NH2)+, calculado C19H23F2N2O, 333,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,85 min. Exemplo 153 (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'- amina
Figure img0354
Parte A: 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol
[00336] A um frasco com base arredondada de 500 mL foram adicionados 2-metilpiridin-3-ol (4,0 g, 36,7 mmol) e Na2CO3 (7,8 g, 73,6 mmol) em água (100 mL) para produzir uma solução/suspensão levemente castanha. I2 (9,6 g, 37,8 mmol) foi adicionado em uma porção. A mistura foi agitada em rt durante 3 h. Houve I2 perceptível deixado. A mistura foi agitada durante a noite e ainda ficou I2 deixado. A mistura reacional foi aquecida a 42 °C (temp de banho) durante 5 h (a maior parte de I2 desapareceu). A reação foi lentamente neutralizada com HCl a 1N (150 mL) em pH~5. O precipitado foi coletado por filtração, enxaguado com água, solução de bissulfito de sódio aquosa e secado sob vácuo para produzir um pó cinza amarelado (7 g). Os sólidos foram purificados por cromatografia em sílica- gel até 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 6-iodo-2-metilpiridin-3-ol (4,58 g, 53%) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,42 (dd, J = 8,3, 0,7 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 2,48 (s, 3H); LCMS (ESI) m/e 235,8 [(M+H)+, calculado C6H7INO, 236,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,14 min.
Figure img0355
Parte B: (S)-terc-butil (1-((6-iodo-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2 il)carbamato
[00337] Preparado como previamente descrito no Exemplo 32 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((6- iodo-2- metilpiridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2 il)carbamato (528 mg, 100%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,53 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,96 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3 H), 1,83 (tdt, J = 13,2, 11,6, 6,5 Hz, 2 H), 1,53 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,39 (s, 3 H), 1,00 (d, J = 3,0 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 3,0 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 448,9 [(M+H)+, calculado C18H30IN2O3, 449,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,38 min.
Figure img0356
Parte C: (S)-terc-butil (1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00338] Preparado como previamente descrito no Exemplo 66 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (18,9 mg, 17%) : LCMS (ESI) m/e 452,2 [(M+H)+, calculado C23H32ClFN3O3, 452,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,46 min.
Figure img0357
Parte D: (S)-terc-butil (1-((2'-amino-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00339] A um frasco de pressão de 20 mL foram adicionados (S)-terc- butil (1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- il)carbamato (18,9 mg, 0,042 mmol) e metil carbamato (4,39 mg, 0,059 mmol) em 1,4-dioxano (0,4 mL) para produzir uma solução incolor. Ao mesmo tempo que desgaseificando, PdOAc2 (0,939 mg, 4,18 μmol), XANTPHOS (4,84 mg, 8,36 μmol), CS2COS(20,44 mg, 0,063 mmol) foram adicionados. O frasco foi selado sob nitrogênio e aquecido a 90 °C durante 20 h. LCMS mostrou conversão parcial, porém o carbamato foi completamente hidrolisado. A mistura foi diluída com EtOAc, secada, filtrada e concentrada. O resíduo (contendo uma mistura do material de partida cloreto, e o produto de amina hidrolisado) foi diretamente usado na próxima etapa. A amina: LCMS (ESI) m/e 433,3 (M+H)+, calculado C23H34FN4O3, 433,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,99 min; O cloreto: LCMS (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calculado C23H32ClFN3O3, 452,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,48 min.
Figure img0358
Parte E: (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin] - 2'-amina
[00340] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar uma mistura de amina e cloreto. A mistura foi purificada por HPLC prep. para proporcionar (S)-5-((2-amino-2,4- dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-amina (4,3 mg, 31% para 2 etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 6,22 (s, 2 H), 3,86 (s, 2 H), 2,50 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 12,8, 6,5 Hz, 1 H), 1,56 - 1,42 (m, 2 H), 1,21 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 10,3, 6,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 333,2 [(M+H)+, calculado C18H26FN4O, 333,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,48 min. Exemplo 154 (S)-1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0359
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2'-amino-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00341] Foi obtido como uma mistura com a amina do Exemplo 153, Parte D. LCMS (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calculado C23H32ClFN3O3, 452,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,48 min.
Figure img0360
Parte B: (S)-1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00342] A mistura crua do Exemplo 153, Parte D foi desprotegida como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar uma mistura de amina e cloreto. A mistura foi separada e purificada por HPLC prep. para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina: (2,6 mg, 17% para 2 etapas) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,99 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,83 (s, 2 H), 2,51 (s, 3H - prótons de OCH3 sob pico de DMSO - desvio predito = 2,47 ppm), 1,82 (p, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,53 - 1,38 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335,1 [(M-NH2)+, calculado C18H21ClFN2O, 335,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 155 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin] -2'- il)carbamato
Figure img0361
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00343] Preparado como previamente descrito no Exemplo 66 com o intermediário do Exemplo 153 e ácido (2-cloro-5-flúor-piridin- 4il)borônico para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (13,4 mg, 13%): LCMS (ESI) m/e 452,1 [(M+H)+, calculado C23H32ClFN3O3, 452,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,49 min.
Figure img0362
Parte B: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00344] Preparado como previamente descrito no Exemplo 153 para proporcionar (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6- metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (nenhuma hidrólise de carbamato observada) contaminado com o material de partida deixado, ((S)-terc- butil (1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato). A mistura crua foi continuada sem outra purificação. Carbamato: LCMS (ESI) m/e 491,2 (M+H)+, calculado C25H36FN4O5, 491,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,30 min.
Figure img0363
Parte C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00345] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B. A mistura crua foi separada e purificada por HPLC prep. para proporcionar (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (0,3 mg, 2,5% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,45 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 7,79 - 7,73 (m, 1 H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,07 - 3,96 (m, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 1,87 (dt, J = 12,5, 6,4 Hz, 1 H), 1,73 (dd, J = 14,3, 5,6 Hz, 1 H), 1,62 (dd, J = 14,2, 5,5 Hz, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,04 (dd, J = 10,9, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 391,4 [(M+H)+, calculado C20H28FN4O3, 391,2]. Exemplo 156 (S)-1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0364
Parte C: (S)-1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00346] Recuperado a partir da mistura obtida no Exemplo 155, Parte C. A mistura foi separada e purificada por HPLC prep. para proporcionar (S)- 1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,2 mg, 49% para 2 etapas) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 3,81 (s, 2 H), 2,51 (s, 3H - prótons de OCH3 sob pico de DMSO - desvio predito = 2,47 ppm), 1,81 (dq, J = 12,6, 6,5 Hz, 1 H), 1,49 - 1,36 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 335,1 [(M-NH2)+, calculado C18H21ClFN2O, 335,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,93 min. Exemplo 157 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin] -2'- il)carbamato
Figure img0365
Figure img0366
Parte A: (S)-metil (5-((2-Boc-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00347] Preparado como previamente descrito no Exemplo 153 com a reação funcionando a 80 °C durante 30 h, resultando no carbamato depois da purificação por HPLC prep. (7,1 mg, 19%) : LCMS (ESI) m/e 491,4 (M+H)+, calculado C25H36FN4O5, 491,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,99 min.
Figure img0367
Parte B: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00348] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor- 6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (5,2 mg, 90%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,79 (t, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,80 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,50 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,5, 6,5 Hz, 1 H), 1,48 - 1,38 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 413,1 [(M+Na)+, calculado C20H27FN4NaO3, 413,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,66 min. Exemplo 158 (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0368
[00349] Preparado como descrito no Exemplo 117 com ácido (2- cloropiridin-4-il)borônico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (26,3 mg, 0,068 mmol, 49%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 8,07 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 1,79 (dt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1 H), 1,43 (qd, J = 14,1, 5,6 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 12,8, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 370,1 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 370,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 159 (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0369
[00350] Preparado como descrito no Exemplo 117 com ácido (2- cloro-3-fluoropiridin-4-il)borônico para proporcionar (S)-1-((2'-cloro-6- (difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25 mg, 0,064 mmol, 9,6%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 5,3, 2,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,96 (td, J = 5,3, 2,2 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 2,0 Hz, 2 H), 1,86 - 1,75 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 1,14 (d, J = 2,2 Hz, 3 H), 0,92 (ddd, J = 9,7, 6,8, 2,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C18H22ClF3N3O, 388,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,94 min. Exemplo 160 (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0370
[00351] Preparado como descrito no Exemplo 148 para proporcionar (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (12,8 mg, 0,033 mmol, 55%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,75 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 2,54 (d, J = 3,3 Hz, 3 H), 1,80 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,50 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 11,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368,2 [(M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,72 min. Exemplo 161 ((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0371
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00352] Preparado como previamente descrito no Exemplo 66 com os intermediários iodeto como descrito no Exemplo 66 e ácido (2- (difluorometil)piridin-4-il)borônico como descrito no Exemplo 123 (concentrado até a secura e usado no estado em que se encontra) para proporcionar (S)-terc-butil (1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (70 mg, 19%) : 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,74 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,04 - 7,97 (m, 1 H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,73 (t, J = 55,5 Hz, 1 H), 4,59 (s, 1 H), 4,38 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,99 - 1,81 (m, 2 H), 1,57 - 1,52 (m, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -115,83; LCMS (ESI) m/e 470,2 (M+H)+, calculado C23H31ClF2N3O3, 470,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,50 min.
Figure img0372
Parte B: ((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00353] Preparado como previamente descrito no Exemplo 7, Parte B para proporcionar ((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (40,6 mg, 74%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,1 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 3,92 (s, 2 H), 1,79 (dt, J = 12,5, 6,6 Hz, 1 H), 1,44 (qd, J = 14,1, 5,5 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,91 (t, J = 6,2 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, DMSO-d6) δ -115,46 (d, J = 55,0 Hz); LCMS (ESI) m/e 392,1 [(M+Na)+, calculado C18H22ClF2N3NaO, 392,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,94 min. Exemplo 162 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0373
[00354] Preparado como descrito no Exemplo 117 com 3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (23,6 mg, 0,066 mmol, 48%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 54,0 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 1,85 - 1,74 (m, 1 H), 1,42 (qd, J = 13,7, 5,3 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 13,3, 6,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373,2 [(M+Na)+, calculado C18H24F2N4NaO, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,59 min. Exemplo 163 (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0374
[00355] Preparado como descrito no Exemplo 117 com 3-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridazina para proporcionar (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (37,2 mg, 0,105 mmol, 85%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,24 (t, J = 53,6 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 2,71 (s, 3 H), 1,80 (dt, J = 13,2, 6,3 Hz, 1 H), 1,46 - 1,34 (m, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 10,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 373,2 [(M+Na)+, calculado C18H24F2N4NaO, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,62 min. Exemplo 164 (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0375
Figure img0376
Parte A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00356] Preparado como previamente descrito no Exemplo 144 com R-enantiômero do amino álcool para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4- (difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,58 g, 97%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,19 (s, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 3,97 - 3,83 (m, 2 H), 1,85 - 1,73 (m, 1 H), 1,49 (dd, J = 5,7, 4,0 Hz, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,99 (dd, J = 9,3, 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -64,39; LCMS (ESI) m/e 338,0 [(M+H)+, calculado C13H16BrF3NO, 338,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min.
Figure img0377
Parte B: (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) pentan-2-amina
[00357] Preparado como descrito no Exemplo 144 para proporcionar (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi) pentan-2- amina (7,6 mg, 0,020 mmol, 23% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,11 - 4,02 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,5 Hz, 1 H), 1,40 (dd, J = 5,6, 2,8 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,6, 3,2 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 368,2 (M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,44 min. Exemplo 165 (R)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0378
[00358] Preparado como descrito no Exemplo 144 para proporcionar (R)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3-il)óxi) pentan -2- amina (14,9 mg, 0,037 mmol, 45% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,90 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,15 - 4,05 (m, 2 H), 1,83 (dq, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,42 (dd, J = 5,7, 2,0 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 6,6, 3,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 404,2 (M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,66 min. Exemplo 166 (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato
Figure img0379
[00359] Preparado como descrito no Exemplo 144 para proporcionar (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato (7,8 mg, 0,018 mmol, 35% de rendimento) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,81 (s, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,74 (dd, J = 5,3, 1,6 Hz, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,81 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,41 - 1,34 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,92 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 449,1 (M+Na)+, calculado C20H25F3N4NaO3, 449,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,72 min. Exemplo 167 (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0380
Parte A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00360] Preparado como previamente descrito no Exemplo 142 com R-enantiômero do amino álcool para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4- (difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (740 mg, 95%): LCMS (ESI) m/e 336,9 [(M+H)+, calculado C13H20BrF2N2O, 337,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,83 min. O material foi usado no estado em que se encontra.
Figure img0381
[00361] Preparado como previamente descrito no Exemplo 142 com o intermediário como descrito acima e ácido (2-cloro-3-flúor-piridin-4- il)borônico (6,7 mg, 11%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,97 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,05 (s, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,42 (tt, J = 14,1, 6,8 Hz, 2 H), 1,15 (d, J = 3,5 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,91 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 371,1 [(M-NH2)+, calculado C18H19ClF3N2O, 371,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,02 min. Exemplo 168 (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0382
[00362] Preparado como previamente descrito no Exemplo 142 com o intermediário como descrito no Exemplo 167 e ácido (2-cloro-5-flúor- piridin-4-il)borônico para proporcionar (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)- 5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (14 mg, 20%): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1 H), 8,60 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 8,02 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 1,81 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,48 - 1,35 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 3,3 Hz, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,6, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 371,1 [(M- NH2)+, calculado C18H19ClF3N2O, 371,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,98 min. Exemplo 169 (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0383
[00363] Preparado como previamente descrito no Exemplo 142 com o intermediário como descrito no Exemplo 167 e ácido (2-cloro-piridin- 4-il)borônico para proporcionar (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (10,2 mg, 49%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 1,80 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,40 (tt, J = 14,0, 7,4 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 12,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 353,1 [(M- NH2)+, calculado C18H20ClF2N2O, 353,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,90 min. Exemplo 170 (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0384
[00364] Preparado como previamente descrito no Exemplo 141 com o intermediário como descrito no Exemplo 167 e ácido (2-etilpiridin-4-il) borônico para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]- 5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,3 mg, 60%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,88 - 7,84 (m, 1 H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,02 (s, 2 H), 2,84 (q, J = 7,6 Hz, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,42 (qd, J = 14,0, 5,5 Hz, 2 H), 1,29 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (dd, J = 13,5, 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 364,2 [(M+H)+, calculado C20H28F2N3O, 364,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,48 min. Exemplo 171 (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0385
[00365] Preparado como previamente descrito no Exemplo 148 com o Exemplo 168 para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'- metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (1,2 mg, 10%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,74 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 2,9 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,40 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,15 - 4,05 (m, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,8, 6,3 Hz, 1 H), 1,54 - 1,39 (m, 2 H), 1,19 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351,1 [(M-NH2)+, calculado C19H22F3N2O, 351,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,80 min. Exemplo 172 (R)-1-((4-(difluorometil) -3'- flúor-2'-metil- [2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0386
[00366] Preparado como previamente descrito no Exemplo 148 com o Exemplo 167 como o material de partida para proporcionar (R)-1-((4- (difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (1,1 mg, 24%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 7,77 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,13 (q, J = 9,5 Hz, 2 H), 2,54 (d, J = 3,3 Hz, 3 H), 1,81 (dt, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,57 - 1,41 (m, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 351,1 [(M- NH2)+, calculado C19H22F3N2O, 351,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min. Exemplo 173 (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin] -2'-il) carbamato
Figure img0387
[00367] Preparado como previamente descrito no Exemplo 164 usando o R-enantiômero do amino álcool para proporcionar (R)-metil (5- ((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (26 mg, 0,050 mmol, 26%) como uma película amarela pálida. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,36 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,05 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,25 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 3,38 (s, 2 H), 2,66 (s, 3 H), 1,95-1,85 (m, 2 H), 1,81-1,71 (m, 1 H), 1,55 (s, 3 H), 1,09 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 373,4 (M+H)+, calculado C20H29N4O3, 373,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 1,81 min. Exemplo 174 (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0388
[00368] Preparado como previamente descrito no Exemplo 123 usando o R-enantiômero do amino álcool para proporcionar (R)-1-((2',6- bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,6 mg, 0,017 mmol, 15%) como uma película. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 3,91 (s, 2 H), 3,36 (m 2 H), 1,81(m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,13 (s, 3H) 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386,4 (M+H)+, calculado C19H24F4N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 2,62 min. Exemplo 175 (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0389
[00369] Preparado como previamente descrito no Exemplo 124 usando o R-enantiômero do amino álcool para proporcionar (R)-1-((2',4- bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,3 mg, 0,024 mmol, 21%) como uma película. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,33 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 7,04 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,01 (s, 2 H), 3,32 (m, 2 H), 1,81(m, 1 H), 1,40 (m, 2 H), 1,13 (s, 3H) 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386,4 (M+H)+, calculado C19H24F4N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método D) : tR = 2,66 min. Exemplo 176 (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol
Figure img0390
Parte A: (S)-2,4-dimetilpentano-1,2-diol
[00370] A um frasco com base arredondada de 500 mL foram adicionados AD-MIX-ALPHA (3,60 g, 2,60 mmol) em BuOH (13 mL) e água (13 mL) para produzir uma solução amarela sob agitação vigorosa. A mistura resultante foi agitada em rt durante 30 min, e em seguida resfriada a 0 °C. Um precipitado apareceu e 2,4-dimetilpent-1-eno (0,364 mL, 2,60 mmol) foram adicionados em uma porção. A mistura resultante foi agitada vigorosamente a 0 °C durante 6 h e 3,86 g (30,6 mmol) de sulfito de sódio foram adicionados. A mistura foi permitida aquecer em rt e foi agitada durante 30 min. CH2Cl2 (40 mL) e água (80 mL) foram em seguida adicionados sucessivamente, e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com CH2Cl2. A fase orgânica combinada foi secada, filtrada e concentrada para proporcionar (S)-2,4-dimetilpentano-1,2-diol (308 mg, 90%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 3,52 - 3,38 (m, 2 H), 1,85 - 1,79 (m, 1 H), 1,42 (dd, J = 6,0, 2,0 Hz, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 0,99 (dd, J = 11,7, 6,6 Hz, 6H).
[00371] Referência: S. J. Leiris et al. Bioorg. Med. Chem, 2010, 18, 3481-3493.
Figure img0391
Parte B: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-ol
[00372] A um frasco de pressão de 20 mL foram adicionados (S)-2,4- dimetilpentano-1,2-diol (125 mg, 0,946 mmol) e 2-bromo-4- (difluorometil)-5-fluoropiridina (214 mg, 0,946 mmol) em tetra- hidrofurano (1,3 mL) para produzir uma solução castanha. terc-Butóxido de potássio (1,229 mL, 1,229 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado gota a gota sob nitrogênio. Depois de 5 min de agitação em rt, o frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 80 °C durante 18 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4- (difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (300 mg, 94%) como um óleo castanho. O material foi usado no estado em que se encontra. LCMS (ESI) m/e 338,0 [(M+H)+, calculado C13H19BrF2NO2, 338,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,30 min.
Figure img0392
Parte C: (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-ol
[00373] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-ol (3,6 mg, 14%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,69 - 7,61 (m, 2 H), 7,35 (s, 1 H), 4,09 (q, J = 9,2 Hz, 2 H), 1,86 (dt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,50 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 387,1 [(M+H)+, calculado C22H25F2N2O2, 387,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,06 min. Exemplo 177 (S)-metil (4-(difluorometil)-5-((2-hidróxi-2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato
Figure img0393
[00374] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário do Exemplo 176 (1,8 mg, 6,5%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 7,77 - 7,67 (m, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 4,05 (q, J = 9,3 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 12,6, 6,3 Hz, 1 H), 1,47 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 410,1 [(M+H)+, calculado C20H26F2N3O4, 410,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,07 min. Exemplo 178 (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- ol
Figure img0394
[00375] Preparado como previamente descrito no Exemplo 117 com o intermediário do Exemplo 176 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'- metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-ol (2,2 mg, 7,2%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,17 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 54,1 Hz, 1 H), 4,04 (q, J = 9,2 Hz, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,46 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 1,24 (s, 3 H), 0,94 (dd, J = 6,7, 1,6 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 351,1 [(M+H)+, calculado C19H25F2N2O2, 351,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 179 (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0395
Parte A: Ácido (E/Z)-2-((benzilóxi)imino)-3-fluoropropanoico
[00376] A um frasco com base arredondada de 250 mL foram adicionados O-benzilidroxilamina (1,5338 g, 12,45 mmol) e 3-flúor-2- oxopropanoato de sódio (1,595 g, 12,45 mmol) em etanol (36 mL) para produzir uma suspensão branca. A mistura foi aquecida a 80 °C durante 15 h. O etanol foi extraído. O sólido quase branco foi dissolvido em EtOAc e 15 mL de HCl a 1N. A camada foi separada. A camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A solução orgânica combinada foi secada e concentrada para proporcionar ácido (E/Z)-2- ((benzilóxi)imino)-3-fluoropropanoico (2,51 g, 96%) como um sólido castanho. LCMS indicou provavelmente isômeros E/Z (relação de cerca de %). O material foi usado no estado em que se encontra.
Figure img0396
Parte B: Ácido 2-((benzilóxi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enoico
[00377] A um frasco com base arredondada de 250 mL foram adicionados ácido (E/Z)-2-((benzilóxi)imino)-3-fluoropropanoico (2,32 g, 10,99 mmol) e 3-bromo-2-metilpropeno (4,43 mL, 43,9 mmol) em THF (10,00 mL) e NH4Cl aquosa (50 mL) para produzir uma solução castanha. Zinco (3,59 g, 54,9 mmol) foi adicionado em porções. A mistura foi agitada em rt durante 30 min. A mistura foi diluída com água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas até um semissólido denso. A primeira cromatografia em sílica-gel até 50% de EtOAc/hexano não purificou o produto desejado, e a 2a. cromatografia em sílica-gel até 10% de MeOH/CH2Cl2 (Rf~0,3) proporcionou ácido 2- ((benzilóxi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enoico (2,33 g, 76%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,44 - 7,31 (m, 5 H), 6,94 (s, 1 H), 4,98 (p, J = 1,6 Hz, 1 H), 4,88 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,87 - 4,61 (m, 4 H), 2,40 (d, J = 1,2 Hz, 2 H), 1,77 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -233,34; LCMS (ESI) m/e 290,1 [(M+Na)+, calculado C14H18FNNaO3, 290,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,04 min.
[00378] O composto racêmico (2 g) foi separado por cromatografia de fluido supercrítica quiral (Coluna: ChiralPak AD-H, 30 x 250 mm, 5 μm); Fase Móvel: 10 % de EtOH / 90% de CO2 para produzir os dois enantiômeros.
[00379] Condições de cromatografia de fluido supercrítica analítica: Coluna: ChiralPak AD-H,4,6 x 250 mm, 5 μm; pressão de BPR: 100 bars; Temperatura: 35 °C; Taxa de fluxo: 2,0 mL/min; Fase Móvel: 20 % de EtOH / 80% de CO2; Comprimentos de ondas de Detector: UV 205 nm.
Figure img0397
[00380] Enantiômero 1 (0,9 g, 90% de recuperação, e.e.% > 99,9%, αD = +7,87° (CHCl3, 3,05 mg/ml)) : (S)-2,2-dióxido de benzil 4-metil-4- (2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato tempo de retenção de HPLC = 3,00 min.
Figure img0398
[00381] Enantiômero 2 (0,9 g, 90% de recuperação, e.e.% = 92,6%, αD = -9,20° (CHCl3, 3,15 mg/ml)) : (R)-2,2-dióxido de benzil 4-metil-4- (2-metilalil)-1,2,3-oxatiazolidina-3-carboxilato tempo de retenção de HPLC = 3,52 min.
[00382] As estruturas absolutas foram designadas com base na comparação das rotações ópticas do amino álcool livre abaixo com os análogos de des-F, e também foram comprovadas pelos dados biológicos dos exemplos finais (análogos feitos a partir do S- enantiômero (1) foram mais potentes do que os análogos feitos a partir do R-enantiômero (2) como foi observado com os outros exemplos).
Figure img0399
Parte C: Ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico
[00383] A um frasco de 1 L com base arredondada foi adicionado (S)- ácido 2-((benzilóxi)amino)-2-(fluorometil)-4-metilpent-4-enoico (0,89 g, 3,33 mmol) em MeOH (30 mL) para produzir uma solução incolor. Pd-C (0,709 g, 0,666 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob hidrogênio (balão) durante 16 h. LCMS mostrou o desaparecimento completo do material de partida. A mistura foi filtrada e enxaguada com MeOH. O solução clara filtrada foi concentrada para proporcionar ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico (510 mg, 94%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,62 (ddd, J = 62,0, 47,4, 10,0 Hz, 2 H), 1,94 - 1,66 (m, 3 H), 1,01 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -229,19; αD = +21,61° (MeOH, 2,85 mg/mL).
Figure img0400
Parte D: (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
[00384] A um frasco com base arredondada de 250 mL foi adicionado ácido (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico (496 mg, 3,04 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) para produzir uma solução incolor sob nitrogênio. BH3.THF (12,16 mL, 12,16 mmol) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi agitada em rt durante o fim de semana durante 66 h. TLC mostrou (10% de MeOH/CH2Cl2, mancha de I2) um novo pico acima do parâmetro. A reação foi extinguida com MeOH. Os voláteis foram removidos. O resíduo foi tratado com 30 mL de HCl a 1N e aquecido a 50 °C durante 1 h. Depois de arrefecer, a mistura foi em seguida basificada com 40 mL de NaOH a 1N e extraída três vezes com CH2Cl2. A solução orgânica combinada foi secada e concentrada para produzir (S)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (377 mg, 83%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 4,31 (dd, J = 47,7, 0,9 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1 H), 1,79 (m, 4 H), 1,44 - 1,32 (m, 2 H), 1,00 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 1,8 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 227,90; αD = -1,00° (CHCl3, 2,40 mg/mL).
Figure img0401
Parte E: (S)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina
[00385] A um frasco de pressão de 2 mL foram adicionados (S)-2- amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (65,7 mg, 0,440 mmol) e 6- bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina (100 mg, 0,440 mmol) em tetra- hidrofurano (0,6 mL) para produzir uma solução incolor. terc-Butóxido de potássio (0,528 mL, 0,528 mmol) (1,0 M em THF) foi adicionado sob nitrogênio. O frasco foi selado, e a mistura foi agitada a 70 °C durante 16 h. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada e concentrada até um óleo castanho (140 mg, 90%) : 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,56 (dt, J = 8,7, 1,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,68 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,50 - 4,25 (m, 2 H), 3,93 (ddd, J = 32,5, 8,5, 1,8 Hz, 2 H), 1,87 (dq, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,52 - 1,44 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ - 117,34, -225,58; LCMS (ESI) m/e 355,1 [(M+H)+, calculado C13H19BrF3N2O, 355,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,69 min.
Figure img0402
Parte F. (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00386] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 117, porém a 80 °C durante 5 h para proporcionar o produto do título (9,7 mg, 36%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,33 (dq, J = 47,8, 8,9 Hz, 2 H), 4,07 - 3,92 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,89 (dd, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,50 - 1,31 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427,3 [(M+H)+, calculado C20H26F3N4O3, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,66 min. Exemplo 180 (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0403
Parte A: Ácido (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentanoico
[00387] Preparado como previamente descrito no Exemplo 179, Parte C para proporcionar ácido (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4- metilpentanoico (512 mg, 94%) como um sólido branco: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,62 (ddd, J = 62,0, 47,4, 10,0 Hz, 2 H), 1,94 - 1,66 (m, 3 H), 1,01 (dd, J = 6,3, 3,9 Hz, 6H); 19F RMN (376 MHz, Metanol-d4) δ -229,19; αD = -20,29° (MeOH, 2,70 mg/mL).
Figure img0404
Parte B: (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol
[00388] Preparado como previamente descrito no Exemplo 179, Parte D para proporcionar (R)-2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentan-1-ol (362 mg, 80%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 4,31 (d, J = 47,7 Hz, 2 H), 3,53 (dd, J = 10,8, 1,3 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 10,8, 3,0 Hz, 1 H), 1,79 (tt, J = 12,8, 6,4 Hz, 4 H), 1,38 (td, J = 5,6, 1,8 Hz, 2 H), 1,00 (d, J = 1,8 Hz, 3 H), 0,99 (d, J = 1,9 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -227,87; αD = +1,11° (CHCl3, 2,70 mg/mL).
Figure img0405
Parte C: (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina
[00389] Preparado como previamente descrito no Exemplo 179, Parte E para proporcionar (R)-1-((6-bromo-2-(difluorometil)piridin-3- il)óxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (145 mg, 96%) como um óleo incolor: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,56 (dt, J = 8,6, 1,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,69 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 4,49 - 4,26 (m, 2 H), 3,93 (ddd, J = 32,8, 8,6, 1,8 Hz, 2 H), 1,88 (dp, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,56 - 1,41 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -117,50, -225,55; LCMS (ESI) m/e 355,1 [(M+H)+, calculado C13H19BrF3N2O, 355,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,68 min.
Figure img0406
Parte D: (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00390] Preparado como previamente descrito no Exemplo 179 para proporcionar (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (8,8 mg, 33%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,23 (t, J = 53,5 Hz, 1 H), 4,33 (dq, J = 47,7, 9,0 Hz, 2 H), 4,11 - 3,93 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,89 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,32 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427,3 [(M+H)+, calculado C20H26F3N4O3, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,62 min. Exemplo 181 (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0407
Parte A: (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina
[00391] Preparado como previamente descrito no Exemplo 19 para proporcionar (S)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina (157 mg, 98%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,16 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 4,35 (ddd, J = 47,4, 36,8, 9,0 Hz, 2 H), 4,01 (qd, J = 8,7, 1,7 Hz, 2 H), 1,87 (dp, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 1,48 - 1,43 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -119,66, - 226,04; LCMS (ESI) m/e 355,1 [(M+H)+, calculado C13H19BrF3N2O, 355,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min.
Figure img0408
Parte B: (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00392] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 para proporcionar o produto do título (4,0 mg, 17%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,45 - 4,23 (m, 2 H), 4,20 - 4,05 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,90 (p, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,40 (qd, J = 13,9, 5,7 Hz, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427,3 [(M+H)+, calculado C20H26F3N4O3, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 182 (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
Figure img0409
Parte A: (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina
[00393] Preparado como previamente descrito no Exemplo 19 para proporcionar (R)-1-((6-bromo-4-(difluorometil)piridin-3-il)óxi)-2-(fluorometil)- 4-metilpentan-2-amina (163 mg, 100%) como um óleo castanho: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,17 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 6,80 (t, J = 54,4 Hz, 1 H), 4,35 (ddd, J = 47,5, 36,9, 9,0 Hz, 2 H), 4,01 (qd, J = 8,7, 1,7 Hz, 2 H), 1,87 (dp, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,54 - 1,43 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H); 19F RMN (376 MHz, Clorofórmio-d) δ -119,62, - 226,06; LCMS (ESI) m/e 355,1 [(M+H)+, calculado C13H19BrF3N2O, 355,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min.
Figure img0410
Parte B: (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato
[00394] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 para proporcionar (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil) óxi)-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (3,4 mg, 13%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,43 - 4,24 (m, 2 H), 4,20 - 4,04 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,90 (dt, J = 12,6, 6,2 Hz, 1 H), 1,40 (qd, J = 14,4, 5,7 Hz, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 427,3 [(M+H)+, calculado C20H26F3N4O3, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,65 min. Exemplo 183 (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4- metilpentan-2-amina
Figure img0411
[00395] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 porém durante 3 h para proporcionar (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (10 mg, 28%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,39 - 7,14 (m, 1 H), 7,00 (d, J = 54,8 Hz, 1 H), 4,43 - 4,23 (m, 2 H), 4,10 - 3,96 (m, 2 H), 1,90 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,49 - 1,32 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404,3 [(M+H)+, calculado C19H23F5N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,90 min. Exemplo 184 (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-
Figure img0412
[00396] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 porém durante 3 h para proporcionar (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (15,1 mg, 45%): 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,43 - 4,25 (m, 2 H), 4,21 - 4,04 (m, 2 H), 1,90 (dt, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,48 - 1,33 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404,3 [(M+H)+, calculado C19H23F5N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,86 min. Exemplo 185 (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-
Figure img0413
[00397] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 porém durante 3 h para proporcionar (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (10 mg, 28%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,15 (m, 1 H), 6,99 (d, J = 54,9 Hz, 1 H), 4,44 - 4,23 (m, 2 H), 4,11 - 3,95 (m, 2 H), 1,90 (dt, J = 12,7, 6,3 Hz, 1 H), 1,49 - 1,32 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404,3 [(M+H)+, calculado C19H23F5N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min. Exemplo 186 (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4-
Figure img0414
[00398] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 para proporcionar (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)- 2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (7,7 mg, 16%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 8,26 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,35 (t, J = 53,8 Hz, 1 H), 7,05 (t, J = 54,8 Hz, 1 H), 4,45 - 4,24 (m, 2 H), 4,21 - 4,03 (m, 2 H), 1,90 (p, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,50 - 1,33 (m, 2 H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 404,3 [(M+H)+, calculado C19H23F5N3O, 404,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,87 min. Exemplo 187 (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4- metilpentan-2-amina
Figure img0415
[00399] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 para proporcionar (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (16,8 mg, 50%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,42 - 4,25 (m, 2 H), 4,18 - 4,03 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,90 (dt, J = 13,1, 6,5 Hz, 1 H), 1,40 (qd, J = 14,3, 5,7 Hz, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368,3 [(M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,39 min. Exemplo 188 (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2-(fluorometil)-4- metilpentan-2-amina
Figure img0416
[00400] Preparado como previamente descrito para o Exemplo 179 para proporcionar (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2-(fluorometil)-4-metilpentan-2-amina (20,5 mg, 59%) : 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,71 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,94 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,34 (t, J = 53,9 Hz, 1 H), 4,44 - 4,24 (m, 2 H), 4,18 - 4,02 (m, 2 H), 2,56 (s, 3 H), 1,90 (dt, J = 12,9, 6,3 Hz, 1 H), 1,40 (qd, J = 14,2, 5,8 Hz, 2 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 368,3 [(M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,47 min. Exemplo 189 (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) acetamida
Figure img0417
Figure img0418
Parte A: (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00401] Preparado como descrito no Exemplo 77. Foi obtido (S)-terc- butil (1-((3-cloro-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan -2-il)carbamato (33,4 mg, 48%). LCMS (ESI) m/e 506,0 [(M+H)+, calculado C26H31F2N3Cl1O3, 506,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,48 min.
Figure img0419
Parte B: (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin-2-il) acetamida
[00402] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- fluorofenil)piridin-2-il)acetamida (27 mg, 100%) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,53 (s, 1 H), 8,33 (d, J = 4,9 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 12,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1 H), 7,43 - 7,37 (m, 1 H), 7,32 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,97 (dd, J = 9,5, 4,9 Hz, 1 H), 3,90 (dd, J = 9,5, 6,5 Hz, 1 H), 3,12 (dt, J = 11,9, 5,4 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,81 (dq, J = 13,0, 6,5 Hz, 1 H), 1,33 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,0 Hz, 1 H), 1,26 (ddd, J = 13,5, 8,5, 5,5 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 406,0 [(M+H)+, calculado C21H23F2N3Cl1O1, 406,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,03 min. Exemplo 190 (S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0420
Parte A: (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00403] O intermediário 7-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan -2-il)quinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. Acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4- il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (10,6 mg, 76% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,97 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,91 - 7,80 (m, 3 H), 7,37 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 4,47 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 1,93 - 1,83 (m, 2 H), 1,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,46 (s, 3 H), 1,44 (s, 9 H), 1,02 (m, 6H). 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -109,18 (s, 1F). LCMS (ESI) m/e 488,0 [(M+H)+, calculado C26H32F1N3Cl1O3, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,39 min.
Figure img0421
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00404] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (4,4 mg, 50% de rendimento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 - 8,97 (m, 1 H), 8,38 - 8,29 (m, 1 H), 8,25 - 8,16 (m, 1 H), 8,04 - 7,83 (m, 2 H), 7,65 - 7,51 (m, 2 H), 4,27 - 4,13 (m, 2 H), 1,95 - 1,79 (m, 1 H), 1,56 - 1,40 (m, 2 H), 1,26 - 1,16 (m, 3 H), 1,03 - 0,91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 409,9 [(M+Na)+, calculado C21H23F1N3Cl1O1Na1, 410,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 1,85 min. Exemplo 191 (S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0422
[00405] Preparado como descrito no Exemplo 191 para proporcionar (S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (9,4 mg, 0,024 mmol, 50% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 - 8,97 (m, 1 H), 8,38 - 8,29 (m, 1 H), 8,25 - 8,16 (m, 1 H), 8,04 - 7,83 (m, 2 H), 7,65 - 7,51 (m, 2 H), 4,27 - 4,13 (m, 2 H), 1,95 - 1,79 (m, 1 H), 1,56 - 1,40 (m, 2 H), 1,26 - 1,16 (m, 3 H), 1,03 - 0,91 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C21H24FN3ClO, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método E) : tR = 1,82 min. Exemplo 192 (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0423
Figure img0424
Parte A: (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00406] O intermediário (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. Acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. (O cru foi levado à próxima etapa). LCMS (ESI) m/e 457,1 [(M+Na)+, calculado C23H31N4ClO3Na, 457,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,41 min.
Figure img0425
Parte B: (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00407] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32 para obter (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina 10,1 mg, 0,030 mmol, 51% de rendimento em duas etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,22 - 4,14 (m, 2 H), 2,68 (s, 3 H), 1,85 - 1,78 (m, 1 H), 1,42 (dd, J = 9,0, 5,3 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 318,1 [(M-NH2)+, calculado C17H21N3ClO, 318,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,83 min. Exemplo 193 (S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0426
Parte A: 5-Bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridina
[00408] A uma solução de 5-bromo-2-fluoronicotinaldeído (0,8212 g, 4,03 mmol) em CH2Cl2 (15 mL) a 0 °C foi adicionado DAST (1,064 mL, 8,05 mmol). A reação foi agitada a 0 °C durante 1 h, em seguida aquecida em temperatura ambiente. A agitação foi continuada durante 3 h. A reação foi vertida em uma solução de NaOH a 1N gelada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída DCM (2x). As camadas de DCM foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-3- (difluorometil)-2-fluoropiridina cru (0,81 g, 3,58 mmol, 89% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,43 - 8,38 (m, 1 H), 8,18 - 8,13 (m, 1 H), 6,82 (t, J = 52,0 Hz, 1H); 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -74,33 (br. s., 1F), -115,87 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 205,9 [(M-F)+, calculado C6H3BrNF2, 205,9]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min.
Figure img0427
Parte B: (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
[00409] A (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (0,3359 g, 2,56 mmol) e 5- bromo-3-(difluorometil)-2-fluoropiridina (0,579 g, 2,56 mmol) em THF (5mL) em temperatura ambiente foi adicionado terc-butóxido de potássio (3,07 mL, 3,07 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida por adição de água, e a solução crua foi diluída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi separada e lavada com água (3x), secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluído com 0- 10% de metanol em CH2Cl2) para obter (S)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2- il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2- amina (0,63 g, 0,923mmol, 73% de rendimento) como um líquido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,31 - 8,27 (m, 1 H), 7,96 - 7,93 (m, 1 H), 6,97 - 6,64 (m, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 1,85 - 1,74 (m, 1 H), 1,45 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,98 (m, 6H). 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -117,61 (s, 2F); LCMS (ESI) m/e 320,1 [(M- NH2)+, calculado C13H17BrNF2O, 320,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,99 min.
Figure img0428
Parte C: (S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00410] Uma mistura de solução de carbonato de sódio a 2N (0,050 ml, 0,099 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno- paládio (II) dichorometano (2,022 mg, 2,476 μmol), 2-cloro-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,018 g, 0,074 mmol) e (S)-1-((5- bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0167 g, 0,050 mmol) em dioxano (0,8 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 80 °C durante 2 h. A reação foi filtrada através de celite e purificada por HPLC Prep de fase reversa. Foi obtido (S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'- bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,1 mg, 0,035 mmol, 72% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1 H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 7,98 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,27 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,14 (m, 2 H), 1,83 - 1,73 (m, 1 H), 1,48 - 1,37 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,91 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 353,1 [(M-NH2)+, calculado C18H20N2ClF2O, 353,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,96 min. Exemplo 194 (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0429
[00411] Preparado como descrito no Exemplo 193 para proporcionar (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (9,2 mg, 0,026 mmol, 45% de rendimento para a etapa final) como um sólido incolor. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,45 - 7,11 (m, 1 H), 4,24 - 4,11 (m, 2 H), 2,53 (s, 3 H), 1,82 - 1,72 (m, 1 H), 1,44 (qd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H) dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 350,0 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O, 350,2]; tempo de retenção de LC/MS (método E) : tR = 2,62 min. Exemplo 195 (S)-1-((3- (difluorometil)-5- (7-fluoroquinolin-4-il) piridin-2-il) óxi) -2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0430
Parte A: (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00412] O intermediário 7-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan -2-il)quinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. O produto final foi preparado como descrito no Exemplo 193 para obter (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,9 mg, 0,034 mmol, 34% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,97 - 7,85 (m, 2 H), 7,59 (td, J = 8,8, 2,6 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 1,86 - 1,76 (m, 1 H), 1,48 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 387,1 [(M-NH2)+, calculado C22H22N2F3O, 387,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,86 min. Exemplo 196 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato
Figure img0431
[00413] Preparado como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato (8,0 mg, 0,018 mmol, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,56 (br. s., 1 H), 8,34 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,24 (br. s., 1 H), 8,13 (br. s., 2 H), 7,19 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 7,11 - 6,73 (m, 1 H), 4,26 (br. s., 2 H), 3,85 (s, 3 H), 1,77 (m 1 H), 1,50 (br. s., 2 H), 1,25 (br. s., 3 H), 1,00 (t, J = 7,4 Hz, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 431,1 [(M+Na)+, calculado C20H26N4F2O3Na, 431,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 197 (S)-1- ((5- (7- cloroquinolin-4-il) -3- (difluorometil)piridin-2-il) óxi)- 2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0432
[00414] O intermediário (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. O intermediário 4-bromo- 7-cloroquinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte B. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (7,8 mg, 0,019 mmol, 34% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,16 (m, 2 H), 1,83 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1 H), 1,49 - 1,38 (m, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,97 - 0,92 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 442,0 [(M+Na)+, calculado C22H24ClN3F2ONa, 442,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,09 min. Exemplo 198 (S)-1-((3- (difluorometil)-5- (2-metilpirimidin-4-il) piridin-2-il) óxi) -2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0433
[00415] O intermediário (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((3- (difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (7,7 mg, 0,036 mmol, 37% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (s, 1 H), 8,78 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 7,99 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 2,70 (s, 3 H), 1,85 - 1,76 (m, 1 H), 1,46 - 1,36 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calculado C18H22N3F2O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 199 (S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0434
[00416] O intermediário (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((2',5- bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (9,2 mg, 0,023 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,86 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,00 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 7,26 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 7,02 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 1,8 Hz, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 1 H), 1,48 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 369,1 [(M-NH2)+, calculado C19H21N2F4O, 369,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 200 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0435
[00417] O intermediário 6-flúor-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)quinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte B e C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (27,2 mg, 0,067 mmol, 39% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,81 - 7,72 (m, 1 H), 7,61 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 10,1, 2,8 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 426,2 [(M+Na)+, calculado C22H24N3F3ONa, 426,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,93 min. Exemplo 201 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0436
[00418] O intermediário (S)-terc-butil (1-((3-cloro-5-(5,7- difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato foi preparado no Exemplo 189. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7- difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (13,0 mg, 0,031 mmol, 37% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,10 (br. s., 1 H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,63 - 7,55 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,25 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 1,81 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 405,7 [(M-NH2)+, calculado C22H21N2F4O, 405,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,02 min. Exemplo 202 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0437
[00419] O intermediário 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 7-(trifluorometil)quinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)quinolin-4- il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (25,3 mg, 0,055 mmol, 37% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,20 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,20 (s, 2 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,49 - 1,38 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 437,1 [(M-NH2)+, calculado C23H22N2F5O, 437,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,13 min. Exemplo 203 (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina
Figure img0438
[00420] O intermediário 2,3-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (20,4 mg, 0,056 mmol, 26% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 4,0 Hz, 2 H), 7,95 (s, 1 H), 7,38 - 7,11 (m, 2 H), 4,15 (s, 2 H), 2,52 (br. s., 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,84 - 1,75 (m, 1 H), 1,42 (dd, J = 10,5, 5,3 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 347,1 [(M-NH2)+, calculado C20H25N2F2O, 347,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,48 min. Exemplo 204 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0439
[00421] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina (17,4 mg, 0,045 mmol 66% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,57 (br. s., 1 H), 8,34 (br. s., 2 H), 8,21 (br. s., 1 H), 8,18 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,89 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,70 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,63 - 7,40 (m, 1 H), 4,64-4,39 (m, 2 H), 1,89 - 1,73 (m, 2 H), 1,65 (dd, J = 13,7, 4,6 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,1 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 386,1 [(M+H)+, calculado C22H26N3F2O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,68 min. Exemplo 205 (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0440
[00422] Uma mistura de solução de carbonato de sódio a 2N (0,146 mL, 0,291 mmol), (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin- 2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (0,0611 g, 0,146 mmol) (Exemplo 197), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (0,018 g, 0,146 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio (II) diclorometano (5,94 mg, 7,28 μmol) em dioxano (1 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 110 °C durante 3 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por HPLC Prep de fase reversa para proporcionar (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina (1,1 mg, 2,5 Qmol, 2% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 - 7,47 (m, 2 H), 7,32 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 2,56 (s, 3 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,54 - 1,41 (m, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,95 (m, 6H). (a supressão de água por RMN da mesma forma suprimiu o sinal de OCH2 éter); LCMS (ESI) m/e 400,2 [(M+H)+, calculado C23H28N3F2O, 400,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,72 min. Exemplo 206 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0441
Parte A: 6-Iodo-4-metoxipiridin-3-ol
[00423] n-BuLi (0,319 mL, 0,797 mmol) foi adicionado à solução de THF (4 mL) de 2,6-diiodo-4-metoxipiridin-3-il dietilcarbamato (0,316 g, 0,664 mmol) (Ref: J. Org. Chem, 2002, 67, 3272-3276) a -78 °C. Depois de agitação a -78 °C durante 20 min, a reação foi extinguida por adição de NH4Cl (sat.). A reação foi aquecida em temperatura ambiente e agitada durante outros 30 min. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o material cru foi dividido entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluído com 0-25% de acetato de etila em hexanos) para produzir 6-iodo-4-metoxipiridin-3-ol (0,033 g, 0,131 mmol, 20% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,95 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,92 (s, 3 H), um próton permutável não foi observado; LCMS (ESI) m/e 251,9 [(M+H)+, calculado C6H7INO2, 252,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 0,85 min.
Figure img0442
Parte B: (S)-terc-butil (1-((6-iodo-4-metoxipiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00424] A preparação foi descrita como o Exemplo 53, Parte A. O material cru foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 465,0 [(M+H)+, calculado C18H30IN2O4, 465,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,24 min.
Figure img0443
Parte C: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metóxi-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato protegido por Boc
[00425] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metóxi- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato protegido por Boc (2,3 mg, 4,71 μmol, 22% de rendimento durante duas etapas). LCMS (ESI) m/e 489,3 [(M+H)+, calculado C25H37N4O6, 489,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,14 min.
Figure img0444
Parte D: (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metóxi-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato
[00426] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4- metóxi-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (1,2 mg, 3,09 μmol, 66% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 3,99 (s, 3 H), 3,83 (s, 2 H), 3,70 (s, 3 H), 3,41 (br. s., 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 1 H), 1,39 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,93 (m, 6 H), um próton permutável não observado. LCMS (ESI) m/e 389,3 [(M+H)+, calculado C20H29N4O4, 389,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,56 min. Exemplo 207 (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0445
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00427] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193 para proporcionar (S)-terc-butil (1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi- [2,4'-bipiridin] -5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (12,9 mg, 0,028 mmol, 13% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 466,2 [(M+H)+, calculado C24H34F2N3O4, 466,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,65 min.
Figure img0446
Parte B: (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00428] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]- 5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (5,0 mg, 0,014 mmol, 53% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,38 (s, 2 H), 8,26 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,03 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 3,96 (s, 2 H), 1,85 - 1,75 (m, 1 H), 1,56 - 1,42 (m, 2 H), 1,21 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados. LCMS (ESI) m/e 366,2 [(M+H)+, calculado C19H26F2N3O2, 366,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min. Exemplo 208 (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)naftalen-1-il) piridin-2-il) carbamato
Figure img0447
Figure img0448
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-bromonaftalen-1-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- il)carbamato
[00429] Preparado como descrito no Exemplo 53, Parte A. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-bromonaftalen-1-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (37 mg, 0,085 mmol, 19% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,29 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 - 7,35 (m, 3 H), 6,73 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 1,86 (d, J = 6,5 Hz, 2 H), 1,69 (dd, J = 13,9, 5,1 Hz, 1 H), 1,51 (s, 3 H), 1,42 - 1,38 (m, 9 H), 1,01 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 458,1, 460,1 padrão de Br [(M+Na)+, calculado C22H30BrNNaO3, 458,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,60 min.
Figure img0449
Parte B: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)naftalen-1-il) piridin-2-il) carbamato protegido por Boc
[00430] Preparado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)naftalen-1-il)piridin-2- il)carbamato protegido por Boc (12,0 mg, 0,024 mmol, 69% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,37 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 8,16 (s, 1 H), 7,94 - 7,90 (m, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 2 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,22 - 4,17 (m, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 1,94 - 1,83 (m, 1 H), 1,73 (br. s., 2 H), 1,42 (s, 9 H), 1,52 (s, 3 H), 1,03 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados. LCMS (ESI) m/e 508,2 [(M+H)+, calculado C29H38N3O5, 508,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,30 min.
Figure img0450
Parte C: (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)naftalen-1-il) piridin-2-il)carbamato
[00431] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi) naftalen-1- il)piridin-2-il)carbamato (9,2 mg, 0,022 mmol, 95% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,59 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 1,54 (dd, J = 9,7, 5,7 Hz, 2 H), 1,25 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), três prótons permutáveis não observados. LCMS (ESI) m/e 408,2 [(M+H)+, calculado C24H30N3O3, 408,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 209 (S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)óxi)pentan-2-amina
Figure img0451
Parte A: (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il) óxi) pentan-2-il)carbamato
[00432] Preparado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)óxi)pentan-2- il)carbamato (8,0 mg, 0,014 mmol, 40% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 9,03 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,73 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,56 - 7,48 (m, 2 H), 7,43 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 7,41 - 7,33 (m, 4 H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 8,4, 4,6 Hz, 1 H), 4,25 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,97 - 1,88 (m, 1 H), 1,81 - 1,72 (m, 2 H), 1,57 (s, 3 H), 1,43 (s, 9 H), 1,08 - 1,03 (m, 6 H), um próton permutável não observado; LCMS (ESI) m/e 485,2 [(M+H)+, calculado C31H37N2O3, 485,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,26 min.
Figure img0452
Parte B: (S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)óxi)pentan-2- amina
[00433] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il) óxi) pentan-2-amina (6,3 mg, 0,016 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,44 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,58 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 7,48 - 7,43 (m, 2 H), 7,43 - 7,39 (m, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,00 (s, 2 H), 1,90 - 1,85 (m, 1 H), 1,65 - 1,50 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,01 - 0,94 (m, 6H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 385,2 [(M+H)+, calculado C26H29N2O, 385,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min. Exemplo 210 (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-2-il)piridin-2-il) carbamato
Figure img0453
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2-cloropirimidin-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- il) carbamato
[00434] Preparado como descrito no Exemplo 53, Parte A. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((2-cloropirimidin-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (25,0 mg, 0,073 mmol, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,32 (s, 2 H), 4,50 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,93 - 1,74 (m, 2 H), 1,44 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,36 (s, 3 H), 0,99 (dd, J = 6,5, 4,5 Hz, 6H).
Figure img0454
Parte B: (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-2-il) piridin-2-il)carbamato
[00435] Uma mistura de solução de carbonato de sódio a 2N (0,073 mL, 0,145 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno- paládio (II) diclorometano (2,97 mg, 3,64 μmol), (S)-terc-butil (1-((2- cloropirimidin-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato e ácido (2- ((metoxicarbonil)amino)piridin-4-il)borônico (0,025 g, 0,128 mmol) em dioxano (1 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 120 °C durante 4 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O material cru foi diluído com DCM (3 mL) e TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 0,5 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o cru foi purificado por HPLC Prep de fase reversa. Foi obtido (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-2-il)piridin-2- il)carbamato (1,9 mg, 5,07 Qmol, 7% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,73 (s, 2 H), 8,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,96 (s, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,46 - 1,36 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), três prótons permutáveis não observados. LCMS (ESI) m/e 360,1 [(M+H)+, calculado C18H26N5O3, 360,4]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,55 min. Exemplo 211 (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-5-il)piridin-2-il) carbamato
Figure img0455
Parte A: (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00436] terc-Butóxido de potássio (0,242 mL, 0,242 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-2-amino-2,4-dimetilpentan-1-ol (0,0265 g, 0,202 mmol) em THF (0,8 mL) em temperatura ambiente. Depois de 5 min, 5-bromo-2-cloropirimidina (0,047 g, 0,242 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi extinguida por adição de água. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila foram combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia em sílica-gel (eluído com metanol em DCM de 0 a 10%). Foi obtido (S)-1-((5-bromopirimidin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina (0,014 g, 0,050 mmol, 25% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,53 (s, 2 H), 4,11 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 1,87 - 1,75 (m, 1 H), 1,66 - 1,56 (m, 2 H), 1,48 (dd, J = 5,6, 3,9 Hz, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 0,98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 310,1 [(M+Na)+, calculado C11H18BrN3ONa, 310,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min.
Figure img0456
Parte B: (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-5-il) piridin-2-il)carbamato
[00437] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin- 5-il)piridin-2-il)carbamato (8,4 mg, 0,023 mmol, 47% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,60 (s, 2 H), 8,49 (s, 1 H), 8,31 (dd, J = 5,3, 0,5 Hz, 1 H), 8,18 (s, 1 H), 7,11 (dd, J = 5,4, 1,6 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,84 - 3,69 (m, 2 H), 2,00 - 1,92 (m, 1 H), 1,91 - 1,78 (m, 1 H), 1,56 (dd, J = 14,3, 5,0 Hz, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 359,9 [(M+H)+, calculado C18H26N5O3, 360,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,76 min. Exemplo 212 (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi) pentan-2-amina
Figure img0457
[00438] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) pentan-2-amina (10,3 mg, 0,031 mmol, 57% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,57 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 5,1, 1,4 Hz, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 3,66 - 3,55 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,60 (s, 3 H), 2,39 (s, 3 H), 2,08 (br. S, 2H); 1,88 (tt, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,34 (s, 3 H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 328,1 [(M+H)+, calculado C20H30N3O, 328,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B): tR = 1,44 min. Exemplo 213 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4,6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-2'- il) carbamato
Figure img0458
[00439] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4,6-dimetil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (8,0 mg, 0,021 mmol, 38% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,52 (br. s, 2 H), 8,33 - 8,17 (m, 1 H), 7,68 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,65 - 3,52 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,56 (br.s, 2 H), 2,38 (s, 3 H), 1,88 (dquin, J = 12,7, 6,4 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 1,34 (s, 3 H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 387,1 [(M+H)+, calculado C21H31N4O3, 387,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,54 min. Exemplo 214 (S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina
Figure img0459
[00440] Preparado como descrito no Exemplo 19. Foi obtido (S)-2,4- dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-amina (8,5 mg, 0,020 mmol, 19% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1 H), 8,17 - 8,03 (m, 5 H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,85 - 1,76 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,97 - 0,89 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 404,2 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,4]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,01 min. Exemplo 215 (S)-1-(4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina
Figure img0460
Parte A: 3,6-Diidro-2H-piran-4-il trifluorometanossulfonato
[00441] KHMDS (6,66 mL, 3,33 mmol) foi adicionado à solução de THF (7 mL) de diidro-2H-piran-4(3H)-ona (0,2224 g, 2,221 mmol) e 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-((trifluorometil)sulfonil)metanossulfonamida (0,952 g, 2,67 mmol) a -78 °C. A reação foi agitada durante 30 min. A reação foi diluída com dietil éter e lavada com água (3x). A camada de dietil éter foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada. O material cru foi continuado sem outra purificação.
Figure img0461
Parte B: (S)-terc-butil (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)pentan-2-il)carbamato
[00442] Preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. O material cru foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 523,2 [(M+Na)+, calculado C25H39BF3NO5Na, 524,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,61 min.
Figure img0462
Parte C: (S)-1-(4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00443] Uma mistura de solução de carbonato de sódio a 2N (0,106 mL, 0,212 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno- paládio (II) diclorometano (6,06 mg, 7,42 μmol), 3,6-diidro-2H-piran-4-il trifluorometanossulfonato (98 mg, 0,424 mmol) e (S)-terc-butil (2,4-dimetil- 1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluorometil)fenóxi) pentan-2-il)carbamato (53,1 mg, 0,106 mmol) em dioxano (2 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 120 °C durante 5 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (3 mL) e TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi adicionado em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep de fase reversa para produzir (S)-1-(4-(3,6-diidro- 2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,7 mg, 0,213 mmol, 7% de rendimento durante três etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,24 (m, 1 H), 4,21 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 3,83 - 3,79 (m, 4 H), 2,42 (br. s., 2 H), 1,80 - 1,72 (m, 1 H), 1,42 - 1,37 (m, 2 H), 1,12 (s, 3 H), 0,89 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 358,3 [(M+H)+, calculado C19H27F3NO2, 358,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,99 min. Exemplo 216 (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi)pentan- 2-amina
Figure img0463
[00444] Uma mistura de solução de carbonato de sódio a 2N (0,157 mL, 0,314 mmol), complexo de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) diclorometano (8,97 mg, 10,99 μmol), (S)-terc- butil (2,4-dimetil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil) fenóxi) pentan-2-il)carbamato (0,079 g, 0,157mmol) (preparado no Exemplo 215, Parte B) e 4-cloro-2-metilquinolina (0,05 ml, 0,248 mmol) em dioxano (1 mL) (desgaseificada) foi aquecida a 120 °C durante 5 h. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (3 mL) e foi adicionado TFA (2 mL, 26,0 mmol) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material foi purificado por HPLC de fase reversa/MS para proporcionar (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2- metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi) pentan-2-amina (14,8 mg, 0,035 mmol, 22% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,83 - 7,73 (m, 4 H), 7,55 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,44 - 7,41 (m, 2 H), 3,94 - 3,87 (m, 2 H), 3,47 (br. s., 2 H), 2,70 (s, 3 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 2,9 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 2,9 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 417,3 [(M+H)+, calculado C24H28F3N2O, 417,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,26 min. Exemplo 217 (S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0464
[00445] A preparação foi descrita como o Exemplo 19. O intermediário 6-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte B e Parte C. Foi obtido (S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (3,9 mg, 8,66 μmol, 7% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 2 H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 7,59 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,97 - 3,89 (m, 2 H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,43 (d, J = 4,8 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 419,9 [(M-NH2)+, calculado C23H22ClF3NO, 420,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,07 min. Exemplo 218 (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0465
Parte A: 5-Bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol
[00446] NBS (2,334 g, 13,11 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de 3-(trifluorometil)piridin-2-ol (1,6449 g, 10,09 mmol) em THF (15 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol cru (2,12 g, 6,57 mmol, 65% de rendimento) como um sólido amarelo. O material foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 241,8 [(M+H)+, calculado C6H4BrF3NO, 241,9]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,57 min.
Figure img0466
Parte B: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00447] Uma mistura de carbonato de potássio (0,113 g, 0,814 mmol), 2,2-dióxido de (S)-terc-butil 4-isobutil-4-metil-1,2,3-oxatiazolidina-3- carboxilato (0,1593 g, 0,543 mmol) e 5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2-ol (0,197 g, 0,814 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água três vezes. A camada de acetato de etila foi separada, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica-gel (eluído com acetato de etila em hexano de 0 a 10%) para produzir (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-(trifluorometil)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,059 g, 0,111 mmol, 20% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,34 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 4,59 - 4,52 (m, 2 H), 4,39 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 1,89 - 1,72 (m, 2 H), 1,54 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 1,37 (s, 3 H), 0,97 (m, 6H); 19F RMN (376MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ -64,11 (s, 3F). LCMS (ESI) m/e 476,9 [(M+Na)+, calculado C18H26BrF3N2O3Na, 477,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,54 min.
Figure img0467
Parte C: (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil) piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00448] Preparado como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)- terc-butil (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (26,0 mg, 0,048 mmol, 80% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 540,2 [(M+H)+, calculado C27H31F5N3O3, 540,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,53 min.
Figure img0468
Parte D: (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina
[00449] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3- (trifluorometil) piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,5 mg, 0,025 mmol, 56% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,34 (s, 1 H), 8,17 - 8,03 (m, 5 H), 7,79 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,85 - 1,76 (m, 1 H), 1,43 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,97 - 0,89 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 440,1 [(M+H)+, calculado C22H23F5N3O, 440,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,04 min. Exemplo 219 (S)-2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0469
[00450] Preparado como descrito no Exemplo 218. Foi obtido (S)- 2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2-il)óxi)pentan-2- amina (6,1 mg, 0,015 mmol, 60% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,63 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,88 - 7,82 (m, 2 H), 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,25 - 4,18 (m, 2 H), 1,84 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,42 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 404,0 [(M+H)+, calculado C22H25F3N3O, 404,4]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,77 min. Exemplo 220 (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]- 2'-il)carbamato
Figure img0470
[00451] Preparado como descrito no Exemplo 218. Foi obtido (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato (13,8 mg, 0,032 mmol, 96% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,35 (br. s., 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,38 - 8,32 (m, 2 H), 8,11 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 4,17 (q, J = 10,3 Hz, 2 H), 3,38 (br. s., 3 H), 1,85 - 1,74 (m, 1 H), 1,38 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,11 (s, 3 H), 0,91 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 427,0 [(M+H)+, calculado C20H26F3N4O3, 427,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,84 min. Exemplo 221 (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi) pentan-2- amina
Figure img0471
[00452] Preparado como descrito no Exemplo 218. Foi obtido (S)- 2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)pentan-2- amina (4,6 mg, 0,012 mmol, 68% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,87 (s, 1 H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 4,16 (q, J = 10,1 Hz, 2 H), 2,54 (s, 3 H), 1,84 - 1,75 (m, 1 H), 1,37 (d, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,10 (s, 3 H), 0,91 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 368,0 [(M+H)+, calculado C19H25F3N3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,57 min. Exemplo 222 (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0472
Parte A: 4-Bromo-6-cloroquinolina
[00453] Preparado como descrito no Exemplo 77, Parte B. Foi obtido 4-Bromo-6-cloroquinolina (0,322 g, 1,33 mmol, 76% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,68 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,76 - 7,70 (m, 2H). LCMS (ESI) m/e 243,7 [(M+H)+, calculado C9H5BrNCl,243,5]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,07 min.
Figure img0473
Parte B: 7-Cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina
[00454] Preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. Continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 207,9 [(M-NH2)+, calculado C9H7BNClO2, 207,0]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,21 min.
Figure img0474
Parte C: (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00455] O intermediário (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina preparado como no Exemplo 52, Parte A. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (56,7 mg, 0,143 mmol, 26% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,94 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1 H), 7,57 - 7,54 (m, 1 H), 7,32 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 4,64 - 4,42 (m, 2 H), 1,93 - 1,75 (m, 3 H), 1,54 (s, 3 H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 366,9 [(M-NH2)+, calculado C22H24N2ClO, 367,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,88 min. Exemplo 223 (S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0475
[00456] O intermediário (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina preparado como descrito no Exemplo 52, Parte A. O borolato correspondente foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina (9,7 mg, 0,026 mmol, 14% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,92 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,31 - 8,16 (m, 1 H), 8,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,61 - 7,49 (m, 3 H), 7,34 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 4,27 - 4,18 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,93 - 1,78 (m, 1 H), 1,63 - 1,49 (m, 2 H), 1,29 (s, 3 H), 1,03 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 368,2 [(M+H)+, calculado C22H27N3FO, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,78 min. Exemplo 224 (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0476
Parte A: (S)-terc-butil (1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-il) carbamato
[00457] Preparado como descrito no Exemplo 53, Parte A. Foi obtido (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina (3,06 g, 7,32 mmol, 86% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 422,9 [(M+Na)+, calculado C18H29BrN2O3Na, 423,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,48 min.
Figure img0477
Parte B: (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00458] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (43,8 mg, 0,090 mmol, 59% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 486,1 [(M+H)+, calculado C27H34N3F2O3, 486,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,44 min.
Figure img0478
Parte C: (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00459] A desproteção por TFA foi realizada como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin- 2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (33,9 mg, 0,088 mmol, 98% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,79 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,75 (br. s., 1 H), 7,61 - 7,52 (m, 1 H), 7,45 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,45 - 4,31 (m, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 1,89 - 1,74 (m, 2 H), 1,66 (dd, J = 14,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 386,3 [(M+H)+, calculado C22H26N3F2O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,84 min. Exemplo 225 (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0479
[00460] O intermediário (S)-1-((5-bromo-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina foi preparado como descrito no Exemplo 52, Parte A. O borolato correspondente foi preparado como descrito no Exemplo 77, Parte C. A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (22,5 mg, 0,058 mmol, 51% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,17 (s, 2 H), 7,96 - 7,91 (m, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,15 - 4,07 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 1,87 - 1,79 (m, 1 H), 1,45 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,17 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 384,3 [(M+H)+, calculado C22H27N3ClO, 384,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,98 min. Exemplo 226 (S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0480
Parte A: (S)-1-((6-cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00461] Uma mistura de TFA (0,4 mL, 5,19 mmol) e (S)-terc-butil (1-((6- cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (0,064 g, 0,179 mmol, 0,179 mmol) em CH2Cl2 (4 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. LCMS mostrou conversão completa para (S)-1-((6- cloro-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina. O solvente foi removido por meio de vácuo, e o material foi usado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 257,1 [(M+H)+, calculado C13H22ClN2O, 257,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,64 min.
Figure img0481
Parte B: (S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00462] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4- metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (12,2 mg, 0,031 mmol, 43% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,53 (br. s., 1 H), 7,49 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 3,94 (s, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 1,88 - 1,80 (m, 1 H), 1,48 (dd, J = 13,0, 5,3 Hz, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 386,0 [(M+H)+, calculado C22H26F2N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,79 min. Exemplo 227 (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0482
[00463] Preparado como descrito no Exemplo 226. Foi obtido (S)-1- ((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (6,0 mg, 0,016 mmol, 63% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,34 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,55 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,63 (br. s., 1 H), 1,57 - 1,50 (m, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 0,95 (dd, J = 11,7, 6,7 Hz, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 368,0 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 228 (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0483
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00464] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. O cru foi usado na próxima reação sem purificação. LCMS (ESI) m/e 414,0 [(M+H)+, calculado C24H36N3O3, 414,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,02 min.
Figure img0484
Parte B: (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00465] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (2,2 mg, 6,95 μmol, 17% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,88 (br. s., 2 H), 2,54 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 1,82 (br. s., 1 H), 1,45 - 1,38 (m, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,93 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 314,1 [(M+H)+, calculado C19H28N3O, 314,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,50 min. Exemplo 229 (S)-1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0485
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00466] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. O cru foi usado na próxima reação sem purificação. LCMS (ESI) m/e 483,9 [(M+H)+, calculado C27H35ClN3O3, 484,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,24 min.
Figure img0486
Parte B: (S)-1-((6-(6- cloroquinolin-4-il)- 4-metilpiridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00467] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (6,8 mg, 0,017 mmol, 16% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,48 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,95 (s, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 1,84 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 1,45 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 383,9 [(M+H)+, calculado C22H27ClN3O, 384,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,81 min. Exemplo 230 (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0487
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00468] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)- 4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (33,2 mg, 0,035 mmol, 35% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 468,2 [(M+H)+, calculado C27H35FN3O3, 468,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,22 min.
Figure img0488
Parte B: (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00469] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (21,7 mg, 0,058 mmol, 82% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,18 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,89 - 1,81 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 1,56 (dd, J = 14,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 368,2 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 231 (S)-1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0489
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00470] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. O cru foi usado na próxima reação sem purificação. LCMS (ESI) m/e 484,2 [(M+H)+, calculado C27H35ClN3O3, 484,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,32 min.
Figure img0490
Parte B: (S)-1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00471] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (15,5 mg, 0,039 mmol, 34% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,18 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,73 (s, 2 H), 7,69 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 4,4 Hz, 2 H), 2,39 (s, 3 H), 1,89 - 1,81 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 1,56 (dd, J = 14,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,33 (s, 3 H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 384,1 [(M+H)+, calculado C22H27ClN3O, 384,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,84 min. Exemplo 232 (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0491
Parte A: (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00472] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1- ((6-(7- fluoroquinolin -4- il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (56 mg, 0,055 mmol, 27% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 468,0 [(M+H)+, calculado C27H35FN3O3, 468,3]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,24 min.
Figure img0492
Parte B: (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00473] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (36,4 mg, 0,095 mmol, 89% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 8,47 (s, 1 H), 8,34 (dd, J = 9,3, 6,3 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 4,5 Hz, 1 H), 7,55 (td, J = 8,9, 2,8 Hz, 1 H), 4,10 (s, 2 H), 2,37 (s, 3 H), 1,86 - 1,78 (m, 1 H), 1,63 (br. s., 1 H), 1,57 - 1,50 (m, 1 H), 1,30 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 368,0 [(M+H)+, calculado C22H27FN3O, 368,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,67 min. Exemplo 233 (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0493
Figure img0494
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00474] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(5,7- difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (50,6 mg, 0,062 mmol, 62% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 506,2 [(M+H)+, calculado C26H31ClF2N3O3, 506,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,43 min.
Figure img0495
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00475] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina (16,2 mg, 0,040 mmol, 40% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,81 (d, J = 9,5 Hz, 1 H), 7,61 - 7,53 (m, 2 H), 4,04 (s, 2 H), 1,88 - 1,77 (m, 1 H), 1,52 - 1,40 (m, 2 H), 1,20 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 406,1 [(M+H)+, calculado C21H23ClF2N3O, 406,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,82 min. Exemplo 234 (S)-1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0496
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- il)carbamato
[00476] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (24,6 mg, 0,059 mmol, 25% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,72 (br. s., 2 H), 8,41 (s, 1 H), 7,83 (s, 3 H), 4,59 (s, 1 H), 4,41 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,95 - 1,80 (m, 2 H), 1,56 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1 H), 1,44 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 1,01 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 420,2 [(M+H)+, calculado C22H31ClN3O3, 420,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,07 min.
Figure img0497
Parte B: (S)-1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
[00477] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtida (S)-1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,2 mg, 0,022 mmol, 96% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,68 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 8,64 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,04 (d, J = 5,9 Hz, 2 H), 4,18 (s, 2 H), 1,85 - 1,77 (m, 1 H), 1,66 - 1,60 (m, 1 H), 1,52 (dd, J = 14,1, 5,3 Hz, 1 H), 1,29 (s, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 303,1 [(M-NH2)+, calculado C17H20ClN2O, 303,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,44 min. Exemplo 235 (S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0498
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00478] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin- 4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (62,0 mg, 0,109 mmol, 45% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 488,2 [(M+H)+, calculado C26H32ClFN3O3, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,37 min.
Figure img0499
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00479] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1- ((4-cloro-6- (6- fluoroquinolin-4-il) piridin-3-il) óxi) -2,4- dimetilpentan -2-amina (42,3 mg, 0,109 mmol, 86% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,76 (s, 1 H), 8,19 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1 H), 8,07 (s, 1 H), 8,03 (dd, J = 11,0, 2,9 Hz, 1 H), 7,77 - 7,71 (m, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 1,86 (dt, J = 12,5, 6,2 Hz, 1 H), 1,77 - 1,69 (m, 1 H), 1,60 (dd, J = 14,1, 5,7 Hz, 1 H), 1,37 (s, 3 H), 0,97 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C21H24ClFN3O, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,75 min. Exemplo 236 (S)-1-((4-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0500
[00480] Preparado como descrito no Exemplo 233. Foi obtido (S)-1-((4- cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (2,6 mg, 6,82 mol, 16% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 1 H), 7,82 (t, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,69 - 7,56 (m, 2 H), 4,09 (s, 2 H), 1,86 (dt, J = 13,0, 6,3 Hz, 1 H), 1,49 (qd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 0,96 (t, J = 6,8 Hz, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 370,0 [(M+H)+, calculado C21H25ClN3O, 370,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,75 min. Exemplo 237 (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-cloro-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato
Figure img0501
[00481] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-metil (5- ((2-amino- 2,4-dimetilpentil) óxi) -4-cloro- [2,4'-bipiridin] -2'-il) carbamato (8,1 mg, 0,020 mmol, 35% de rendimento). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,34 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1 H), 7,67 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,01 - 3,96 (m, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,85 - 1,77 (m, 1 H), 1,45 - 1,36 (m, 2 H), 1,17 - 1,12 (m, 3 H), 0,95 - 0,89 (m, 6 H), três prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 393,0 [(M+H)+, calculado C19H26ClN4O3, 393,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,63 min. Exemplo 238 (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0502
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00482] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'- bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (107,4 mg, 0,247 mmol, 49% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,57 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,38 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 0,5 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 1,95 - 1,77 (m, 2 H), 1,55 (dd, J = 13,9, 4,9 Hz, 1 H), 1,43 (s, 3 H), 1,39 (s, 9 H), 1,00 (m, 6 H), um próton permutável não observado; LCMS (ESI) m/e 434,2 [(M+H)+, calculado C23H33ClN3O3, 433,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,07 min.
Figure img0503
Parte B: (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00483] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina (271,7 mg, 0,806 mmol, 81% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,59 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,72 - 7,69 (m, 1 H), 7,60 (dd, J = 5,3, 1,3 Hz, 1 H), 3,97 - 3,90 (m, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 1,83 (dt, J = 12,7, 6,1 Hz, 1 H), 1,53 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 1,28 (s, 3 H), 1,04 - 0,96 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 334,3 [(M+H)+, calculado C18H25ClN3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,49 min. Exemplo 239 (S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0504
Parte A: bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (S)-1-((4,6-dicloropiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00484] TFA (2 mL, 26,0 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)- terc-butil (1-((4,6-dicloropiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (0,146 g, 0,387 mmol) em DCM (4 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 1,5 h em temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o material cru foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 259,9 [(M-NH2)+, calculado C12H16Cl2NO, 260,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,73 min.
Figure img0505
Parte B: (S)-1-((4- cloro-6- (6- cloroquinolin-4-il) piridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00485] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)- 1-((4-cloro- 6-(6-cloroquinolin- 4-il) piridin-3-il) óxi)-2,4 -dimetilpentan -2-amina (8,4 (S) -1- ((4-cloro -6- (6- cloroquinolin -4-il) piridin-3-il) óxi)-2,4- dimetilpentan -2- amina (mg, 0,020 mmol, 22% de rendimento durante duas etapas). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,83 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,06 (s, 2 H), 1,89 - 1,80 (m, 1 H), 1,52 - 1,40 (m, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 403,8 [(M+H)+, calculado C21H24Cl2N3O, 404,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,91 min. Exemplo 240 (S)-1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina
Figure img0506
Parte A: (S)-terc-butil (1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00486] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]- 5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (12,6 mg, 0,014 mmol, 7% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 476,1 [(M+Na)+, calculado C22H29Cl2N3O3Na, 476,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,52 min.
Figure img0507
Parte B: (S)-1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
[00487] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (4,9 mg, 0,014 mmol, 100% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1 H), 1,82 (dquin, J = 12,8, 6,4 Hz, 1 H), 1,41 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,93 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 337,0 [(M-NH2)+, calculado C17H19Cl2N2O, 337,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,98 min. Exemplo 241 (S)-1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina
Figure img0508
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00488] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-6-(7- fluoroquinolin-4-il) piridin-3-il) óxi) -2,4- dimetilpentan -2-il) carbamato (30,5 mg, 0,021 mmol, 20% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 488,2 [(M+H)+, calculado C26H32ClFN3O3, 488,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,37 min.
Figure img0509
Parte B: (S)-1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
[00489] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((4-cloro-6- (7- fluoroquinolin- 4-il) piridin-3-il) óxi)- 2,4- dimetilpentan -2-amina (4,4 mg, 0,011 mmol, 18% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 8,33 (dd, J = 9,4, 6,4 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,60 - 7,53 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,7, 6,5 Hz, 1 H), 1,45 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,96 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 388,1 [(M+H)+, calculado C21H24ClFN3O, 388,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,82 min. Exemplo 242 (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0510
Figure img0511
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4,6-dicloropiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- il)carbamato
[00490] Preparado como descrito no Exemplo 53, Parte A. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4,6-dicloropiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (765,6 mg, 2,03 mmol, 74% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 8,05 - 8,02 (m, 1 H), 7,35 (s, 1 H), 4,55 (s, 1 H), 4,30 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,11 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 1,91 - 1,75 (m, 2 H), 1,58 - 1,48 (m, 1 H), 1,41 - 1,38 (m, 12 H), 0,98 (m, 6H). LCMS (ESI) m/e 399,0 [(M+Na)+, calculado C17H26Cl2NaN2O3, 399,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,41 min.
Figure img0512
Parte B: (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00491] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((6-(7-fluoroquinolin-4- il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (26,3 mg, 0,049 mmol, 33% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 538,1 [(M+H)+, calculado C27H32ClF3N3O3, 538,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,51 min.
Figure img0513
Parte C: (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina
[00492] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina (17,7 mg, 0,040 mmol, 83% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 1,85 (dt, J = 12,5, 6,3 Hz, 1 H), 1,45 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 1,18 (s, 3 H), 0,95 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 438,3 [(M+H)+, calculado C22H24ClF3N3O, 438,1]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 1,66 min. Exemplo 243 (S)-1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0514
Parte A: (S)-terc-butil (1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato
[00493] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (S)-terc-butil (1-((4-cloro-2',3'-dimetil- [2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (23 mg, 0,014 mmol, 7% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 448,2 [(M+H)+, calculado C24H35ClN3O3, 448,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,14 min.
Figure img0515
Parte B: (S)-1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan -2-amina
[00494] A desproteção por TFA como descrito no Exemplo 32. Foi obtido (S)-1- ((4-cloro- 2',3'- dimetil- [2,4'-bipiridin] -5-il) óxi) -2,4- dimetilpentan- 2-amina (1,5 mg, 4,14 mmol, 8% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 7,46 (s, 1 H), 7,28 (br. s., 1 H), 4,08 (br. s., 2 H), 2,57 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,61 (br. s., 1 H), 1,43 - 1,25 (m, 2 H), 1,15 (br. s., 3 H), 0,91 - 0,66 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 348,2 [(M+H)+, calculado C19H27ClN3O, 348,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,34 min. Exemplo 244 (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2- amina
Figure img0516
[00495] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina (9,8 mg, 0,028 mmol, 49% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,57 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,28 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 1,85 (s, 3 H), 1,82 - 1,73 (m, 1 H), 1,44 (qd, J = 13,9, 5,5 Hz, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,92 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 0,89 (d, J = 6,4 Hz, 3H); LCMS (ESI) m/e 333,2 [(M-NH2)+, calculado C19H23N2F2O, 333,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,46 min. Exemplo 245 (R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin] - 2'-il)carbamato
Figure img0517
[00496] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)- 5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato (13,3 mg, 0,032 mmol, 54% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,44 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,39 - 7,14 (t, J = 44,0Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 2,6 Hz, 2 H), 3,71 (s, 3 H), 1,84 - 1,73 (m, 1 H), 1,40 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 1,13 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 392,2 [(M-NH2)+, calculado C20H24F2N3O3, 392,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,70 min. Exemplo 246 (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina
Figure img0518
Parte A: (R)-1-((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina
[00497] Preparado como descrito no Exemplo 193. Foi obtido (R)-1- ((5-bromo-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (275 mg, 0,465 mmol, 55% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 320,1 [(M- NH2)+, calculado C13H17BrF2NO, 320,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,95 min.
Figure img0519
Parte B: (R)-1-((3- (difluorometil)- 5- (quinolin-4-il) piridin-2-il) óxi) -2,4- dimetilpentan -2-amina
[00498] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il) piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (6,3 mg, 0,016 mmol, 24% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,16 - 8,12 (m, 2 H), 7,87 - 7,80 (m, 2 H), 7,69 - 7,62 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,29 (t, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 1,87 - 1,78 (m, 1 H), 1,49 - 1,38 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (m, 6 H), dois prótons permutáveis não observados; LCMS (ESI) m/e 386,2 [(M+H)+, calculado C22H26F2N3O, 386,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,65 min. Exemplo 247 (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0520
[00499] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2- metilpirimidin-4-il) piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (7,7 mg, 0,022 mmol, 37% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,68 (s, 1 H), 7,98 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,42 - 7,16 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,18 (s, 2 H), 2,69 (s, 3 H), 1,85 - 1,75 (m, 1 H), 1,41 (dd, J = 9,0, 5,7 Hz, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 0,92 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 334,1 [(M-NH2)+, calculado C18H22F2N3O, 334,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,81 min. Exemplo 248 (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0521
[00500] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7- difluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (8,4 mg, 0,020 mmol, 21% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,12 (br. s., 1 H), 7,81 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 12,3, 9,5, 2,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,40 - 7,14 (t, J = 55,0 Hz, 1 H), 4,16 (s, 2 H), 1,86 - 1,77 (m, 1 H), 1,42 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 2 H), 1,15 (s, 3 H), 0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 405,1 [(M-NH2)+, calculado C22H21F4N2O, 405,2]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,01 min. Exemplo 249 (R)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina
Figure img0522
[00501] O acoplamento de Suzuki foi realizado como descrito no Exemplo 77, Parte D. Foi obtido (R)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3- (difluorometil)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina (16,9 mg, 0,039 mmol, 34% de rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,42 - 7,16 (t, J = 55,0Hz, 1 H), 4,19 (s, 2 H), 1,85 - 1,77 (m, 1 H), 1,49 - 1,37 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,94 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 403,1 [(M-NH2)+, calculado C22H22ClF2N2O, 403,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 1,97 min. Exemplo 250 N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida
Figure img0523
Parte A: Benzil (1- (4- bromo-2-metilfenóxi) -2,4- dimetilpentan-2-il) carbamato
[00502] Preparado como descrito no Exemplo 29, Parte A. Foi obtido benzil (1-(4-bromo-2-metilfenóxi)-2,4-dimetilpentan-2-il)carbamato (33 mg, 0,076 mmol, 27% de rendimento). LCMS (ESI) m/e 456,1 [(M+Na)+, calculado C22H28BrNO3Na, 456,1]; tempo de retenção de LC/MS (método B) : tR = 2,55 min.
Figure img0524
Parte B: Benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00503] A reação de Suzuki foi realizada como descrito no Exemplo 193. Foi obtido benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato (21,1 mg, 0,047 mmol, 62% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFÓRMIO-d) δ 7,38 - 7,29 (m, 7 H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,99 - 6,94 (m, 1 H), 6,88 (t, J = 1,9 Hz, 2 H), 6,65 (ddd, J = 7,9, 2,3, 0,9 Hz, 1 H), 5,06 (s, 2 H), 4,93 (s, 1 H), 4,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,99 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,73 (br. s., 2 H), 2,28 (s, 3 H), 1,92 - 1,77 (m, 2 H), 1,72 - 1,65 (m, 1 H), 1,48 (s, 3 H), 0,98 (m, 6H); LCMS (ESI) m/e 447,5 [(M+H)+, calculado C28H35N2O3, 447,6]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,38 min.
Figure img0525
Parte C: Benzil (1-((3'-acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-il)carbamato
[00504] Cloreto de acetila (1 gota) foi adicionado a uma solução de benzil (1-((3'-amino-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (0,0221 g, 0,049 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante 10 min em temperatura am-biente antes da adição de trietilamina (1 gota). A reação foi agitada durante 2 h e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi continuado sem outra purificação. LCMS (ESI) m/e 489,5 [(M+H)+, calculado C30H37N2O4, 489,3]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,39 min.
Figure img0526
Parte D: N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3-il) acetamida
[00505] Uma mistura de Pd/C (3 mg, 2,82 μmol) e benzil (1-((3‘- acetamido-3-metil-[1,1'-bifenil]-4-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-il) carbamato (23,94 mg, 0,049 mmol) em etanol (3 mL) foi hidrogenada por meio de um balão de H2 em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC Prep de fase reversa. Foi obtido N-(4'-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-metil-[1,1'-bifenil]-3- il)acetamida (11,4 mg, 0,031 mmol, 64% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 9,99 (s, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,24 (m, 4 H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,72 (d, J = 3,1 Hz, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,07 (s, 3 H), 1,85 - 1,78 (m, 1 H), 1,46 - 1,41 (m, 2 H), 1,16 (s, 3 H), 0,93 (t, J = 6,3 Hz, 6H); LCMS (ESI) m/e 338,4 [(M-NH2)+, calculado C22H28NO2, 338,2]; tempo de retenção de LC/MS (método A) : tR = 2,03 min. DADOS BIOLÓGICOS Métodos Ensaio de AAK1 Cinase
[00506] Os ensaios foram realizados em placas de 384 cavidades com base em forma de U. O volume do ensaio final foi 30 μl preparados de adições de 15 μl de enzima e substratos (peptídeo fluoresceinado (5- FAM)-Aha-KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2 e ATP) e compostos de teste em tampão de ensaio (10 mM de Tris-HCL pH 7,4, 10 mM de MgCl2, 0,01% de Tween-20 e 1,0 mM de DTT). As reações foram iniciadas pela combinação de GST-Xa-hAAK1 bacterialmente expresso com substratos e compostos teste. As reações foram incubadas em temperatura ambiente durante 3 horas e terminadas adicionando-se 60μl de 35 mM de tampão de EDTA para cada amostra. As reações foram analisadas no Calibrador LabChip 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação às reações de controle extinguidas por EDTA para 100% de inibição e reações apenas com veículo para 0% de inibição. A concentração final dos reagentes nos ensaios é ATP, 22 μM; (5-FAM)-Aha- KEEQSQITSQVTGQIGWR-NH2, 1,5 μM; GST-Xa-hAAK1, 3,5 nM; e DMSO, 1,6%. As curvas de dose-resposta foram geradas para determinar a concentração requerida inibindo-se 50% de atividade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos em 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações. Os valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear. Os resultados são mostrados na Tabela 1.
Figure img0527
Figure img0528
Figure img0529
Figure img0530
Figure img0531
Figure img0532
Figure img0533
Figure img0534
Figure img0535
Figure img0536
[00507] Camundongos Nocaute de AAK1
[00508] Camundongos homozigotos (- / -) para o rompimento do gene de AAK1 foram preparados por dois métodos; captura de gene e recombinação homóloga.
[00509] A captura de gene é um método de mutagênese insercional randomizada que usa um fragmento de codificação de DNA para o repórter ou gene marcador selecionável como um mutagênico. Os vetores de captura de gene foram projetados para integrar em íntrons ou genes de uma maneira que permita a maquinaria de entrançamento celular para ligar os éxons codificados por vetor aos mRNAs celulares. Geralmente, os vetores de captura de gene contêm sequências de marcador selecionáveis que são precedidas por sequências aceptoras de ligação forte e não são precedidas por um promotor. Desse modo, quando tais vetores integram em um gene, a maquinaria de entrançamento celular liga os éxons do gene capturado para a extremidade 5' da sequência de marcador selecionável. Tipicamente, tais genes de marcador selecionáveis podem ser expressos se o vetor que codifica o gene integrou em um íntron. Os eventos de captura de gene resultantes são identificados subsequentemente selecionando-se para células que podem sobreviver a cultura seletiva.
[00510] Células-tronco embrionárias (células Lex-1 da cepa de murino derivada A129), foram transformadas por um processo que envolve a inserção de pelo menos uma porção de uma sequência de vetor geneticamente criada no gene de interesse, as células-tronco embrionárias mutadas foram microinjetadas em blastocistos que foram introduzidos subsequentemente em hospedeiros do sexo feminino pseudográvidas e levadas a termo usando os métodos estabelecidos. Veja, por exemplo, "Mouse Mutagenesis", 1998, Zambrowicz et al., eds., Lexicon Press, The Woodlands, TX. Os animais quiméricos resultantes foram subsequentemente criados para produzir a descendência capaz de transmissão da germinal de um alelo contendo a mutação criada no gene de interesse.
[00511] Camundongos rompidos pelo gene de AAK1 foram da mesma forma feitos por recombinação homóloga. Neste caso, o segundo éxon de codificação do gene de AAK1 de murino (veja Número de Acesso GenBank NM_177762) foi removido por métodos conhecidos na técnica. Veja, por exemplo, Patente U.S. Nos. 5.487.992, 5.627.059, e 5.789.215.
[00512] Camundongos homozigotos (- / -) para o rompimento do gene de AAK1 foram estudados juntamente com camundongos heterozigotos (+ / -) para o rompimento do gene de AAK1, e as ninhadas tipo selvagem (+/+). Durante esta análise, os camundongos foram submetidos a um exame médico usando um conjunto integrado de procedimentos de diagnósticos médicos projetados para avaliar a função dos sistemas dos órgãos principais em um indivíduo mamífero. Camundongos "nocaute" homozigotos (-/-) foram estudados juntamente com suas ninhadas heterozigotas (+/-) e tipo selvagem (+/+). O rompimento do gene de AAK1 foi confirmado por análise do Sul. A expressão do homólogo de murino de AAK1 foi detectada por RT-PCR no cérebro do murino; medula óssea; olho; timo; baço; pulmão; rim; fígado; músculo esquelético; osso; estômago, intestino delgado e cólon; coração; gordura; pulmão asmático; fígado de LPS; sangue; coração banded; árvore aórtica; próstata; e glândula mamária (virgem de 5 semanas, virgem madura, 12 DPC, 3 dia pós-parto (lactação), 3 dias pós-desmame (involução precoce), e 7 dias pós-desmame (involução tardia)).
[00513] Ninhadas homozigotas (- / -) e tipo selvagem (+/+) de AAK1 foram testadas usando o teste da para com formalina para avaliar suas respostas nociceptivas agudas e tônicas. Para estes testes, Analisadores de Nocicepção Automáticos (adquiridos de Ozaki lab em University of California, San Diego) foram usados. Uma faixa de metal foi colocada ao redor da para traseira esquerda de cada camundongo 30 minutos antes do teste. Depois do período de aclimação de 30 minutos, 20μl de 5% de formalina foram subcutaneamente injetados na superfície dorsal da pata traseira esquerda. Os camundongos foram indivi-dualmente alojados em câmaras cilíndricas durante 45 minutos. 5% de Solução de formalina fresca foram preparados diluindo-se formaldeído (Formalde-fresh 20%, Fisher Scientific, Fair Lawn, NJ) com água destilada. Os compostos de investigação foram administrados 30 minutos antes da injeção de formalina.
[00514] Um computador registrou os recuos por minuto, recuos totais para fase I (fase aguda = primeiros 8 minutos), e recuos totais para fase II (fase tônica = tempo entre 20 - 40 minutos) por um campo eletromagnético. Veja Yaksh TL, Ozaki G, McCumber D, Rathbun M, Svensson C, Malkmus S, Yaksh MC. An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay. J Appl Physiol., 2001; 90:2386-402.. Como mostrado na Figura 1, os dados de fase 1 e fase 2 foram obtidos usando fêmeas de camundongos homozigotos (-/- ) (n = 16), fêmeas tipo selvagem (n = 15), camundongos machos homozigotos (-/-) (n = 9), e machos tipo selvagem (n = 18). Em todos os grupos e em ambas as fases, os camundongos homozigotos (-/-) de AAK1 exibiram recuos da pata significativamente menos registrados do que suas ninhadas tipo selvagem (+/+).
[00515] Ficará evidente para alguém versado na técnica que a presente descrição não está limitada aos exemplos ilustrativos precedentes, e que pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se dos atributos essenciais dos mesmos. É, portanto, desejado que os exemplos sejam considerados sob todos os aspectos como ilustrativo e não restritivos, referência sendo feita às reivindicações anexas, ao invés dos exemplos precedentes, e todas as mudanças que entram no significado e faixa de equivalência das reivindicações são, portanto, pretendidas ser abrangidas nisto.

Claims (14)

1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (I)
Figure img0537
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de
Figure img0538
Figure img0539
em que
Figure img0540
denota o ponto de ligação a B; B é selecionado a partir de
Figure img0541
Figure img0542
; em que "*" indica o ponto de ligação ao R5 e "**" indica o ponto de ligação ao anel A; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, amino, -CO2H, difluorometila, etila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, –NHC(O)CH3, - NHCO2CH3, trifluorometóxi, e trifluorometila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, -CH2OH, halo, e metila; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, ciclopropila, difluorometila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, metilsulfonila, trifluorometóxi, trifluorometila, -CH2N(CH3)2, e um anel aromático de cinco membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, e metila; R5 é selecionado a partir de
Figure img0543
R6 é selecionado a partir de hidrogênio, etila, fluorometila, difluorometila, metila, e trifluorometila; e R7 é metila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir de
Figure img0544
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é selecionado a partir de
Figure img0545
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que B é
Figure img0546
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5 é
Figure img0547
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin- 2-il)acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metoxifenil)piridin- 2-il)acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cianofenil)piridin- 2-il)acetamida; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-aminopiridin-4-il) benzonitrila; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3- (trifluorometil) fenil) piridin-2-il)acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil) piridin-2-il)acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-metilfenil)piridin-2- il) acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-clorofenil)piridin-2- il) acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil) óxi) -3,5- difluorofenil) piridin-2-il) acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-cloro-5-fluorofenil) piridin-2-il)acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-flúor-5-(trifluorometil) fenil) piridin-2-il) acetamida; (S)-N-(4-(4-((2-amino- 4- metilpentil) óxi) -2,5-difluorofenil) piridin-2-il) acetamida; (S)-metil (4-(4- ((2-amino-4- metilpentil) óxi)-3- fluorofenil) piridin-2-il) carbamato; (S)-metil (4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-(isoxazol-5-il) fenil) piridin-2-il)carbamato; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil) óxi) -5- (2- metilpiridin- 4-il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2-metoxipiridin-4-il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(2- (trifluorometil) piridin- 4-il) benzonitrila; (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-4- metilpentan-2-amina; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)acetamida; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)piridin-2-il)carbamato; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil) piridin- 2-il)acetamida; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4- dimetilpentil) óxi)- 3-cianofenil) piridin-2-il) carbamato; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil) fenil)piridin-2-il)acetamida; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(difluorometil) fenil) piridin-2-il)carbamato; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil)piridin-2-il)acetamida; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometóxi) fenil)piridin-2-il)carbamato; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-fluorofenil) piridin- 2-il) acetamida; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)- 3-fluorofenil) piridin-2-il) carbamato; metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-clorofenil) piridin-2- il) carbamato; metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-metilfenil) piridin-2- il) carbamato; metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil) óxi)-2,3- dimetilfenil) piridin-2- il) carbamato; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(hidroximetil) fenil) piridin-2-il)carbamato; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-ciclopropilfenil) piridin-2-il)carbamato; (S)-N-(4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil)-5-(hidroximetil)piridin-2-il)acetamida; (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-(difluorometil) piridin- 4-il) benzonitrila; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(2-(difluorometil) piridin-4-il)-2-(trifluorometóxi) fenóxi) - 2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(3-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(5-cloro-2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(2-flúor-3-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(2,3-difluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(piridin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan- 2-amina; (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-1-(4-(3-metoxipiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(3-fluoropiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-metilpiridin-4-il) benzonitrila; (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[3,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metil-[3,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-ciano-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-cloro-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metóxi-[3,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2'-cloro-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; (S)-1-((2'-(difluorometil)-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-(difluorometil)-[3,4'- bipiridina]-5-carbonitrila; (S)-1-((5-cloro-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((2',5-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((5-metóxi-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-[2,4'-bipiridin]-2'-il) carbamato; (S)-metil (5-((2-amino-2,4- dimetilpentil) óxi)-6- metil- [2,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato; (S)-1-((2',6-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-metil (5- ((2-amino -2,4- dimetilpentil) óxi) -6- cloro- [2,4'- bipiridin] -2'-il) carbamato; (S)-1-((6-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metil-[2,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1- (4- (quinolin-4-il) -2- (trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil -1-(2- (trifluorometil) -4- (7- (trifluorometil) quinolin-4-il)fenóxi)pentan-2-amina; (S)-1-(4-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(2-ciclopropil-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; 1-(2-cloro-6-flúor-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina; (S)-1-((5-(7-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(5,7-difluoroquinolin- 4-il)nicotinonitrila; (S)-1-((3-cloro-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((3-metóxi-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il) nicotinonitrila; (S)-2,4-dimetil-1-((2-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi) pentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-((4-metil-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi) pentan-2-amina; (S)-1-((2-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; (S)-1-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(4-(1,6-naftiridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,6-naftiridin-4-il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(1,5-naftiridin-4-il) benzonitrila; (S)-1-(4-(7-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3- (trifluorometil) fenil) quinolina-7-carbonitrila; (S)-2,4-dimetil-1-(2-metil-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)pentan- 2-amina; (S)-1-(2-flúor-4-(2-metilpiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-(4-(2-fluoropiridin-4-il)-2-metilphenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-(2-flúor-4-(2-fluoropiridin-4-il)fenóxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(2-fluoropiridin-4-il) benzonitrila; (S)-1-((2'-flúor-5-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-metilpiridin-3-il) quinolina-7-carbonitrila; (S)-1-((5-flúor-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((3-flúor-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-4-(6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-fluoropiridin-3-il) quinolina-7-carbonitrila; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)- 3-fluoropiridin-2-il)carbamato; (S)-6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-2'-metil-[3,4'-bipiridina] -5-carbonitrila; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(7-metilquinolin-4-il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(3-flúor-2-metilpiridin-4- il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(quinolin-4-il) benzonitrila; (S)-2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(5-flúor-2-metilpiridin-4- il) benzonitrila; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-cianofenil)- 5-fluoropiridin-2-il)carbamato; (S)-1-((6-flúor-2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina; metil (5-((3-isobutilazetidin-3-il)metóxi)-6-metil-[2,4'-bipiridin] -2'-il) carbamato; (S)-2-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-5-(6-metilpiridazin-4-il) benzonitrila; (S)-1-(2-(isoxazol-5-il)-4-(quinolin-4-il)fenóxi)-4-metilpentan- 2-amina; ácido (S)-4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(trifluorometil) fenil) -2-metilnicotínico; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-((dimetilamino) metil)fenil)piridin-2-il)carbamato; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3-(metilsulfonil) fenil)piridin-2-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(metilsulfonil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-2,4- dimetil-1- (2- (metilsulfonil) -4- (quinolin-4-il) fenóxi) pentan -2-amina; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(6-fluoroquinolin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(difluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(2-ciclopropil-4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3- il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3- il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; ((S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometil)quinolin-4-il) piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-(trifluorometóxi)quinolin-4-il) piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-2-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5- il) óxi)pentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3- il) óxi)pentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-(2-(difluorometil)-4-(2-metilpirimidin-4-il)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-amina; (S)-1-((2'-cloro-3'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2'-cloro-5'-flúor-6-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-3'-flúor-6-metil- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2'-cloro-6-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; ((S)-1-((6-cloro-2'-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2-(difluorometil)-6-(6-metilpiridazin-4-il)piridin-3- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5- il) óxi)pentan-2-amina; (R)-2,4-dimetil-1-((6-(quinolin-4-il)-4-(trifluorometil)piridin-3- il)óxi)pentan-2-amina; (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-(trifluorometil)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-3'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-5'-flúor-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((2'-cloro-4-(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-etil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((4-(difluorometil)-5'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((4-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan -2-amina; (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (4-(difluorometil)-5-((2-hidróxi-2,4-dimetilpentil)óxi)- [2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-ol; (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6- (difluorometil) -[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-6- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-metil (5-((2-amino-2-(fluorometil)-4-metilpentil)óxi)-4- (difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil) -4-metilpentan-2-amina; (S)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil) -4-metilpentan-2-amina; (R)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil) -4-metilpentan-2-amina; (R)-1-((2',4-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil) -4-metilpentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil)-4-metilpentan-2-amina; (R)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2- (fluorometil)-4-metilpentan-2-amina; (S)-N-(4-(4-((2-amino-4-metilpentil)óxi)-3-fluorofenil)piridin- 2-il)acetamida; (S)-1-((3-cloro-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-cloro-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-cloro-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2'-cloro-5-(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(difluorometil)- [3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',5-bis(difluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2- il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il) piridin-2-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(difluorometil)-2',3'-dimetil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(7-metilquinolin-4-il)piridin-2-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-metóxi-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-1-((2'-(difluorometil)-4-metóxi-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-metil (4-(4-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)naftalen-1- il)piridin-2-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1-((4-(quinolin-4-il)naftalen-1-il)óxi)pentan-2- amina; (S)-metil (4-(5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-2-il) piridin-2-il)carbamato; (S)-metil (4-(2-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)pirimidin-5-il) piridin-2-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1-((2',4,6-trimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) pentan - 2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4,6-dimetil-[2,4'- bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(quinazolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-1-(4-(3,6-diidro-2H-piran-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilquinolin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-1-(4-(6-cloroquinolin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2- il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-((5-(quinolin-4-il)-3-(trifluorometil)piridin-2- il) óxi)pentan-2-amina; (S)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(trifluorometil)- [3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridin]-6- il) óxi)pentan-2-amina; (S)-1-((5-(6-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(6-fluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',4-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((6-(6-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(6-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(7-cloroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(7-fluoroquinolin-4-il)-4-metilpiridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-cloro-6-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-cloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2- amina; (S)-1-((4-cloro-6-(6-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-cloro-6-(quinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-4-cloro-[2,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato; (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; (S)-1-((4-cloro-6-(6-cloroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',4-dicloro-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan- 2-amina; (S)-1-((4-cloro-6-(7-fluoroquinolin-4-il)piridin-3-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-cloro-6-(7-(trifluorometil)quinolin-4-il)piridin-3-il) óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((4-cloro-2',3'-dimetil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((5-(difluorometil)-2'-metil-[3,4'-bipiridin]-6-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (R)-metil (6-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-5-(difluorometil)- [3,4'-bipiridin]-2'-il)carbamato; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(quinolin-4-il)piridin-2-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; (R)-1-((3-(difluorometil)-5-(5,7-difluoroquinolin-4-il)piridin-2- il)óxi)-2,4-dimetilpentan-2-amina; e (R)-1-((5-(7-cloroquinolin-4-il)-3-(difluorometil)piridin-2-il)óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir de (S)-1-(4-(2-(difluorometil)piridin-4-il)-2-(trifluorometil)fenóxi)- 2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-(4-(2-metilpiridin-4-il)-2-(trifluorometil) fenóxi) pentan-2-amina; (S)-metil (5-((2-amino-2,4-dimetilpentil)óxi)-6-metil-[2,4'- bipiridin] -2'-il)carbamato; (S)-1-((4-(difluorometil)-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; (S)-2,4-dimetil-1-((2'-metil-4-(trifluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5- il)óxi)pentan-2-amina; (S)-1-((4-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((6-(difluorometil)-3'-flúor-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; (S)-1-((3-(difluorometil)-5-(2-metilpirimidin-4-il)piridin-2-il) óxi) -2,4-dimetilpentan-2-amina; e (S)-1-((4-cloro-2'-metil-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4-dimetilpentan - 2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
8. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (II)
Figure img0548
(II), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: A é selecionado a partir de
Figure img0549
em que
Figure img0550
denota o ponto de ligação a B; B é selecionado a partir de fenila e piridinila; R1 é selecionado a partir de hidrogênio, difluorometila, halo, metóxi, metila, -NHC(O)CH3, -NHCO2CH3, e trifluorometila; R2 é selecionado a partir de hidrogênio, -CH2OH, e halo; R3 é selecionado a partir de hidrogênio, ciano, ciclopropila, difluorometila, halo, hidroximetila, metóxi, metila, trifluorometóxi, trifluorometila, e um anel aromático de cinco membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, e enxofre; R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, e metila; e R5 é selecionado a partir de hidrogênio, etila, fluorometila, difluorometila, metila, e trifluorometila.
9. Composto de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de ser (S)-1-((2',6-bis(difluorometil)-[2,4'-bipiridin]-5-il)óxi)-2,4- dimetilpentan-2-amina; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou controle de uma doença ou um transtorno mediado pela atividade de AAK1.
12. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou transtorno é selecionado a partir de doença de Alzheimer, transtorno bipolar, dor, doença de Parkinson, e esquizofrenia.
13. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a dor é dor neuropática.
14. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que a dor neuropática é fibromialgia ou neuropatia periférica.
BR112016022298-9A 2014-04-02 2015-04-01 Inibidores de biarilcinase e composição que os compreende BR112016022298B1 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201461973942P 2014-04-02 2014-04-02
US61/973,942 2014-04-02
US201462061591P 2014-10-08 2014-10-08
US62/061,591 2014-10-08
PCT/US2015/023805 WO2015153720A1 (en) 2014-04-02 2015-04-01 Biaryl kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112016022298A2 BR112016022298A2 (pt) 2017-08-15
BR112016022298B1 true BR112016022298B1 (pt) 2022-09-20

Family

ID=52988448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112016022298-9A BR112016022298B1 (pt) 2014-04-02 2015-04-01 Inibidores de biarilcinase e composição que os compreende

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9902722B2 (pt)
EP (1) EP3126351B1 (pt)
JP (1) JP6411541B2 (pt)
KR (1) KR102379518B1 (pt)
CN (1) CN106458994B (pt)
AU (1) AU2015240869B2 (pt)
BR (1) BR112016022298B1 (pt)
CA (1) CA2944466C (pt)
CL (1) CL2016002502A1 (pt)
CY (1) CY1120988T1 (pt)
DK (1) DK3126351T3 (pt)
EA (1) EA028942B1 (pt)
ES (1) ES2700549T3 (pt)
HR (1) HRP20181899T1 (pt)
HU (1) HUE041457T2 (pt)
IL (1) IL248086B (pt)
LT (1) LT3126351T (pt)
MX (1) MX2016012829A (pt)
PE (1) PE20170004A1 (pt)
PL (1) PL3126351T3 (pt)
PT (1) PT3126351T (pt)
RS (1) RS58062B1 (pt)
SG (1) SG11201608195QA (pt)
SI (1) SI3126351T1 (pt)
WO (1) WO2015153720A1 (pt)
ZA (1) ZA201606767B (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3019475A1 (en) 2013-07-08 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
CN105979950A (zh) 2013-10-11 2016-09-28 百时美施贵宝公司 吡咯并三嗪激酶抑制剂
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
KR102421235B1 (ko) 2014-02-13 2022-07-15 인사이트 코포레이션 Lsd1 저해제로서 사이클로프로필아민
CR20160395A (es) 2014-02-13 2016-12-20 Incyte Corp Ciclopropilaminas como inhibidores de lsd1
ES2700549T3 (es) * 2014-04-02 2019-02-18 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de biaril quinasa
US9695167B2 (en) 2014-07-10 2017-07-04 Incyte Corporation Substituted triazolo[1,5-a]pyridines and triazolo[1,5-a]pyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
MY191796A (en) 2015-04-03 2022-07-15 Incyte Corp Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors
ES2740224T3 (es) * 2015-04-10 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1)
CN110402244B (zh) 2015-08-12 2023-02-03 因赛特公司 Lsd1抑制剂的盐
KR20180056764A (ko) * 2015-10-01 2018-05-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제
US10544120B2 (en) 2015-10-01 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
US11161843B2 (en) 2017-01-24 2021-11-02 Sumitomo Chemical Company, Limited Fused heterocyclic compound and composition containing same
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
TW202120495A (zh) * 2019-08-02 2021-06-01 美商愛彼特生物製藥股份有限公司 經取代環丙基—２，２＇—聯嘧啶基化合物、其類似物及其使用方法
JP2023522688A (ja) 2020-04-21 2023-05-31 レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ウイルス感染症の治療に使用されるａａｋ１阻害剤
CA3175973A1 (en) 2020-04-21 2021-10-28 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4-(3-(pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)piperazine for use in the the treatment of cov-229e or cov-oc43 coronaviruses infections
EP4159719A1 (en) * 2020-05-28 2023-04-05 Hangzhou Zhongmeihuadong Pharmaceutical Co., Ltd. Preparation method for (s)-2-amino-3-(4-(2,3-dimethylpyridin-4-yl)phenyl)methyl propionate diacid salt
CN115697968B (zh) * 2020-05-28 2024-03-29 杭州中美华东制药有限公司 (s)-2-氨基-3-(4-(2,3-二甲基吡啶-4-基)苯基丙酸甲酯及其盐的制备方法
EP4371980A1 (en) * 2021-07-15 2024-05-22 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Aak1 inhibitor and use thereof
WO2023051749A1 (zh) * 2021-09-30 2023-04-06 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Aak1抑制剂及其用途
WO2023167807A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of (s)-l-((2',6-bis(difluoromethyl)-[2,4'-bipyridin]-5-yl)oxy)-2,4-dimethylpentan-2-amine and salts thereof
WO2023167806A1 (en) 2022-03-01 2023-09-07 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in the sythesis of an aak1 inhibitor
WO2023183443A1 (en) 2022-03-23 2023-09-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of lx9211 and salts thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
US20030187026A1 (en) * 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2004041810A1 (en) * 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
WO2005085227A1 (en) * 2004-03-02 2005-09-15 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of akt activity
WO2007120593A1 (en) * 2006-04-12 2007-10-25 Wyeth Anilino-pyrimidine phenyl and benzothiophene analogs
MX2009008253A (es) * 2007-01-31 2009-10-12 Vertex Pharma Derivados de 2-aminopiridina utiles como inhibidores de cinasa.
US8703953B2 (en) * 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
HUE036040T2 (hu) * 2012-03-09 2018-06-28 Lexicon Pharmaceuticals Inc Adaptor-asszociált kináz 1 gátlása fájdalom kezelésére
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
WO2014130258A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bristol-Myers Squibb Company 5h-chromeno[3,4-c]pyridines as inhibitors of adaptor associated kinase 1 (aak1)
EP3019475A1 (en) 2013-07-08 2016-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Aryl amide kinase inhibitors
US20160222021A1 (en) 2013-09-11 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
CN106132414A (zh) 2014-01-29 2016-11-16 百时美施贵宝公司 芳基内酰胺激酶抑制剂
CN106132951B (zh) 2014-01-31 2019-02-12 百时美施贵宝公司 基于喹啉的激酶抑制剂
ES2700549T3 (es) * 2014-04-02 2019-02-18 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores de biaril quinasa
WO2016053794A1 (en) 2014-09-30 2016-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
ES2740224T3 (es) 2015-04-10 2020-02-05 Bristol Myers Squibb Co 6H-isocromeno[3,4-c]piridinas y benzo[c][1,7]naftiridin-6-(5H)-onas como inhibidores de la cinasa asociada a adaptador 1 (AAK1)
KR20180056764A (ko) 2015-10-01 2018-05-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제
US10544120B2 (en) * 2015-10-01 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US10351563B2 (en) 2019-07-16
US20190048006A1 (en) 2019-02-14
AU2015240869A1 (en) 2016-11-17
SG11201608195QA (en) 2016-10-28
IL248086A0 (en) 2016-11-30
LT3126351T (lt) 2018-11-26
US20170183340A1 (en) 2017-06-29
US10723734B2 (en) 2020-07-28
US10981910B2 (en) 2021-04-20
US10155760B2 (en) 2018-12-18
JP6411541B2 (ja) 2018-10-24
ES2700549T3 (es) 2019-02-18
US20190367508A1 (en) 2019-12-05
JP2017511329A (ja) 2017-04-20
US20200317671A1 (en) 2020-10-08
HRP20181899T1 (hr) 2019-01-11
CN106458994A (zh) 2017-02-22
CA2944466A1 (en) 2015-10-08
MX2016012829A (es) 2017-01-05
AU2015240869B2 (en) 2018-11-08
CY1120988T1 (el) 2019-12-11
WO2015153720A1 (en) 2015-10-08
PL3126351T3 (pl) 2019-03-29
EP3126351A1 (en) 2017-02-08
PT3126351T (pt) 2018-12-04
DK3126351T3 (en) 2019-01-14
BR112016022298A2 (pt) 2017-08-15
EP3126351B1 (en) 2018-09-19
EA028942B1 (ru) 2018-01-31
EA201691916A1 (ru) 2017-02-28
NZ725814A (en) 2021-06-25
CA2944466C (en) 2020-06-09
CN106458994B (zh) 2019-09-13
US20180134704A1 (en) 2018-05-17
SI3126351T1 (sl) 2018-11-30
PE20170004A1 (es) 2017-03-04
HUE041457T2 (hu) 2019-05-28
KR102379518B1 (ko) 2022-03-25
IL248086B (en) 2019-09-26
US9902722B2 (en) 2018-02-27
US20210277001A1 (en) 2021-09-09
CL2016002502A1 (es) 2017-06-23
ZA201606767B (en) 2018-05-30
RS58062B1 (sr) 2019-02-28
KR20160132491A (ko) 2016-11-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10981910B2 (en) Biaryl kinase inhibitors
JP6785302B2 (ja) ビアリールキナーゼ阻害剤
EP3044226B1 (en) Aryl ether-base kinase inhibitors
EP2822952A1 (en) Aryl ether-base kinase inhibitors
EP3019475A1 (en) Aryl amide kinase inhibitors
JP2018529731A (ja) ビアリールキナーゼ阻害剤
US10174044B2 (en) Fused pyridines as kinase inhibitors
NZ725814B2 (en) Biaryl kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]
B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 01/04/2015, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS