KR20060123183A - 탈리도미드를 포함하는 섬유근육통 치료용 조성물 및 그방법 - Google Patents

탈리도미드를 포함하는 섬유근육통 치료용 조성물 및 그방법 Download PDF

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KR20060123183A
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셀진 코포레이션
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Abstract

섬유근육통 및 관련 증상의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법이 개시되어 있다. 특정 실시양태들은 탈리도미드, 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 단독으로, 또는 제2 활성제 및(또는) 물리 요법 또는 심리 요법과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트가 개시되어 있다.
섬유근육통, 제약 조성물, 탈리도미드, 제2 활성제, 물리 요법, 심리 요법

Description

탈리도미드를 포함하는 섬유근육통 치료용 조성물 및 그 방법 {METHODS AND COMPOSITIONS COMPRISING THALIDOMIDE FOR TREATMENT OF FIBROMYALGIA}
1. 기술 분야
본 발명은 탈리도미드를 단독으로, 또는 공지된 치료제와 함께 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통 및 관련 증후군의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약 조성물 및 투여 요법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 섬유근육통 및 관련 증후군에 대한 물리 요법 또는 심리 요법 및(또는) 다른 표준 요법과 함께 탈리도미드를 사용하는 것을 포함한다.
2. 배경 기술
탈리도미드는 상표명 탈로미드 (Thalomid, 등록상표) 및 화학명 α-(N-프탈이미도)글루타리미드 또는 2-(2,6-디옥소-3-피페리디닐)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온으로 판매되는 라세미 화합물이다. 상기 화합물은 하기 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112006035886853-PCT00001
탈리도미드는 원래 1950년대에 입덧 치료용으로 개발되었으나, 그의 기형 유발 작용으로 인해 사용이 중지되었다. 미국에서는 탈리도미드가 나병 환자에서 나병결절홍반의 피부 증상의 급성 치료용으로 승인되었다 [Physicians' Desk Reference, 1153-1157 (57th ed., 2003)]. 임산부에게 투여된 탈리도미드는 선천적 기형을 유발할 수 있기 때문에 그의 판매가 엄격히 통제되고 있다 (위 문헌 참조). 탈리도미드는 만성 이식편 대 숙주 질환, 류마티스성 관절염, 사르코이드증, 여러 염증성 피부 질환 및 염증성 장 질환과 같은 여타 질환의 치료용으로 연구되어 왔다. 일반적으로, 문헌 [Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985)]를 참조한다. 또한, 문헌 [Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161 (1997)]; [Vasiliauskas, E.A., et al., Gastroenterology 117:1278-1287 (1999)]; 및 [Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:1271-1277 (1999)]를 참조한다. 또한, 탈리도미드는 다른 약물과 조합되어 관상동맥 및 대뇌동맥 폐색과 관련된 허혈/지방변증을 치료할 수 있는 것으로 주장되어 왔다. 이 거명을 통해 본원에 포함되는 미국 특허 제5,643,915호를 참조한다.
보다 최근에는, 탈리도미드가 다양한 질환 상태, AIDS 환자에서의 악액질, 및 AIDS 환자에서의 기회 감염에 대해 면역조절 및 소염 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 탈리도미드의 생리학적 표적을 정의하는 연구에서는, 이 약물이 진정 작용 이외에도 신경독성, 최기형성 (teratogenicity), 단핵세포/대식세포에 의한 TNF-α 생성의 억제 및 이에 수반되는 고수준의 TNF-α와 관련된 염증성 독성, 및 혈관형성과 혈관신생의 억제를 비롯한 다양한 생물학적 활성을 갖는 것으로 밝혀졌 다.
또한, 각종 피부 증상, 궤양성 대장염, 크론병, 베쳇 증후군 (Bechet's syndrome), 전신성 홍반성 루푸스, 아프타성 궤양, 암 및 루푸스에서도 유익한 효과가 관찰되었다. 생체내 모델에서 탈리도미드의 항-혈관형성 특성이 보고된 바 있다 [D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085].
그러나, 탈리도미드의 광범위한 활성이 완전히 특징 분석된 것은 아니다. 시험관내 연구 및 예비 임상 시험으로부터 입수가능한 데이터는, 상기 화합물의 면역 효과가 다른 조건 하에서 실질적으로 달라질 수 있음을 시사한다. 이는 종양 괴사 인자-알파 (TNF-α) 생성의 억제, 및 백혈구 이동에 관여하는 선택된 세포 표면 부착 분자들의 억제적 조절과 연관될 수 있다.
2.1 섬유근육통의 병리생물학
섬유근육통은 광범위한 통증, 피로, 수면 불량, 및 특정 부위에서의 재현성 있는 압통의 증가를 특징으로 하는 근골격계의 다수 부위에서의 만성 통증의 임상 증후군이다 [Bradley et al., Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):56]; [Pellegrino et al., Arch Phys Med Rehabil, 1999, 70:61]. 섬유근육통은 FM, 섬유근육통 증후군 (FMS), 섬유조직염, 근막성 증후군 및 광범위한 만성 통증 증후군으로도 알려져 있다 [Pellegrino et al., Arch Phys Med Rehabil, 1999, 70:61]. 섬유근육통은 외상, 류마티스성 질환, 예를 들어 류마티스성 관절염 및 골관절염, 결합조직 질환, 갑상선 기능저하증, 악성 종양 및 다른 증상에 의한 속발성 질환일 수 있다 (위 문헌 참조). 섬유근육통이 이들 증상 중 하나와 관련이 없는 경우에는 원발성이다 (위 문헌 참조).
섬유근육통 환자에서 통증은, 주로 근육을 비롯하여 신체의 넓은 범위에 걸쳐 체간골격으로부터 넓게 퍼지고, 이는 탈진, 작열감, 비참함 또는 인내 불가로 표현된다. 섬유근육통의 진단을 위한 미국 류마티스 학회 (American College of Rheumatology, ACR)의 1990년 분류 기준은 3 개월이 넘는 기간 동안의 광범위한 통증, 및 11개 이상의 특정 압통점에서 약 4 kg/cm2의 수동 압력에 의해 유발될 수 있는, 압통이 아닌 통증의 존재 여부이다 [Bradley et al., Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):56].
섬유근육통 환자에서의 통증은, 부분적으로는 비-통각적 수준 (예를 들어, 촉각, 온각, 냉각)으로부터 통각적 수준의 구별을 반영하는 통증 지각 역치, 및 보다 강한 자극을 마지 못해 수용하는 것을 반영하는 통증 인내 역치의 전체적인 감소로부터 유래된다 [Bradley et al., Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):59].
심리적 고통은 섬유근육통 환자의 통증 경험 및 전반적인 이환률에 있어서 중추적인 역할을 한다 [Bradley et al., Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):59-60]. 심리적 고통의 증가는 섬유근육통의 통상적인 특징이다. 심리적 고통은 섬유근육통 환자와 정상인 둘 다에서 압통점의 개수와 밀접하게 상호 관련되어 있다. 높은 수준의 불안 및 고통, 통증 해결에 대한 낮은 확실성 및 외상 이력은 환자의 급성 통증이 만성 통증으로 진행될 것인지 여부에 대한 예측자이다 (위 문헌 참조 ).
상기 증후군은 여성과 남성 모두에서 발병하나, 남성에서보다는 여성에서 발병률이 더 높다 [Pellegrino et al., Arch Phys Med Rehabil, 1999, 70:62]. 상기 증후군은 소아층을 비롯한 모든 연령군에서 발병할 수 있다 [Gedalia et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2000, 18:415-419]. 섬유근육통의 원인은 다원적인 것으로 보인다. 이러한 다양한 원인으로는 유전, 수면 이상, 외상, 조직 손상, 악성 종양, 스트레스, 신경내분비계 및 자율신경계 조절 장애, 신경전달물질 이상, 중추 감작화를 일으키는 뉴런의 활성화, 칼슘 수준의 저하, 세로토닌 수준의 저하, P물질 수준의 상승, 뇌척수액 (CSF) 신경 성장 인자 수준의 상승, CFG 디노르핀 A 수준의 상승, CSF 칼시토닌 유전자-관련 펩티드 수준의 상승 및 여타 각종 항통각성 분자들, 기능적 뇌 활동 이상 (시상 및 미상액에서의 국부 혈류량 감소), 신경계-매개 저혈압과 같은 생물학적 변수, 유년기 동안의 유해 경험과 같은 인지-행동 변수, 기능 장애 또는 만성 장애를 앓는 부모와 함께 한 자녀로서의 생활로부터 학습된 행동, 자기-효능감의 저하를 초래하는 목적-지향적 행동에서의 실패, 목적 달성의 불가능함, 실패 공포증, 스트레스, 우울증 및 불안증, 및 유년기 동안의 심리사회적 경험과 배우자 또는 가족의 부양의 결여를 비롯한 환경적 및 사회-문화적 변수가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 [Bradley et al., Rheum Dis Clin North Am 1999, 25(1):61-70]; [Pellegrino et al., Arch Phys Med Rehabil, 1999, 70:62].
2.2 섬유근육통의 치료
지금까지는, 섬유근육통 및 관련 증후군에 대한 효과적인 치료법이 거의 존재하지 않았다. 특정 경우에는 물리 요법이 이용되었다. 섬유근육통에 대한 물리 요법으로는 마사지 및 단계적인 유산소 운동, 예를 들어 저강도의 유산소 운동, 도보, 수중 유산소 운동, 수영 및 고정식 자전거가 포함된다 [Gedalia et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2000, 18:418]. 그러나, 타인에 의해 적용되는 물리 요법과 치료 기법들에 대한 지나친 의존은 통증의 제어를 위한 자기-효능감을 달성하려는 환자의 노력을 방해할 수가 있다.
현재, 섬유근육통의 치료에 사용되는 약제로는 항불안제, 수면제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 항우울제, 항경련제 및 항고혈압제가 포함된다 [Gedalia et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2000, 18:418]. 그러나, 이들 약물 중에서 대부분 통증을 완전히 완화시키는 것은 거의 없다. 따라서, 섬유근육통의 안전하고 효과적인 치료 및 관리 방법이 요구된다.
3. 발명의 요약
본 발명은 섬유근육통의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 (clathrate) 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 섬유근육통의 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 변형 또는 관리 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 수면제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제 및 코르티코스테로이드 (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 섬유근육통의 치료 또는 예방에 현재 사용되고 있는 다른 치료제와 함께 탈리도미드를 사용하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 외과 수술, 개입 절차 (예를 들어, 신경 차단), 물리 요법 및 심리 요법 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리에 이용되는 통상적인 치료법과 탈리도미드를 병용하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리용으로 적합한 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다.
4. 발명의 상세한 설명
본 발명은 부분적으로는, 본 발명의 화합물이 단독으로, 또는 다른 약물과 함께 작용하여 다양한 유형 및 중증도의 섬유근육통을 효과적으로 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리할 수 있다는 신념에 근거한다. 특정 이론에 제한되는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 진통제로서 작용할 수 있으나 반드시 그런 것은 아니다. 특히, 상기 화합물은 사이토킨 (예를 들어, TNF-α)의 생성에 크게 영향을 줄 수 있기 때문에, 이것이 손상입은 인간 동물에게 투여되어 그의 기준 또는 정상 통증 역치를 복구시킴으로써 "항통각과민제" 및(또는) "신경조절제"로 기능할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 자극에 의해 유도된 반응을 통상적으로 감소시키는 진통제와는 달리, 통증과 관련된 고통을 억제하거나 통각수용기 (nociceptor)의 반응성을 직접적으로 감소시킴으로써 그 반응에 대한 환자의 저항력을 변경시키는 작용을 할 수가 있다. 또한, 본 발명의 화합물의 작용에 의한 독특한 메카니즘으로 인해, 전신 투여시조차도 특정 진통제 (예를 들어, 아편유사제)의 전형적인 역효과 (예를 들어, 마약성 효과)를 유발하지 않고서 통증을 경감시키거나 감소시킬 수 있는 것으로 생각된다.
본 발명의 제1 실시양태는 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법을 포함한다.
본원에서 사용된 "섬유근육통", "섬유근육통 증후군", "근막성 증후군" 및 "섬유근육통 및 관련 증후군"이란 용어는 다음 중 하나 이상을 특징으로 하는 만성 통증 장애를 의미한다: 이질통 (일반적으로는 비통증성인 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (일반적으로는 경미한 통증성인 자극에 대한 과장된 반응)을 비롯한 통증; 일련의 국부 통증, 예를 들어 비-심장성 흉통, 소화불량, 두통, 복부 경련 (과민성 장 증후군), 악관절통 및 만성 골반통; 경직; 근골격계의 다수 부위에서의 만성 통증; 피로; 수면 불량; 압통점; 주의력 및 기억력과 관련한 인지 장애; 체중 변동; 알레르기성 증상 (예를 들어, 비울혈); 외부 자극 (예를 들어, 악취, 눈부신 빛, 시끄러운 소음) 및 약물에 대한 과민증; 실신; 호흡 곤란; 및 빈뇨 및 요급.
본 발명의 또다른 실시양태는 통증의 역치, 심화 및 지속 시간의 변형 또는 조절이 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 통증의 역치, 심화 및 지속 시간의 변형 또는 조절 방법을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 임의의 담체를 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리에 적합한 제약 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 섬유근육통, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 임의의 담체를 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리용으로 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시양태는 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리용으로 적합한 키트를 포함한다. 또한, 본 발명은 단일 단위 투여형을 포함하는 키트를 포함한다.
특정 이론에 제한되는 것은 아니나, 섬유근육통의 증상의 치료에 사용되는 탈리도미드 및 다른 약제들은 섬유근육통의 치료, 변형 또는 관리에 있어서 상호보완적이거나 상승적인 방식으로 작용할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 한 실시양태는 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 치료 또는 예방 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법을 포함한다.
제2 활성제의 예로는 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 수면제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제, 코르티코스테로이드, 및 예를 들어, 문헌 [Physician's Desk Reference (2003)]에 기재된 다른 치료제들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 제2 활성제를 포함하는, 제약 조성물, 단일 단위 투여형 및 키트를 포함한다. 예를 들어, 키트는 탈리도미드 및 항우울제, 항고혈압제, 항불안제, 수면제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제, 코르티코스테로이드, 또는 섬유근육통의 증상을 경감시키거나 완화시킬 수 있는 다른 약물을 함유할 수 있다.
또한, 탈리도미드는 섬유근육통의 치료에 사용되는 치료제의 투여와 관련된 역효과를 감소시키거나 제거할 수 있으므로, 이들 치료제를 환자에게 다량으로 투여할 수 있고(거나) 환자의 순응성을 향상시킬 수 있다고 생각된다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시양태는 제2 활성제의 투여와 관련된 역효과의 역전, 감소 또는 예방이 필요한 섬유근육통 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통을 앓는 환자에서 제2 활성제의 투여와 관련된 역효과를 역전, 감소 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이러한 역효과의 예로는 구토, 불면증 및 설사가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원의 다른 부분에서 논의된 바와 같이, 섬유근육통의 증상은 물리 요법 및 심리 요법으로 치료될 수 있다. 특정 이론에 제한되는 것은 아니나, 이러한 통상적인 치료법과 탈리도미드의 병용은 섬유근육통의 독특하게 효과적인 치료를 제공할 수 있다고 생각된다. 따라서, 본 발명은 물리 요법, 심리 요법 또는 다른 통상적인 비-약물 기재 섬유근육통 요법 동안에, 또는 그 전후에 환자 (예를 들어, 인간)에게 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
본 발명에 사용되는 화합물로는 라세미 탈리도미드, 입체이성질체적으로 풍부화되거나 입체이성질체적으로 순수한 탈리도미드, 및 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 및 전구약물이 포함된다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "이성질체적으로 순수한"이란 용어는 소정 화합물의 한 입체이성질체를 포함하는 조성물을 나타내며, 이 조성물에는 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없다. 통상적으로, 입체이성질체적으로 순수한 화합물은 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 80 중량％ 초과로, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 20 중량％ 미만으로 포함하고, 보다 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 90 중량％ 초과로, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 10 중량％ 미만으로 포함하고, 보다 더 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 95 중량％ 초과로, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 5 중량％ 미만으로 포함하고, 가장 바람직하게는 그 화합물의 한 입체이성질체를 약 97 중량％ 초과로, 그 화합물의 다른 입체이성질체를 약 3 중량％ 미만으로 포함한다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "입체이성질체적으로 풍부화된"이란 용어는 소정 화합물의 한 입체이성질체를 약 60 중량％ 초과로, 바람직하게는 약 70 중량％ 초과로, 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 초과로 포함하는 조성물을 나타낸다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "거울상이성질체적으로 순수한"이란 용어는 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 나타낸다. 이와 유사하게, "거울상이성질체적으로 풍부화된"이란 용어는 1개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 풍부한 조성물을 나타낸다.
탈리도미드는 (미국 뉴저지주에 소재한 셀진 코포레이션 (Celgene Corp.)으로부터) 구입할 수 있거나, 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [The Merck Index, p. 9182 (11th ed.; 1989)] 및 이 문헌에 개시된 참고문헌들을 참조한다. 거울상이성질체적으로 순수한 탈리도미드는 공지된 분리제 또는 키랄 컬럼 뿐만 아니라 여타 표준 합성 유기 화학 기술에 의해 분리될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Blaschke, Arzneimittelforschung 29:1640-1642 (1979)]; [Shealy et al., Chem. Indus. 1030 (1965)]; 및 [Casini et al., Farmaco Ed. Sci. 19:563 (1964)]를 참조한다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"으로는 탈리도미드의 산성 또는 염기성 잔기의 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 염기성 잔기는 각종 무기산 및 유기산과 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산부가염의 제조에 사용될 수 있는 산으로는 무독성 산부가염, 즉 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산들이 있다. 적합한 유기산으로는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 아세트산, 포름산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 올레산, 탄닌산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산, 글루콘산, 글루카론산, 당산, 이소니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 또는 파모산 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트))이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 또는 질산이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 언급된 산 뿐만 아니라, 아민 잔기를 포함하는 화합물도 각종 아미노산과 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다.
성질이 산성인 화합물은 각종 제약상 허용되는 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 산성 화합물의 제약상 허용되는 염기부가염의 제조에 사용될 수 있는 염기로는 무독성 염기부가염, 즉 약리학상 허용되는 양이온을 함유하는 염, 예를 들어 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속염, 특히 칼슘염, 마그네슘염, 나트륨염 또는 칼륨염 (이에 제한되는 것은 아님)을 형성하는 염기들이 있다. 적합한 유기 염기로는 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루마인 (N-메틸글루카민), 리신 및 프로카인이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "전구약물"이란 용어는 생물학적 조건 (시험관내 또는 생체내) 하에 가수분해, 산화 또는 달리 반응하여 소정의 화합물을 제공할 수 있는, 그 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예로는 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드 및 생가수분해성 포스페이트 유사체 (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 생가수분해성 잔기가 포함된다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO 또는 -ONO2 잔기를 포함하는 탈리도미드의 유도체가 포함된다. 통상적으로, 전구약물은 잘 알려진 방법, 예를 들어 문헌 [1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed. 1995)] 및 [Design of Prodrugs (H. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985)]에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트"란 용어들 각각은 1) 소정 화합물의 생물학적 활성을 방해하지 않으면서 흡수, 작용의 지속 또는 작용의 개시와 같은 생체내 유리한 특성을 그 화합물에게 부여할 수 있는 화합물; 또는 2) 생물학적으로 불활성이나 생체내에서는 생물학적 활성 화합물로 전환되는 화합물의 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드 또는 포스페이트를 의미한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 아세톡실메틸, 아세톡시에틸, 아미노카르보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르 (예를 들어, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시알킬 에스테르 (예를 들어, 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카르보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 아실아미노 알킬 에스테르 (예를 들어, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 아미드의 예로는 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는 저급 알킬아민, 치환 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민 및 폴리에테르 아민이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4.1 제2 활성제
제2 활성 성분 또는 활성제가 탈리도미드와 함께 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 제2 활성제는 통증을 경감시키거나, 염증성 반응을 억제하거나, 진정 효과 또는 항신경통 효과를 제공하거나, 우울증 및 불안증을 완화시키거나, 또는 환자를 편안하게 할 수 있다.
제2 활성제의 예로는 아편유사 진통제, 비-마약성 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 알파-아드레날린 수용체 효능제 또는 길항제, 케타민, 마취제, NMDA 길항제, 면역조절제, 면역저해제, 항우울제, 수면제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 코르티코스테로이드, 고압 산소, JNK 억제제, 통증을 경감시키는 것으로 알려진 여타 치료제, 및 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트, 전구약물 및 약리학상 활성 대사산물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
아편유사제는 극심한 통증의 치료에 사용될 수 있다. 아편유사 진통제의 예로는 옥시코돈 (옥시콘틴 (OxyContin, 등록상표)), 모르핀 술페이트 (MS 콘틴 (MS Contin, 등록상표), 두라모르프 (Duramorph, 등록상표), 아스트라모르프 (Astramorph, 등록상표)), 메페리딘 (데메롤 (Demerol, 등록상표)) 및 펜타닐 경피 패치 (두라게식 (Duragesic, 등록상표)), 및 여타 공지된 통상적인 약제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 (예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2834, 2851 and 2991 (57th ed., 2003)] 참조). 옥시코돈 (옥시콘틴, 등록상표)은 장시간 작용하는 형태의 아편유사제이며, 일반적으로 섬유근육통 환자에서 사용될 수 있다. 모르핀 술페이트는 신뢰성 있고 예측가능한 효과, 안전성 프로파일 및 날록손과의 용이한 가역성 때문에 진통제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2834 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
항고혈압제는 아편유사제의 점감 (tapering) 동안 금단 증상의 제어에 사용될 수 있다. 클로니딘 (카타프레스 (Catapress, 등록상표))은 뇌간의 알파-2 아드레날린 수용체를 자극하고, 이는 억제성 뉴런을 활성화시키며, 그 결과 교감신경 유출이 감소된다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1033 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
비-마약성 진통제 및 소염제는 임신 및 수유 기간 동안의 통증 치료에 바람직하게 사용된다. 비-스테로이드성 소염성 약물 (NSAID) 및 cox-2 억제제와 같은 소염제는 통상적으로 프로스타글란딘 합성을 담당하는 시클로-옥시게나제의 활성을 감소시킴으로써 염증성 반응 및 통증을 억제한다. NSAID는 섬유근육통의 초기 단계에서 통증의 완화를 제공할 수 있다. 소염제의 예로는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (아스피린 (Aspirin, 등록상표)), 아세트아미노펜 (타이레놀 (Tylenol, 등록상표), 페버올 (Feverall, 등록상표), 템프라 (Tempra, 등록상표), 아스피린-프리 아나신 (Aspirin-Free Anacin, 등록상표)), 이부프로펜 (모트린 (Motrin, 등록상표)), 아드빌 (Advil, 등록상표), 케토프로펜 (오루바일 (Oruvail, 등록상표)), 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx, 등록상표)), 나프록센 나트륨 (아나프록스 (Anaprox, 등록상표), 나프렐란 (Naprelan, 등록상표)), 나프로신 (Naprosyn, 등록상표)), 케토롤락 (아쿨라 (Acular, 등록상표)) 및 여타 공지된 통상적인 약제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 cox-2 억제제로는 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex, 등록상표))가 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1065, 1903, 1910 and 2891 (57th ed., 2003)] 및 [Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667 and 773 (23rd ed., 2002)]를 참조한다.
항우울제는 시냅스전 신경 막 (presynaptic neuronal membrane)에 의한 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 재흡수를 억제함으로써 CNS에서 세로토닌 및(또는) 노르에피네프린의 시냅스 농도를 증가시킨다. 항우울제의 예로는 케타민, 노르트립틸린 (파멜로르 (Pamelor, 등록상표)), 아미트립틸린 (엘라빌 (Elavil, 등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (Tofranil, 등록상표)), 독세핀 (시네콴 (Sinequan, 등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐 (Anafranil, 등록상표)), 플루옥세틴 (프로자크 (Prozac, 등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (Zoloft, 등록상표)), 네파조돈 (세르존 (Serzone, 등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (Effexor, 등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel, 등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (Wellbutrin, 등록상표)) 및 여타 공지된 통상적인 약제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 and 3270 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
또한, 항경련성 약물이 섬유근육통 및 관련 증후군의 만성 통증 상태에 대한 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 통증과 관련된 우울증 및 불안증을 완화시킬 수가 있다. 항경련제의 예로는 카르바마제핀 (테그레톨 (Tegretol, 등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (Trileptal, 등록상표)), 가바펜틴 (뉴론틴 (Neurontin, 등록상표)), 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 클로나제팜, 토피라메이트, 라모트리진, 조니사미드 및 티아가빈이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
항불안제 및 수면제는 불안증 및 공황증의 경감용으로 사용될 수 있고, 섬유근육통에서는 수면 불량이 거의 일반적이기 때문에 수면 보조제로서 사용될 수 있다. 또한, 이들은 만성 통증 환자에서 항통각 효능을 보인다. 항불안제는 때때로 항우울제 및 항간질성 약물과 함께 사용된다. 탈리도미드와의 병용을 위해서는 알프라졸람 (크사낙스 (Xanax, 등록상표)), 로라제팜 (아티반 (Ativan, 등록상표)), 클로나제팜 (클로노핀 (Klonopin, 등록상표)), 부스피론 (부스파르 (BuSpar, 등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (Desyrel, 등록상표)), 졸피뎀 (암비엔 (Ambien, 등록상표)) 및 테마제팜 (레스토릴 (Restoril, 등록상표))이 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Physicians'Desk Reference, 1280, 2517 and 2794 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
골격근 이완제 (예를 들어, 시클로벤자프린 (플렉세릴 (Flexeril, 등록상표)) 또는 카리소프로돌 (소마 (Soma, 등록상표))은 근염좌와 관련된 통각성 통증의 보조 치료제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1897 and 3254 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손, 덱사메타손 또는 히드로코르티손), 경구 활성 Ib군 항부정맥제 (예를 들어, 멕실레틴), 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀), 베타-차단제 (예를 들어, 프로프라놀롤), 알파-차단제 (예를 들어, 페녹시벤즈아민) 및 알파 2-아드레날린 효능제 (예를 들어, 클로니딘)도 탈리도미드와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1034, 1979, 2190 and 3404 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
본 발명에서 사용되는 특정 제2 활성제로는 살리실산 아세테이트 (아스피린 (등록상표)), 아세트아미노펜 (타이레놀 (등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (등록상표)), 엔브렐 (Enbrel, 등록상표), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (Dilantin, 등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (등록상표)), 발프로산 (데파켄 (Depakene, 등록상표)), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (등록상표)), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (등록상표)), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표)), 아미트립틸린 (엘라빌 (등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (등록상표)), 독세핀 (시네콴 (등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐 (등록상표)), 플루옥세틴 (프로자크 (등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (등록상표)), 네파조돈 (세르존 (등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘, 페녹시벤즈아민, 알프라졸람 (크사낙스 (등록상표)), 로라제팜 (아티반 (등록상표)), 클로나제팜 (클로노핀 (등록상표)), 부스피론 (부스파르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 졸피뎀 (암비엔 (등록상표)), 테마제팜 (레스토릴 (등록상표)), 시클로벤자프린 (플렉세릴 (등록상표)) 및 카리소프로돌 (소마 (등록상표))이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
4.2 치료 및 관리 방법
본 발명의 방법은 다양한 유형의 섬유근육통 및 관련 증후군의 예방, 치료, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다. 달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "섬유근육통 예방"이란 용어는 섬유근육통과 관련된 하나 이상의 증상의 중증도를 억제하거나 감소시키는 것을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 섬유근육통과 관련된 증상으로는 이질통 (일반적으로는 비통증성인 자극에 대한 통증성 반응) 및 통각과민 (일반적으로는 경미한 통증성인 자극에 대한 과장된 반응)을 비롯한 통증; 일련의 국부 통증, 예를 들어 비-심장성 흉통, 소화불량, 두통, 복부 경련 (과민성 장 증후군), 악관절통 및 만성 골반통; 피로; 수면 불량; 압통점; 주의력 및 기억력과 관련한 인지 장애; 체중 변동; 알레르기성 증상 (예를 들어, 비울혈); 외부 자극 (예를 들어, 악취, 눈부신 빛, 시끄러운 소음) 및 약물에 대한 과민증; 실신; 호흡 곤란; 빈뇨 및 요급; 자율신경계 기능 장애; 우울증; 및 불안증이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "섬유근육통 치료"란 용어는 섬유근육통의 증상이 개시된 후에 탈리도미드 또는 다른 추가의 활성제를 투여하는 것을 나타내는 한편, "예방"이란 증상이 개시되기 전에, 특히 섬유근육통을 앓을 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 통증을 앓을 위험이 있는 환자의 예로는 외상, 신경계 장애, 심근경색, 근골격계 장애, 류마티스성 질환, 결합조직 질환, 갑상선 기능저하증 및 악성 종양이 발병한 환자가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 섬유근육통 및 관련 증후군의 가족력이 있는 환자도 예방 요법의 바람직한 후보자이다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "섬유근육통 변형"이란 용어는 통증의 역치, 심화 및(또는) 지속 시간을 조절하거나, 또는 환자가 통증에 대해 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다. 특정 이론에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 화합물은 항통각과민제 및(또는) 신경조절제로서 작용할 수 있다고 생각된다. 한 실시양태에서, "섬유근육통 변형"은 환자의 과장된 통증 반응 (즉, 환자가 특정 자극에 대해 반응하여 느끼는 정상 통증보다 높은 수준으로 통증을 경험하는 반응)을 감소시키거나 제거함으로써, 인간 또는 동물의 계를 정상 통증 역치로 되돌리는 것을 포함한다. 다른 실시양태에서, "섬유근육통 변형"은 특정 강도의 자극에 대한 환자의 통증 반응을 감소시키는 것을 포함한다. 또다른 실시양태에서, "섬유근육통 변형"은, 환자의 통증 역치를 이러한 변형 이전의 통증 역치보다 높아지도록 증가시키는 것을 포함한다.
달리 명시되어 있지 않다면, 본원에 사용된 "섬유근육통 관리"란 용어는 통증을 앓았던 환자에서 섬유근육통의 재발을 방지하고(하거나) 섬유근육통을 앓았던 환자가 완화된 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다.
본 발명은 FM, 섬유근육통 증후군 (FMS), 섬유조직염, 근막성 증후군, 광범위한 만성 통증 증후군, 만성 피로 증후군, 신경근병증 및 여타 통증성 신경병증성 증상, 예를 들어 당뇨병성 신경병증으로 지칭되는 질환들 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 다양한 단계 및 특정 유형의 질환을 앓는 환자에서 섬유근육통 및 관련 증후군을 치료, 예방, 변형 및 관리하는 방법을 포함한다. 또한, 본 발명은 이전에 섬유근육통 치료를 받았으나 표준 요법에 대해서는 반응하지 않았던 환자 뿐 아니라, 이전에 섬유근육통 치료를 받지 않았던 환자의 치료 방법을 포함한다. 섬유근육통 환자는 임상 증상이 불균일하고 임상 결과가 다양하기 때문에, 환자가 받는 치료는 환자의 예후에 따라 달라질 수 있다. 숙련된 임상의는 개별 환자의 치료에 효과적으로 이용될 수 있는 특정 제2 활성제 및 물리 요법의 유형을 과도한 실험이 없이 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
본 발명에 포함되는 방법은 섬유근육통을 앓고 있거나 앓게 될 것 같은 환자 (예를 들어, 인간)에게 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 한 실시양태에서, 탈리도미드는 약 50 내지 약 1,500 mg/일, 바람직하게는 약 50 내지 약 1,000 mg/일, 보다 바람직하게는 약 100 내지 약 400 mg/일 (예를 들어, 약 300 mg/일)의 단일 또는 분할 일일 투여량으로 경구 투여된다. 한 실시양태에서, 탈리도미드는 약 100 내지 약 400 mg/일의 단일 또는 분할 일일 투여량으로 섬유근육통 환자에게 경구 투여된다. 또다른 실시양태에서, 탈리도미드는 격일로 또는 1주 수회 투여되거나 다른 절분 (syncopated) 요법으로 투여된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 예정된 외과 수술과 관련된 섬유근육통 (즉, 예정된 외상)의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형이 필요한 환자에게 유효량의 탈리도미드를 투여하는 것을 포함하는, 예정된 외과 수술과 관련된 섬유근육통의 치료, 예방, 관리 및(또는) 변형 방법에 관한 것이다. 이 실시양태에서, 탈리도미드는 예정된 외과 수술 이전, 동안 및(또는) 이후에 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 예정된 외과 수술 약 1 내지 21 일 전 및(또는) 예정된 외과 수술 약 1 내지 21 일 후에 약 1 내지 약 200 mg/일, 약 1 내지 약 100 mg/일, 약 1 내지 약 75 mg/일, 약 1 내지 약 50 mg/일, 약 5 내지 약 40 mg/일, 약 5 내지 약 25 mg/일, 또는 약 5 내지 약 10 mg/일의 탈리도미드가 환자에게 투여된다. 다른 실시양태에서, 예정된 외과 수술 약 1 내지 21 일 전 및(또는) 예정된 외과 수술 약 1 내지 21 일 후에 약 10 mg/일의 탈리도미드가 환자에게 투여된다.
4.2.1 제2 활성제와의 조합 요법
본 발명의 특정 방법은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라드레이트 또는 전구약물을 제2 활성제 또는 활성 성분과 함께 투여하는 것을 포함한다. 또한, 제2 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.1 참조).
탈리도미드 및 제2 활성제는 동일하거나 상이한 투여 경로로 동시 또는 순차 투여될 수 있다. 특정 활성제에 대해 이용된 특정 투여 경로의 적합 여부는 활성제 자체 (예를 들어, 활성제가 혈류로 유입되기 전까지 분해되지 않는 경구 투여가 가능한지 여부) 및 치료될 질환에 따라 결정될 것이다. 탈리도미드의 투여 경로로는 경구 경로가 바람직하다. 본 발명의 제2 활성제 또는 성분의 바람직한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 594-597 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
한 실시양태에서, 제2 활성제는 경구, 정맥내, 근육내, 피하, 점막 또는 경피 경로로 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 1일 1회 또는 2회 투여된다.
제2 활성제의 특정량은 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리될 섬유근육통의 유형, 섬유근육통의 중증도 및 단계, 및 환자에게 동시 투여되는 탈리도미드 및 임의의 추가 활성제의 양(들)에 따라 결정될 것이다. 특정 실시양태에서, 제2 활성제로는 IMiD (상표명), SelCID (상표명), 살리실산 아세테이트 (아스피린 (등록상표)), 아세트아미노펜 (타이레놀 (등록상표)), 셀레콕시브 (셀레브렉스 (등록상표)), 엔브렐 (등록상표), 케타민, 가바펜틴 (뉴론틴 (등록상표)), 페니토인 (딜란틴 (등록상표)), 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표)), 옥스카르바제핀 (트릴렙탈 (등록상표)), 발프로산 (데파켄 (등록상표)), 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 프레드니손, 그리세오풀빈, 펜토늄, 알렌드로네이트, 디펜히드라미드, 구아네티딘, 케토롤락 (아쿨라 (등록상표)), 티로칼시토닌, 디메틸술폭시드 (DMSO), 클로니딘 (카타프레스 (등록상표)), 브레틸륨, 케탄세린, 레세르핀, 드로페리돌, 아트로핀, 펜톨라민, 부피바카인, 리도카인, 아세트아미노펜, 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표)), 아미트립틸린 (엘라빌 (등록상표)), 이미프라민 (토프라닐 (등록상표)), 독세핀 (시네콴 (등록상표)), 클로미프라민 (아나프라닐 (등록상표)), 플루옥세틴 (프로자크 (등록상표)), 세르트랄린 (졸로프트 (등록상표)), 네파조돈 (세르존 (등록상표)), 벤라팍신 (에펙소르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 부프로피온 (웰부트린 (등록상표)), 멕실레틴, 니페디핀, 프로프라놀롤, 트라마돌, 라모트리긴, 지코노티드, 케타민, 덱스트로메토르판, 벤조디아제핀, 바클로펜, 티자니딘, 페녹시벤즈아민, 알프라졸람 (크사낙스 (등록상표)), 로라제팜 (아티반 (등록상표)), 클로나제팜 (클로노핀 (등록상표)), 부스피론 (부스파르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 졸피뎀 (암비엔 (등록상표)), 테마제팜 (레스토릴 (등록상표)), 시클로벤자프린 (플렉세릴 (등록상표)), 카리소프로돌 (소마 (등록상표)), 또는 이들의 조합, 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라드레이트, 전구약물 또는 약리학상 활성 대사산물이 있다.
히드로모르폰 (딜라우디드 (Dilaudid, 등록상표))은 중등증 내지 중증의 통증을 관리하기 위해 약 2 mg (경구) 또는 약 1 mg (정맥내)의 최초 투여량으로 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 441-446 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 모르핀 술페이트 (두라모르프 (등록상표), 아스트라모르프 (등록상표), MS 콘틴 (등록상표))는 환자에게 이미 마약성 진통제가 투여되었는지 여부에 따라 약 2 mg의 최초 투여량으로 정맥내/피하/근육내 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Pysicians' Desk Reference, 594-595 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 모르핀 술페이트는 경구용 형태의 즉시-방출형 및 지연-방출형 제제로도 사용가능하다. 지연-방출형 경구 형태는 1일 2회 투여될 수 있다. 통증 제거 기간 동안에는 즉시-방출형 형태가 필요할 수 있으며, 그 투여량은 이전 사용량에 따라 결정된다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 지연-방출형 형태의 아편유사제이며, 섬유근육통의 초기 및 후기 단계에서 사용될 수 있다. 옥시코돈 (옥시콘틴 (등록상표))은 약 10 내지 160 mg의 양으로 1일 2회 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2851 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표))은 3 내지 4 시간 마다 약 50 내지 150 mg의 양으로 경구/정맥내/근육내/피하 투여되는 것이 바람직하다. 메페리딘 (데메롤 (등록상표))의 통상적인 소아용 투여량은 1 내지 1.8 mg/kg (0.5 내지 0.8 mg/lb) (3 내지 4 시간 마다 경구/정맥내/근육내/피하 투여)이다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2991 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
NSAID 및 cox-2 억제제와 같은 비-마약성 진통제 및 소염제는 중등증 내지 중증의 통증을 앓는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 이부프로펜 (모트린 (등록상표), 아드빌 (등록상표))은 400 내지 800 mg의 양으로 1일 3회 경구 투여된다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1900 (57th ed., 2003)] 및 [Physicians' Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements, 511, 667, 773 (23rd ed., 2002)]를 참조한다. 또한, 나프록센 나트륨 (아나프록스 (등록상표), 나프렐란 (등록상표), 나프로신 (등록상표))은 경증 내지 중등증의 통증을 경감시키기 위해 바람직하게는 1일 3회 약 275 mg의 양으로 또는 1일 2회 약 550 mg의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2891 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 아세트아미노펜 (타이레놀 (등록상표), 페버올 (등록상표), 템프라 (등록상표), 아스피린-프리 아나신 (등록상표))은 바람직하게는 아스피린 또는 NSAID에 대한 과민증이 있는 환자의 통증에 대해 4 내지 6 시간 마다 약 325 내지 650 mg의 양으로 또는 1일 3회 또는 4회 약 1,000 mg의 양으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1910-1914 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
또한, 항우울제, 예를 들어 노르트립틸린 (파멜로르 (등록상표))가 만성 및(또는) 신경병증성 통증을 앓는 환자의 치료를 위한 본 발명의 실시양태에서 사용될 수 있다. 성인용 경구 투여량은 통상적으로 약 25 내지 100 mg이며, 200 mg/일을 초과하지 않는 것이 바람직하다. 통상적인 소아 투여량은 최초 투여량으로서 약 0.1 mg/kg (경구 투여)이며, 내성 형성시 약 0.5 내지 2 mg/일까지 증가된다. 아미트립틸린 (에트라폰 (Etrafon, 등록상표))은 신경병증성 통증에 대해 약 10 내지 100 mg의 성인용 투여량으로 경구 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 329, 1417, 1831 and 3270 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
또한, 가바펜틴 (뉴론틴 (등록상표))과 같은 항경련제가 만성 및 신경병증성 통증을 앓는 환자의 치료에 사용될 수 있다. 가바펜틴은 약 100 내지 1,200 mg의 양으로 1일 3회 또는 4회 경구 투여되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2563 (57th ed., 2003)]을 참조한다. 카르바마제핀 (테그레톨 (등록상표))은 진성 삼차 신경통과 관련된 통증의 치료에 사용된다. 성인용 경구 투여량은 통상적으로 최초 투여량으로서 약 100 mg의 양 (1일 2회)이며, 내성 형성시 약 2,400 mg/일까지 증가된다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 2323-25 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
알프라졸람 (크사낙스 (등록상표)), 로라제팜 (아티반 (등록상표)), 클로나제팜 (클로노핀 (등록상표)), 부스피론 (부스파르 (등록상표)), 트라조돈 (데시렐 (등록상표)), 졸피뎀 (암비엔 (등록상표)) 및 테마제팜 (레스토릴 (등록상표))과 같은 항불안제 및 수면제는 통증, 불안증 및 공황증의 경감을 위해 사용될 수 있으며, 섬유근육통 환자에서 수면 보조제로서 약 0.25 내지 300 mg/일의 양으로 분할 투여될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1280, 2517 and 2794 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
골격 근육 이완제는 근염좌와 관련된 통증의 보조 치료제로서 사용될 수 있다. 시클로벤자프린 (플렉세릴 (등록상표))는 약 20 내지 40 mg/일의 양으로 분할 경구 투여된다. 카리소프로돌 (소마 (등록상표))은 약 350 mg/일의 양으로 분할 경구 투여된다. 예를 들어, 문헌 [Physicians' Desk Reference, 1897 and 3254 (57th ed., 2003)]을 참조한다.
4.2.2 물리 요법 또는 심리 요법과의 병용
또다른 실시양태에서, 본 발명은 물리 요법 또는 심리 요법과 함께, 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 및(또는) 관리 방법을 포함한다.
섬유근육통 환자를 위한 운동의 이점으로는 통증의 주관적 및 객관적 정도의 개선, 및 전반적인 행복감의 개선이 포함된다. 많은 만성 통증 환자들은 이러한 활동이 그들의 통증과 피로를 악화시킬 것이라고 두려워하기 때문에, 이들의 증상은 악화된다. 따라서, 물리 요법 (예를 들어, 저강도의 유산소 운동, 도보, 수중 유산소 운동, 고정식 자전거, 마사지 및 수영)은 기능의 회복에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다.
탈리도미드와 물리 요법의 병용은 특정 환자에서 뜻밖으로 효과적인 독특한 치료 요법을 제공할 수 있다고 생각된다.
탈리도미드와 심리 요법의 병용은 특정 환자에서 뜻밖으로 효과적인 독특한 치료 요법을 제공할 수 있다고 생각된다. 특정 이론에 제한되는 것은 아니나, 탈리도미드는 바이오피드백 (biofeedback), 이완 훈련, 활동 조절, 시각적 심상, 주의산만 전략, 인지-행동 요법, 및 개인 또는 가족 정신요법 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 심리 요법과 동시에 사용되는 경우에 부가적 또는 상승적 효과를 제공할 수 있다고 생각된다.
탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물은 물리 요법 또는 심리 요법 동안에, 또는 그 전후에 투여된다. 특정 방법에서는 제2 활성제도 환자에게 투여된다.
4.3 제약 조성물 및 단일 단위 투여형
제약 조성물은 개별적 단일 단위 투여형의 제조에 이용될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 추가 활성 성분을 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제약 조성물 및 투여형은 본원에 개시된 활성제 (예를 들어, 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물, 및 제2 활성제)를 포함한다. 임의의 추가 활성제의 예는 본원에 개시되어 있다 (예를 들어, 섹션 4.1 참조).
본 발명의 단일 단위 투여형은 환자에게 경구, 점막 (예를 들어, 비내, 설하, 질내, 구강내 또는 직장내), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내), 또는 경피 투여하기에 적합하다. 상기 투여형의 예로는 정제; 캐플릿; 캡슐제, 예를 들어 연질 탄성 젤라틴 캡슐제; 카세제; 트로키제; 지제; 분산제; 좌약제; 산제; 에어로졸제 (예를 들어, 비강 분무제 또는 흡입제); 겔제; 현탁제 (예를 들어, 수성 또는 비-수성 액상 현탁제, 수중유 유제 또는 유중수 액상 유제), 액제 및 엘릭시르제를 비롯한, 환자에게 경구 또는 점막 투여하기에 적합한 액상 투여형; 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형; 및 환자에게 비경구 투여하기에 적합한 액상 투여형을 제공하도록 재구성될 수 있는 멸균 고형물 (예를 들어, 결정질 또는 비결정질 고형물)이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
통상적으로, 본 발명의 투여형의 조성, 형상 및 유형은 이들의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에 사용되는 투여형은, 이에 포함된 1종 이상의 활성 성분을 동일 질환의 만성 치료에 사용되는 투여형보다 많은 양으로 함유할 수 있다. 이와 유사하게, 비경구 투여형은 이에 포함된 1종 이상의 활성 성분을 동일 질환의 치료에 사용되는 경구 투여형보다 적은 양으로 함유할 수 있다. 당업자는 본 발명에 포함되는 특정 투여형들이 서로 달라지게 되는 상기 및 다른 방식들을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
통상적인 제약 조성물 및 투여형은 1종 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 제약 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있고, 적합한 부형제의 비제한적 예가 본원에 제공된다. 특정 부형제가 제약 조성물 또는 투여형으로 도입되기에 적합한지 여부는, 이러한 투여형이 환자에게 투여될 방식 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯하여 당업계에 잘 알려진 다양한 인자에 따라 결정된다. 예를 들어, 정제와 같은 경구 투여형은 비경구 투여형에 사용하기에 부적합한 부형제를 함유할 수가 있다. 또한, 특정 부형제의 적합 여부는 투여형 중의 특정 활성 성분들에 따라 결정될 수 있다. 예를 들어, 특정 활성 성분은 락토스와 같은 특정 부형제에 의해, 또는 물에 노출시 그의 분해가 촉진될 수 있다. 1급 또는 2급 아민을 포함하는 활성 성분은 이러한 촉진된 분해에 대해 특히 민감하다. 따라서, 본 발명은 락토스, 다른 단당류 또는 이당류가 존재한다고 하더라도 거의 함유하지 않는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본원에서 사용된 "락토스-무함유"란 용어는 락토스가 존재한다고 하더라도, 활성 성분의 분해 속도를 실질적으로 증가시키기에는 그의 존재량이 불충분함을 의미한다.
본 발명의 락토스-무함유 조성물은 당업계에 잘 알려진 부형제를 포함할 수 있으며, 예를 들어 미국 약전 (USP) 25-NF20 (2002)에 열거되어 있다. 일반적으로, 락토스-무함유 조성물은 활성 성분, 결합제/충전제 및 윤활제를 제약상 상용되며 제약상 허용되는 양으로 포함한다. 락토스-무함유 투여형은 활성 성분, 미세결정질 셀룰로스, 전호화 (pre-gelatinized) 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 물은 특정 화합물의 분해를 촉진할 수 있기 때문에, 본 발명은 활성 성분을 포함하는 무수 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 예를 들어, 장시간에 걸친 제형의 저장 수명 또는 안정성과 같은 특성을 측정하기 위해 장시간 저장을 시뮬레이션하는 수단으로서 물을 첨가 (예를 들어, 5％)하는 것이 널리 허용된다. 예를 들어, 문헌 [Jens T. Carstensen, Drug Stablility: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80]을 참조한다. 요컨대, 물 및 열은 특정 화합물의 분해를 촉진한다. 따라서, 제형의 제조, 취급, 패키징, 저장, 운송 및 사용 동안에 수분 및(또는) 습도에 통상적으로 노출되기 때문에, 물이 제형에 미치는 영향은 매우 중요할 수가 있다.
본 발명의 무수 제약 조성물 및 투여형은 적은 수분 또는 낮은 습도 조건 하에 무수 성분이나 수분을 적게 함유하는 성분을 사용하여 제조될 수 있다. 제조, 패키징 및(또는) 저장 동안에 수분 및(또는) 습도의 실질적인 접촉이 예상되는 경우, 1급 또는 2급 아민을 포함하는 1종 이상의 활성 성분 및 락토스를 포함하는 제약 조성물 및 투여형은 무수 상태인 것이 바람직하다.
무수 제약 조성물은 그의 무수 성질이 유지되도록 제조 및 보관되어야 한다. 따라서, 무수 조성물은 적합한 제형 키트에 포함될 수 있도록, 물에 노출되는 것을 방지하는 것으로 알려진 물질을 사용하여 패키징되는 것이 바람직하다. 적합한 패키징의 예로는 밀폐성 (hermetically sealed) 호일, 플라스틱, 단위 투여용 용기 (예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 (blister pack) 및 스트립 팩이 포함되나, 이제 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 활성 성분의 분해 속도를 감소시키는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여형을 포함한다. 본원에서 "안정화제"로 언급되는 화합물로는 아스코르브산과 같은 산화방지제, pH 완충제 또는 염 완충제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
부형제의 양 및 유형과 같이, 투여형 중의 활성 성분의 양 및 특정 유형도 투여형이 환자에게 투여되는 경로 (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 그러나, 본 발명의 통상적인 투여형은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 전구약물을 약 50 내지 약 1,500 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여형은 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 클라트레이트 또는 그의 전구약물을 약 50, 100, 200, 300 또는 400 mg의 양으로 포함한다. 통상적인 투여형은 제2 활성제를 약 1 내지 약 3,500 mg, 약 5 내지 약 2,500 mg, 약 10 내지 약 500 mg, 또는 약 25 내지 약 250 mg의 양으로 포함한다. 물론, 사용되는 특정 작용제, 치료 또는 관리될 섬유근육통의 유형, 환자에게 동시 투여될 탈리도미드 및 임의의 추가 활성제의 양(들)에 따라 제2 활성제의 특정량이 결정될 것이다.
4.3.1 경구 투여형
경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 정제 (예를 들어, 씹는 정제), 캐플릿, 캡슐제 및 액제 (예를 들어, 착향 시럽제) (이에 제한되는 것은 아님)와 같은 개별 투여형으로 제공될 수 있다. 이러한 투여형은 소정량의 활성 성분을 함유하며, 당업자에게 잘 알려진 제약 방법으로 제조될 수 있다. 일반적으로, 문헌 [Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]을 참조한다.
본 발명의 통상적인 경구 투여형은 통상적인 제약 배합 기술에 따라, 활성 성분을 1종 이상의 부형제와 친밀한 혼합물로 배합함으로써 제조된다. 부형제는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액상 또는 에어로졸 투여형에 사용하기에 적합한 부형제로는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 착향제, 보존제 및 착색제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 고상 경구 투여형 (예를 들어, 산제, 정제, 캡슐제 및 캐플릿)에 사용하기에 적합한 부형제의 예로는 전분, 당, 미세결정질 셀룰로스, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제 및 붕해제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
정제 및 캡슐제는 투여가 용이하기 때문에, 고상 부형제가 사용되는 경우에 가장 유리한 경구용 단위 투여형이다. 원하는 경우, 정제는 표준 수성 또는 비-수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투여형은 임의의 제약 방법에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 제약 조성물 및 투여형은 액상 담체 또는 미분된 고상 담체, 또는 둘 다를 활성 성분과 균일하게 잘 혼합한 후, 필요한 경우 원하는 형상으로 제품을 형상화함으로써 제조된다.
예를 들어, 정제는 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 (free-flowing) 형태의 활성 성분 (임의로, 부형제와 혼합됨)을 적합한 기계로 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말화 화합물의 혼합물을 적합한 기계로 성형함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 경구 투여형에 사용될 수 있는 부형제의 예로는 결합제, 충전제, 붕해제 및 윤활제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 결합제로는 옥수수 전분, 감자 전분 또는 여타 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연 및 합성 검, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 여타 알기네이트, 트라가칸트 분말, 구아르 검, 셀룰로스 및 그의 유도체 (예를 들어, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 전호화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (예를 들어, 제2208호, 제2906호, 제2910호), 미세결정질 셀룰로스 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미세결정질 셀룰로스의 적합한 형태로는 아비셀 (AVICEL)-PH-101, 아비셀-PH-103, 아비셀 RC-581, 아비셀-PH-105로서 판매되는 물질들 (미국 펜실바니아주 마르커스 후크에 소재한 FMC 코포레이션 (FMC Corporation)의 아메리칸 비스코스 디비전 (American Viscose Division)의 아비셀 세일즈 (Avicel Sales)로부터 구입가능함) 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 결합제로는 아비셀 RC-581로서 판매되는, 미세결정질 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 혼합물이 있다. 적합한 무수 부형제 또는 수분이 적은 부형제, 또는 첨가제로는 아비셀-PH-103 (상표명) 및 스타치 (Starch) 1500 LM이 포함된다.
본원에 개시된 제약 조성물 및 투여형에 사용하기에 적합한 충전제의 예로는 탈크, 탄산칼슘 (예를 들어, 과립 또는 분말), 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 분말, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소르비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 통상적으로, 본 발명의 제약 조성물 중의 결합제 또는 충전제는 상기 제약 조성물 또는 투여형의 약 50 내지 약 99 중량％로 존재한다.
붕해제는 수성 환경에 노출시 붕해되는 정제를 제공하기 위한 본 발명의 조성물을 위해 사용된다. 붕해제를 너무 많이 함유하는 정제는 보관 중에 붕해될 수 있으나, 붕해제를 너무 적게 함유하는 정제는 원하는 속도로 또는 원하는 조건 하에 붕해되지 않을 수가 있다. 따라서, 활성 성분의 방출량을 불리하게 변경시키지 않도록 너무 많지도 않고 너무 적지도 않게 충분한 양의 붕해제가 본 발명의 고상 경구 투여형을 형성하는 데 사용되어야 한다. 붕해제의 사용량은 제형의 유형에 따라 달라지며, 당업자는 이를 쉽게 인식할 수 있다. 통상적인 제약 조성물은 붕해제를 약 0.5 내지 약 15 중량％, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 중량％로 포함한다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 붕해제로는 한천, 알긴산, 탄산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 여타 전분, 전호화 전분 및 여타 전분, 점토, 여타 알긴, 여타 셀룰로스, 검 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 제약 조성물 및 투여형에 사용될 수 있는 윤활제로는 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 광유, 경광유, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 여타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 술페이트, 탈크, 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 낙화생유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 아연 스테아레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레에이트, 한천 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 추가의 윤활제로는 예를 들어, 실로이드 실리카 겔 (미국 메릴랜드주 볼티모어에 소재한 W. R. 그레이스 컴퍼니 (W. R. Grace Co.)에 의해 제조된 에어로실 (AEROSIL) 200), 합성 실리카의 에어로졸 응고물 (미국 텍사스주 플라노에 소재한 데구사 컴퍼니 (Degussa Co.)에 의해 시판됨), CAB-O-SIL (미국 매사추세츠주 보스턴에 소재한 캐보트 컴퍼니 (Cabot Co.)에 의해 판매되는 발열성 이산화규소) 및 이들의 혼합물이 포함된다. 조금이라도 사용되는 경우, 윤활제는 통상적으로 이것이 도입되는 제약 조성물 또는 투여형의 약 1 중량％ 미만의 양으로 사용된다.
본 발명의 바람직한 고상 경구 투여형은 탈리도미드, 무수 락토스, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산, 콜로이드성 무수 실리카 및 젤라틴을 포함한다. 예를 들어, 2003년 6월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제10/608,077호 (이 거명을 통해 본원에 포함됨)를 참조한다.
4.3.2 지연-방출형 투여형
본 발명의 활성제는 당업자에게 잘 알려져 있는 전달 장치 또는 지연-방출 수단에 의해 투여될 수 있다. 그 예로는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 및 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호 및 제5,733,566호 (이들은 각각 이 거명을 통해 본원에 포함됨)에 기재된 것들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 투여형은 예를 들어, 히드로프로필메틸 셀룰로스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투계, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미소구체 또는 이들의 조합을 사용하여 1종 이상의 활성 성분의 지연-방출 또는 제어-방출을 제공함으로써 원하는 다양한 비율의 방출 프로파일을 제공하도록 사용될 수 있다. 본원에 기재된 것들을 비롯하여, 당업자에게 알려져 있는 적합한 지연-방출형 제형은 본 발명의 활성 성분과 함께 사용되도록 쉽게 선택될 수 있다. 따라서, 본 발명은 제어-방출에 적합한 정제, 캡슐제, 겔캡 및 캐플릿 (이에 제한되는 것은 아님)과 같이 경구 투여에 적합한 단일 단위 투여형을 포함한다.
모든 제어-방출형 의약품은 그의 비-제어형 대응물에 의해 달성되는 것을 능가하는 수준으로 약물 치료법을 개선하려는 공통의 목적을 갖는다. 이상적으로, 의약 치료에 최적으로 고안된 제어-방출형 제제는, 최소량의 약물이 최단 시간 내에 증상을 치료하거나 제어하는 것을 특징으로 한다. 제어-방출형 제형의 이점으로는 약물 활성의 연장, 투여 빈도의 감소 및 환자 순응성의 증가가 포함된다. 또한, 제어-방출형 제형은 작용 개시 시간 또는 다른 특성, 예를 들어 혈중 약물 농도에 영향을 미치도록 사용될 수 있으며, 결과적으로 부작용 (예를 들어, 역효과)의 발생에 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 제어-방출 제형은 목적하는 치료 효과를 즉시 생성하는 약물 (활성 성분)의 양을 처음에 방출하고, 이러한 수준의 치료 또는 예방 효과를 장시간에 걸쳐 유지하기 위해 나머지 양의 약물을 서서히 지속적으로 방출하도록 고안된다. 체내에서 약물의 양을 일정하게 유지하기 위해서는, 체내로부터 대사 및 배설될 약물의 양을 대체하는 속도로 약물이 투여형으로부터 방출되어야 한다. 활성 성분의 제어-방출은 pH, 온도, 효소, 물, 또는 다른 생리학적 조건 또는 화합물 (이에 제한되는 것은 아님)을 비롯한 다양한 조건에 의해 자극될 수 있다.
4.3.3 비경구 투여형
비경구 투여형은 피하, 정맥내 (볼루스 주사 포함), 근육내 및 동맥내 경로 (이에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 다양한 경로로 환자에게 투여될 수 있다. 이러한 투여는 통상적으로 오염물질에 대한 환자의 선천적 방어를 우회하기 때문에, 비경구 투여형은 멸균 상태이거나, 또는 환자에게 투여하기 전에 멸균될 수 있는 것이 바람직하다. 비경구 투여형의 예로는 즉석 주사용수, 제약상 허용되는 주사용 비히클에 바로 용해 또는 현탁되는 무수 제품, 즉석 주사용 현탁제 및 유제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 비경구 투여형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 비히클은 당업자에게 잘 알려져 있다. 그 예로는 USP 주사용수; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락트산이 첨가된 링거 주사액 (이에 제한되는 것은 아님); 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되는 것은 아님); 및 비-수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되는 것은 아님)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본원에 개시된 1종 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물이 본 발명의 비경구 투여형에 도입될 수 있다. 예를 들어, 시클로덱스트린 및 그의 유도체가 탈리도미드의 용해도를 증가시키는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이 거명을 통해 본원에 포함되는 미국 특허 제5,134,127호를 참조한다.
4.3.4 국소 및 점막 투여형
본 발명의 국소 및 점막 투여형으로는 분무제, 에어로졸제, 액제, 유제, 현탁제 또는 당업자에게 공지된 여타 형태들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)] 및 [Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea ＆ Febiger, Philadelphia (1985)]를 참조한다. 구강내 점막 조직의 처리에 적합한 투여형은 구강 세정제 또는 경구용 겔제로 제형화될 수 있다.
본 발명에 포함되는 국소 및 점막 투여형을 제공하는 데 사용될 수 있는 적합한 부형제 (예를 들어, 담체 및 희석제) 및 다른 물질들은 제약 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있으며, 소정의 제약 조성물 또는 투여형이 도포될 특정 조직에 따라 결정된다. 이러한 사실을 고려하면, 통상적인 부형제로는 무독성이면서 제약상 허용되는 액제, 유제 및 겔제를 형성하기 위한 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유 및 이들의 혼합물이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 원하는 경우, 보습제 또는 습윤제도 제약 조성물 및 투여형에 첨가될 수 있다. 이러한 추가 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 ＆ 1990)]을 참조한다.
또한, 1종 이상의 활성 성분의 전달을 개선하기 위해 제약 조성물 또는 투여형의 pH가 조정될 수 있다. 이와 유사하게, 전달을 개선하기 위해 용매 담체의 극성, 그의 이온 강도, 또는 긴장성 (tonicity)이 조정될 수 있다. 또한, 1종 이상의 활성 성분의 친수성 또는 친유성을 유리하게 변경하기 위해 스테아레이트와 같은 화합물이 제약 조성물 또는 투여형에 첨가되어 전달을 개선할 수 있다. 이와 관련하여, 스테아레이트는 제형용 지질 비히클로서, 유화제 또는 계면활성제로서, 그리고 전달증진제 또는 침투증진제로서 작용할 수 있다. 생성된 조성물의 특성을 더 조정하기 위해서는 활성 성분의 여러가지 염, 수화물 또는 용매화물이 사용될 수 있다.
4.3.5 키트
통상적으로, 본 발명의 활성 성분들은 환자에게 동시 투여되지 않거나 동일한 투여 경로로 투여되지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 전문의가 사용하는 경우, 적절량의 활성 성분의 투여가 간소화될 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 통상적인 키트는 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체, 전구약물 또는 클라트레이트의 투여형을 포함한다. 본 발명에 포함되는 키트는 추가의 활성제들 또는 이들의 조합을 추가로 포함할 수 있다. 추가 활성제의 예로는 항우울제, 항경련제, 항고혈압제, 항불안제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 코르티코스테로이드 또는 본원에 개시된 다른 치료제들이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 (예를 들어, 섹션 4.1 참조).
또한, 본 발명의 키트는 활성제의 투여에 사용되는 장치를 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예로는 주사기, 드립 백 (drip bag), 패치 및 흡입기가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명의 키트는 1종 이상의 활성 성분을 투여하는 데 사용될 수 있는 제약상 허용되는 비히클을 포함할 수 있다. 예를 들어, 소정의 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 비경구 투여에 적합한 미립자-무함유 멸균 용액을 형성하도록 활성 성분이 용해될 수 있는 적합한 비히클의 밀폐 용기를 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 비히클의 예로는 USP 주사용수; 수성 비히클, 예를 들어 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액 및 락트산이 첨가된 링거 주사액 (이에 제한되는 것은 아님); 수혼화성 비히클, 예를 들어 에틸 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜 (이에 제한되는 것은 아님); 및 비-수성 비히클, 예를 들어 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트 (이에 제한되는 것은 아님)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
5. 실시예
하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하지 않고서 본 발명을 더 예시한다.
5.1 약리학 연구
탈리도미드에 의해 나타나는 생물학적 효과들 중 하나는 TNF-α 합성의 감소이다. 탈리도미드는 TNF-α mRNA의 분해를 증진시킨다. TNF-α는 신경병증성 통증에서 소정의 병리적 역할을 할 수 있다. 인간의 통증성 신경병증에서는, 슈반 (Schwann) 세포에서 TNF-α의 발현이 증가되는 것으로 나타난다. 가용성 TNF-α 수용체는 이질통을 호소하지 않는 신경병증 환자에 비해 이질통 환자의 혈청에서 증가된다. 사이토킨은 1차 구심성 통각수용기에서 이소성(ectopic) 활성을 유도할 수 있고, 그 결과 이는 섬유근육통에서 통증 및 통각과민의 잠재적 원인이 된다. 그의 가능한 한 메카니즘은 TNF-α가 세포에서 활성 나트륨 이온 채널을 형성할 수 있다는 것이다. 통각수용기로 유입되는 나트륨의 양이 증가되면, 상기 채널이 나트륨을 밖으로 방출시키도록 배치될 것이다. 사이토킨이 신경 손상 또는 기능 장애 부위에서 활성인 경우, 사이토킨은 소정의 병리적 역할을 할 수 있다.
탈리도미드에 의한 인간 PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성의 억제를 시험관 내에서 조사하였다. PBMC의 LPS-자극에 따른 TNF-α 생성의 억제에 대한 탈리도미드의 IC50은 약 194 μM (50.1 ㎍/ml)이었다.
5.2 섬유근육통 환자에서의 임상 연구
섬유근육통 환자의 여러 해부학적 지점에 약 4 kg/cm2의 압력을 수동으로 가하여 통증 및 압통을 평가하였다. 통증 감도의 정량화에 유용한 장치로는 압력 통증계 또는 동통계가 있다. 상기 기기, 또는 다수의 다른 실험적 접근법, 예를 들어 써모드 (thermode) 이용을 통해, 섬유근육통 및 관련 증후군 환자에서 통증 지각 역치 및 통증 인내 역치가 전체적으로 감소된 것으로 입증되었다. 이는 변경된 중추 통각 과정을 반영하며, 상기 환자에서 이질통 및 통각과민으로 나타났다.
통상적인 물리 요법에 반응하지 않으면서 1 년 이상 지내온 섬유근육통 환자에서 임상 연구를 수행하였다. 한 실시양태에서, 탈리도미드를 3 개월 내지 1 년간 100 내지 400 mg/일의 양으로 섬유근육통 환자에게 투여하였다. 약물 치료가 통증 강도에 미치는 영향, 고통이 일상 활동에 미치는 영향 및 다른 통증 약물의 소비량에 대해 기준 평가를 수행하였다. 지속적인 경구용 일일 투여량으로서 300 mg을 투여한 치료는 용인성이 양호하였다. 섬유근육통 환자를 탈리도미드로 치료한 연구의 결과, 이 약물이 상기 질환에서 진통 효과를 나타냈다.
본원에 기재된 본 발명의 실시양태들은 본 발명의 범위의 일례일 뿐이다. 본 발명의 전체 범위는 하기 첨부된 청구의 범위를 참조함으로써 보다 잘 이해된다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 거명을 통해 본원에 포함된다. 본원에 인용된 문헌들 중 어떤 것도 종래 기술로 인정되지 않는다.

Claims (14)

  1. 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법.
  2. 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및 치료 또는 예방 유효량의 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법.
  3. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 통증, 우울증 또는 불안증을 경감시킬 수 있는 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 항우울제, 항불안제, 수면제, 항고혈압제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제 또는 코르티코스테로이드인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 알프라졸람, 로라제팜, 클로나제팜, 부스피론, 트라조돈, 졸피뎀, 테마제팜, 시클로벤자프린 또는 카리소프로돌인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 섬유근육통이 섬유조직염, 근막성 증후군, 광범위한 만성 통증 증후군, 만성 피로 증후군, 신경근병증 또는 통증성 신경병증성 증상인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 탈리도미드가 거울상이성질체적으로 순수한 것인 방법.
  8. 환자에서 섬유근육통의 증상의 감소 또는 회피를 위한 물리 요법 또는 심리 요법 동안에, 또는 그 전후에 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리가 필요한 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통의 치료, 예방, 변형 또는 관리 방법.
  9. 섬유근육통을 앓는 환자에서의 제2 활성 성분 투여와 관련된 역효과의 감소 또는 회피가 필요한 환자에게 유효량의 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체를 투여하는 것을 포함하는, 섬유근육통을 앓는 환자에서 제2 활성 성분 투여와 관련된 역효과의 감소 또는 회피 방법.
  10. 제9항에 있어서, 제2 활성제가 통증, 우울증 또는 불안증을 경감시킬 수 있는 것인 방법.
  11. 제9항에 있어서, 제2 활성제가 항우울제, 항불안제, 수면제, 항고혈압제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제 또는 코르티코스테로이드인 방법.
  12. 제9항에 있어서, 제2 활성제가 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 알프라졸람, 로라제팜, 클로나제팜, 부스피론, 트라조돈, 졸피뎀, 테마제팜, 시클로벤자프린 또는 카리소프로돌인 방법.
  13. 탈리도미드, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물 또는 입체이성질체, 및
    항우울제, 항불안제, 수면제, 항고혈압제, 항경련제, 칼슘 채널 차단제, 근육 이완제, 비-마약성 진통제, 아편유사 진통제, 알파-아드레날린 수용체 효능제, 알파-아드레날린 수용체 길항제, 소염제, cox-2 억제제, 면역조절제, 면역저해제, 고압 산소, JNK 억제제 또는 코르티코스테로이드인 제2 활성제
    를 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 제2 활성 성분이 살리실산 아세테이트, 셀레콕시브, 케타민, 가바펜틴, 카르바마제핀, 옥스카르바제핀, 페니토인, 나트륨 발프로에이트, 프레드니손, 니페디핀, 클로니딘, 옥시코돈, 메페리딘, 모르핀 술페이트, 히드로모르폰, 펜타닐, 아세트아미노펜, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 그리세오풀빈, 아미트립틸린, 이미프라민, 독세핀, 알프라졸람, 로라제팜, 클로나제팜, 부스피론, 트라조돈, 졸피뎀, 테마제팜, 시클로벤자프린 또는 카리소프로돌인 제약 조성물.
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