EA006099B1 - Способ лечения острого нейродегенеративного расстройства - Google Patents

Abstract

Адатансерин пригоден для лечения острых нейродегенеративных расстройств, связанных с нарушенным высвобождением глутамата. Способы лечения указанных расстройств включают введение терапевтически эффективного количества адатансерина или его фармацевтической соли пациенту, нуждающемуся в указанном лечении.

Description

Предпосылки изобретения

Глутамат является доминирующим нейротрансмиттером в центральной нервной системе, и он играет важную роль в нейропластичности. Избыточная внеклеточная концентрация глутамата, как таковая, связана с патофизиологией как острых нейродегенеративных нарушений, таких как удар, преходящий приступ ишемии и травма спинного/головного мозга, так и хронических нейродегенеративных нарушений, таких как эпилепсия, болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, деменция при СПИДе и заболевания сетчатки (Но1!, А. Е. е! а1., С1и!ата!е ίη Неа11й апб Икеаке: Тйе Ко1е оГ 1пй1Ьйогк. Ιη: №игорго!ес!юп ίη СИ8 Пкеакек. Ваг, Р.К. апб Веа1, М.Е., еб., Магсе1 Эеккег. 1пс., Иете Уогк 1997, рр. 87-199; Епде1кеп, В.А. е! а1., АЙегабопк ίη Ехсйа1огу Λιηίηο Ас1б ТгапктШегк ίη Нитап №иго1одюа1 Ищеаке апб Иеигора!йо1оду. Ιη: Иеиго1ох1сйу о£ Ехсйа1огу Ашшо Аабк. Си1бой1, А., еб., Кауеп Ргекк Ь1б., Иете Уогк 1990, рр. 311-332; 1псе, Р.С. е! а1., Тйе Ко1е о£ Ехсйо!ох1сйу ίη Иеиго1од1са1 Ищеаке. Кек. Соп1етр. Рйагтасо1йег. 1997, 8, 195-212; Ме1бгит, В.8. Тйе С1и1ата1е 8упарке ак а Тйегареибса1 Тагде!: Регкресбуе Гог !йе Еи1иге. Ргод. Вгат Кек. 1998, 441-458). Соединения, ингибирующие высвобождение глутамата, как ожидается, могли бы применяться при лечении хронических заболеваний, при которых играет роль дисфункция глутамата, таких как хроническая нейродегенерация, болезнь Альцгеймера, болезнь Гентингтона, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз, эпилепсия, шизофрения, деменция при СПИДе и заболевания сетчатки.

Соединения, ингибирующие или ослабляющие высвобождение глутамата, также, вероятно, представляют потенциальные нейропротекторные средства для лечения ишемии, явившейся результатом удара, преходящего приступа ишемии и травмы спинного/головного мозга (КогокйеЩ А. 1. апб Мокков)!/, М. А., Етегдшд Тгеа1теп1 Гог 81гоке ίη Нитапк. Тгепбк ίη Рйагтасо1. δα 1996, 17, 227-233; Иипи, С Ό. К. 81гоке: Тгепбк, Тгеа1теп!к апб Магке1к. 8спр Керойк, Р1В РиЬйса!юпк, Ккйтопб 1995).

Ишемия также может быть результатом хирургического вмешательства, когда кровяной поток должен быть остановлен в течение некоторого периода времени (например кардиохирургия шунтирования) вследствие возникшей в результате аноксии и гипогликемии (Агго^ктйй, 1. Е. е! а1., №игорго1ес1юп о£ !йе Вгат Иигтд Сагбюри1топагу Вуракк. А Капбот1/еб Тпа1 о£ Кетасет1бе Иигтд Согопагу Айегу Вуракк ίη 171 Райеп!к, 81гоке 1998, 29, 2357-2362, и ссылки в данном источнике). Соединения, ингибирующие или ослабляющие высвобождение глутамата, как ожидается, могли бы оказывать нейропротекторное и противоишемическое действие в данных условиях.

Обнаружено, что избыточные концентрации глутамата вызывают хроническую невропатическую или постоянную боль, включая фибромиалгию, послепеченочную невралгию, рефлекторную симпатическую дистрофию и диабетическую периферическую невропатию. Ме1бгит, В. δ., кирга.

Серотониновые 5-НТ1_А-рецепторы локализуются в областях головного мозга, которые являются высокочувствительными к ишемии, таких как гиппокамп и кора головного мозга. Активация данного подтипа рецепторов приводит к нейронной гиперполяризации и сопутствующему ингибированию нейронной активности (ИеУгу, 1., 5-НТ_1А Адошк!к : Кесеп! Оеуе1ортеп1к апб Соп!гоуегк1а1 1ккиек, Ркусйорйагтасо1оду, 1995, 121, 1-26).

Было показано, что агонисты и частичные агонисты 5-НТ_1А-рецепторов способны ослаблять высвобождение глутамата, вероятнее всего, посредством активации 5-НТ_1А-рецепторов, находящихся на глутаматергических окончаниях (Ма!киуата, δ. е! а1., Кедц1а!юп о£ С1и!ата!е Ке1еаке У1а ИМИА апб 5-НТ_1А Кесер!огк ίη Сшпеа Р1д Иеп!а!е Сугик. Вгат Кек. 1996, 728, 175-180). В то время как некоторые агонисты и частичные агонисты 5-НТ1_А, как было показано, проявляют нейропротекторные свойства ίη у1уо (ИеУгу, 1. е! а1., ВАУ х 3702, Игидк о£ !йе Еи!иге 1997, 22, 341-349, и ссылки в данном источнике), агонисты 5-НТ1_А-рецепторов обладают различными эффектами в отношении выживания нейронов (ВобеСгеие1, К.М. е! а1., δе^ο!οη^η (5-НТ_!А) Кесер!ог Адошк!к ак №шорго!ес!1уе Адеп!к ίη СегеЬга1 1ксйет1а. Ιη: Рйагтасо1оду о£ СегеЬга1 1ксйет1а 1990, Кпед1к!еш, 1. апб ОЬегрюй1ег, Н., еб., Аткепксйаййсйе Уег1адкдеке11ксйай тдН, δΙυΙΙβΠΓΐ (1990), рр. 485-491).

Также показано, что некоторые 5-НТ2-антагонисты обладают нейропротекторным действием. Соединения, такие как (А)-эмопамил (Ьт, В. А. е! а1., (А)-ЕторатП Рго!ес!к адашк! С1оЬа1 1ксйет1с Вгат 1п)игу ίη Ка!к. δΙίΌΐ^ 1990, 21, 1734-1739; Иакауиата, Н. е! а1., ^)-Еторат11, а Иоуе1 Са1стт Сйаппе1 В1оскег апб δе^ο!οη^η δ2 Ап1адошк!, Магкеб1у гебисек !пГагс( δί/е Ео11о\\'шд М1бб1е СегеЬга1 Аг!егу Осс1икюп ίη !йе Ка!. Иеиго1оду 1989, 38, 1667-1673) и нафтидрофурил (Кпед1к!ет, 1. е! а1., ИаГ11бгоГигу1 Рго!ес!к Иеигопк Адатк! 1ксйет1с Иатаде. Еиг. Иеиго1оду. 1989, 29, 224-228; Еи)1кига, Н. е! а1., А δе^ο!οη^η δ2 Ап1адошк!, ИаГ!1бгоГигу1, ЕхЫЬйеб а Рго!есбуе ЕГГес! оп 1ксйетк Иеигопа1 Иатаде ίη !йе СегЬй. Вгат Кек. 1989, 494, 387-390) обладали нейропротекторным действием на моделях церебральной ишемии на животных.

ИЕ 4138756 описывает агонисты 5НТ1А-рецепторов, производные аминометилхромана, которые усиливают нейропротекторное действие антагонистов 5-НТ2-рецепторов, таких как кетансерин, ритансерин и другие производные 4-фторфенила (Вобе-Сгеие1, К., КотЬша!юп тй Иеигорго!ек11уег Айкипд.

Сегтап Ра!еп! ИЕ 4,138,756, 5/27/93).

Сопутствующее введение ипсапирона, соединения, обладающего активностью 5-НТ1А-агониста, и кетансерина, соединения, обладающего активностью 5НТ2-агониста, обеспечивало нейропротекцию на

- 1 006099 модели ишемии у животных в большей степени, чем при введении одного из указанных средств (Вобе6геие1, К. М. е! а1., 8его!ошп (5-НТ_1А) КесерЮг Лдопйй ак №игорго1есбуе Лдепй ίη СегеЬга1 18сЬеш1а. Ιη : Р1агтасо1оду о£ СегеЬга1 18с1еш1а 1990, Кг1ед1к(е1п, I. апб ОЬегрюЫег, Н., еб., ^щкепксйаййсйе УейадкдекеШсйай тдН, 8!ийдай (1990), рр. 485-491).

Нейропротекторное действие соединения может определяться более чем одним аспектом профиля его активности в отношении рецепторов. Например, существует гипотеза, что в случае 5НТ1А-агониста ΒΑΥ К 1531 важную роль в его нейропротекторном действии может играть не его 5НТ1А-активность, но его связывание с низкими аффинностями с 5НТ2, Ό2 и сигма-рецепторами. Вобе-Сгнеи1. кирга.

Примерно 5-6 млн американцев страдают хроническими или острыми нейродегенеративными заболеваниями. Таким образом, существует потребность в эффективном соединении для лечения и профилактики нейродегенеративных состояний. Настоящее изобретение относится к средству, подходящему для лечения острых нейродегенеративных расстройств.

Описание чертежей

На чертеже схематически представлено действие адатансерина в отношении азид-индуцированного ишемического выброса глутамата из гиппокампальных долей крысы. Действия трех концентраций адатансерина, 10 (понижающаяся диагональная штриховка), 100 (повышающаяся диагональная штриховка) и 1000 нМ (клетка), сравнивали с контролем (заливка). При концентрациях 100 и 1000 нМ наблюдалось статистически значимое снижение концентрации глутамата (72 и 71%, соответственно).

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к новым терапевтическим способам применения Ν-[2-[4-(2пиримидинил)-1-пиперазинил]этил]-трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамида или адатансерина, и его фармацевтических солей. Настоящее изобретение относится к новым способам лечения острых нейродегенеративных расстройств у млекопитающих, нуждающихся в таком лечении.

Подходящие соли могут быть образованы фармацевтически приемлемыми органическими и неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная, бромистоводородная, сульфоновая, серная, фосфорная, азотная, малеиновая, фумаровая, бензойная, аскорбиновая, памовая, янтарная, метансульфоновая, уксусная, пропионовая, винная, лимонная, молочная, яблочная, миндальная, коричная, пальмитиновая, итаконовая и бензолсульфоновая кислоты.

Адатансерин и его фармацевтические соли также могут применяться при опосредовании или ингибировании активности глутамата, связанной с расстройствами, известными как хроническая, невропатическая или постоянная боль.

Патент США № 5380725 и патент США № 5482940 описывают №[2-[4-(2-пиримидинил)-1пиперазинил]этил]трицикло[3.3.1.13,7]декан-1-карбоксамид или адатансерин, способы их получения и некоторые способы их применения. Раскрытые способы применения относятся к лечению депрессии, тревоги, таких психозов, как паранойя и шизофрения, снижению избыточного веса и снижению избыточного потребления этанола. Вышеуказанные патенты включены в описание в качестве ссылки.

Нарушенное высвобождение глутамата и, в частности, избыточное высвобождение глутамата, связано с патофизиологией острых и хронических нейродегенеративных расстройств. Обнаружено, что адатансерин ингибирует высвобождение глутамата и, соответственно, может применяться для лечения и профилактики острых и хронических нейродегенеративных нарушений с целью ослабления или отмены симптомов. Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для обеспечения некоторой степени нейропротекции, или лечения, ингибирования или ослабления симптомов, связанных с нейродегенерацией, хронической болью или избыточным или нарушенным высвобождением глутамата.

Острые нейродегенеративные заболевания включают в качестве неограничивающих примеров удар, травму головы или спинного мозга и асфиксию.

Удар включает острый тромбоэмболический удар, фокальную или глобальную ишемию, преходящий приступ ишемии головного мозга и другие церебральные сосудистые осложнения, сопровождающиеся церебральной ишемией.

Другие острые нейродегенеративные состояния связаны с травмой головы, травмой спинного мозга, общей аноксией, гипоксией, включая гипоксию плода, гипогликемией, гипертензией, также как и со сходными повреждениями, наблюдаемыми во время процедур вследствие эмболии, гиперфузии и гипоксии.

Настоящее изобретение, возможно, также может применяться при различных случаях, имеющих место в хирургии, особенно в кардиохирургии, в случаях черепной геморрагии, при перинатальной асфиксии, при остановке сердца и эпилептическом статусе, особенно когда мозговое кровообращение остановлено на некоторый период времени.

Терапевтически эффективное количество адатансерина или его фармацевтической соли может вводиться перорально или парентерально, в чистом виде или в комбинации с общепринятыми фармацевтическими носителями. Приемлемые твердые носители могут включать одно или несколько веществ, которые также могут действовать как корригенты, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, наполнители, скользящие вещества, уплотнители, связующие компоненты, средства, де- 2 006099 зинтегрирующие таблетки или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель представляет собой мелкоизмельченное твердое вещество, находящееся в смеси с мелкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент смешивается с носителем, обладающим необходимыми свойствами уплотнения, в подходящих пропорциях, и прессуется с получением требуемых формы и размера. Порошки и таблетки могут содержать до 99% активного ингредиента. Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, поливинилпирролидин, низкоплавкие воска и ионообменные смолы. Жидкие носители могут использоваться для приготовления растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров. Активный ингредиент по настоящему изобретению может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь, или фармацевтически приемлемые масла или жир. Жидкий носитель может содержать другие приемлемые фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие средства, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или осморегуляторы. Подходящие жидкие носители для перорального или парентерального введения включают воду (в частности, содержащую вышеуказанные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор карбоксиметилцеллюлозы натрия), спирты (включая одноатомные и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные, и масла (например фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Носитель для парентерального введения также может представлять собой маслянистый сложный эфир, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Стерильные жидкие носители применяются в стерильных жидких композициях для парентерального введения. Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, могут использоваться, например, для внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции.

Стерильные растворы также могут вводиться внутривенно. Пероральное введение может осуществляться, или в жидкой, или в твердой форме композиции. Предпочтительно, фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения, находятся в виде стандартной дозированной формы, например, такой как таблетки или капсулы. В такой форме композиция разделена на отдельные дозы, содержащие подходящие количества активного ингредиента. Стандартные дозированные формы могут представлять собой упакованные композиции, например упакованные порошки, пузырьки, ампулы, предварительно наполненные шприцы или пакетики, содержащие жидкость. Альтернативно стандартная дозированная форма может представлять собой, например, капсулу или таблетку, или она может представлять собой подходящее количество любых таких композиций в форме упаковки. Терапевтически эффективное количество, подлежащее применению в лечении конкретного заболевания, должно быть определено лечащим врачом. В общем, человеку может вводиться суточная доза примерно от 100 до 1500 мг в сутки, предпочтительно примерно между 300 и 1200 мг в сутки, предпочтительнее примерно между 500 и 1000 мг в сутки. При определении подходящей терапевтической дозы учитывают конкретное состояние(-я), подлежащее(-ие) лечению, и физические параметры, возраст и характер ответной реакции пациента.

Пригодность применения адатансерина и его фармацевтически приемлемых солей в качестве средств для лечения острых нейродегенеративных расстройств показана посредством стандартных экспериментальных процедур.

Пример 1. Снижение ишемического выброса глутамата в гиппокампальных долях крысы.

Адатансерин оценивали в плане его способности снижать азид-индуцированный ишемический выброс глутамата в гиппокампальных долях крысы. В эксперименте использовали три вида буфера Кребса. Нормальный буфер Кребса состоял из раствора, содержащего следующее: 122 мМ №1С1. 3 мМ КС1, 24 мМ ЫаНСОз, 10 мМ глюкозы, 0,315 мМ К₂НРО₄, 1,2 мМ Мд§О₄, 4 мМ СаС1₂. Агликемический буфер Кребса был сходным с нормальным буфером, за исключением того, что не добавляли глюкозы. Ишемический буфер Кребса представлял собой агликемический раствор, содержащий переменные концентрации азида натрия (0-30 мМ).

Гиппокампы крысы иссекали на охлажденной подложке и суспендировали в ледяном оксигенированном нормальном буфере Кребса. Ткань измельчали до 350 мкм в гомогенизаторе для ткани МсНеташ, затем ресуспендировали и три раза промывали ледяным нормальным буфером Кребса. Примерно 80 мг ткани (один целый гиппокамп) в 130 мл жидкости добавляли в лунку суперперфузионного устройства Вгап6е1. Образцы перфузировали оксигенированным нормальным буфером Кребса и позволяли им достигнуть равновесия в течение 30 мин при скорости потока 0,4 мл/мин. Собирали три 10-минутные фракции, и затем индуцировали ишемию добавлением ишемического буфера Кребса (содержащего азид натрия). Затем собирали три дополнительные 10-минутные фракции. При экспериментах, в которых исследовали тестовое соединение, добавляли лекарственное вещество, растворенное в агликемическом буфере Кребса, за одну фракцию до индукции ишемии. Концентрации аминокислот анализировали посредством ВЭЖХ на катехоламиновой колонке с обращенной фазой (КеуЧопе 8сшеййс, 150 х 3 мм) с применением градиента 0,05М ацетат/метанол. В качестве внутреннего стандарта использовали альфааминоадипиновуьо кислоту. Аминокислоты визуализировали путем дериватизации нафтален-2,3дикарбоксальдегидом и флуориметрического определения (Оатеоп, Ь. А. е! а1., 1шргоуеб Тетрога1 Рею- 3 006099

ΙυΙίοη οί М1сгоБ1а1у818 Меакигетеп! οί С1и1ата1е апб Л§раг1а!е Икшд СарШагу Е1ес1гор1юге818 \νί11ι Бакег 1пБиссБ Ииогексепсе Ое1ес11оп. 1. СЬгота!одг. В 1997, 694, 1204-1212). Концентрации аминокислот первых трех равновесных фракций усредняли, и все последующие значения выражали как процент от данного среднего, используя площадь под кривой (И11К = ЛИС) для каждого эксперимента, полученную трапециевидным методом. Результаты представлены на фиг. 1.

Как показано на фиг. 1, адатансерин значительно снижает азид-индуцированный выброс глутамата в гиппокампальных долях крысы. Концентрации, равные 100 нМ и 1 мкМ, снижали высвобождение глутамата на 72 и 71%, соответственно.

Настоящее изобретение может осуществляться в других конкретных формах без отклонения от его сущности, и, следовательно, скорее следует ссылаться на прилагаемую формулу изобретения, как указывающую объем изобретения, чем на описание изобретения.

Claims (6)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения острого нейродегенеративного расстройства, включающий введение терапевтически эффективного количества адатансерина или его фармацевтической соли пациенту при необходимости указанного лечения.
2. 2. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой удар.
3. 3. Способ по п.2, где удар является острым тромбоэмболическим ударом, фокальной ишемией, глобальной ишемией или преходящей ишемической атакой.
4. 4. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой ишемию, возникшую в результате хирургической процедуры, сопровождающейся пролонгированной остановкой кровообращения головного мозга.
5. 5. Способ по п.1, где нейродегенеративное расстройство представляет собой травму головы, травму спинного мозга или гипоксию.
6. 6. Способ по п.5, где гипоксия представляет собой гипоксию плода.