JP2003513915A

JP2003513915A - 神経変性状態の治療および予防のための方法

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Publication number: JP2003513915A
Application number: JP2001536136A
Authority: JP
Inventors: マギッド・アブデル−メギッド・アボウ−ガルビア; ジェイムズ・エドワード・バレット; ウェイン・エベレット・チルダーズ・ジュニア; ジョン・アレン・モイヤー
Original assignee: Wyeth LLC
Current assignee: Wyeth LLC
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-11-10
Publication date: 2003-04-15
Also published as: EA006099B1; EA200200559A1; BR0015523A; DE60019166D1; ES2235998T3; ZA200204682B; HUP0301847A3; ATE291919T1; NO20022187D0; DE60019166T2; WO2001034136A2; MXPA02004654A; CA2390797A1; IL149264A0; NO20022187L; NO322371B1; KR20020073132A; KR100757226B1; CZ298535B6; AU773733B2

Abstract

(57)【要約】アダタンセリンは、神経変性障害、慢性疼痛、および機能不全的なグルタミン酸放出に関連する他の障害を治療するのに有用である。それを治療する方法は、治療上有効量のアダタンセリンまたはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与することからなる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、Ｎ-[２-[４-(２-ピリミジニル)-１-ピペラジニル]エチル]トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デカン-１-カルボキサミド、すなわちアダタンセリンおよ
びその医薬上許容される塩の新規な治療上の使用に関する。本発明は、かかる治
療を必要とする哺乳動物の慢性および急性の神経変性障害を治療する新規な方法
を提供する。

【０００２】（背景技術）グルタミン酸は中枢神経系の主要な神経伝達物質であり、それは神経可塑性の
重要な役割を果たす。それゆえ、グルタミン酸の過剰な細胞外レベルは、脳卒中
、一過性脳虚血発作および脊髄/脳外傷などの急性神経変性障害、ならびに癲癇
、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキンソン病、
ＡＩＤＳ痴呆症および網膜疾患などの慢性神経変性障害の両方の病態生理学に関
連している(ホルト，ダブリュー・エフ(Holt, W.F.)ら、健康および疾患におけ
るグルタミン酸：阻害薬の役割(Glutamate in Health and Disease: The Role o
f Inhibitors)、ＣＮＳ疾患における神経保護(Neuroprotection in CNS Disease
s)中、バール，ピー・アール(Bar, P.R.)およビール，エム・エフ(Beal, M.F.)
編、マルセル・デッカー・インク(Marcel Dekker, Inc.)、ニューヨーク、1997
年、第87-199頁；エンゲルセン，ビー・エイ(Engelsen, B.A.)ら、ヒト神経疾患
および神経病理学における興奮性アミノ酸伝達物質の変化(Alterations in Exci
tatory Amino Acid Transmitters in Human Neurological Disease and Neuropa
thology)、興奮性アミノ酸の神経毒性(Neurotoxicity of Excitatory Amino Aci
ds)中、ガイドッティ，エイ(Guidotti, A.)編、レーヴン・プレス・リミテッド(
Raven Press Ltd.)、ニューヨーク、1990年、第311-332頁；インス，ピー・ジー
(Ince, P.G.)ら、神経疾患における興奮毒性の役割(The Role of Excitotoxicit
y in Neurological Disease)、リサーチ・イン・コンテンポラリー・ファーマコ
テラピー(Res. Contemp. Pharmacother.),1997年,8,195-212；メルドラム，ビー
・エス(Meldrum, B.S.)、治療上の標的としてのグルタミン酸シナプス：将来の
展望(The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target: Perspective for th
e Future)、プロシーディングズ・イン・ブレイン・リサーチ(Prog. Brain. Res
.),1998年,441-458)。グルタミン酸放出を阻害する化合物は、グルタミン酸の機
能不全が役割を果たす慢性疾患、例えば、慢性神経変性、アルツハイマー病、ハ
ンチントン病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、癲癇、統合失調症、ＡＩ
ＤＳ痴呆症および網膜疾患の治療に有用であると期待される。

【０００３】また、グルタミン酸放出を阻害または低減する化合物は、脳卒中、一過性脳虚
血発作および脳/脊髄外傷の治療用の可能性のある神経保護薬を表す(コロシェッ
ツ，ダブリュー・ジェイ(Koroshetz, W.J.)およびモスコビッツ，エム・エイ(Mo
skowitz, M.A.)、ヒトにおける脳卒中の新しい治療(Emerging Treatment for St
roke in Humans)、トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trends i
n Pharmacol. Sci),1996年,17,227-233；ダン，シー・ディー・アール(Dunn, C.
D.R.)、脳卒中：傾向、治療および市場(Stroke: Trends, Treatments and Marke
ts)、スクリップ・リポーツ(Scrip Reports)、ピー・ジェイ・ビー・パブリケー
ションズ(PJB Publications)、リッチモンド、1995年)。

【０００４】血流をある期間停止しなければならない外科手術(例えば、心臓バイパス手術)
からも、結果的に生じる無酸素症および低血糖症ゆえに、虚血が生じ得る(アロ
ースミス，ジェイ・イー(Arrowsmith, J.E.)ら、心肺バイパス間における脳の神
経保護(Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass)、１７
１名の患者における冠状動脈バイパス間におけるリマセミドの無作為試験(A Ran
domized Trial of Ramacemide During Coronary Artery Bypass in 171 Patient
s)、ストローク(Stroke),1998年,29,2357-2362、およびその中で引用された文献
)。グルタミン酸放出を阻害または低減する化合物は、これらの条件下での神経
保護活性および抗虚血活性を示すことも期待される。

【０００５】グルタミン酸の過剰レベルは、線維筋痛症、肝後性神経痛、反射性交感神経性
ジストロフィーおよび糖尿病性末梢神経障害を含めて、慢性の神経障害性または
持続性疼痛に関係していることがわかっている。メルドラム，ビー・エス(Meldr
um, B.S.)、前出。

【０００６】セロトニン５-ＨＴ_１Ａ受容体は、虚血に対して感受性の高い脳領域、例えば
、海馬および大脳皮質に位置する。この受容体サイブタイプの活性化は、ニュー
ロン過分極および付随するニューロン活性阻害をもたらす(ドヴリー，ジェイ(De
Vry, J.)、５-ＨＴ_１Ａ作動薬：最近の発展および論争上の論点(5-HT_1A Agonist
s: Recent Developments and Controversial Issues)、サイコファーマコロジー
(Psychopharmacology),1995年,121,1-26)。

【０００７】５-ＨＴ_１Ａ受容体作動薬および部分作動薬は、おそらくグルタミン作動性末
端に位置する５-ＨＴ_１Ａ受容体の活性化により、グルタミン酸放出を低減し得
ることが立証されている(マツヤマ，エス(Matsuyama, S.)ら、ＮＭＤＡによるグ
ルタミン酸放出の調節およびモルモット歯状回における５-ＨＴ_１Ａ受容体(Regu
lation of Glutamate Release via NMDA and 5-HT_1A Receptors in Guinea Pig
Dentate Gyrus)、ブレイン・リサーチ(Brain Res.),1996年,728,175-180)。ある
５-ＨＴ_１Ａ作動薬および部分作動薬は、インビボで神経保護性を発揮すること
が示されているが(ドヴリー，ジェイ(DeVry, J.)ら、ベイ(BAY)x3702、ドラッグ
ズ・オブ・ザ・フューチャー(Drugs of the Future),1997年,22,341-349および
その中で引用された文献)、５-ＨＴ_１Ａ受容体作動薬は、ニューロンに生存に対
する様々な効果を示す。(ボーデ-グルーエル，ケイ・エム(Bode-Greuel, K.M.)
ら、脳虚血における神経保護薬としてのセロトニン(５-ＨＴ_１Ａ)受容体作動薬(
Serotonin (5-HT_1A) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebr
al Ischemia)、ファーマコロジー・オブ・セレブラル・イスキーミャ(Pharmacol
ogy of Cerebral Ischemia)中,1990年,クリーグルシュタイン，ジェイ(Krieglst
ein, J.)およびオーベルピクラー，エイチ(Oberpichler, H.)編、ヴィッセンシ
ャフトリッヒェ・フェアラークスゲゼルシャフツ・エム・ゲー・ハー(Wissensch
aftliche Verlagsgesellshcaft mgH)、シュトゥットガルト(1990年)、第485-491
年)。

【０００８】いくつかのセロトニン５-ＨＴ_２拮抗薬が神経保護効力を有することも示され
ている。(Ｓ)-エモパミル(リン，ビー・ダブリュー(Lin, B.W.)ら、(Ｓ)-エモパ
ミルはラットの全脳虚血脳損傷に対して保護する((S)-Emopamil Protects again
st Global Ischemic Brain Injury in Rats)、ストローク(Stroke),1990年,21,1
734-1739；ナカユアマ，エイチ(Nakayuama, H.)ら、新規なカルシウムチャネル
ブロッカーおよびセロトニンＳ２拮抗薬である(Ｓ)-エモパミルはラットの中大
脳動脈閉塞後の梗塞サイズを著しく減少させる((S)-Emopamil, a Novel Calcium
Channel Blocker and Serotonin S2 Antagonist, Markedly reduces Infarct S
ize Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat)、ニューロロジ
ー(Neurology),1989年,38,1667-1673年)およびナフチドロフリル(クリーグルシ
ュテイン，ジェイ(Krieglstein, J.)ら、ナフチドロフリルは虚血性損傷に対し
てニューロンを保護する(Naftidrofuryl Protects Neurons Against Ischemic D
amage)、ヨーロピアン・ニューロロジー(Eur. Neurology),1989年,29,224-228；
フジクラ，エイチ(Fujikura，H.)ら、セロトニンＳ２拮抗薬であるナフチドロフ
リルはアレチネズミの虚血性ニューロン損傷に対する保護効果を示した(A Serot
onin S2 Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective Effect on Isch
emic Neuronal Damage in the Gerbil)、ブレイン・リサーチ(Brain Res.),1989
年,494,387-390)などの化合物は、脳虚血の動物モデルにおいて神経保護効力を
与える。

【０００９】 DE 4138756は、５-ＨＴ_１Ａ受容体作動薬であるアミノメチルクロマン誘導体
を教示している。かかる誘導体は、カタンセリン、リタンセリンおよび他の４-
フルオロフェニル誘導体などの５-ＨＴ_２受容体拮抗薬の神経保護活性を増強す
る。(ボーデ-グルーエル，ケイ(Bode-Greuel, K.)、コンビナチオン・ミット・
ノイロプロテクチバー・ヴィルクング(Kombination mit Neuroprotektiver Wirk
ung)、独国特許第DE 4,138,756号、5/27/93)。

【００１０】５-ＨＴ_１Ａ作動薬活性を有する化合物であるイプサピロンと、５-ＨＴ_２拮抗
薬活性を有する化合物であるケタンセリンとの同時投与は、虚血の動物モデルに
おいて、いずれかの薬剤単独より良い神経保護を与えた。(ボーデ-グルーエル，
ケイ・エム(Bode-Greuel, K.M.)ら、脳虚血における神経保護薬としてのセロト
ニン(５-ＨＴ_１Ａ)受容体作動薬(Serotonin (5-HT_1A) Receptor Agonists as Ne
uroprotective Agents in Cerebral Ischemia)、ファーマコロジー・オブ・セレ
ブラル・イスキーミャ(Pharmacology of Cerebral Ischemia)中、1990年、クリ
ーグルシュテイン，ジェイ(Krieglstein, J.)およびオーベルピクラー，エイチ(
Oberpichler, H.)編、ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェアラークスゲセルシャ
フト・エム・ゲー・ハー(Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH)、シュ
トゥットガルト(1990年)、第485-491頁)。

【００１１】ある化合物の神経保護活性は、その受容体活性プロファイルの１つより多くの
態様に起因すると考えられる。例えば、ベイ(BAY)R 1531に対する５-ＨＴ_１Ａ作
動薬については、その５-ＨＴ_１Ａ活性ではなく、その神経保護効力に重要な役
割を果たしうる５-ＨＴ_２、Ｄ_２およびσ受容体に対するその低い結合親和性で
あるという仮説が立てられる。ボーデ-グルーエル(Bode-Grueul)、前出。

【００１２】約５〜６００万人のアメリカ人が慢性または急性の神経変性疾患に罹患してい
る。かくして、神経変性状態を治療および予防するのに有効な化合物が必要であ
る。本発明は神経変性障害の治療および予防に有用な薬剤を提供する。

【００１３】（発明の開示）本発明は、Ｎ-[２-[４-(２-ピリミジニル)-１-ピペラジニル]エチル]トリシク
ロ[３.３.１.１３,７]デカン-１-カルボキサミド、すなわちアダタンセリンおよ
びその医薬上許容される塩の新規な治療上の使用に関する。本発明は、かかる治
療を必要とする哺乳動物の慢性および急性の神経変性障害を治療する新規な方法
を提供する。

【００１４】適当な塩は、塩酸、臭化水素酸、スルホン酸、硫酸、リン酸、硝酸、マレイン
酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、メタンスルホン
酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、桂
皮酸、パルミチン酸、イタコン酸およびベンゼンスルホン酸などの医薬上許容さ
れる有機酸および無機酸から形成することができる。

【００１５】また、アダタンセリンおよびその医薬上許容される塩は、慢性の神経障害性ま
たは持続性疼痛として知られる障害に関連するグルタミン酸活性の媒介または阻
害に用いてもよい。

【００１６】米国特許第5,380,725号および米国特許第5,482,940号は、Ｎ-[２-[４-(２-ピ
リミジニル)-１-ピペラジニル]エチル]トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカン-１
-カルボキサミド、すなわちアダタンセリン、それを製造する方法およびそのい
くつかの使用を包含する。開示されている使用は、うつ病、不安、精神病(例え
ば、妄想症および統合失調症)の治療用、過剰な体重の減少用および過剰なエタ
ノール消費の減少用である。これらの特許は出典を示すことにより本明細書の一
部をなす。

【００１７】機能不全的なグルタミン酸放出、特に過剰なグルタミン酸放出は、急性および
慢性の神経変性障害の病態生理学と関連している。アダタンセリンはグルタミン
酸放出を阻害することが見出されており、従って、徴候を改善または除去する急
性および慢性の神経変性障害の治療および予防に有用である。治療上有効量は、
ここで用いるように、ある程度の神経保護を提供するのに、または、神経変性、
慢性疼痛、または過剰もしくは機能不全的なグルタミン酸放出に関連する徴候を
治療、阻害もしくは改善するのに十分な量である。

【００１８】慢性神経変性障害は、例えば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキン
ソン病、癲癇、筋萎縮性側索硬化症、ＡＩＤＳ痴呆症および網膜疾患である。

【００１９】急性神経変性障害としては、脳卒中、頭部または脊髄の外傷、および無酸素症
が挙げられるが、これらに限定されない。

【００２０】脳卒中としては、急性血栓塞栓性脳梗塞、局所虚血および全脳虚血、一過性脳
虚血発作、および脳虚血に伴う他の脳血管問題が挙げられる。

【００２１】他の急性神経変性状態は、頭部外傷、脊髄外傷、一般的な無酸素症、胎児低酸
素症を含む低酸素症、低血糖症、低血圧症、ならびに塞栓、機能亢進および低酸
素症からの処置の間に見られる同様の損傷に関連する。

【００２２】本発明は、外科手術、特に心臓外科手術に間を含むある範囲の出来事、頭蓋出
血の出来事、周産期仮死、心停止、および癲癇の状態、特に脳への血流がある期
間停止する場合にも有用である。

【００２３】慢性の神経障害性または持続性疼痛としては、線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛
、反射性交感神経性ジストロフィーおよび糖尿病性末梢神経障害が挙げられる。

【００２４】治療上有効量のアダタンセリンまたはその医薬上許容される塩は、そのままで
、または従来の医薬用担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与すれば
よい。適用可能な固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充
填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤としても作用しうる１種もしく
はそれ以上の物質またはカプセル化材料を包含することができる。散剤の場合、
担体は細かく粉砕された固形物であり、細かく粉砕された有効成分と混合されて
いる。錠剤の場合、有効成分は必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合
され、所望の形状および寸法に圧縮成形される。粉剤および錠剤は、９９％まで
の有効成分を含有しうる。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム
、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、デキストリン、デン
プン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙
げられる。液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を
調製するのに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶媒、両方の混合物
、または医薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸
濁することができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤
、香味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤
などの他の適当な医薬用添加剤を含有することができる。経口および非経口投与
用の液状担体の適当な例としては、水(特に、上記のような添加剤、例えば、セ
ルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロース溶液ナトリウムを含有
する)、アルコール(例えば、一価アルコールおよび多価アルコール、例えば、グ
リコール)およびそれらの誘導体、ならびに油(例えば、分別ヤシ油および落花生
油)が挙げられる。非経口投与の場合、担体はオレイン酸エチルおよびミリスチ
ン酸イソプロピルなどの油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌の液状組成物に用いられる。無菌の液剤または懸濁剤である
液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下注射により利用すること
ができる。無菌の液剤は、静脈内に投与することもできる。経口投与は、液状ま
たは固形のいずれの組成物形態であってもよい。好ましくは、本発明の化合物を
含有する医薬組成物は、単位剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤である。かか
る形態では、組成物は適当量の有効成分を含有する単位量に細分されている。単
位剤形は、包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル剤、充填
済みシリンジまたは含液薬袋とすることができる。あるいは、単位剤形は、例え
ば、カプセル剤もしくは錠剤それ自体とすることができるか、または、かかる組
成物を適当数だけ包装形態にすることができる。特定の疾患または状態の治療に
用いるべき治療上有効な用量は、担当の医師が主観的に決定しなければならない
。一般的には、ヒトの場合、約１００ｍｇ/日〜約１,５００ｍｇ/日の一日量を
、好ましくは約３００ｍｇ/日〜約１,２００ｍｇ/日、より好ましくは約５００
ｍｇ/日〜約１,０００ｍｇ/日の一日量を投与すればよい。適当な治療上の投与
量を決定するのに関係する変数としては、治療している特定の状態、ならびに患
者の体格、年齢および応答パターンが挙げられる。

【００２５】神経変性障害の治療および予防用の薬剤としてのアダタンセリンおよびその医
薬上許容される塩の有用性は、標準的な実験法で立証される。

【００２６】実施例１ラット海馬スライスにおけるグルタミン酸の虚血性流出の減少アダタンセリンを、ラット海馬スライスにおけるグルタミン酸のアジド誘発虚
血性流出を減少させるその能力について評価した。３種類のクレブス(Krebs)緩
衝液を実験に用いた。正常クレブス緩衝液は、以下のものを含有する溶液から構
成されていた：(１２２ｍＭＮａＣｌ、３ｍＭＫＣｌ、２４ｍＭＮａＨＣＯ_３、１０ｍＭグルコース、０.３１５ｍＭＫ_２ＨＰＯ_４、１.２ｍＭＭｇＳＯ_４、
４ｍＭＣａＣｌ_２)。非グリセミック(aglycemic)クレブス緩衝液は、グルコー
スを加えていないこと以外は、正常緩衝液を同様であった。虚血クレブス緩衝液
は、様々な濃度のアジ化ナトリウム(０〜３０ｍＭ)を含有する非グリセミック溶
液であった。

【００２７】ラット海馬を冷たいプラットフォーム上で切開し、氷冷の酸素処理した正常ク
レブス緩衝液に懸濁した。組織をマクイルワイン(McIlwain)組織チョッパーで３
５０ミクロンにクロスチョップした後、再懸濁し、氷冷の正常クレブス緩衝液で
３回洗浄した。１３０ｍＬの流体中における約８０ｍｇの組織(１つの全海馬)を
ブランデル(Brandel)超灌流装置のウェルに加えた。試料を酸素処理した正常ク
レブス緩衝液で灌流し、０.４ｍＬ/分の流量で３０分間平衡化させた。３つの１
０分画分を採取した後、(アジ化ナトリウムを含有する)虚血クレブス緩衝液の適
用により虚血を誘発させた。次いで、３つのさらに１０分画分を採取した。試験
化合物を調べる実験では、虚血の誘発前に薬物を一度に加えて、非グリセミック
クレブス緩衝液に溶解した。アミノ酸濃度を、０.０５Ｍ酢酸/メタノール勾配を
採用するカタコールアミン(catacholamine)カラム(キーストーン・サイエンティ
フィック(Keystone Scientific)、１５０×３ｍｍ)上での逆相ＨＰＬＣで分析し
た。α-アミノアジピン酸を内部標準として用いた。アミノ酸は、ナフタレン-２
,３-ジカルボキシアルデヒドによる誘導体化および蛍光測定検出(ドーソン，エ
ル・エイ(Dawson, L.A.)ら、レーザー誘起蛍光検出法によるキャピラリー電気泳
動を用いたグルタミン酸およびアスパラギン酸の微小透析測定の向上した時間分
解能(Improved Temporal Resolution of Microdialysis Measurement of Glutam
ate and Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced Flu
orescence Detection)、ジャーナル・オブ・クロマトグラフィー(J. Chromatogr
.)B 1997年,694,1204-1212)により可視化した。最初の３つの平衡化画分のアミ
ノ酸濃度を平均化し、台形法により生成される各々の実験についての曲線下の面
積(ＡＵＣ)を用いて、全てのその後の値をこの平均の百分率として表した。結果
を図１に示す。

【００２８】図１に示すように、アダタンセリンは、ラット海馬スライスにおけるグルタミ
ン酸のアジド誘発虚血性流出を有意に減少させた。１００ｎＭおよび１μＭの濃
度は、グルタミン酸放出をそれぞれ７２％および７１％減少させた。

【００２９】本発明は、その精神および本質的な属性から逸脱することなく、他の特定の形
態で具体化してもよく、従って、本発明の範囲を示すものとしては、上記の発明
の詳細な説明よりむしろ添付の特許請求の範囲を参照すべきである。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、ラット海馬スライスにおけるグルタミン酸のアジド誘発
虚血性放出に対するアダタセリンの効果の概略を示すものである。３種類の濃度
のアダタンセリン、１０(右下がり斜線)、１００(右上がり斜線)および１０００
ｎＭ(格子)の効果を対照(黒塗り)と比較した。１００および１０００ｎＭの濃度
では、グルタミン酸濃度の統計学的に有意な減少(それぞれ、７２％および７１
％)が観察された。

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Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】神経変性障害を治療する方法であって、治療上有効量のアダ
タンセリンまたはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とする患者に投与す
ることからなる方法。
【請求項２】神経変性障害が慢性である請求項１記載の方法。
【請求項３】神経変性障害がアルツハイマー病である請求項２記載の方法
。
【請求項４】神経変性障害がハンチントン病である請求項２記載の方法。
【請求項５】神経変性障害がパーキンソン病である請求項２記載の方法。
【請求項６】神経変性障害がＡＩＤＳ痴呆症である請求項２記載の方法。
【請求項７】神経変性障害が筋萎縮性側索硬化症である請求項２記載の方
法。
【請求項８】神経変性障害が網膜疾患である請求項２記載の方法。
【請求項９】神経変性障害が癲癇である請求項２記載の方法。
【請求項１０】神経変性障害が急性である請求項１記載の方法。
【請求項１１】神経変性障害が脳卒中である請求項１０記載の方法。
【請求項１２】脳卒中が急性血栓塞栓性脳梗塞である請求項１１記載の方
法。
【請求項１３】脳卒中が局所虚血である請求項１１記載の方法。
【請求項１４】脳卒中が全脳虚血である請求項１１記載の方法。
【請求項１５】脳卒中が一過性脳虚血発作である請求項１１記載の方法。
【請求項１６】神経変性障害が脳への血流の長時間停止を伴う外科手術法
から生じる虚血である請求項１０記載の方法。
【請求項１７】神経変性障害が頭部外傷である請求項１０記載の方法。
【請求項１８】神経変性障害が脊髄外傷である請求項１０記載の方法。
【請求項１９】神経変性障害が低酸素症である請求項１０記載の方法。
【請求項２０】低酸素症が胎児低酸素症である請求項１９記載の方法。
【請求項２１】慢性疼痛を治療する方法であって、治療上有効量のアダタ
ンセリンを、それを必要とする患者に投与することからなる方法。
【請求項２２】疼痛が糖尿病性末梢神経障害である請求項２１記載の方法
。
【請求項２３】疼痛が線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛および反射性交感神
経性ジストロフィーから選択される請求項２１記載の方法。
【請求項２４】神経保護の方法であって、治療上有効量のアダタンセリン
を、それを必要とする患者に投与することからなる方法。
【請求項２５】神経変性障害の治療のための医薬品の製造におけるアダタ
ンセリンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２６】神経変性障害が慢性である請求項２５記載の使用。
【請求項２７】神経変性障害がアルツハイマー病、ハンチントン病、パー
キンソン病、ＡＩＤＳ痴呆症、筋萎縮性側索硬化症、網膜疾患または癲癇である
請求項２５または２６記載の使用。
【請求項２８】神経変性障害が急性である請求項２５記載の使用。
【請求項２９】神経変性障害が脳卒中である請求項２８記載の使用。
【請求項３０】脳卒中が急性血栓塞栓性脳梗塞、局所虚血、全脳虚血また
は一過性脳虚血発作である請求項２９記載の方法。
【請求項３１】神経変性障害が脳への血流の長時間停止を伴う外科手術法
から生じる虚血である請求項２８記載の方法。
【請求項３２】神経変性障害が頭部外傷、脊髄外傷または低酸素症である
請求項２８記載の使用。
【請求項３３】低酸素症が胎児低酸素症である請求項３２記載の使用。
【請求項３４】慢性疼痛の治療のための医薬品の製造におけるアダタンセ
リンまたはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項３５】疼痛が糖尿病性末梢神経障害である請求項３４記載の使用
。
【請求項３６】疼痛が線維筋痛症、帯状疱疹後神経痛および反射性交感神
経性ジストロフィーから選択される請求項３４記載の使用。
【請求項３７】神経保護の提供のための医薬品の製造におけるアダタンセ
リンまたはその医薬上許容される塩の使用。