ES2235998T3 - Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. - Google Patents

Abstract

Utilización de adatanserina, o de una sal farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos.

Description

Utilización de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos.

Antecedentes de la invención

El glutamato es el neurotransmisor predominante en el sistema nervioso central y desempeña un importante papel en la neuroplasticidad. Como tal, los niveles extracelulares excesivos de glutamato se han asociado con la fisiopatología tanto de trastornos neurodegenerativos agudos, tales como ictus, ataques isquémicos transitorios y traumatismos espinales/cerebrales, como de trastornos neurodegenerativos crónicos, tales como epilepsia, enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia VIH y enfermedades retinianas (Holt, W.F. et al., Glutamate in Health and Disease: The Role of Inhibitors, en: Neuroprotection in CNS Diseases. Bar, P.R. y Beal, M.F. editores, Marcel Dekker, Inc., New York 1997, páginas 87-199; Engelsen, B.A. et al., Alterations in Excitatory Amino Acid Transmitters in Human Neurological Disease and Neuropathology, en: Neurotoxicity of Excitatory Amino Acids. Guidotti, A., editor, Raven Press Ltd., New York 1990, páginas 311-332; Ince, P.G. et al., The Role of Excitotoxicity in Neurological Disease. Res. Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212; Meldrum, B.S. The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target: Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998, 441-458). Los compuestos que inhiben la liberación del glutamato previsiblemente resultarían útiles en el tratamiento de enfermedades crónicas en las que la disfunción del glutamato desempeña un papel, tales como la neurodegeneración crónica, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia, esquizofrenia, demencia VIH y enfermedades retinianas.

Los compuestos que inhiben o atenúan la liberación del glutamato también representan potenciales agentes neuroprotectores para el tratamiento de la isquemia resultante de ictus, de ataque isquémico transitorio y de traumatismo cerebral/espinal (Koroshetz, W.J. y Moskowitz, M.A., Emerging Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci. 1996, 17, 227-233; Dunn, C.D.R. Stroke: Trends, Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications, Richmond 1995).

La isquemia también puede resultar de la cirugía en la que debe detenerse el flujo sanguíneo durante un periodo de tiempo (por ejemplo, la cirugía de "bypass" quirúrgico) debido a la anoxia e hipoglucemia resultantes (Arrowsmith, J.E. et al., Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass. A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in 171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362 y referencias citadas en dicha obra). Los compuestos que inhiben o atenúan la liberación del glutamato previsiblemente también mostrarán actividad neuroprotectora y antiisquémica bajo estas condiciones.

Se ha descubierto que los niveles excesivos de glutamato están implicados en el dolor neuropático crónico o persistente, incluyendo la fibromialgia, neuralgia postherpética, distrofia simpática refleja y neuropatía periférica diabética. Meldrum, B.S., supra.

Los receptores de la serotonina 5-HT_{1A} están situados en áreas del cerebro que son altamente sensibles a la isquemia, tales como el hipocampo y el córtex cerebral. La activación de este subtipo de receptores resulta en la hiperpolarización neuronal y en una inhibición concomitante de la actividad neuronal (DeVry, J., 5-HT_{1A} Agonists: Recent Developments and Controversial Issues, Psychopharmacology, 1995, 121, 1-26).

Se ha demostrado que los agonistas y agonistas parciales de los receptores 5-HT_{1A} son capaces de atenuar la liberación del glutamato, muy probablemente a través de la activación de los receptores 5-HT_{1A} situados en terminales glutamatérgicos (Matsuyama, S. et al., Regulation of Glutamate Release via NMDA and 5-HT_{1A} Receptors in Guinea Pig Dentate Gyrus. Brain Res. 1996, 728, 175-180). Aunque algunos agonistas y agonistas parciales 5-HT_{1A} se ha demostrado que poseen propiedades neuroprotectoras in vivo (DeVry, J. et al., BAY x 3702, Drugs of the Future 1997, 22, 341-349, y referencias citadas en dicha obra), los agonistas de los receptores 5-HT_{1A} muestran efectos variables sobre la supervivencia neuronal (Bode-Greuel, K.M. et al., Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H., editores, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), páginas 485-491).

También se ha demostrado que algunos antagonistas de la serotonina 5-HT_{2} poseen eficacia neuroprotectora. Compuestos tales como (S)-emopamil (Lin, B.W. et al., (S)-Emopamil Protects against Global Ischemic Brain Injury in Rats. Stroke 1990, 21, 1734-1739; Nakayuama, H. et al., (S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel Blocker and Serotonin S_{2} Antagonist, Markedly reduces Infarct Size Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat. Neurology 1989, 38, 1667-1673) y el naftidrofurilo (Krieglstein, J. et al., Naftidrofuryl Protects Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology 1989, 29, 224-228; Fujikura, H. et al., A Serotonin S_{2} Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbil. Brain Res. 1989, 494, 387-390) proporcionan eficacia neuroprotectora en modelos animales de isquemia cerebral.

La patente DE nº 4138756 enseña que los agonistas de los receptores 5HT_{1A}, derivados aminometilcromano, que potencian la actividad neuroprotectora de los antagonistas de los receptores 5-HT_{2}, tales como cetanserina, ritanserina y otros derivados 4-fluorofenilo (Bode-Greuel, K., Kombination mit Neuroprotektiver Wirkung. Patente alemana nº DE 4.138.756, 27/5/93).

La administración concomitante de ipsapirona, un compuesto que posee actividad agonista 5-HT_{1A}, y de cetanserina, un compuesto que posee actividad antagonista 5-HT_{2}, proporcionó una neuroprotección superior en un modelo animal de isquemia que cualquiera de los agentes por sí solos (Bode-Greuel, K.M. et al., Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), páginas 485-491).

La actividad neuroprotectora de un compuesto puede atribuirse a más de un aspecto de su perfil de actividad como receptor. Por ejemplo, se ha planteado la hipótesis de que para el agonista 5HT_{1A} denominado BAY R 1531, no es su actividad 5HT_{1A} sino su baja afinidad de unión con los receptores 5HT_{2}, D_{2} y sigma, la que podría desempeñar un papel importante en su eficacia neuroprotectora. Bode-Grueul, supra.

Aproximadamente 5 a 6 millones de americanos están afectados por enfermedades neurodegenerativas crónicas o agudas. De esta manera, existe una necesidad de un compuesto efectivo para tratar y prevenir las condiciones neurodegenerativas. La presente invención proporciona un agente útil para el tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos.

Descripción de los dibujos

La figura 1 es una representación esquemática de los efectos de la adatanserina sobre la fluxión isquémica de salida de glutamato inducido por azida en secciones de hipocampo de rata. El efecto de tres concentraciones de adatanserina, 10 (diagonal hacia abajo), 100 (diagonal hacia arriba) y 1.000 nM (cuadriculado) se compararon con un control (negro). A concentraciones de 100 y 1.000 nM se observó una reducción estadísticamente significativa en la concentración de glutamato (72% y 71%, respectivamente).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nuevas utilizaciones terapéuticas de N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxamida, o adatanserina, y de las sales farmacéuticas de los mismos. La presente invención proporciona nuevas utilizaciones de dicho compuesto para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos en un mamífero que necesita dicho tratamiento.

Pueden formarse sales adecuadas a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales como los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfónico, sulfúrico, fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, pamoico, succínico, metanosulfónico, acético, propiónico, tartárico, cítrico, láctico, málico, mandélico, cinámico, palmítico, itacónico y bencenosulfónico.

Las patentes US nº 5.380.725 y nº 5.482.940 cubren N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13.7]decano-1-carboxamida, o adatanserina, los procedimientos para su preparación así como diversas utilizaciones de la misma. Las utilizaciones que se dan a conocer son para el tratamiento de la depresión, de la ansiedad, de psicosis, tales como la paranoia y la esquizofrenia, para la reducción del exceso de peso y para la reducción del consumo excesivo de alcohol.

La liberación disfuncional del glutamato, y en particular la liberación excesiva del glutamato, se asocia con la fisiología patológica de los trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos. Se ha descubierto que la adatanserina inhibe la liberación del glutamato, y en consecuencia, resulta útil en el tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos agudos al mejorar o eliminar los síntomas. Una cantidad terapéuticamente efectiva, tal como se utiliza en la presente memoria, es una cantidad suficiente para proporcionar un grado de neuroprotección, o para tratar, inhibir o mejorar los síntomas asociados con la neurodegeneración o liberación excesiva o disfuncional del glutamato.

Entre los trastornos neurodegenerativos agudos, se incluyen los ictus, los traumatismos espinales o en la cabeza y la asfixia.

El ictus incluye el ictus tromboembólico agudo, la isquemia focal y global, los ataques cerebrales isquémicos transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral.

Otras condiciones neurodegenerativas agudas se asocian con traumatismos en la cabeza, traumatismo espinal, anoxia general, hipoxia, incluyendo la hipoxia fetal, hipoglucemia, hipotensión, así como lesiones similares observadas durante procesos quirúrgicos, tales como embolias, hiperfusión e hipoxia.

La invención instantánea también resulta útil en una variedad de accidentes, incluyendo durante operaciones quirúrgicas, y particularmente durante la cirugía cardíaca, en incidencias de hemorragia craneal, en la asfixia perinatal, en el paro cardíaco, en el estado epiléptico y en la isquemia, especialmente cuando se detiene el flujo sanguíneo hacia el cerebro durante un periodo de tiempo.

Pueden administrarse cantidades terapéuticamente efectivas de adatanserina o de sales farmacéuticas de la misma, oral o parenteralmente, solas o en combinación con portadores farmacéuticos convencionales. Entre los portadores sólidos aplicables pueden incluirse una o más sustancias que además pueden actuar como adyuvantes saborizantes, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión, rellenos, glidantes, agentes de compresión, ligantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales de encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra mezclado con el ingrediente activo finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se mezcla con un portador que presenta las necesarias propiedades de compresión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta el 99% de ingrediente activo. Entre los portadores sólidos adecuados se incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio, talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa, metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona, ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los portadores líquidos pueden utilizarse para preparar soluciones, suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes, agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes, colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u osmorreguladores. Entre los ejemplos adecuados de portadores líquidos para la administración oral o parenteral se incluyen agua (en particular que contenga aditivos tales como los indicados anteriormente, por ejemplo derivados de la celulosa, preferiblemente solución de carboximetil celulosa sódica), alcoholes (incluyendo los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por ejemplo los glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo, aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para la administración parenteral, el portador también puede ser un éster de aceite, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones estériles en forma líquida para la administración parenteral. Las composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o suspensiones estériles, pueden utilizarse mediante, por ejemplo, inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente. La administración oral puede ser en forma de composición líquida o sólida. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que contienen los presentes compuestos se encuentran en forma de dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o como cápsulas. En tal forma, la composición se encuentra subdividida en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de los ingredientes activos. Las formas de dosificación unitaria pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos empaquetados, viales, ampollas, jeringas prerrellenas o sobres que contienen líquidos. Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, una cápsula o tableta propiamente, o puede ser el número apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma empaquetada. La dosis terapéuticamente efectiva a utilizar en el tratamiento de una enfermedad o condición específica debe ser determinada subjetivamente por el médico de cabecera. En general, en el ser humano, puede administrarse una dosis diaria comprendida entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1.500 mg al día, preferiblemente entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente 1.200 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 500 mg y 1.000 mg al día. Las variables implicadas en la determinación de una dosis terapéutica apropiada incluyen la condición o condiciones específicas bajo tratamiento y el tamaño, edad y patrón de respuesta del paciente.

La utilidad de la adatanserina y de las sales farmacéuticas de la misma como agentes para el tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos se demuestra mediante procedimientos experimentales estándares.

Ejemplo 1 Reducción de la fluxión isquémica de glutamato en secciones de hipocampo de rata

Se evaluó la capacidad de la adatanserina de reducir la fluxión isquémica de glutamato inducido por azida en secciones de hipocampo de rata. En los experimentos se utilizaron tres tampones de Krebs. El tampón de Krebs normal consistía en una solución que contenía lo siguiente: (NaCl 122 mM, KCl 3 mM, NaHCO_{3} 24 mM, glucosa 10 mM, K_{2}HPO_{4} 0,315 mM, MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 4 mM). El tampón de Krebs aglucémico era similar al tampón normal con la excepción de que no se había añadido glucosa. El tampón de Krebs isquémico era la solución aglucémica con un contenido de concentración variable de azida sódica (comprendido entre 0 y 30 mM).

Se diseccionaron hipocampos de rata en una plataforma fría y se suspendieron en tampón de Krebs normal oxigenado y helado. El tejido se troceó a 350 micrómetros en un triturador de tejidos Mcllwain, después se resuspendió y se lavó tres veces con tampón de Krebs normal helado. Se añadieron aproximadamente 80 mg de tejido (un hipocampo entero) en 130 ml de líquido a un pocillo en un aparato de superperfusión de Brandel. Las muestras se perfundieron con tampón de Krebs normal oxigenado y se dejaron equilibrar durante 30 minutos a un caudal de 0,4 ml/minuto. Se recogieron tres fracciones de 10 minutos y después se indujo isquemia mediante la aplicación de tampón de Krebs isquémico (con azida sódica). A continuación se recogieron tres fracciones adicionales de 10 minutos. Para los experimentos en los que se examinaba el compuesto de prueba, se añadió fármaco un fracción antes de la inducción de isquemia disuelto en tampón de Krebs aglucémico. Se analizaron las concentraciones de aminoácidos mediante HPLC en fase inversa en una columna con catecolamina (Keystone Scientific, 150 x 3 mm) utilizando un gradiente de acetato/metanol 0,05 M. Se utilizó ácido alfa-aminoadípico como estándar interno. Los aminoácidos se visualizaron mediante derivatización con naftaleno-2,3-dicarboxaldehído y detección fluorimétrica (Dawson, L.A. et al., Improved Temporal Resolution of Microdialysis Measurement of Glutamate and Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced Fluorescence Detection. J. Chromatogr. B 1997, 694, 1204-1212). Se calculó la media de las concentraciones de aminoácidos de las tres primeras fracciones de equilibración y todos los valores posteriores se expresaron como porcentaje de esta media utilizando el área bajo la curva (AUC) para cada experimento individual según fue generado mediante el método del trapezoide. Los resultados se presentan en la figura
1.

Tal como se muestra en la figura 1, la adatanserina redujo significativamente la fluxión isquémica de glutamato inducida por azida en secciones de hipocampo de rata. Las concentraciones de 100 nM y 1 \muM redujeron la liberación del glutamato en el 72% y el 71%, respectivamente.

Claims (6)

1. Utilización de adatanserina, o de una sal farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos.

2. Utilización según la reivindicación 1, en la que el trastorno neurodegenerativo es un ictus.

3. Utilización según la reivindicación 2, en la que el ictus es un ictus tromboembólico agudo, isquemia focal, isquemia global o un ataque isquémico transitorio.

4. Utilización según la reivindicación 1, en la que el trastorno neurodegenerativo es isquemia resultante de una técnica quirúrgica que implica la detención prolongada del flujo sanguíneo hacia el cerebro.

5. Utilización según la reivindicación 1, en la que el trastorno neurodegenerativo es un traumatismo en la cabeza, un traumatismo espinal o la hipoxia.

6. Utilización según la reivindicación 5, en la que la hipoxia es la hipoxia fetal.