ES2235998T3 - Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. - Google Patents
Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos.Info
- Publication number
- ES2235998T3 ES2235998T3 ES00979157T ES00979157T ES2235998T3 ES 2235998 T3 ES2235998 T3 ES 2235998T3 ES 00979157 T ES00979157 T ES 00979157T ES 00979157 T ES00979157 T ES 00979157T ES 2235998 T3 ES2235998 T3 ES 2235998T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- treatment
- glutamate
- use according
- ischemia
- stroke
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 title description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- HPFLVTSWRFCPCV-UHFFFAOYSA-N adatanserin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C(=O)NCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 HPFLVTSWRFCPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229950008881 adatanserin Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006893 Fetal Hypoxia Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 22
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 7
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 7
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 6
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 102000017911 HTR1A Human genes 0.000 description 4
- 101150015707 HTR1A gene Proteins 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229950009967 emopamil Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- -1 (S) -emopamil (Lin Chemical class 0.000 description 2
- OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoadipic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC(O)=O OYIFNHCXNCRBQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022738 5-hydroxytryptamine receptor 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710138638 5-hydroxytryptamine receptor 1A Proteins 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 2
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 2
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 description 2
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N Naftidrofuryl Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CC(C(=O)OCCN(CC)CC)CC1CCCO1 KBAFPSLPKGSANY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 2
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 2
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001132 naftidrofuryl Drugs 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N undecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCC(N)=O FKVMWDZRDMCIAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 1,1-dioxo-2-[4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzothiazol-3-one Chemical compound O=S1(=O)C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCCCN(CC1)CCN1C1=NC=CC=N1 TZJUVVIWVWFLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-N-(1,2-diphenylpropan-2-yl)acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)(NC(=O)CN)CC1=CC=CC=C1 YSGASDXSLKIKOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-chromen-2-ylmethanamine Chemical class C1=CC=C2OC(CN)CCC2=C1 BSRHATGBRQMDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100283604 Caenorhabditis elegans pigk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 description 1
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000005251 capillar electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000006726 chronic neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000003492 excitotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000063 excitotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000000848 glutamatergic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950003599 ipsapirone Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000001499 laser induced fluorescence spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 1
- ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,3-dicarbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C=C(C=O)C(C=O)=CC2=C1 ZIPLKLQPLOWLTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 230000006576 neuronal survival Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012057 packaged powder Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000009984 peri-natal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229950000659 remacemide Drugs 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 1
- 239000003723 serotonin 1A agonist Substances 0.000 description 1
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108010085082 sigma receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Processing Of Meat And Fish (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Abstract
Utilización de adatanserina, o de una sal farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos.
Description
Utilización de adatanserina para el tratamiento
de los trastornos degenerativos agudos.
El glutamato es el neurotransmisor predominante
en el sistema nervioso central y desempeña un importante papel en la
neuroplasticidad. Como tal, los niveles extracelulares excesivos de
glutamato se han asociado con la fisiopatología tanto de trastornos
neurodegenerativos agudos, tales como ictus, ataques isquémicos
transitorios y traumatismos espinales/cerebrales, como de trastornos
neurodegenerativos crónicos, tales como epilepsia, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia VIH y enfermedades
retinianas (Holt, W.F. et al., Glutamate in Health and
Disease: The Role of Inhibitors, en: Neuroprotection in CNS
Diseases. Bar, P.R. y Beal, M.F. editores, Marcel Dekker, Inc.,
New York 1997, páginas 87-199; Engelsen, B.A. et
al., Alterations in Excitatory Amino Acid Transmitters in Human
Neurological Disease and Neuropathology, en: Neurotoxicity of
Excitatory Amino Acids. Guidotti, A., editor, Raven Press Ltd.,
New York 1990, páginas 311-332; Ince, P.G. et
al., The Role of Excitotoxicity in Neurological Disease. Res.
Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212;
Meldrum, B.S. The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target:
Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998,
441-458). Los compuestos que inhiben la liberación
del glutamato previsiblemente resultarían útiles en el tratamiento
de enfermedades crónicas en las que la disfunción del glutamato
desempeña un papel, tales como la neurodegeneración crónica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia,
esquizofrenia, demencia VIH y enfermedades retinianas.
Los compuestos que inhiben o atenúan la
liberación del glutamato también representan potenciales agentes
neuroprotectores para el tratamiento de la isquemia resultante de
ictus, de ataque isquémico transitorio y de traumatismo
cerebral/espinal (Koroshetz, W.J. y Moskowitz, M.A., Emerging
Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci.
1996, 17, 227-233; Dunn, C.D.R. Stroke: Trends,
Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications,
Richmond 1995).
La isquemia también puede resultar de la cirugía
en la que debe detenerse el flujo sanguíneo durante un periodo de
tiempo (por ejemplo, la cirugía de "bypass" quirúrgico) debido
a la anoxia e hipoglucemia resultantes (Arrowsmith, J.E. et
al., Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass.
A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in
171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362 y
referencias citadas en dicha obra). Los compuestos que inhiben o
atenúan la liberación del glutamato previsiblemente también
mostrarán actividad neuroprotectora y antiisquémica bajo estas
condiciones.
Se ha descubierto que los niveles excesivos de
glutamato están implicados en el dolor neuropático crónico o
persistente, incluyendo la fibromialgia, neuralgia postherpética,
distrofia simpática refleja y neuropatía periférica diabética.
Meldrum, B.S., supra.
Los receptores de la serotonina
5-HT_{1A} están situados en áreas del cerebro que
son altamente sensibles a la isquemia, tales como el hipocampo y el
córtex cerebral. La activación de este subtipo de receptores
resulta en la hiperpolarización neuronal y en una inhibición
concomitante de la actividad neuronal (DeVry, J.,
5-HT_{1A} Agonists: Recent Developments and
Controversial Issues, Psychopharmacology, 1995, 121,
1-26).
Se ha demostrado que los agonistas y agonistas
parciales de los receptores 5-HT_{1A} son capaces
de atenuar la liberación del glutamato, muy probablemente a través
de la activación de los receptores 5-HT_{1A}
situados en terminales glutamatérgicos (Matsuyama, S. et
al., Regulation of Glutamate Release via NMDA and
5-HT_{1A} Receptors in Guinea Pig Dentate Gyrus.
Brain Res. 1996, 728, 175-180). Aunque
algunos agonistas y agonistas parciales 5-HT_{1A}
se ha demostrado que poseen propiedades neuroprotectoras in
vivo (DeVry, J. et al., BAY x 3702, Drugs of the
Future 1997, 22, 341-349, y referencias citadas
en dicha obra), los agonistas de los receptores
5-HT_{1A} muestran efectos variables sobre la
supervivencia neuronal (Bode-Greuel, K.M. et
al., Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists
as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology
of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H.,
editores, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart
(1990), páginas 485-491).
También se ha demostrado que algunos antagonistas
de la serotonina 5-HT_{2} poseen eficacia
neuroprotectora. Compuestos tales como (S)-emopamil
(Lin, B.W. et al., (S)-Emopamil Protects
against Global Ischemic Brain Injury in Rats. Stroke 1990,
21, 1734-1739; Nakayuama, H. et al.,
(S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel Blocker and
Serotonin S_{2} Antagonist, Markedly reduces Infarct Size
Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat.
Neurology 1989, 38, 1667-1673) y el
naftidrofurilo (Krieglstein, J. et al., Naftidrofuryl
Protects Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology
1989, 29, 224-228; Fujikura, H. et al., A
Serotonin S_{2} Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective
Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbil. Brain Res.
1989, 494, 387-390) proporcionan eficacia
neuroprotectora en modelos animales de isquemia cerebral.
La patente DE nº 4138756 enseña que los agonistas
de los receptores 5HT_{1A}, derivados aminometilcromano, que
potencian la actividad neuroprotectora de los antagonistas de los
receptores 5-HT_{2}, tales como cetanserina,
ritanserina y otros derivados 4-fluorofenilo
(Bode-Greuel, K., Kombination mit Neuroprotektiver
Wirkung. Patente alemana nº DE 4.138.756, 27/5/93).
La administración concomitante de ipsapirona, un
compuesto que posee actividad agonista 5-HT_{1A},
y de cetanserina, un compuesto que posee actividad antagonista
5-HT_{2}, proporcionó una neuroprotección superior
en un modelo animal de isquemia que cualquiera de los agentes por
sí solos (Bode-Greuel, K.M. et al.,
Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists as
Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology of
Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H., ed.,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990),
páginas 485-491).
La actividad neuroprotectora de un compuesto
puede atribuirse a más de un aspecto de su perfil de actividad como
receptor. Por ejemplo, se ha planteado la hipótesis de que para el
agonista 5HT_{1A} denominado BAY R 1531, no es su actividad
5HT_{1A} sino su baja afinidad de unión con los receptores
5HT_{2}, D_{2} y sigma, la que podría desempeñar un papel
importante en su eficacia neuroprotectora.
Bode-Grueul, supra.
Aproximadamente 5 a 6 millones de americanos
están afectados por enfermedades neurodegenerativas crónicas o
agudas. De esta manera, existe una necesidad de un compuesto
efectivo para tratar y prevenir las condiciones neurodegenerativas.
La presente invención proporciona un agente útil para el
tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos.
La figura 1 es una representación esquemática de
los efectos de la adatanserina sobre la fluxión isquémica de salida
de glutamato inducido por azida en secciones de hipocampo de rata.
El efecto de tres concentraciones de adatanserina, 10 (diagonal
hacia abajo), 100 (diagonal hacia arriba) y 1.000 nM (cuadriculado)
se compararon con un control (negro). A concentraciones de 100 y
1.000 nM se observó una reducción estadísticamente significativa en
la concentración de glutamato (72% y 71%, respectivamente).
La presente invención se refiere a nuevas
utilizaciones terapéuticas de
N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxamida,
o adatanserina, y de las sales farmacéuticas de los mismos. La
presente invención proporciona nuevas utilizaciones de dicho
compuesto para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
agudos en un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Pueden formarse sales adecuadas a partir de
ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales
como los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfónico, sulfúrico,
fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico,
pamoico, succínico, metanosulfónico, acético, propiónico, tartárico,
cítrico, láctico, málico, mandélico, cinámico, palmítico, itacónico
y bencenosulfónico.
Las patentes US nº 5.380.725 y nº 5.482.940
cubren
N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13.7]decano-1-carboxamida,
o adatanserina, los procedimientos para su preparación así como
diversas utilizaciones de la misma. Las utilizaciones que se dan a
conocer son para el tratamiento de la depresión, de la ansiedad, de
psicosis, tales como la paranoia y la esquizofrenia, para la
reducción del exceso de peso y para la reducción del consumo
excesivo de alcohol.
La liberación disfuncional del glutamato, y en
particular la liberación excesiva del glutamato, se asocia con la
fisiología patológica de los trastornos neurodegenerativos agudos y
crónicos. Se ha descubierto que la adatanserina inhibe la
liberación del glutamato, y en consecuencia, resulta útil en el
tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos agudos
al mejorar o eliminar los síntomas. Una cantidad terapéuticamente
efectiva, tal como se utiliza en la presente memoria, es una
cantidad suficiente para proporcionar un grado de neuroprotección,
o para tratar, inhibir o mejorar los síntomas asociados con la
neurodegeneración o liberación excesiva o disfuncional del
glutamato.
Entre los trastornos neurodegenerativos agudos,
se incluyen los ictus, los traumatismos espinales o en la cabeza y
la asfixia.
El ictus incluye el ictus tromboembólico agudo,
la isquemia focal y global, los ataques cerebrales isquémicos
transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de
isquemia cerebral.
Otras condiciones neurodegenerativas agudas se
asocian con traumatismos en la cabeza, traumatismo espinal, anoxia
general, hipoxia, incluyendo la hipoxia fetal, hipoglucemia,
hipotensión, así como lesiones similares observadas durante
procesos quirúrgicos, tales como embolias, hiperfusión e
hipoxia.
La invención instantánea también resulta útil en
una variedad de accidentes, incluyendo durante operaciones
quirúrgicas, y particularmente durante la cirugía cardíaca, en
incidencias de hemorragia craneal, en la asfixia perinatal, en el
paro cardíaco, en el estado epiléptico y en la isquemia,
especialmente cuando se detiene el flujo sanguíneo hacia el cerebro
durante un periodo de tiempo.
Pueden administrarse cantidades terapéuticamente
efectivas de adatanserina o de sales farmacéuticas de la misma, oral
o parenteralmente, solas o en combinación con portadores
farmacéuticos convencionales. Entre los portadores sólidos
aplicables pueden incluirse una o más sustancias que además pueden
actuar como adyuvantes saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
agentes de suspensión, rellenos, glidantes, agentes de compresión,
ligantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales de
encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente
dividido que se encuentra mezclado con el ingrediente activo
finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se
mezcla con un portador que presenta las necesarias propiedades de
compresión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta el 99%
de ingrediente activo. Entre los portadores sólidos adecuados se
incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio,
talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona,
ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los
portadores líquidos pueden utilizarse para preparar soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un
portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un
disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas
farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como
solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes,
agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes,
colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Entre los ejemplos adecuados de portadores
líquidos para la administración oral o parenteral se incluyen agua
(en particular que contenga aditivos tales como los indicados
anteriormente, por ejemplo derivados de la celulosa, preferiblemente
solución de carboximetil celulosa sódica), alcoholes (incluyendo
los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por
ejemplo los glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo,
aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para la
administración parenteral, el portador también puede ser un éster de
aceite, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los
portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones
estériles en forma líquida para la administración parenteral. Las
composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o
suspensiones estériles, pueden utilizarse mediante, por ejemplo,
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente.
La administración oral puede ser en forma de composición líquida o
sólida. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que
contienen los presentes compuestos se encuentran en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o como cápsulas. En
tal forma, la composición se encuentra subdividida en dosis
unitarias que contienen cantidades apropiadas de los ingredientes
activos. Las formas de dosificación unitaria pueden ser
composiciones envasadas, por ejemplo polvos empaquetados, viales,
ampollas, jeringas prerrellenas o sobres que contienen líquidos.
Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser, por
ejemplo, una cápsula o tableta propiamente, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma
empaquetada. La dosis terapéuticamente efectiva a utilizar en el
tratamiento de una enfermedad o condición específica debe ser
determinada subjetivamente por el médico de cabecera. En general, en
el ser humano, puede administrarse una dosis diaria comprendida
entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1.500 mg al día,
preferiblemente entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente
1.200 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 500 mg y
1.000 mg al día. Las variables implicadas en la determinación de
una dosis terapéutica apropiada incluyen la condición o condiciones
específicas bajo tratamiento y el tamaño, edad y patrón de respuesta
del paciente.
La utilidad de la adatanserina y de las sales
farmacéuticas de la misma como agentes para el tratamiento y
prevención de los trastornos neurodegenerativos se demuestra
mediante procedimientos experimentales estándares.
Se evaluó la capacidad de la adatanserina de
reducir la fluxión isquémica de glutamato inducido por azida en
secciones de hipocampo de rata. En los experimentos se utilizaron
tres tampones de Krebs. El tampón de Krebs normal consistía en una
solución que contenía lo siguiente: (NaCl 122 mM, KCl 3 mM,
NaHCO_{3} 24 mM, glucosa 10 mM, K_{2}HPO_{4} 0,315 mM,
MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 4 mM). El tampón de Krebs aglucémico
era similar al tampón normal con la excepción de que no se había
añadido glucosa. El tampón de Krebs isquémico era la solución
aglucémica con un contenido de concentración variable de azida
sódica (comprendido entre 0 y 30 mM).
Se diseccionaron hipocampos de rata en una
plataforma fría y se suspendieron en tampón de Krebs normal
oxigenado y helado. El tejido se troceó a 350 micrómetros en un
triturador de tejidos Mcllwain, después se resuspendió y se lavó
tres veces con tampón de Krebs normal helado. Se añadieron
aproximadamente 80 mg de tejido (un hipocampo entero) en 130 ml de
líquido a un pocillo en un aparato de superperfusión de Brandel.
Las muestras se perfundieron con tampón de Krebs normal oxigenado y
se dejaron equilibrar durante 30 minutos a un caudal de 0,4
ml/minuto. Se recogieron tres fracciones de 10 minutos y después se
indujo isquemia mediante la aplicación de tampón de Krebs isquémico
(con azida sódica). A continuación se recogieron tres fracciones
adicionales de 10 minutos. Para los experimentos en los que se
examinaba el compuesto de prueba, se añadió fármaco un fracción
antes de la inducción de isquemia disuelto en tampón de Krebs
aglucémico. Se analizaron las concentraciones de aminoácidos
mediante HPLC en fase inversa en una columna con catecolamina
(Keystone Scientific, 150 x 3 mm) utilizando un gradiente de
acetato/metanol 0,05 M. Se utilizó ácido
alfa-aminoadípico como estándar interno. Los
aminoácidos se visualizaron mediante derivatización con
naftaleno-2,3-dicarboxaldehído y
detección fluorimétrica (Dawson, L.A. et al., Improved
Temporal Resolution of Microdialysis Measurement of Glutamate and
Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced
Fluorescence Detection. J. Chromatogr. B 1997, 694,
1204-1212). Se calculó la media de las
concentraciones de aminoácidos de las tres primeras fracciones de
equilibración y todos los valores posteriores se expresaron como
porcentaje de esta media utilizando el área bajo la curva (AUC)
para cada experimento individual según fue generado mediante el
método del trapezoide. Los resultados se presentan en la
figura
1.
1.
Tal como se muestra en la figura 1, la
adatanserina redujo significativamente la fluxión isquémica de
glutamato inducida por azida en secciones de hipocampo de rata. Las
concentraciones de 100 nM y 1 \muM redujeron la liberación del
glutamato en el 72% y el 71%, respectivamente.
Claims (6)
1. Utilización de adatanserina, o de una sal
farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
agudos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es un ictus.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el ictus es un ictus tromboembólico agudo, isquemia focal,
isquemia global o un ataque isquémico transitorio.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es isquemia resultante de una
técnica quirúrgica que implica la detención prolongada del flujo
sanguíneo hacia el cerebro.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es un traumatismo en la cabeza,
un traumatismo espinal o la hipoxia.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que la hipoxia es la hipoxia fetal.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US43921999A | 1999-11-12 | 1999-11-12 | |
US439219 | 1999-11-12 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2235998T3 true ES2235998T3 (es) | 2005-07-16 |
Family
ID=23743796
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00979157T Expired - Lifetime ES2235998T3 (es) | 1999-11-12 | 2000-11-10 | Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1242089B1 (es) |
JP (1) | JP2003513915A (es) |
KR (1) | KR100757226B1 (es) |
CN (1) | CN100469368C (es) |
AT (1) | ATE291919T1 (es) |
AU (1) | AU773733B2 (es) |
BR (1) | BR0015523A (es) |
CA (1) | CA2390797A1 (es) |
CZ (1) | CZ298535B6 (es) |
DE (1) | DE60019166T2 (es) |
EA (1) | EA006099B1 (es) |
ES (1) | ES2235998T3 (es) |
HK (1) | HK1046505B (es) |
HU (1) | HUP0301847A3 (es) |
IL (1) | IL149264A0 (es) |
MX (1) | MXPA02004654A (es) |
NO (1) | NO322371B1 (es) |
NZ (1) | NZ518814A (es) |
PL (1) | PL355014A1 (es) |
PT (1) | PT1242089E (es) |
WO (1) | WO2001034136A2 (es) |
ZA (1) | ZA200204682B (es) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2235998T3 (es) * | 1999-11-12 | 2005-07-16 | Wyeth | Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. |
WO2009082268A2 (ru) | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5441961A (en) * | 1992-08-27 | 1995-08-15 | Eli Lilly And Company | Substituted cyclo or bicycloalkylamides of (8β)-6-(substituted) ergolines |
US5877173A (en) * | 1996-08-28 | 1999-03-02 | Washington University | Preventing neuronal degeneration in Alzheimer's disease |
US5902815A (en) * | 1996-09-03 | 1999-05-11 | Washington University | Use of 5HT-2A serotonin agonists to prevent adverse effects of NMDA receptor hypofunction |
ES2235998T3 (es) * | 1999-11-12 | 2005-07-16 | Wyeth | Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. |
-
2000
- 2000-11-10 ES ES00979157T patent/ES2235998T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-10 BR BR0015523-3A patent/BR0015523A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-10 AT AT00979157T patent/ATE291919T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 HU HU0301847A patent/HUP0301847A3/hu unknown
- 2000-11-10 CZ CZ20021629A patent/CZ298535B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 CA CA002390797A patent/CA2390797A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-10 JP JP2001536136A patent/JP2003513915A/ja not_active Withdrawn
- 2000-11-10 PL PL00355014A patent/PL355014A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 EP EP00979157A patent/EP1242089B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-10 WO PCT/US2000/030973 patent/WO2001034136A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-10 EA EA200200559A patent/EA006099B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 KR KR1020027006067A patent/KR100757226B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-11-10 MX MXPA02004654A patent/MXPA02004654A/es active IP Right Grant
- 2000-11-10 NZ NZ518814A patent/NZ518814A/en unknown
- 2000-11-10 DE DE60019166T patent/DE60019166T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-10 PT PT00979157T patent/PT1242089E/pt unknown
- 2000-11-10 IL IL14926400A patent/IL149264A0/xx unknown
- 2000-11-10 AU AU16567/01A patent/AU773733B2/en not_active Ceased
- 2000-11-10 EP EP05001510A patent/EP1547597A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-10 CN CNB008156085A patent/CN100469368C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-05-07 NO NO20022187A patent/NO322371B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-11 ZA ZA200204682A patent/ZA200204682B/en unknown
- 2002-11-08 HK HK02108123.1A patent/HK1046505B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE60009697T2 (de) | Verwendung von 1-[4-(5-cyanoindol-3yl)butyl]-4-(2-carbamoylbenzofuran-5-yl)piperazin und dessen physiologisch akzeptablen salzen zur behandlung von bipolaren krankheiten und manie | |
SK78795A3 (en) | Application of lamotrigine in the treatment of neurological lesions related to traumatic injuries | |
JP6986521B2 (ja) | 頭痛の予防的治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
MX2014015310A (es) | Agente profilactico y/o terapeutico para el deterioro cognoscitivo leve. | |
US11571410B2 (en) | Use of carbamate compounds for prevention, alleviation or treatment of bipolar disorder | |
ES2235998T3 (es) | Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. | |
JP2717844B2 (ja) | 新規な治療用医薬組成物 | |
JPH07505608A (ja) | インターロイキン−1阻害化合物による神経病学的状態の治療 | |
CZ285633B6 (cs) | Použití indolových derivátů pro výrobu léčiv a farmaceutický prostředek | |
PT1658062E (pt) | Derivados de alfa-amino amida úteis como agentes antiinflamatórios | |
JP7417595B2 (ja) | てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
BR112019026660A2 (pt) | tratamento para a enxaqueca | |
ES2249616T3 (es) | Citidina-fosfocolina para el tratamiento de la neuropatia diabetica. | |
US20030092753A1 (en) | Methods for the treatment and prevention of neurodegenerative conditions | |
RU2772278C2 (ru) | Лечение мигрени | |
JP2003504396A (ja) | マクロライド化合物の新規用途 | |
CA3112166A1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
JPS6019713A (ja) | γ−アミノ酪酸又はその誘導体を主有効成分として含有する血管性頭痛及び二日酔治療薬 | |
MXPA06002189A (es) | Derivados de alfa-aminoamida utiles como agentes antiinflamatorios |