ES2235998T3 - Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos. - Google Patents
Utilizacion de adatanserina para el tratamiento de los trastornos degenerativos agudos.Info
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Abstract
Utilización de adatanserina, o de una sal farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos agudos.
Description
Utilización de adatanserina para el tratamiento
de los trastornos degenerativos agudos.
El glutamato es el neurotransmisor predominante
en el sistema nervioso central y desempeña un importante papel en la
neuroplasticidad. Como tal, los niveles extracelulares excesivos de
glutamato se han asociado con la fisiopatología tanto de trastornos
neurodegenerativos agudos, tales como ictus, ataques isquémicos
transitorios y traumatismos espinales/cerebrales, como de trastornos
neurodegenerativos crónicos, tales como epilepsia, enfermedad de
Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de
Huntington, enfermedad de Parkinson, demencia VIH y enfermedades
retinianas (Holt, W.F. et al., Glutamate in Health and
Disease: The Role of Inhibitors, en: Neuroprotection in CNS
Diseases. Bar, P.R. y Beal, M.F. editores, Marcel Dekker, Inc.,
New York 1997, páginas 87-199; Engelsen, B.A. et
al., Alterations in Excitatory Amino Acid Transmitters in Human
Neurological Disease and Neuropathology, en: Neurotoxicity of
Excitatory Amino Acids. Guidotti, A., editor, Raven Press Ltd.,
New York 1990, páginas 311-332; Ince, P.G. et
al., The Role of Excitotoxicity in Neurological Disease. Res.
Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212;
Meldrum, B.S. The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target:
Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998,
441-458). Los compuestos que inhiben la liberación
del glutamato previsiblemente resultarían útiles en el tratamiento
de enfermedades crónicas en las que la disfunción del glutamato
desempeña un papel, tales como la neurodegeneración crónica,
enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, epilepsia,
esquizofrenia, demencia VIH y enfermedades retinianas.
Los compuestos que inhiben o atenúan la
liberación del glutamato también representan potenciales agentes
neuroprotectores para el tratamiento de la isquemia resultante de
ictus, de ataque isquémico transitorio y de traumatismo
cerebral/espinal (Koroshetz, W.J. y Moskowitz, M.A., Emerging
Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci.
1996, 17, 227-233; Dunn, C.D.R. Stroke: Trends,
Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications,
Richmond 1995).
La isquemia también puede resultar de la cirugía
en la que debe detenerse el flujo sanguíneo durante un periodo de
tiempo (por ejemplo, la cirugía de "bypass" quirúrgico) debido
a la anoxia e hipoglucemia resultantes (Arrowsmith, J.E. et
al., Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass.
A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in
171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362 y
referencias citadas en dicha obra). Los compuestos que inhiben o
atenúan la liberación del glutamato previsiblemente también
mostrarán actividad neuroprotectora y antiisquémica bajo estas
condiciones.
Se ha descubierto que los niveles excesivos de
glutamato están implicados en el dolor neuropático crónico o
persistente, incluyendo la fibromialgia, neuralgia postherpética,
distrofia simpática refleja y neuropatía periférica diabética.
Meldrum, B.S., supra.
Los receptores de la serotonina
5-HT_{1A} están situados en áreas del cerebro que
son altamente sensibles a la isquemia, tales como el hipocampo y el
córtex cerebral. La activación de este subtipo de receptores
resulta en la hiperpolarización neuronal y en una inhibición
concomitante de la actividad neuronal (DeVry, J.,
5-HT_{1A} Agonists: Recent Developments and
Controversial Issues, Psychopharmacology, 1995, 121,
1-26).
Se ha demostrado que los agonistas y agonistas
parciales de los receptores 5-HT_{1A} son capaces
de atenuar la liberación del glutamato, muy probablemente a través
de la activación de los receptores 5-HT_{1A}
situados en terminales glutamatérgicos (Matsuyama, S. et
al., Regulation of Glutamate Release via NMDA and
5-HT_{1A} Receptors in Guinea Pig Dentate Gyrus.
Brain Res. 1996, 728, 175-180). Aunque
algunos agonistas y agonistas parciales 5-HT_{1A}
se ha demostrado que poseen propiedades neuroprotectoras in
vivo (DeVry, J. et al., BAY x 3702, Drugs of the
Future 1997, 22, 341-349, y referencias citadas
en dicha obra), los agonistas de los receptores
5-HT_{1A} muestran efectos variables sobre la
supervivencia neuronal (Bode-Greuel, K.M. et
al., Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists
as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology
of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H.,
editores, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart
(1990), páginas 485-491).
También se ha demostrado que algunos antagonistas
de la serotonina 5-HT_{2} poseen eficacia
neuroprotectora. Compuestos tales como (S)-emopamil
(Lin, B.W. et al., (S)-Emopamil Protects
against Global Ischemic Brain Injury in Rats. Stroke 1990,
21, 1734-1739; Nakayuama, H. et al.,
(S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel Blocker and
Serotonin S_{2} Antagonist, Markedly reduces Infarct Size
Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat.
Neurology 1989, 38, 1667-1673) y el
naftidrofurilo (Krieglstein, J. et al., Naftidrofuryl
Protects Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology
1989, 29, 224-228; Fujikura, H. et al., A
Serotonin S_{2} Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective
Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbil. Brain Res.
1989, 494, 387-390) proporcionan eficacia
neuroprotectora en modelos animales de isquemia cerebral.
La patente DE nº 4138756 enseña que los agonistas
de los receptores 5HT_{1A}, derivados aminometilcromano, que
potencian la actividad neuroprotectora de los antagonistas de los
receptores 5-HT_{2}, tales como cetanserina,
ritanserina y otros derivados 4-fluorofenilo
(Bode-Greuel, K., Kombination mit Neuroprotektiver
Wirkung. Patente alemana nº DE 4.138.756, 27/5/93).
La administración concomitante de ipsapirona, un
compuesto que posee actividad agonista 5-HT_{1A},
y de cetanserina, un compuesto que posee actividad antagonista
5-HT_{2}, proporcionó una neuroprotección superior
en un modelo animal de isquemia que cualquiera de los agentes por
sí solos (Bode-Greuel, K.M. et al.,
Serotonin (5-HT_{1A}) Receptor Agonists as
Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia, en: Pharmacology of
Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. y Oberpichler, H., ed.,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990),
páginas 485-491).
La actividad neuroprotectora de un compuesto
puede atribuirse a más de un aspecto de su perfil de actividad como
receptor. Por ejemplo, se ha planteado la hipótesis de que para el
agonista 5HT_{1A} denominado BAY R 1531, no es su actividad
5HT_{1A} sino su baja afinidad de unión con los receptores
5HT_{2}, D_{2} y sigma, la que podría desempeñar un papel
importante en su eficacia neuroprotectora.
Bode-Grueul, supra.
Aproximadamente 5 a 6 millones de americanos
están afectados por enfermedades neurodegenerativas crónicas o
agudas. De esta manera, existe una necesidad de un compuesto
efectivo para tratar y prevenir las condiciones neurodegenerativas.
La presente invención proporciona un agente útil para el
tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos.
La figura 1 es una representación esquemática de
los efectos de la adatanserina sobre la fluxión isquémica de salida
de glutamato inducido por azida en secciones de hipocampo de rata.
El efecto de tres concentraciones de adatanserina, 10 (diagonal
hacia abajo), 100 (diagonal hacia arriba) y 1.000 nM (cuadriculado)
se compararon con un control (negro). A concentraciones de 100 y
1.000 nM se observó una reducción estadísticamente significativa en
la concentración de glutamato (72% y 71%, respectivamente).
La presente invención se refiere a nuevas
utilizaciones terapéuticas de
N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13,7]decano-1-carboxamida,
o adatanserina, y de las sales farmacéuticas de los mismos. La
presente invención proporciona nuevas utilizaciones de dicho
compuesto para el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
agudos en un mamífero que necesita dicho tratamiento.
Pueden formarse sales adecuadas a partir de
ácidos inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables, tales
como los ácidos hidroclórico, hidrobrómico, sulfónico, sulfúrico,
fosfórico, nítrico, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico,
pamoico, succínico, metanosulfónico, acético, propiónico, tartárico,
cítrico, láctico, málico, mandélico, cinámico, palmítico, itacónico
y bencenosulfónico.
Las patentes US nº 5.380.725 y nº 5.482.940
cubren
N-[2-[4-(2-pirimidinil)-1-piperacinil]etil]triciclo[3.3.1.13.7]decano-1-carboxamida,
o adatanserina, los procedimientos para su preparación así como
diversas utilizaciones de la misma. Las utilizaciones que se dan a
conocer son para el tratamiento de la depresión, de la ansiedad, de
psicosis, tales como la paranoia y la esquizofrenia, para la
reducción del exceso de peso y para la reducción del consumo
excesivo de alcohol.
La liberación disfuncional del glutamato, y en
particular la liberación excesiva del glutamato, se asocia con la
fisiología patológica de los trastornos neurodegenerativos agudos y
crónicos. Se ha descubierto que la adatanserina inhibe la
liberación del glutamato, y en consecuencia, resulta útil en el
tratamiento y prevención de los trastornos neurodegenerativos agudos
al mejorar o eliminar los síntomas. Una cantidad terapéuticamente
efectiva, tal como se utiliza en la presente memoria, es una
cantidad suficiente para proporcionar un grado de neuroprotección,
o para tratar, inhibir o mejorar los síntomas asociados con la
neurodegeneración o liberación excesiva o disfuncional del
glutamato.
Entre los trastornos neurodegenerativos agudos,
se incluyen los ictus, los traumatismos espinales o en la cabeza y
la asfixia.
El ictus incluye el ictus tromboembólico agudo,
la isquemia focal y global, los ataques cerebrales isquémicos
transitorios y otros problemas vasculares cerebrales acompañados de
isquemia cerebral.
Otras condiciones neurodegenerativas agudas se
asocian con traumatismos en la cabeza, traumatismo espinal, anoxia
general, hipoxia, incluyendo la hipoxia fetal, hipoglucemia,
hipotensión, así como lesiones similares observadas durante
procesos quirúrgicos, tales como embolias, hiperfusión e
hipoxia.
La invención instantánea también resulta útil en
una variedad de accidentes, incluyendo durante operaciones
quirúrgicas, y particularmente durante la cirugía cardíaca, en
incidencias de hemorragia craneal, en la asfixia perinatal, en el
paro cardíaco, en el estado epiléptico y en la isquemia,
especialmente cuando se detiene el flujo sanguíneo hacia el cerebro
durante un periodo de tiempo.
Pueden administrarse cantidades terapéuticamente
efectivas de adatanserina o de sales farmacéuticas de la misma, oral
o parenteralmente, solas o en combinación con portadores
farmacéuticos convencionales. Entre los portadores sólidos
aplicables pueden incluirse una o más sustancias que además pueden
actuar como adyuvantes saborizantes, lubricantes, solubilizantes,
agentes de suspensión, rellenos, glidantes, agentes de compresión,
ligantes, agentes desintegrantes de tabletas o materiales de
encapsulación. En los polvos, el portador es un sólido finamente
dividido que se encuentra mezclado con el ingrediente activo
finamente dividido. En las tabletas, el ingrediente activo se
mezcla con un portador que presenta las necesarias propiedades de
compresión en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y
tamaño deseados. Los polvos y tabletas pueden contener hasta el 99%
de ingrediente activo. Entre los portadores sólidos adecuados se
incluyen, por ejemplo, fosfato de calcio, estearato de magnesio,
talco, azúcares, lactosa, dextrina, almidón, gelatina, celulosa,
metil celulosa, carboximetil celulosa sódica, polivinilpirrolidona,
ceras de bajo punto de fusión y resinas de intercambio iónico. Los
portadores líquidos pueden utilizarse para preparar soluciones,
suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires. El ingrediente activo
de la presente invención puede disolverse o suspenderse en un
portador líquido farmacéuticamente aceptable, tal como agua, un
disolvente orgánico, una mezcla de ambos o aceites o grasas
farmacéuticamente aceptables. El portador líquido puede contener
otros aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como
solubilizantes, emulsionantes, tampones, conservantes, edulcorantes,
agentes saborizantes, agentes de suspensión, agentes espesantes,
colorantes, reguladores de la viscosidad, estabilizantes u
osmorreguladores. Entre los ejemplos adecuados de portadores
líquidos para la administración oral o parenteral se incluyen agua
(en particular que contenga aditivos tales como los indicados
anteriormente, por ejemplo derivados de la celulosa, preferiblemente
solución de carboximetil celulosa sódica), alcoholes (incluyendo
los alcoholes monohídricos y los alcoholes polihídricos, por
ejemplo los glicoles) y sus derivados, y aceites (por ejemplo,
aceite de coco fraccionado y aceite de arachis). Para la
administración parenteral, el portador también puede ser un éster de
aceite, tal como oleato de etilo y miristato de isopropilo. Los
portadores líquidos estériles se utilizan en composiciones
estériles en forma líquida para la administración parenteral. Las
composiciones farmacéuticas líquidas, que son soluciones o
suspensiones estériles, pueden utilizarse mediante, por ejemplo,
inyección intramuscular, intraperitoneal o subcutánea. Las
soluciones estériles también pueden administrarse intravenosamente.
La administración oral puede ser en forma de composición líquida o
sólida. Preferiblemente, las composiciones farmacéuticas que
contienen los presentes compuestos se encuentran en forma de
dosificación unitaria, por ejemplo como tabletas o como cápsulas. En
tal forma, la composición se encuentra subdividida en dosis
unitarias que contienen cantidades apropiadas de los ingredientes
activos. Las formas de dosificación unitaria pueden ser
composiciones envasadas, por ejemplo polvos empaquetados, viales,
ampollas, jeringas prerrellenas o sobres que contienen líquidos.
Alternativamente, la forma de dosificación unitaria puede ser, por
ejemplo, una cápsula o tableta propiamente, o puede ser el número
apropiado de cualquiera de dichas composiciones en forma
empaquetada. La dosis terapéuticamente efectiva a utilizar en el
tratamiento de una enfermedad o condición específica debe ser
determinada subjetivamente por el médico de cabecera. En general, en
el ser humano, puede administrarse una dosis diaria comprendida
entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1.500 mg al día,
preferiblemente entre aproximadamente 300 mg y aproximadamente
1.200 mg al día, más preferiblemente entre aproximadamente 500 mg y
1.000 mg al día. Las variables implicadas en la determinación de
una dosis terapéutica apropiada incluyen la condición o condiciones
específicas bajo tratamiento y el tamaño, edad y patrón de respuesta
del paciente.
La utilidad de la adatanserina y de las sales
farmacéuticas de la misma como agentes para el tratamiento y
prevención de los trastornos neurodegenerativos se demuestra
mediante procedimientos experimentales estándares.
Se evaluó la capacidad de la adatanserina de
reducir la fluxión isquémica de glutamato inducido por azida en
secciones de hipocampo de rata. En los experimentos se utilizaron
tres tampones de Krebs. El tampón de Krebs normal consistía en una
solución que contenía lo siguiente: (NaCl 122 mM, KCl 3 mM,
NaHCO_{3} 24 mM, glucosa 10 mM, K_{2}HPO_{4} 0,315 mM,
MgSO_{4} 1,2 mM, CaCl_{2} 4 mM). El tampón de Krebs aglucémico
era similar al tampón normal con la excepción de que no se había
añadido glucosa. El tampón de Krebs isquémico era la solución
aglucémica con un contenido de concentración variable de azida
sódica (comprendido entre 0 y 30 mM).
Se diseccionaron hipocampos de rata en una
plataforma fría y se suspendieron en tampón de Krebs normal
oxigenado y helado. El tejido se troceó a 350 micrómetros en un
triturador de tejidos Mcllwain, después se resuspendió y se lavó
tres veces con tampón de Krebs normal helado. Se añadieron
aproximadamente 80 mg de tejido (un hipocampo entero) en 130 ml de
líquido a un pocillo en un aparato de superperfusión de Brandel.
Las muestras se perfundieron con tampón de Krebs normal oxigenado y
se dejaron equilibrar durante 30 minutos a un caudal de 0,4
ml/minuto. Se recogieron tres fracciones de 10 minutos y después se
indujo isquemia mediante la aplicación de tampón de Krebs isquémico
(con azida sódica). A continuación se recogieron tres fracciones
adicionales de 10 minutos. Para los experimentos en los que se
examinaba el compuesto de prueba, se añadió fármaco un fracción
antes de la inducción de isquemia disuelto en tampón de Krebs
aglucémico. Se analizaron las concentraciones de aminoácidos
mediante HPLC en fase inversa en una columna con catecolamina
(Keystone Scientific, 150 x 3 mm) utilizando un gradiente de
acetato/metanol 0,05 M. Se utilizó ácido
alfa-aminoadípico como estándar interno. Los
aminoácidos se visualizaron mediante derivatización con
naftaleno-2,3-dicarboxaldehído y
detección fluorimétrica (Dawson, L.A. et al., Improved
Temporal Resolution of Microdialysis Measurement of Glutamate and
Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced
Fluorescence Detection. J. Chromatogr. B 1997, 694,
1204-1212). Se calculó la media de las
concentraciones de aminoácidos de las tres primeras fracciones de
equilibración y todos los valores posteriores se expresaron como
porcentaje de esta media utilizando el área bajo la curva (AUC)
para cada experimento individual según fue generado mediante el
método del trapezoide. Los resultados se presentan en la
figura
1.
1.
Tal como se muestra en la figura 1, la
adatanserina redujo significativamente la fluxión isquémica de
glutamato inducida por azida en secciones de hipocampo de rata. Las
concentraciones de 100 nM y 1 \muM redujeron la liberación del
glutamato en el 72% y el 71%, respectivamente.
Claims (6)
1. Utilización de adatanserina, o de una sal
farmacéutica de la misma, en la preparación de un medicamento
destinado al tratamiento de los trastornos neurodegenerativos
agudos.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es un ictus.
3. Utilización según la reivindicación 2, en la
que el ictus es un ictus tromboembólico agudo, isquemia focal,
isquemia global o un ataque isquémico transitorio.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es isquemia resultante de una
técnica quirúrgica que implica la detención prolongada del flujo
sanguíneo hacia el cerebro.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el trastorno neurodegenerativo es un traumatismo en la cabeza,
un traumatismo espinal o la hipoxia.
6. Utilización según la reivindicación 5, en la
que la hipoxia es la hipoxia fetal.
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