JPH07505608A - インターロイキン−１阻害化合物による神経病学的状態の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 インターロイキン−１阻害化合物による神経病学的状態の治療本発明は、神経病 学的状態の治療方法およびそのような治療に有用な組成物および生成物に関する 。

神経病学的状態は、それらの影響が厳しく且つ長く継続するが、治癒のための実 際的に有効ないかなる手段も、またはそれらを制御することさえも殆ど知られて いないので深刻な臨床的問題を提起している。

それ故、このような状態に対する若干の治療についてのかなりの必要性が存在す る。

本発明の第１の観点によれば、神経病学的偏異状態の治療に有効な薬剤として、 インターロイキン−１の作用を防御、阻害または修正する化合物の使用を提供す る。

本発明の第２の観点によれば、前節で明らかにしたような使用に適合する薬学的 に受入れ可能な担体（溶媒または希釈液）、特に水または水性媒質、特に正常な 食塩水（水中に塩化ナトリウムの等張溶液）に分散または溶解させる本明細書中 に明らかにしたような有効な薬剤からなる処方を提供する。

本発明の第３の観点によれば、有効な薬剤としてインターロイキン−１の作用を 防御、阻害または修正する化合物を投与することからなるヒトまたは動物患者に おける神経病学的偏異状態を治療する方法を提供する。

インターロイキン−１は、通常“ＩＬ−１“として参照されている。

このように明らかにされた有効な薬剤は、有害作用、即ち、神経−偏異から神経 を保護する効果を有している。

使用される有効な薬剤には、様々な形態、例えば天然起源の生成物または、例え ば遺伝子に操作した形態の、人工的または合成的方法がある。特に好適なものの は、インターロイキン−ルセプター拮抗蛋白（便利には“ＩＬ−１ｒａ”として 参照される）、特に組み替えＩＬ−Ｌｒａである。ＩＬ−１ｊａの同族体並びに 誘導体およびこれの断片（そしてこれらの化合物の同族体）を使用することも可 能である。

我々の治療は、種々の状態の神経病学的偏異に有用であるが、しかしながら、我 々がここで明らかにする有効な薬剤による手段が働くとはいえ、原因は未だ明確 に理解されてはいない。それは多分、インターロイキン−１の作用を阻止するこ とによると信じられている。本発明は、特に脳、末梢およびを髄索中の神経単位 の治療に適用することができる。

いくつかの慢性神経偏異的状態における脳障害［例えばアルツノ１イマー病（Ａ Ｄ）およびダウン症候群］は、明らかにベーターＡＰの結果的な′沈着によるベ ーターアミロイド前駆体蛋白（ベーターＡＰＰ）の異常代謝に基づくベータアミ ロイド（ベーターＡＰ）の形成と連結することが知られている。

ＩＬ−４はダウン症候群およびアルツハイマー病の患者の脳に存在することが示 され（グリフイン等、１９８９、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　８６゜ ７６１１）、そして別の研究では、ベーターＡＰＰの前駆体物質の誘発合成を示 している（ゴールドバーブ等、１９８９、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔ　Ａｃａｄ　５ｅｔ ８６．７６０６）。

またさらに、延長された期間、ベーターＡＰＰの過剰表現と結び付いた慢性偏異 プロセスが、シナプスのロス、ベーターＡＰの沈着および神経単位の偏異に導く ことができる。我々は、このプロセスが認識的および神経病学的欠損および知的 障害の臨床症状の発生に関係していることを示した［ジエントルマン　Ｓ、Ｍ。

等（１９９１）Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ、　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ、 　１７．５３１］。我々の実験データは、これらのメカニズムが多分、ザ　イン ターナショナル　クラシフィケインヨン　オブ　ディシーズ（１０版）の第５章 および第６章に記載の病気（例えばアルツノ１イマー病の知的障害、パーキンソ ン病、コルチカル　レウイイ　ボディ病等）に有効であることを示している。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）　、１７ＫＤａシトキンが合成され（Ｗ、Ｌ 。

ファーラー等、Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｒｅｖ、１旦旦、３６１．１９８１）そして中 枢神経系内で作用して急性相反応のいくつかの状態に介在し、そして神経単位の および神経びゅう機能を直接修正する。内因性ＩＬ−ルセプター拮抗体（ＩＬ− １ｒａ）が、末梢組織および河馬神経単位のＩＬ−ルセブターと結合することが 同定され（ｓ、ｐ、　アイゼンバーブ等、Ｎａｔｕｒｅ、３土且、３４１．１９ ９０）、且つＩＬ−１の多数の末梢作用を阻止することが示されている。

さらに、ＩＬ−１ｒａが有利である証拠が、ｌ−１と関連するントキンの濃縮物 が精神的外傷、脳の虚血およびＨＩＶ感染に反応して脳中に増加し、そしてＩＬ −１の投与が、虚血性脳障害を悪化させる知見からもたらされる［ジエントルマ ン等（１９９３）Ｐｒｏｇｒ、Ｅｘｐ、Ｂｒａｉｎ　Ｒｅｓ、（印刷中）コ。

このように、１Ｌ−１ｒａまたはＴＬ−１作用の関連する阻害剤の投与によりそ の作用を阻止することは、多くの形の神経症学的損傷を制限することができるの である。

本明細書中で明らかにされた有効な薬剤の分子量は、かなりの範囲で変化する。

このように、所望により一層高いまたは一層低い分子量の生成物を使用できると はいえ、通常的４０ＫＤａ　（キロダルトン）までの分子量であり、そして好ま しくは５〜２５ＫＤａの範囲、特に１５〜２０ＫＤａの範囲である。普通には、 約１７ＫＤａの分子量の生成物が便利であり且つ得やすい。

有効な薬剤は、当業者に慣用の種々の方法で投与することができ、その選択は、 患者の状態に最も適当と考えられることに基づいて行われる。か（して、それら は、投与それ自体が組織への不当な損傷を引き起こさぬように、または状態に悪 く影響しないように適当な注意をしながら、神経−偏異と同定された、または疑 われた部位に直接導入することができる。これは、注射、例えば皮下針、カニユ ーレ等による中枢注射（例えば趨触的注射）により行うことができる。頭蓋内投 与としては、ポンプ補助装置を使用すればよい。

別法として、それらを、体内で導入部位から、次にそれらが必要とされ且つ効果 を有すべき部位に移転させるような間接法により投与してもよい。このように、 注入による投与を使用することができ、そしてこれは、作用部位に直接的に接す るのが困難であるか、またはあまり望ましくないと考えられる場合、または容易 には決定できない場合に好まれる。この移転を起こす方法は多様であり、且つ例 えば血流または脳−を髄液を介する移転により行う。このように、有効な薬剤は 末梢部位に、例えば静脈注射により導入して投与することができる。

そこで脳状態の治療のために、本発明は、頭蓋内空洞への直接注射により、頭蓋 内空洞への注入により、便利には脳−を髄液の方法により、または末梢部位にお ける導入、例えば静脈注射により投与を行うような、使用者にかなりの選択を与 える。

所望により２以上の投与技術の組み合わせを用いることもできる。

投与は、慣用の器具で行うことができる。さらにその上、有効な薬剤は、その他 の公知の治療剤および／または操作と合わせて投与することができる。

使用する処方は、明らかにした化合物（有効な薬剤）が媒質中に含有され、安全 で且つ導入された組織と共存できるいずれのものでもよい。このようにこの化合 物は薬学的に受入れ可能な担体（溶媒または希釈剤）に分散または溶解できる。

これは、最も便利には、これらが薬学的に受入れ可能で、且つ治療すべき領域と 共存できることを条件として、所望により他の媒質を使用できるとはいえ、水ま たは水性媒質、特に正常な食塩水（水中に塩化ナトリウムの等張溶液）である。

このように、慣用の補助剤および添加剤、例えば正常食塩水を使用することがで きる。

投与に適する有効な薬剤の量および濃度は、患者の特殊な必要および治療すべき 状態の種類および／または重症度により変化し得る。有効な薬剤の量は、最も好 適には（損傷の部位への注射に関して）体重８０ｋｇの患者を基準にして、１０ ０〜ｔｏｏｏｏμｇの範囲（そして好ましくは１０００〜５０００μｇの範囲） であり、そして所望により一層多量または一層少量を使用できるとはいえ、約２ ４００の量が、通常、代表的であり且つ便利である。

さらに便利には、これらの量を単純な計算により、“体重ｋｇ当たりμｇ”数値 に換算し且つこの方法で、種々の患者について用量を一層容易に計算できるよう に表すことができる。

これらの量は、薬剤が作用すべき部位にあるように意図している量である。この ように、もし薬剤が所望部位に直接導入されなければ、（例えば末梢部位からの 注入による）間接導入のために必要な量は、作用部位において前述した量を与え るように調整すべきである。このような場合に、末梢部位において用いられる量 は、通常、前述した範囲よりも大である必要があるが、しかしいずれかの個々の 症例における最適量は、患者の状態および治療に対する反応のような要素に関す る臨床的な要素により決定される。例えば、相対的に高い用量は、急性障害の状 態、または治療開始時に最も適しており、一方で、低いまたは減少された用量は 、治療の延長された期間と称する慢性または継続する状態に最も適している。

治療の方法は、治療する状態に合わせて変化する。か（して、例えば、単独投与 は、急性状態において急速に所望の防御を提供する場合には十分であるが、しか しこれは連続投与により高めることができる一方で、慢性の状態は連続投与が必 要である。いずれかの特殊な患者または状態に対する最適の方法および用量は、 かくして単独の症例ごとに決定され、そして患者の反応および必要により示され た結果に鑑みて、治療を継続する場合に修正することができる。

本発明の治療は、多様な急性および慢性状態に適用することができる。

我々の発明は、非虚血性起源の相対的に長期の神経−偏異（例えば癲痴、アルツ ハイマー病、ハンチングトン舞踏病、ダウン症候群、複合的硬化病およびパーキ ンソン病）および慢性の感染、例えばエイズの症候群が生むＨＩＶからの神経病 学的損傷の治療に適用することができる。

それは、虚血性状態、例えば頭部損傷後の、例えば種々の形の脳損傷を包含し、 且つ脳神経単位および偏異に対する急性のまたは遅い損傷に導く脳性虚血（損傷 の結果としての発作、出血または脳障害）の治療にも使用できる。

治療の時間もまた意義があり、重要である。投与は、虚血性状態が生じるか、ま たは疑われる前または後である。虚血性状態の前の投与は、予防治療、例えば、 患者または対象が、虚血性状態の危険にあると考えられる場合に価値がある。こ のような状態としては、例えば有意な割合の患者が、小さな脳損傷を受けている 心臓バイパス手術、または胎児が、潜在的に酸素欠乏症および脳性麻痺等に導く 胎児循環における問題にかかりやすい出産が挙げられる。一層普通の治療時間は 、虚血性損傷が生じるか、または疑われる後、例えば発作または頭部損傷を治療 する状態にある時であり、そしてそのような場合、投与を、最良の結果を得る場 合の後に、その時間よりも遅い投与がなお有利であるとはいえ、１時間以下で可 及的速やかに、行うことが望ましい。

我々の発明の効果は、我々が本明細書に詳述している脳性虚血または毒性刺激に より生ずる障害を７０％またはそれ以上まで減少させ、そして脳性虚血により減 少するベーターアミロイド前駆体蛋白（ベーターＡＰＰ）の量を２０％以上減少 させる有効な薬剤の投与による治療の能力で説明される。

本発明を、次の実施例および図面により説明するが、しかしこれに限定されるも のではない。

添付図面において、図１は、脳性虚血後の神経性損傷におけるＩＬ−ルセブター 拮抗蛋白（ＩＬ−１ｒａ）の効果を説明している。下のパネルは、損傷の量（ｍ ｍ３、上のパネルの曲線下の量から算定された）を示す。平均±ＳＥＭ、ワン　 ウェイ　ＡＮＯＶＡ、　ｐｒｏ、０５゜図２は、神経の損傷に介在するＮ　Ｍ　 Ｄ　Ａレセプターにおけるｌ−ルセプター拮抗蛋白の効果を説明している。上の パネルは損傷の領域（ｍｍ２）を示し、そして下のパネルは障害の量（ｍｍ３、 上のパネルの曲線下の量から算定された）を示す。平均土ＳＥＭ、非対称スチュ ーデント　を−検定、＊ｐ＜Ｑ、、ＯＯｌ。

実施例１ ラットを、このような試験研究に慣用の方法で、中脳動脈の電気焼灼法により発 作状態（中脳動脈閉鎖）を誘起する処理を行った。

体重２００〜２５０ｇの雄スプラーグーダウレイ　ラット（チャールズ　リバー 、英国）を全ての試験に使用した。動物は、手術１０分前に、ＩＬ−１ｒａ（４ μ］中１．０ｎｇ、即ち０．６ｎモル、ｎ＝１２、シナーゲン、）ロラド、ＵＳ Ａ）を、または手術３０分前および手術１０分後に、０．９％食塩水（４μｍ、 コントロール、ｎ＝１４）を、（脳の第３脳室に予め移植した内在ガイド　カニ ユーレにより）ｉｃｖ注射した。脳性虚血は、ハロタン麻酔法（２％酸素／酸化 窒素）の下で、左間脳動脈の永久閉鎖（Ｒ，Ｈ，ライ等、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、Ｍ ｅｔｈ、２２．１３３．１９８７）により誘起した。全ての動物は、手術の終了 後、１０分以内に意識を回復し、そしてその後、餌および水を自由摂取させた。

損傷の程度、または損傷に対する防御は、存在する非生存組織の量を評価するた めに、損傷サイズの組織学的試験により評価した。データは、多数の試験から合 計し、そして発作状態が始まって２４時間後にラット脳の検査から得、そして処 理が適用されなかったコントロール動物とも比較した。損傷の領域（ｍｍ２）は 、脳の５００μ頭頂区分（シースキャン画像解析により計算した領域）における テトラゾリウム染色により評価した。

図１にまとめたデータは、ラットの一方的な焦点の、脳性虚血（ＭＣＡｏ）の３ ０分前および１０分後に、この拮抗体を脳の第３脳室へ注入し、神経の損傷（２ ４時間後に測定した梗塞の量）を約５０％阻止することを示している。

ビヒクル処理した虚血性ラットにおいて、組織学損傷（ミトコンドリア呼吸活性 の不存在）が、基礎神経節および新皮質に再生可能に生じた（図１）。■Ｌ−１ ｒａの注射は、８４±１２ｍｍ　から４２±８ｍｍ３へと障害の総量を減少させ て、これらの領域における損傷の範囲を阻害した。

そのため、我々の結果は、焦点の脳性虚血が、ラット中の組み替えインターロイ キン−ルセプター拮抗体蛋白の脳内注射により顕著に阻止されていること（計算 値５０％）を示している。

我々はまた、組み替えインターロイキン−ルセブター拮抗体蛋白（“ＩＬ−１ｒ ａ”）の末梢注射の効果も示している。

これは静脈注射により実施した。

ＩＬ−１ｒａは、０．５ｍｇ／ｋｇの用量で、正常な食塩水として与えた。

これは、最初の注射として発作３０分前に投与し、続いて発作１０分後に第２回 の注射を行った。

障害サイズ （１）前記処理後　１０４±１４ｍｍ３（２）コントロール（ＴＬ−１ｒａなし ）　５７土１５ｍｒｎ３これは、障害のサイズが４５％減少しているか、または 発作の効果に対する４５％の減少−大きな臨床的改善として表される。

実施例２ 焦点の脳性虚血またはＮＭＤＡ−レセプター拮抗体の筋肉注射による毒性刺激か ら得られる神経の死滅の研究。

刺激性のアミノ酸は、神経の毒を誘起することができ、虚血症、機械的な脳障害 、癲痴発作またはパーキンソン病、ハンチントン舞踏病およびＨＴＶのような感 染に起因する損傷のような神経−偏異状態を起こす神経の死滅の媒体として提供 される有効な内因性神経毒剤である。ＮＭＤＡ−レセプターは、アミノ酸のこれ ら毒性刺激作用に強力に関わっている。Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ−レセプターの合成拮抗 体（例えばＭＫ８０１）は、虚血症における強力な神経保護剤である一方、薬学 的ＮＭＤＡ−レセプター活性は、神経の損傷をもたらす。シス−２，４−メタノ グルタメート、有効且つ選択的なＮＭＤＡ拮抗体のラットの筋肉内への注射は、 ＭＫ８０１を用いる前治療により顕著に阻害される薬剤依存性の障害を起こす。

図２に表されたデータは、ンスー２．４−メタノグルタメートＩｏｎモルの注射 が再生可能な障害（１２，３±１．３ｍｍ”　、ｎ＝１Ｑ）を起こしたことを示 している。ＮＭＤＡ拮抗体と一緒のインターロイキン−ルセプター拮抗体の注射 は、有意にシス−２，４−メタノグルタメートにより誘起された障害の量を７１ ．１±４．２％減少させた。このことは、防御拮抗体毒性刺激損傷が、ＩＬ−１ ｒａ拮抗体により提供されることを示している。

我々はまた、ラットへのキノリン酸の筋肉注射により生じた脳損傷が、ＩＬ−１ ｒａにより阻止されることを示している。キハン酸は２７，８±２．　４ｒｎ３ の障害（ミトコンドリアの生育性から評価した）を起こし、ＩＬ−４ｒａ　（１ ０μｇ）の共同注射は、障害のサイズを１５．１±２．７ｍｍ３　（即ち４６％ ）に減少させた。キノリン酸は、天然に産する分子であり、高い量で放出すると 神経単位に有毒である。キノリン酸の過剰放出が、脳に種々の神経病学的状態（ 例えばハンチングトン舞踏病およびエイズ）およびこれらの状態において、神経 病学的損傷を起こすことが報告されている。それ故、ＩＬ−１ｒａによるその作 用の阻害は、有利である。

かくして我々はまた、ＩＬ−１ｒａ断片が、毒性刺激剤（ＮＭＤＡ−レセプター 拮抗体またはキノリン酸）のラット脳への投与により誘起された脳損傷を阻止す ることも示している。この損傷のメカニズムは、（癲規性偏異、ハンチングトン 舞踏病、パーキンソン病およびＩ（［Ｖまたは損傷性の脳障害のような感染から 生ずる脳損傷のような）多くの神経病学的状態並びに虚血性損傷を横たえている ので、［、−１ｒａは、これらの状態の各々に利点がある。

実施例３ 方法 ラット（スプラーグーダウレイ　２００〜２５０　ｇ）をハロタン（２％酸素／ 酸化窒素）を用いて麻酔し、そして神経病学的障害（梗塞）を誘起させるように 処理した。これは、確立された操作（ライ　ＲＨ等　１９８７　Ｎｅｕｒｏｓｃ ｉ、Ｍｅｔｈ、２２，１３３）に従って左間脳動脈の永久閉鎖により行った。動 物は、予め脳の第３脳室に内在ガイド　カニユーレで合わせており、そしてＩＬ −１ｒａの溶液（４μｌ中１０μｇ、即ち０．６ｎモル）または０．９％食塩水 （４μｍ）を障害操作に従って１０分および３０分の間隔で注射された。

総計３０匹の動物を、種々の試験およびコントロール操作に使用した。

処理および未処理群の動物は、生存時間２４時間（ｎ＝総計２０）および７日（ ｎ＝総計１２）後に試験した。

各動物の脳を、パラフィンに包埋して固定し、脳におけるβアミロイド前駆体蛋 白に対する免疫反応性の程度を評価するために免疫細胞化学を推進した。

結果 障害のサイズは動物から動物で変化した。しかしながら、βアミロイド前駆体蛋 白に対する免疫反応性の増加が、梗塞の端部から約２ｍｍ延長している領域に一 致して見出された。ｒＬ−１ｒａで処理された動物では、障害サイズが減少し、 そしてまた、障害を囲む神経単位におけるβアミロイド蛋白前駆体蛋白−免疫反 応性の水準の顕著な減少も明らかとなった。

同様の結果が、生存時間２４時間および７日の動物で見られた。

趨角虫・ヰ座標（ｍｍ） 趨角虫・ヰ座標（ｍｍ） コントロール　ＩＬ−１ｒ。

補正書の写しく翻訳文）提出書 （特許法第１８４条の８） １、特許出願の表示 ＰＣＴ／ＧＢ９２１０２０２３ ２、発明の名称 インターロイキン−１阻害化合物による神経病学的状態の治療３、特許出願人 住　所　イギリス国、エム１３９ピーエル、マンチェスター、オックスフォード 　ロード（番地なし）名　称　ザ　ビクトリア　ユニバーシティ　オブ　マンチ ェスター（国　籍）　（イギリス国） ６、添付書類の［］録 （１）補正台の写しく翻訳文）　１通 請求の範囲 １、神経病学的偏異の状態の治療用の薬物の製造のために有効な薬剤として、イ ンターロイキン−１の作用を防御、阻害または修正する化合物の使用。

２、有効な薬剤が、インターロイキン−ルセプター拮抗体、好ましくはインター ロイキンールセブター拮抗体蛋白（便利には“ＩＬ−１ｒａ”として参照された ）である請求の範囲１に記載の使用。

３、ＩＬ−Ｌｒａが、組み替えＩＬ−１ｒａである請求の範囲２に記載の使用。

４、有効な薬剤が、ＩＬ−１ｒａの断片または誘導体である請求の範囲１に記載 の使用。

５、有効な薬剤が、合成ＩＬ−１ｒａまたはこれの断片または誘導体である請求 の範囲１に記載の使用。

６、投与された有効な薬剤の量および／または濃度が、作用の部位において、１ ００〜１００００μｇの範囲（好ましくは１０００〜５０００μｇそして特に約 ２４００μｇの範囲）で、インターロイキン−１拮抗体の量を与えるように、体 重８０ｋｇの患者を基準として計算される請求の範囲１〜５のいずれかに記載の 使用。

７、有効な薬剤の分子量が、約４０ＫＤａ　（キロダルトン）までである請求の 範囲１〜６のいずれかに記載の使用。

８、有効な薬剤の分子量が、５〜２５ＫＤａの範囲、特に１５〜２０ＫＤａの範 囲にある請求の範囲７に記載の使用。

９、有効な薬剤が、同定された、または疑われた神経−偏異の部位に、例えば注 射により直接導入されることにより投与される請求の範囲１〜８のいずれかに記 載の使用。

１０、有効な薬剤が、間接法、例えば体内で導入の部位から、次に必要とされ且 つ効果を有すべき部位に移転することができるように末梢部位に導入することに より投与される請求の範囲１〜８のいずれかに記載の使用。

１１、有効な薬剤が、例えば静脈注射により血流を通って移転させることにより 投与される請求の範囲１０に記載の使用。

１２、有効な薬剤が、脳−を髄液を通って移転させることにより投与される請求 の範囲１０に記載の使用。

１３、脳の状態の治療、特に脳の神経単位の治療に適用される請求の範囲１〜１ ２のいずれかに記載の使用。

１４、有効な薬剤が、頭蓋内空洞に投与される請求の範囲１〜１３のいずれかに 記載の使用。

１５、有効な薬剤が、薬学的に受入れ可能な担体（溶媒または希釈剤）に分散ま たは溶解する処方として使用される請求の範囲１〜１４のいずれかに記載の使用 。

１６、処方が、水または水性媒質、特に正常な食塩水（水中に塩化ナトリウムの 等張溶液）中にある請求の範囲１５に記載の使用。

１７、有効な薬剤が、連続投与により投与される請求の範囲１〜１６のいずれか に記載の使用。

１８、虚血性状態にある神経−偏異、例えば種々の形の脳損傷を包含し、且つ脳 神経単位に対する急性または遅延した損傷および例えば頭部障害後の偏異に導く 脳性虚血（発作、出血または障害の結果としての脳障害）、の治療に適用される 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載の使用。

１９、非虚血性起源の相対的に長期の神経−偏異（例えば癲痴、ハンチングトン 舞踏病、ダウン症候群およびパーキンソン病）の治療に適用する請求の範囲１〜 １７のいずれかに記載の使用。

２０、アルツハイマー病の治療のための請求の範囲１９に記載の使用。

２１、有効な薬剤が、例えば患者または主体が虚血性状態の危険あると考えられ る場合に、予防治療として虚血性状態の前に投与される請求の範囲１〜１９のい ずれかに記載の使用。

２２、有効な薬剤が、例えば発作を治療する状態におけるような虚血性損傷が生 じるか、または疑われる後、そして好ましくは、その後可及的速やかに投与され る請求の範囲１〜１６のいずれかに記載の使用。

２３、ベーターアミロイド蛋白（ベーターＡＰ）の、特に例えば血小板のような 沈着した形での、形成の減少に適用される請求の範囲１〜２２のいずれかに記載 Ｇ使用。

２４、毒性刺激性の脳損傷の治療のための請求の範囲１〜１７のいずれかに記載 の使用。

２５、本明細書中に記載された如く、薬学的に受入れ可能な担体（溶媒または希 釈剤）、特に水または水性媒質、特に正常な食塩水（水中に塩化ナトリウムの等 張溶液）に分散または溶解する有効な薬剤からなる請求の範囲１〜２３のいずれ かに記載の使用。

２６、有効な薬剤としてインターロイキン−１の作用を防御、阻害または修正す る化合物を投与することからなるヒトまたは動物患者における神経病学的偏異状 態を治療する方法。

国際調査報告 ＋＋＋＋＋＋４＋＋＋＋　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０２０２３ＰＣＴ／ＧＢ　９２ １０２０２３ フロントページの続き （５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，６識別記号　庁内整理番号Ｃ，ＮＬ、ＳＥ）、０Ａ （ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、　ＭＷ、 　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ、ＵＳ Ｉ Ａ６１Ｋ　３７１０２　ＡＡＭ （７２）発明者　口パーツ、ギヤレス

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. １．神経病学的偏異の状態の治療用の有効な薬剤として、インターロイキン−１ の作用を防御、阻害または修正する化合物の使用。
2. ２．有効な薬剤が、インターロイキン−１レセプター拮抗体、好ましくはインタ ーロイキン−１レセプター拮抗体蛋白（便利には“ＩＬ−ｌｒａ”として参照さ れた）である請求の範囲１に記載の使用。
3. ３．ＩＬ−ｌｒａが、組み替えＩＬ−ｌｒａである請求の範囲２に記載の使用。
4. ４．有効な薬剤が、ＩＬ−ｌｒａの断片または誘導体である請求の範囲１に記載 の使用。
5. ５．有効な薬剤が、合成ＩＬ−ｌｒａまたはこれの断片または誘導体である請求 の範囲１に記載の使用。
6. ６．投与された有効な薬剤の量および／または濃度が、作用の部位において、１ ００〜１００００μｇの範囲（好ましくは１０００〜５０００μｇそして特に約 ２４００μｇの範囲）で、インターロイキン−１拮抗体の量を与えるように、体 重８０ｋｇの患者を基準として計算される請求の範囲１〜５のいずれかに記載の 使用。
7. ７．有効な薬剤の分子量が、約４０ＫＤａ（キロダルトン）までである請求の範 囲１〜６のいずれかに記載の使用。
8. ８．有効な薬剤の分子量が、５〜２５ＫＤａの範囲、特に１５〜２０ＫＤａの範 囲にある請求の範囲７に記載の使用。
9. ９．有効な薬剤が、同定された、または疑われた神経一偏異の部位に、例えば注 射により直接導入されることにより投与される請求の範囲１〜８のいずれかに記 載の使用。
10. １０．有効な薬剤が、間接法、例えば体内で導入の部位から、次に必要とされ且 つ効果を有すべき部位に移転することができるように末梢部位に導入することに より投与される請求の範囲１〜８のいずれかに記載の使用。
11. １１．有効な薬剤が、例えば静脈注射により血流を通って移転させることにより 投与される請求の範囲１０に記載の使用。
12. １２．有効な薬剤が、脳−脊髄液を通って移転させることにより投与される請求 の範囲１０に記載の使用。
13. １３．脳の状態の治療、特に脳の神経単位の治療に適用される請求の範囲１〜１ ２のいずれかに記載の使用。
14. １４．有効な薬剤が、頭蓋内空洞に投与される請求の範囲１〜１３のいずれかに 記載の使用。
15. １５．有効な薬剤が、薬学的に受入れ可能な担体（溶媒または希釈剤）に分散ま たは溶解する処方として使用される請求の範囲１〜１４のいずれかに記載の使用 。
16. １６．処方が、水または水性媒質、特に正常な食塩水（水中に塩化ナトリウムの 等張溶液）中にある請求の範囲１５に記載の使用。
17. １７．有効な薬剤が、連続投与により投与される請求の範囲１〜１６のいずれか に記載の使用。
18. １８．虚血性状態にある神経−偏異、例えば種々の形の脳損傷を包含し、且つ脳 神経単位に対する急性または遅延した損傷および例えば頭部障害後の偏異に導く 脳性虚血（発作、出血または障害の結果としての脳障害）、の治療に適用される 請求の範囲１〜１４のいずれかに記載の使用。
19. １９．非虚血性起源の相対的に長期の神経−偏異（例えば癲癇、ハンチングトン 舞踏病、ダウン症候群およびパーキンソン病）の治療に適用する請求の範囲１〜 １７のいずれかに記載の使用。
20. ２０．アルツハイマー病の治療のための請求の範囲１９に記載の使用。
21. ２１．有効な薬剤が、例えば患者または主体が虚血性状態の危険あると考えられ る場合に、予防治療として虚血性状態の前に投与される請求の範囲１〜１９のい ずれかに記載の使用。
22. ２２．有効な薬剤が、例えば発作を治療する状態におけるような虚血性損傷が生 じるか、または疑われる後、そして好ましくは、その後可及的速やかに投与され る請求の範囲１〜１６のいずれかに記載の使用。
23. ２３．ベーターアミロイド蛋白（ベーターＡＰ）の、特に例えば血小板のような 沈着した形での、形成の減少に適用される請求の範囲１〜２２のいずれかに記載 の使用。
24. ２４．毒性刺激性の脳損傷の治療のための請求の範囲１〜１７のいずれかに記載 の使用。
25. ２５．本明細書中に記載された如く、薬学的に受入れ可能な担体（溶媒または希 釈剤）、特に水または水性媒質、特に正常な食塩水（水中に塩化ナトリウムの等 張溶液）に分散または溶解する有効な薬剤からなる請求の範囲１〜２３のいずれ かに記載の使用。
26. ２６．有効な薬剤としてインターロイキン−１の作用を防御、阻害または修正す る化合物を投与することからなるヒトまたは動物患者における神経病学的偏異状 態を治療する方法。