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Gegenstand
der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Behandlung von Verletzungen
und/oder Beschwerden des Zentralnervensystems und insbesondere bezieht
sich die vorliegende Erfindung auf die Anwendung eines nicht-acetylierten
Aspirins.
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Hintergrund
der Erfindung
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In
den meisten Fällen
von Schädelhirntrauma
(SHT) ist der vorherrschende Mechanismus eine diffus axonale Verletzung
(Whyte and Rosenthal, 1993). Während
axonale Verletzungen ungeachtet des Schweregrads bei allen Schädelhirntraumata häufig sind
(Povlishock et al., 1992; Mittl, 1994), kommt es bei menschlichen
diffus axonalen Verletzungen (DAV) zur Abtrennung des Axons, wodurch progressive
Veränderungen
entstehen, die schließlich
zum Verlust der Konnektionen zwischen den Nervenzellen führen. Das
langsame Fortschreiten von Ereignissen bei DAV dauert bis zu mehreren
Wochen nach der Verletzung an und bietet eine begrenzte Gelegenheit
für therapeutische
Intervention.
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In
den U.S.A. gibt es jährlich
etwa 500 000 neue Fälle
von SHT (Frankowski, 1985), wobei in schätzungsweise 200 bis 225 Fällen pro
100 000 Einwohner eine Krankenhauseinweisung erforderlich wird (Frankowski,
1986; Carus, 1993). Man schätzt gegenwärtig, dass
in den U.S.A. ca. 12% aller Krankenhauseinweisungen auf Hirnverletzungen
zurück zu
führen
sind (Sandel, 1993). Im Vergleich mit Wirbelsäulenverletzungen, die weniger
als 1% aller Krankenhauseinweisungen verursachen, steht fest, dass
SHT ein Problem für
die Gesundheitsversorgung darstellt, das in den U.S.A. empfindliche
finanzielle Auswirkungen zur Folge hat. Jedes Jahr überleben
ca. 30 000 bis 44 000 Menschen eine schwere SHV mit GCS > 9 (Glasgow Coma Score
Scale, Jennet, 1981), und bei mehr als 70 000 kommt es zur signifikanten
Behinderung durch mittleres bis schweres SHT (GCS 10) (Whyte & Rosenthal, 1988).
Aufgrund neuartiger medizinischer Management-Strategien verharren
jedoch weniger als 10% im dauernden vegetativen Zustand (Whyte,
1993; Rosner, 1992; Rosner, 1990). Ein GCS von 8 oder weniger bedeutet gewöhnlich Bewusstlosigkeit,
Unvermögen
der Augenöffnung
und der Befolgung einfacher die Motorik betreffender Befehle, und
Beschränkung
der verbalen Reaktion auf unverständliche Laute. Solche Anzeichen
weisen auf schwere Hirnverletzung hin (Whyte, 1993; Jennett, 1975;
Jennett, 1981).
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Jedes
Jahr sterben etwa 52 000 bis 56 000 Menschen an SHT (Kraus et al,
1996), wodurch schätzungsweise
jährlich
unmittelbare Kosten von mehr als 50 Milliarden Dollar entstehen
(Max et al, 1991). Schweres SHT ist für den Einzelnen und für Familien
mit äußerst hohe
Kosten verbunden (McMordie, 1988). Die Kosten für akute ärztliche Behandlung und Rehabilitation
belaufen sich oft auf etwa 100 000 Dollar, obwohl sie manchmal bedeutend
höher sind
(McMordie, 1988). Die Datenbank für SHT-Modellsysteme beweist,
dass zwischen der durchschnittlichen Behinderungs-Bewertungsnote [Disability
Rating Score] und den kombinierten Behandlungs- und Rehabilitationskosten
eine Korrelation besteht (Bullock et al, 1995). Für Patienten
mit schwerem SHT (GCS 6 bis 8) betragen die kombinierten Durchschnittskosten
110 842 Dollar (Lehmkuhl, 1993). Etwa die Hälfte aller Schädelhirntraumata
sind die Folge von Verkehrsunfällen
(Whyte, 1993; Lehmkuhl, 1993), und diesen Patienten entstehen mit
die höchsten
kombinierten Kosten für
akute Behandlung und Rehabilitation (Lehmkuhl, 1993). Das kann mit
dem SHT-Mechanismus bei Autounfällen
zusammenhängen,
die durch Schnellfahren verursacht werden, insbesondere damit, dass
diffus axonale Verletzungen (DAV) am häufigsten das Mittelhirn- und
Hirnstammbereiche in Mitleidenschaft ziehen (Whyte, 1993). Fest
steht, dass derart schwere, durch Schnellfahren/Schnellbremsen verursachte Hirnverletzungen
mit den höchsten
Kosten für
die Gesellschaft verbunden sind. In den U.S.A. führt SHT nachweislich zu mehr
Mortalität,
Morbidität
und wahrscheinlich zu höheren
wirtschaftlichen Verlusten als HIV-Infektionen.
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Straßenunfälle aller
Art verursachen etwa 40–50%
aller in der Datenbank für
SHT-Modellsysteme aufgenommenen SHT-Krankenhauseinweisungen (Lehmkuhl, 1993).
Dabei gelten diffus axonale Verletzungen (DAV) als der vorherrschende
Verletzungsmechanismus. Pathologische Untersuchungen (Bennett et
al, 1995; McLellan, 1990) zeigen, dass rund 30–40% aller tödlichen
Kopfverletzungen auf diffus axonale Verletzungen zurückzuführen sind. Wie
Immunofärbung
mit Beta-Amyloid-Precursor-Protein
gezeigt hat, können
in allen Fällen
von tödlichen
Kopfverletzungen axonale Verletzungen vorliegen (Gentleman et al,
1995). In Fällen
von dauernden vegetativen Zuständen
haben Kampfl et al (1998) kürzlich
mit Hilfe von Magnetresonanzspektroskopie (MNR) entdeckt, dass stets
Anzeichen von DAV vorhanden waren. Diffus axonale Verletzungen kommen
sogar ohne Kopftrauma vor und sind häufiger als man bisher angenommen
hatte. Sogar bei leichten Kopfverletzungen sind in fast einem Drittel aller
Fälle diffus
axonale Verletzungen vorhanden (Mittl et al, 1994). Die bestimmenden
Merkmale von DAV sind die morphologische Veränderung der Achsenzylinder,
die im Laufe von mehreren Tagen bis Wochen stattfindet und der Umstand,
dass mehrere Hirnbereiche verletzt sind. Während ein Bestandteil der DAV
auch bei stumpfem oder spitzem Trauma vorhanden ist, liegt es hier
an der Peripherie der Verletzungszone und ist bedeutend weniger
signifikant als der vorherrschende Verletzungsmechanismus. Diffus
axonale Verletzungen sind jedoch der vorherrschende Verletzungsmechanismus
bei Verletzungen, die in Straßenunfällen durch
Schnellfahren/Schnellbremsen verursacht werden. Zwar können bei
solchen Verletzungen alle vier Mechanismen (DAV, stumpfes Trauma,
spitzes Trauma und Axonie) auftreten, stellen DAV jedoch unter solchen
Umständen den
vorherrschenden Verletzungsmechanismus dar.
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Wie
Lorenzo et al (1996) bemerken, beträgt bei menschlichen Kopfverletzungen
infolge von Autozusammenstößen die
zu schweren Verletzungen führende
Durchschnittsgeschwindigkeit 6,7 Meilen/sec (bzw. 24,1 km/h). Die
meisten Untersuchungen hatten die Aufgabe, durch Schlag verursachte
Kopfverletzungen zu analysieren. Das Kopfverletzungskriterium HIC
(Head Injury Criterion) ist eine häufig angewandte Methode, um
den Schweregrad einer Schlagverletzung einzuschätzen (Chou and Nyquist, 1974). Obwohl
sie als der beste verfügbare
Ansatz zur Beurteilung von Kopfverletzungen gilt, hat man neuerdings
mit der FEM-Methode (FEM = Finite Element Model) am Dummykopf die
Auswirkungen von Rotationskräften
und linearen (translationalen) Akzelerationskräften in Betracht gezogen (Ueno
and Mel vin, 1995). Bei Anwendung dieses Modells zeigte sich, dass
sich die translationale Akzeleration vorwiegend auf Primärstress
und die rotationale Akzeleration auf Scherstress auswirkt.
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Aktuelle
Untersuchungen deuten darauf hin, dass die Hauptursache der Verletzungen
auf plastische Deformation der Axons zurückzuführen ist. Die elastischen Hirngewebe
haben plastische Eigenschaften. Sobald ein gewisses Maß an Kraft
auf eine plastische Substanz ausgeübt wird, hängt das Ausmaß der Deformation
von der Dauer der Kraftanwendung ab. Wird das elastische Gedächtnis der
Substanz überschritten,
dann kommt es zum Scheren und Zerreißen. Bei Straßenunfällen aufgrund
von Schnellfahren mit ein bis drei Sekunden Geschwindigkeitsabnahme
oder mit mehreren Sekunden wiederholtem Schütteln kann genügend Kraft
entwickelt werden, um dies zu veranlassen.
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Materialuntersuchungen
haben ergeben, dass ein Maß an
Kraft ausgeübt
werden muss, unter dem keine plastische Verformung von Substanzen stattfindet.
Mit dem Gadd-Schweregrad-Index wurde sogar anfänglich versucht, den Schweregrad
von Verletzungen mit Hilfe einer Akzelerations-/Zeitkurve zu messen
(Gadd, 1998). Dieses kritische Maß an Kraft scheint für die Entwicklung
von Verletzungen ausschlaggebend zu sein (McLean & Anderson, 1997).
Das unterscheidet sich stark von dem SHT-Kontusionsmodell, bei dem
die Kräfte
Millisekunden lang ausgeübt
werden.
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Dies
gibt zu erkennen, dass – nachdem
ein Maß an
Kraft einen Schwellenwert erreicht hat –, die Dauer der Kraftausübung und
die damit zusammenhängende
plastische Deformation den vorherrschenden Faktor darstellt, der
zur intrazellulären
Beschädigung
der Organellen im Axon führt.
Es gibt daher eine Kontinuum, während
dem bei SHT diffus axonale Verletzungen entstehen. Nachdem die zur
plastischen Deformation erforderliche Kraft den Schwellenwert erreicht
hat, könnte
das Ausmaß der
DAV von der Zeitdauer der Kraftausübung abhängig sein. Das würde die
Befunde von Foda et al (1994) erklären, die bei Ratten in anschließend an
eine Kontusion liegenden Bereichen einige DAV bemerkt haben. Unglücklicherweise
ereignen sich die meisten Schädelhirntraumata
im Laufe von mehreren Sekunden (bei Zusammenstößen infolge von Schnellfahren),
wobei DAV wahrscheinlich die vorwiegende Verletzungsmethode darstellen.
Das wird dadurch bestätigt,
dass man bei vielen Pa tienten mit schwerem SHT nach Autounfällen beim
CT-Scan nur minimale Veränderungen
findet.
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Autounfälle sind
die vorwiegende Ursache von DAV. Ein DAV-Bestandteil ist bei allen
Autounfällen
zu finden, bei denen Patienten das Bewusstsein verloren haben (Whyte,
1988). Es ist seit vielen Jahren bekannt, dass DAV mit einem sofort
nach Gehirnverletzungen einsetzenden Coma zusammenhängen, aber
die Diagnose konnte erst bei der Autopsie gestellt werden. Die klinischen
Koma-Syndrome ohne ein vorhergehendes luzides Intervall, Dezerebration
und autonomische Dysfunktion sind sogar häufig auf primäre Hirnstammverletzung
zurückgeführt worden.
Es steht jedoch heute fest, dass primäre Hirnstammläsionen nicht
allein, sondern im Zusammenhang mit DAV auftreten und gewöhnlich außer dem
Hirnstamm auch die zerebralen Hemisphären und das Cerebellum in Mitleidenschaft
ziehen (McLellan, 1990). Hinweise über den Mechanismus der Verletzungen
sind pathologischen Untersuchungen von Patienten zu entnehmen, die
in durch Schnellfahren verursachten Autounfällen ums Leben kamen (Pounder,
1997), aber auch pathologischen Untersuchungen von Schüttelbaby-Syndrom,
einer ausgeprägten
DAV-Kategorie (Nelson et al, 1993). Ein kürzlich veröffentlichter Fallbericht (Pounder,
1997) zeigt, dass dieser Schüttelmechanismus
bei DAV auch auf Erwachsene zutrifft. Die Verletzung wird in spezifischen
neuropathologischen Befunden gekennzeichnet. Bei CT- und MRT-Untersuchungen zeigen
sich gewöhnlich
hämorrhagische
Punktläsionen
des Corpus callosum, brücken-mesenzephalische
Verbindung neben den Pedunculi cerebelli superior und diffus axonale
Beschädigung
der weißen
Gehirnsubstanz, des Hirnstamms und Cerebellums, die innerhalb von
zwei Wochen nach der Verletzung zu atrophieren beginnen (Whyte,
1988; Blumbergs, 1994).
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Menschliche
diffus axonale Verletzungen zeichnen sich durch ausgedehnte Beschädigung der Axons
in den zerebralen Hemisphären,
im Cerebellum und im Hirnstamm aus und sind eine konsistente Erscheinung
bei SHT (Adams, 1977; Adams, 1989; McLellan, 1990). Die histologischen
Merkmale von DAV hängen
davon ab, wie viel Zeit nach dem Unfall verflossen ist; innerhalb
von ein oder zwei Tagen nach der Verletzung entstehen jedoch Anzeichen
einer Beschädigung
der Axons in der Form von axonalen Bulbi. Die anfänglichen
Befunde werden gewöhnlich
miskroskopisch gekennzeichnet, wobei die neurofibrillare Färbung und
Mikroglia- Färbung genutzt wird,
die in der degenerierenden weißen
Hirnsubstanz reichlich vorhanden ist. Diese Befunde werden durch
das Scheren oder Fließen
von Zytoplasma vom proximalen Ende eines abgetrennten Axoms erzeugt.
Anschließend
entsprechen die mikroskopischen Merkmale der Wallerschen axonalen
Degeneration, wenn das Axon desintegriert, was wahrscheinlich die
Folge metabolischer Unterbrechung durch Verletzung und Beschädigung der
internen Organellen infolge fehlender Membranintegrität ist. In den
ersten zwei Jahren kommt es zur aktiven Myelindegeneration, und
bei länger überlebenden
Patienten ist die Demyelination die endgültige Phase des Prozesses (McLellan,
1990). Das Ergebnis der traumatischen Verletzung der Axoms führt zur
Abschaltung verschiedener Zielorte, wodurch vermutlich die beobachtete
Morbidität
entsteht (Gennarelli, 1982; Povlishock, 1992). Der Schweregrad der
Verletzung gemessen an den histopathologischen Veränderungen
ist beim Menschen, aber nicht bei Labortieren graduiert worden (Adams,
1977; Adams, 1989). Die Adams-Klassifizierung (Adams, 1977; Adams,
1989) findet in menschlichem Autopsiematerial Anwendung. Dabei wird
zwischen den DAV-Schweregraden leicht, mittelschwer und schwer unterschieden.
Nach dieser Klassifizierung bedeutet leicht (Grad 1) die nur mikroskopisch
wahrnehmbaren Veränderungen
der weißen
Substanz der zerbralen Cortex, des Corpus callosum, des Hirnstamms
und gelegentlich auch des Cerebellums. Mittelschwer (Grad 2) wird
aufgrund der fokalen Läsionen
im Corpus callosum definiert. Bei schwer (Grad 3) treten zusätzliche
fokale Läsionen
in den dorsolateralen Vierteln des rostralen Hirnstamms auf (meistens
im Pedunculus cerebelli superior). Dieses Schema findet noch keine
Anwendung auf Nicht-Primaten betreffende Modelle, weil in den gegenwärtigen Modellen
andere Hirnbereiche verletzt werden. Es kann jedoch möglich sein,
dieses Modell auf ein zur Zeit im Entwicklungsstadium befindliches
entsprechendes DAV-Modell bei kleinen Säugetiere anzuwenden.
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Wenn
ein Wirbelsäulenverletzung
oder traumatische Hirnverletzung erfolgt, beginnt eine Kaskade von
schädigenden
Ereignissen, welche die Verletzungen des Zentralnervensystems (ZNS)
stark verschlimmern. Als ein ausschlaggebender Faktor im Zentrum
dieser Ereignisse wurden Kalziumionen (Ca++)
identifiziert.
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Bisher
sind Arzneimittel angewandt worden, die zur Verhütung dieser Kaskade von Ereignissen nur
geringfügig
wirksam sind, und nichtsteroide entzündungs hemmende Medikamente
(NSAIDs) haben sich in Tierversuchen bei Neurotrauma unbrauchbar erwiesen.
Das könnte
teilweise daran liegen, dass die meisten NSAIDs auch die Thrombozytenfunktion hemmen
und daher zur stärkeren
Blutung führen können. Außerdem passieren
manche NSAIDs die Blut-Hirn-Schranke nicht.
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Kürzlich sind
einige Artikel über
die Anwendung von NSAIDs als Schmerzmittel erschienen (Pain 1998;
Southall e al; J. Pharmacol. and Exp. Ther., 1997; 281: 1381–91). Auch
das US-Patent 5,914,129 (Mauskop) offenbart die Anwendung von magnesiumhaltigen
Analgetika zur Schmerzlinderung, z.B. bei Migräne. Zu diesen angewandten Medikamenten
gehören
Aspirin, Indometacin, Lysin-Clonixinat und Ketoprofen. Es hat bisher
keine Berichte über
die intrathekale Anwendung bei Neurotrauma, weder zur Vermittlung
neuroprotektiver Effekte noch zur Reduktion oder Prävention
neuronaler Verletzungen durch inflammatorische Zustände gegeben.
Jedoch kann Aspirin, wahrscheinlich das stärkste und wirksamste Mittel,
immer noch die Thrombozyten signifikant hemmen. Aspirin kreuzt aus
dem Liquor cerebrospinalis (CFS) gewöhnlich durch den Plexus choroidei
in die systemische Zirkulation und nicht ins neurale Gewebe. Selbst
eine Baby-Aspirin täglich
ist ein potenter Thrombozyten-Inhibitor. Aspirin erhöht sogar
das Risiko der intrazerebralen Blutung erheblich (Reymond et al,
Neurosurgery Reviews 1992; 15: 21–5). Die inflammatorische Kaskade,
die durch NSAIDs beeinflusst werden kann, bewirkt eine Reduzierung
der Arachidonsäure,
die eine metabolische Kaskade in Gang setzt, welche inflammatorische
Eicosanoide herstellt, die wiederum eine neutrophile Invasion und
die Erzeugung starker Oxidantien fördern (Juurlink et al, J. Spinal
Cord Medicine 1998; 21: 309–34).
Dies geschieht am häufigsten
durch inflammatorische Leukotriene, selbst ohne Enzymaktivierung
von Arachidonsäure
durch die Entwicklung der Isoleukotriene, die biologisch aktive
freie Radikale darstellen. Schließlich reduzieren NSAIDs die
Produktion inflammatorischer Zytokine, die nach craniospinalem Trauma
(CNS-Trauma) für
die Entwicklung sekundärer
Verletzungsmechanismen eine Rolle spielen. NSAIDs reduzieren Bradykinine
und können die
durch den die Thrombozyten aktivierenden Faktor herbeigeführte Erzeugung
von Thromboxan A2 reduzieren. Wenn diese
Substanzen rechtzeitig mit Cytokinen [und mit den Thrombozyten aktivierenden Faktoren
?] verabreicht werden, können
[sie?] die späte
Regeneration der Axons und Neuronen verursachen, es steht aber fest,
dass sie kurz nach der Verletzung Schaden verursachen.
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Außer der
Anwendung von NSAIDs bei der Behandlung von Neurotrauma hat auch
ein neues Medikament, das aus dem Gift einer Molluske der Gattung
Kegelschnecken, entwickelte Conotoxin, das Potenzial, die Kaskade
nach SHT bzw. Neurotrauma aufzuhalten, denn es richtet sich an multiple Calciumkanäle.
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Mit
Medikamenten, die die Calciumkanäle blockieren
sollen, sind begrenzte Erfolge erzielt worden, wobei sich aber unangenehme
Nebeneffekte zeigten. Außerdem
scheint es mehrere Arten von Calciumkanälen zu geben, die u.a. als
L, N, P' Q und T
identifiziert wurden. Nur die L-Kanal-Blocker sind in den Handel
gekommen, um zerebrale Verletzungen zu reduzieren, und auch diese
haben nur beschränkt Anwendung
gefunden, weil sie nur in Fällen
von intrazerebralen Blutungen helfen. Besoneres Interesse besteht
jedoch daran, die N-Kanäle
zu blockieren.
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Systemische
Verabreichung über
den Blutstrom von beispielsweise Ca-Blockern ist auch mit Problemen in Verbindung
gebracht worden, die entstehen, wenn bei CNS-Trauma der mittlere
Arteriendruck fällt.
Das führt
zum Abstieg des zerebralen Persusionsdrucks. Der zerebrale Perfusionsdruck,
definiert als der mittlere Arterienblutdruck minus dem intracranialen
Druck, ist die physiologische Variable, die das den zerebralen Blutfluss
und die metabolische Zufuhr steuernde Druckgefälle bestimmt, und er ist daher
eng mit der Ischämie
des Zentralnervensystems verbunden, dem Endpunkt im biochemischen Kreislauf,
der das Ausmaß der
Verletzung des Zentralnervensystems gegenüber der anfänglichen Verletzung verdoppeln
kann.
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Die
Anwendung von Conotoxin bei der Behandlung neuronaler Verletzungen,
die mit einem das Zentralnervensystem beeinflussenden ischämischen
Zustand verbunden sind, wird in US-Patent 5,189,020 (Miljanich et
al, '20) offenbart,
das am 23. Februar 1993 veröffentlicht
wurde. Miljanovich et al '2020
offenbarten die Anwendung von Conotoxinen bei einem Behandlungsverfahren
zur Reduzierung neuronaler Verletzungen, die mit einem ischämischen
Zustand eines menschlichen Patienten verbunden sind, wobei dem Patienten
pharmakologisch wirksame Mengen eines synthetischen Conotoxins verabreicht
werden. Diese Methode offenbart die Verabreichung des synthetischen
Conotoxins durch intrazerebroventrikuläre Verabfolgung. Es ist jedoch ausreichend
bekannt, dass sich ischämische
Nervenverletzungen sehr stark von diffus axonalen Verletzungen und
sogar von direktem Neuronentrauma mit Unterbrechung der Zellmembranen
unterscheiden. Ischämische
Neuralverletzungen scheinen mit einem anderen zellularen Verletzungsmechanismus verbunden
zu sein. Außerdem
offenbarten Miljanovich et al nur Blocker der L-Calciumkanäle, die
nur in Fällen
von Subarachnoidalblutung (Neurology 1998; 50: 876–83) eindeutig
erfolgreich waren, aber nicht bei traumatischen Gehirnverletzungen
ohne Subarachnoidalblutung (J. Neurosurgery 1994; 80: 797–804) oder
ischämischem
Schlaganfall (Stroke 1992; 23: 3–8). Außerdem deuteten Miljanovich
et al an, dass Calciumkanalblocker das Resultat beeinflussen, indem
sie die Blutgefäße vasodilatieren;
bei der Anwendung wurde jedoch festgestellt, dass die Calciumkanalblocker
auch direkt auf Neuronen einwirken.
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Es
wäre daher
vorteilhaft und wünschenswert,
ein Verfahren zur Behandlung von Verletzungen zu haben, welche sowohl
mit SHV als auch mit Wirbelsäulenverletzungen
(Neurotrauma) zusammen hängen,
nämlich
die intrathekale und/oder intraventrikulare Verabreichung von nichtsteroiden
entzündungshemmenden
Medikamente und/oder natürlichem
Omega-Conotoxin, um den Zufluss von extrazellularem Calcium zu unterbrechen,
wobei mit beiden Methoden CNS-Verletzungen verhindert oder deren
Schweregrad herabgesetzt werden kann, und das außerdem die oben beschriebenen
Hindernisse und Nachteile bekannter Verfahren überwinden bzw. ausschalten
würde.
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Die
vorliegende Erfindung bietet die Anwendung eines nicht-acetylierten
Aspirins, einer analogen, substituierten Form eines pharmazeutisch
unbedenklichen Salzes, Esters oder Amids desselben in der Zubereitung
eines Medikaments zur Behandlung von Neurotrauma.
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Das
Medikament kann nicht-hemmend für Thrombozyten
sein.
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Die
nachfolgende detaillierte Beschreibung wird unter Bezugnahme auf
die folgenden Zeichnungen nähr
erläutert,
wobei
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1 eine
Grafik darstellt, welche die kutanen Nozizeptionsergebnisse zeigt;
und
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2 eine
Grafik darstellt, welche die viszeralen Nozizeptionsergebnisse zeigt.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Medikament zur Behandlung neuronaler
Verletzungen, Krankheiten, Zustände,
Beschwerden, Schmerzen einschließlich neurogener Schmerzen,
auf inflammatorische Zustände
zurückzuführender
neuronaler Verletzungen, oder von Neurotrauma, das mit Schädelhirntrauma
(SHT) und/oder Wirbelsäulentrauma (WST)
zusammenhängt,
einschließlich
diffus axonaler Verletzungen, die sich durch Beschwerden wie Dystonie/Spastizität, spastische
Beschwerden, konvulsive Beschwerden oder Epilepsie manifestieren, das
intrathekal und/oder intraventrikular direkt in die zerebrospinale
Flüssigkeit
(CSF) eines Patienten bzw. eines Subjekts mit Verdacht auf bestehende oder
sich entwickelnde DAV verabreicht werden kann. Das Medikament kann
aus einer therapeutisch effektiven Menge eines nicht-acetylierten
Aspirins bestehen und kann außerdem
aus einem natürlich vorkommenden
Omega-Conotoxin, einem funktionellen Fragment desselben, aus pharmakologisch
unbedenklichen Salzen, Estern, Amiden und daraus zubereiteten Prodrugs
(Vorstufen) bestehen.
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Die
Begriffe "Patient" und "Subjekt" bedeuten alle Tiere
einschließlich
Menschen. Zu Beispielen von Patienten oder Subjekten gehören Menschen, Kühe, Hunde,
Ziegen, Schafe und Schweine.
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Der
Begriff "funktionelles
Fragment desselben" bedeutet
ein Fragment bzw. eine Portion des natürlichen Conotoxins, das/die
die gewünschte(n) Funktion(en)
des natürlichen
Conotoxins beinhaltet, welches für
die Behandlung von mit traumatischen Gehirnverletzungen oder Wirbelsäulenverletzungen zusammen
hängenden
DAV wünschenswert
ist.
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Der
Durchschnittsfachmann kann leicht Patienten bzw. Subjekte mit DAV
einschließlich
Dystonie/Spastizität,
spastischen Beschwerden. konvulsiven Beschwer den und Eplepsie identifizieren.
Dazu gehören
z.B. Patienten, die unter Dystonie/Spastizität leiden, welche durch traumatische
Gehirnverletzungen verursacht worden ist. Außerdem gehören dazu Patienten bzw. Subjekte,
die unter Schmerzen oder inflammatorischen Beschwerden leiden, welche das
Nervensystem beeinflussen, wie z.B. Lupus und andere inflammatorische
Neuropathien, Infektionen, erworbene Krankheiten wie multiple Sklerose,
Querschnittsmyelitis, Parkinson-Krankheit, ZNS-Vaskulitis und Alzheimer-Krankheit.
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Eine
therapeutisch wirksame Menge ist eine Menge von nicht-acetyliertem
Aspirin (und wahlweise auch des natürlich vorkommenden Omega-Conotoxins
oder einem funktionellen Fragment desselben), welche bei Verabreichung
an einen Patienten oder ein Subjekt ein Symptom der Krankheit bzw.
der Beschwerden lindert.
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Untersuchungen
haben ergeben, dass Verletzungen am Sitz der neurologischen Läsion, insbesondere
jene Bereiche, die dem CSF-Fluss am nächsten liegen, reduziert werden.
Zu diesen CSF-Bereichen gehören
jene, die nach Schnellfahr-Autounfällen mit
diffus axonalen Verletzungen (DAV) zusammen hängen, welche 50% der SHT, anoxischen
SHV (Sauerstoffmangel im Gehirn) und den meisten Fällen von
ZNS-Verletzungen ausmachen.
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Das
für dieses
Medikament gewählte
Verabreichungssystem (intrathekale oder intraventrikulare Katheter)
eliminiert Nebeneffekte, insbesondere bei einem Blutdruck, der die
zellularen Schutzwirkungen rückgängig machen
würde.
Abfallender Blutdruck ist mit zusätzlichen Verletzungen sowie
mit chronischen Defiziten bei Wirbelsäulenverletzungen in Verbindung
gebracht worden. Platzierung des Katheters in Nähe des Verletzungsherdes ermöglicht die örtliche Konzentration
des Medikaments auf höherer
Stufe als bei anderen Verabreichungsarten der Fall wäre.
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Diese
(auf gewisse Punkte des ZNS gerichtete und mit verschiedenen Einführungsmethoden und
anschließender
Nutzung verbundene) Verabreichungsmethode wird bereits beim Menschen
angewandt, um Spastizität
zu behandeln und Medikamente zuzuführen, welche die Funktionen
bei Parkinson-Krankheit verbessern.
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Die
Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
können
einem Patienten allein oder als Teil eines pharmazeutischen Präparats verabreicht
werden. Die Verbindungen können
Patienten entweder intrathekal oder intraventrikular verabreicht
werden.
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Für intrathekale
oder intraventrikulare Verabreichung geeignete Verbindungen können physiologisch
unbedenkliche sterile wässrige
oder nichtwässrige
Lösungen,
Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver zur Rekonstituierung
in sterile injizierbare Lösungen
oder Dispersionen enthalten. Beispiele geeigneter wässriger
oder nichtwässriger
Träger,
Verdünnungsmittel,
Löse- oder
Bindungsmittel sind u.a. Wasser, Äthanol, Polyole (Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
Glycerin usw.), geeignete Mischungen derselben, Pflanzenöle (z.B.
Olivenöl)
und injizierbare organische Ester (z.B. Äthyloleat). So kann z.B. die
richtige Fließbarkeit
durch Verwendung einer Beschichtung wie Lezithin, durch Aufrechterhaltung
der erforderlichen Partikelgröße im Falle
von Dispersionen, und durch Verwendung von Tensiden gewährleistet
werden.
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In
bevorzugten Ausführungsformen
kann das nicht-acetylierte Aspirin aus Cholinmagnesiumtrisalicylat,
Natriumsalicylat, Salicylamid, analogen und substituierten Formen
und/oder beliebigen pharmazeutisch unbedenklichen Salzen, Estern
oder Amiden derselben bestehen.
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Der
Begriff "substituiert" bedeutet, dass das zugrunde
liegende organische Radikal ein oder mehr Substituenten aufweist.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform
sind die einem Patienten bzw. Subjekt verabreichten natürlich vorkommenden
Omega-Conotoxine oder funktionsfähigen
Fragmente derselben natürlich
vorkommende Omega-Conotoxine genannt GVIA und MVII, welche beide
N-Calciumkanalblocker darstellen.
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Zusätzlich zur
intrathekalen oder intravaskularen Verabreichung des natürlich vorkommenden Conotoxins
oder des funtionsfähigen
Fragments desselben zur Behandlung von mit SHV oder traumatischen
Wirbelsäulenverletzungen
zusammenhängenden
DAV kann ein nicht-acetyliertes entzündunghemmendes Medikament (NSAID
mit dem natürlich
vorkommenden Omega-Conotoxin kombiniert werden, und zwar bevorzugterweise
mit einem Omega-Conotoxin, das einen N-Calciumkanalblocker darstellt, um die
neurologischen Verletzungen von Patienten mit solchen neurologischen
Verletzungen wie den mit traumatischen Gehirnverlet zungen oder Wirbelsäulenverletzungen,
d.h. mit DAV, zusammen hängenden
Verletzungen weiter zu reduzieren.
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Zu
den NSAIDs, die sich zur Anwendung in Kombination mit dem Omega-Conotoxin eignen,
gehören
Natriumsalizylat, Salicylamid, Cholinmagnesiumtrisalicylat und andere
deacetylierte Aspirine.
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Verletzungen
von Hirn- oder Wirbelsäulenbereichen
in Nähe
des CSF-Stroms können
durch die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kurz nach
der Verletzung ins CSF durch intraventrikulare Katheter erheblich
geschützt
werden. Verabreichung und Zufuhr können sicher und effizient mit Kathetern
wie dem in Patentschrift PCT/US00/05740 (an Anmelder) offenbarten
Katheter durchgeführt werden.
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Bei
einer Untersuchung der intrathekalen Verabreichung von NSAIDs in
die Schmerzrezeptoren von Ratten war eine Dosis erforderlich, die
beim Menschen das Äquivalent
von 140 mg gewesen wäre (Bustamante
et al, J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 281:
P1381–91).
Es gibt zwei nicht-acetylierte Aspirine, die nicht die Thrombozyten hemmen,
aber immer noch potente NSAIDs darstellen, nämlich Salicylat und Cholinmagnesiumtrisalicylat.
Das Letztere ist sehr wasserlöslich
und ist ein Cholinmagnesiumsalicylat, aber das Erstere nicht. Zusätzliches
Magnesium könnte
auch neuroprotektive Wirkungen auslösen sowie die N-Methyl-D-Aspartase(NMDA)-Kanäle auf stromstärkeabhängige Weise
blockieren (Mayer et al, Nature 1984; 309: 261–3; Nowak et al, Nature 1984;
307: 462–5),
wodurch ein bekannter zum Zelltod führender Pfad unterbrochen wird.
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Die
oben bezeichneten Medikamente können
leicht in wässrigen
Lösungen
aufgelöst
werden und können
in das CNS übergehen.
Die NSAIDs sind auch leicht aus dem CNS zu entfernen.
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Weiterhin
verursacht das Cholinmagnesiumsalicylat anscheinend nicht mehr gastrische
Problem als ein Plazebo (PDR, 1999 Beschreibungen von Disalcid,
Trilisat). Alle oben aufgeführten
Verbindungen sind wasserlöslich
und sollten das Maß an
neurologischen Verletzungen reduzieren, ob es sich um Trauma, Ischämie, Blutung,
Tumoren oder inflammatorische Zustände in den betroffenen Bereichen
handelt, die sich in Nähe
de CDF-Verabreichung befinden. Dazu gehören auch inflammatorische Zustände wie zerebrale
Vaskulitis und zerebrales Sarkoid.
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Es
ist eindeutig bewiesen worden, dass nach Kopfverletzungen, SHV und
Wirrbelsäulenverletzungen
die Prostaglandinsynthese zunimmt (Shohami et al J. Cerebral Blood
Flow and Metabolism 1987; 7: 58–63).
Es sollten daher andere inflammatorische Faktoren ebenfalls auf
NSAIDs reagieren, wenn sie schnell und am richtigen Ort verabreicht
werden. Alle diese bisherigen Untersuchungen waren jedoch erfolglos,
weil die dabei verwendeten medikamente die Thrombozyten beeinflusst
und sie dadurch inaktiviert haben.
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Diese
Verbindungen können
auch Adjuvanten wie Präservierungs-
und Benetzungsmittel, Emulgatoren und Dispensiermittel enthalten.
Die Verhütung
mikroorganischer Aktivität
kann durch verschiedene antibakterielle und antifungale Mittel gesichert werden,
z.B. Parabens, Chlorobutanol, Pgenol, Sorbinsäure usw. Es kann auch wünschenswert
sein, isotonische Mittel wie z.B. Zucker, Natriumchlorid usw. hinzuzufügen. Längere Absorption
der injizierbaren Pharmazeutika kann dadurch herbeigeführt werden,
dass man Absorption verzögernde
Mittel wie z.B. Aluminiummonosteearat und Gelatine hinzufügt.
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In
dieser Beschreibung bedeutet der Begriff "pharmazeutisch unbedenkliche Salze,
ester, Amide und Prodrugs" jene
Carboxylatsalze, Aminosäurezusatz-Salze,
Ester, Amide und Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen, die sich
nach ärztlichem
Ermessen dazu eignen, mit den Geweben des Patienten in Berührung zu
kommen, ohne unnötige Toxizität, Irritation,
allergische Reaktionen usw. auszulösen, einem angemessenen Nutzen-Risikoverhältnis entsprechen
und ihren beabsichtigten Zweck erfüllen, aber nach Möglichkeit
auch zwitterionische Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff "Salze" bezieht sich auf
die relativ nichttoxischen, anorganischen und organischen Säurezusatzsalze
der erfindungsgemäßen Verbindungen. Diese
Salze können
während
der endgültigen
Isolierung und Reindarstellung der Verbindungen in situ zubereitet
werden oder indem man die aufbereitete Verbindung in ihrer freien
Base mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure reagieren lässt und
das Salz auf diese Weise bildet. Zu den typischen Salzen gehören Hydrobromide,
Hydrochloride, Sulfate, Bisulfate, Nitrate, Acetate, Oxalate, Valerate,
Oleate, Palmitate, Stearate, Laurate, Borate, Benzoate, Laktate,
Phosphate, Tosylate, Maleate, Fumarate, Succinate, Tratrate, Naphthylate,
Mesylate, Glukoheptonate, Laktobionate, Laurylsulphonate usw. Sie
können
auf den Alkali- und
alkalinen Erdmetallen wie Natrium, Lithium, Potassium, Calcium,
Magnesium usw. beruhende Kationen sowie nichttoxisches Ammonium,
quaternäres
Ammonium und Aminkationen enthalten, darunter (aber nicht ausschließlich) Ammonium,
Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium,
Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Äthylamin usw. (siehe z.B. Barge
et al, "Pharmaceutical
Salts", J. Pharm.
Sci., 1977, 66: 1–19,
auf das hier Bezug genommen wird.)
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Beispiele
von pharmazeutisch unbedenklichen nichttoxischen Estern der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind C1-C6-Alkylester,
wobei die Alkylgruppe eine gerade oder verzweigte Kette darstellt. Unbedenkliche
Ester sind auch C5-C7-Cycloalkylester wie
z.B. (aber nicht ausschließlich)
Benzyl. Die C1-C4-Ester
werden bevorzugt. Ester der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise hergestellt
werden.
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Beispiele
pharmazeutisch unbedenklicher nichttoxischer Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind u.a. die von Ammoniak, primären C1-C6-Aminen und sekundären C1-C6-Dialkylaminen abgeleiteten
Amide, wobei die Alkylgruppen gerade oder verzweigte Ketten darstellen
können.
Im Falle der sekundären
Amine kann das Amin auch in Form eines 5- oder 6-gliedrigen Heterozyklus
sein und ein Stickstoffatom enthalten. Die aus Ammoniak abgeleiteten
Amide, C1-C3-Alkylprimäramine und
C1-C2-Dialkylsekundäramine werden
bevorzugt. Amide der erfindungsgemäßen Verbindungen können auf übliche Weise
hergestellt werden.
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Der
Begriff "Prodrug" bezieht sich auf
Verbindungen, die schnell in vivo transformiert werden, um die Mutterverbindungen
der oben aufgeführten
Formel zu ergeben, z.B. durch Hydrolyse im Blut. Eine ausführliche
Diskussion wurde von T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol. 14, A.C.S.
Symposium Series, und in Bioreversible Carriers in Drug Design,
Edward B. Roche (Herausg.), American Pharmaceutical Association
und Pergamon Press, 1987, geliefert, auf welche hier Bezug genommen
wird.
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Außerdem können die
erfindungsgemäßen NSAIDs
und/oder Omega-Conotoxine
in solvatierten und nicht-solvatierten Formen mit pharmazeutisch unbedenklichen
Lösungsmitteln
wie Wasser, Äthanol usw.
existieren. Allgemein kann man im Sinne der vorliegenden Erfindung
die solvatierten Formen und die nicht-solvatierten Formen als äquivalent
bezeichnen.
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Die
NSAIDs der vorliegenden Erfindung können einem Patienten in Dosishöhen im Bereich
von ca. 100 mg bis ca. 1500 mg pro Tag verabreicht werden. Die spezifische
Dosis kann jedoch verschieden sein. Zum Beispiel kann sich die Dosis
nach einer Anzahl von Faktoren einschließlich den Anforderungen des
Patienten, dem Schweregrad des behandelten Zustands und der pharmazeutischen
Aktivität
der verwendeten Verbindung richten. Der Durchschnittsfachmann weiß genau,
welche Dosen für
einen bestimmten Patienten optimal sind.
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Die
natürlich
vorkommenden Omega-Conotoxine und/oder die NSAIDs können intrathekal
oder intraventrikulär
mit einem intraspinalen Katheter verabreicht werden. Der intraspinale
Katheter wird in den Subarachnoidalraum der Brustwirbelregion und der
Sakralregion eingeführt.
Da intrathekal verabreichtes Omega-Conotoxin schnell aus dem intrathekalen
Raum in die Wirbelsäule
eindringen kann, würde
die Pflegeperson bei Patienten mit Dystonie/Spastizität der oberen
Gliedmaßen
den intraspinalen Katheter vielleicht höher ansetzen wollen Meythaler
et al, Per spectives in Neurosurg. 1996; 7(2): 99–107. Ein ähnlicher
Effekt wurde mit intrathekalem Baclofen festgestellt, wobei der
Katheter höher
als auf Stufe T-10 mit Gewinde versehen war; dadurch verbesserte
sich die im Tonus der oberen Gliedmaßen erzielte Reaktion. Meythaler
et al, J. Neurosurg. 1997; 87: 415–9; Meythaler et al, Am. J. Phys.
Med. Rehabil. 1998; 77–173.
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Wie
bereits erwähnt,
kann die intrathekale und die intraventrikulare Verabreichung der
NSAIDs und/oder Omega-Conotoxine durch eine implantierbare Pumpe
erleichtert werden.
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Beispiele
gut bekannter implantierbarer Pumpen und Module, die sich für die vorliegende
Erfindung eignen, sind: US-Patent 4,487,603, das eine implantierbare
Mikroinfusionspumpe für
die zeitlich gesteuerte Verabreichung von Medikamenten offenbart;
US-Patent 4,486,194, das eine therapeutische Vorrichtung zur Verabreichung
von Medikamenten durch die Haut offenbart; US-Patent 4,447,233,
das eine Infusionspumpe für
Medikamente offenbart, mit der Medikamente mit einer genauen Infusionsrate verabreicht
werden können;
US-Patent 4,447,224, das einen implantablen Infusionsapparat mit
variablem Fluss für
die kontinuierliche Verabreichung von Medikamenten offenbart; US-Patent
4,439,196, das ein osmotisches System zur Medikamentenverabreichung
mit Multikammer-Abteilen offenbart; und US-Patent 4,475,196, das
ein System zur osmotischen Medikamentenverabreichung offenbart.
Auf diese Patente wird hier Bezug genommen. Der Durchschnittsfachmann
kennt viele andere derartige implantierbare Verabreichungssysteme
und Module.
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EXPERIMENTE
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Intrathekales
Salicylat für
Schmerzen
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Zwei
Ratten mit chronischen Wirbelsäulenverletzungen
wurden gewählt,
weil sie ständig
Allodynie zeigten. Ein 1-French-Silikonschlauch wurde von der atlantookzipitalen
Membrane aus in den intrathekalen Raum geschraubt. Der intrathekale
Katheter wurde an eine subkutan implantierte ESOX-Pumpe angeschlossen.
Die ESOX-Pumpe lieferte 60 μl
am Tag. Anfänglich
wurde Saline in die Pumpen gefüllt.
Getestet wurde an Tagen 2, 12, 14 nach Implantation der Pumpen,
wobei ständig
Anzeichen von Allodynie beobachtet wurden, wenn man die Tiere an
gewissen Körperteilen
leicht berührte
(linke Flanke bei Ratte 1 und rechte Schulter bei Ratte 2). Die
Tiere stießen
immer Laute aus, wenn diese Stellen leicht berührt wurden. Die Verhaltensprüfungen wurden
von einer Person durchgeführt,
die nicht wusste, welches Medikament verabreicht worden war und
auch die Wirkung des Medikaments nicht kannte. Die Saline wurde
aus den Pumpen entfernt, und die Pumpen wurden mit Salicylat gefüllt. Bei
wiederholten Tests mit diesen Tieren wurden keine Anzeichen von
Allodynie bemerkt. Wenn das Salicylat entfernt und durch Saline
ersetzt wurde, konnte ständig
Allodynie beobachtet werden.
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Intrathekales
Salicylat für
die Behandlung akuter und anhaltender Schmerzen
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METHODIK:
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ALLGEMEIN:
Männliche
Sprague-Dawley-Ratten wurden mit einer Mischung aus Halothan und
Sauerstoff tief narkotisiert, und ein intrathekaler Katheter wurde
auf Höhe
der lumbaren Vergrößerung der
Wirbelsäule
angebracht, wobei ein steriles Verfahren und die Methode von Yaksh
und Rudy angewandt wurden. Der chirurgische Bereich wurde geschlossen,
und nur das distale Ende des Katheters wurde für Bolusinjektionen frei gehalten.
Die Ratten in Gruppe 1 (akute Schmerzen, kutan und viszeral) durften
sich über
Nacht erholen, und die in Gruppe 2 (anhaltende Schmerzen, Formalintest)
durften sich eine Woche lang vor weiteren Versuchen erholen. Ratten
mit Anzeichen von neurologischem Defizit wurden nicht verwendet.
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Protokoll
für Gruppe
1 (akute Schmerzen, kutan und viszeral): Die Ratten wurden einer
von vier Untergruppen zugeteilt (n = 5–6 Untergruppe). Am Versuchstag
wurden diese Ratten mit inhaliertem Halothan (0,5–0,8%) in
Sauerstoff, der mit Gesichtsmaske verabreicht wurde, leicht narkotisiert,
und die Basislinien-Reaktionen wurden für den Tail Flick Test [Schwanzreflex-Test]
und den Colorektal-Distensionstest
protokolliert. Danach erhielt jede Untergruppe eine Bolusdosis von
20 ml Cholinmagnesiumsalicylat (0, 2,5, 5 oder 10 mg in einer 500
mg/ml-Lösung)
und/oder normale Saline. Diese Ratten wurden dann in 4-Minuten-Intervallen,
die 1 Minute nach der Bolusdosis begannen, sowohl mit dem Tail Flick
Test als auch mit dem Colorektal-Distensionstest getestet. Die Tests
werden nachfolgend beschrieben, und die Ergebnisse in 1 und 2 dargestellt.
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Tail
Flick Test (kutane Nozizeption, 1): Der
Schwanz der leicht narkotisierten Ratte wurde auf die Testvorrichtung
gelegt, und eine 1,5 × 11
mm große
Fläche
der ventralen Oberfläche
des mittleren Drittels ihres Schwanzes wurde der von einer Projektorlampe
ausgehenden Strahlungswärme
ausgesetzt. Die Tail Flick-Latenzzeit
wurde als die Latenzzeit vom Beginn der Schwanzerhitzungsbewegung bis
zur Schwanzrückzieh-Reflexbewegung
definiert, mit einer photoelektrischen Vorrichtung abgelesen und
auf die nächste
Zehntelsekunde genau gemessen. Der Schwanz wurde von der Wärmequelle
entfernt, wenn es innerhalb von acht Sekunden zu keiner Bewegung
kam, um eine Verletzung des Schwanzes zu verhüten.
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Colorektal-Distensionstest
(viszerale Nozizeption, 2): Die Viszeromotor-Reaktion ist eine Reflexkontraktion
der Bauch- und Hinterbeinmuskulatur aufgrund des langsam zunehmenden
Drucks innerhalb eines sich ausdehnenden Ballons im Colon und im
Rektum. Ein flexibles Latexballonkatheter von 7–8 cm Durchmesser wird mit
Luft aufgeblasen (Ende des Ballons 1 cm vom Anus entfernt), durch
den Anus eingeführt
und in Position gehalten, indem der Katheter an die Schwanzwurzel
festgebunden wird. Der Druck im Ballon wurde mit einem Linear-Manometer
gemessen. Der Schwellenwert für
die Reaktion wird als minimaler Druck in dem sich ausdehnenden Ballon
definiert, der die sichtbare Kontraktion erzeugt.
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Protokoll
für Gruppe
2 (ständige
Schmerzen, Formalintest): Die Ratten wurden kurzfristig mit inhaliertem
Halothalen (2%) in Sauerstoff leicht narkotisiert. Die intrathekalen
Katheter wurden zugänglich gemacht,
und 0 oder 10 mg (einer 500 mg/ml-Lösung) wurden injiziert, wonach
mit einer 10 ml normale Saline gespült wurde. 50 ml einer Lösung von
5% Formalin wurden in den Rücken
der rechten Hinterpfote injiziert, und die Ratte durfte sich von
der Narkose erholen. Danach wurde die Ratte eine Stunde lang beobachtet
und die Anzahl der Zuckbewegungen und das Lecken der Hinterpfote
wurde in Abständen
von fünf
Minuten je eine Minute lang gemessen.
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ERGEBNISSE:
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Cholinmagnesiumsalicylat
(CMS) erzeugte in allen drei Nozizeptionsmodellen eine Wirkung.
In den Tail Flick Tests und den Colorektal-Distensionstests zeigte
sich, dass die Reaktion von der Dosis abhängig ist. Bei diesen Tests
erfolgte die Reaktion auf den Bolus schnell, was darauf hinwies,
dass es entweder einen nichtspezifischen Effekt der Verbindung gab
oder dass CMS schnell vom CSF in die Wirbelsäule übergeht. Die Effekte dauerten
nicht lange an, was darauf hinwies, dass die kontinuierliche intrathekale
Verabreichung eine wirkungsvolle Methode der intrathekalen Verabreichung
darstellt.
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Intrathekales
Salicylat zur Vermeidung sekundärer Verletzungen
und Entzündung
nach Wirbelsäulenverletzungen
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Bei
dieser Untersuchung erhielten 24 tief narkotisierte Ratten eine
mittlere bis schwere Wirbelsäulenverletzung
unter Verwendung eines 2-French-Fogarty-Embolektomie-Katheters. Kurz nach der
Verletzung wurde ein 1-French- Silikonschlauch
in den intrathekalen Raum von der atlantookzipitalen Membrane aus
eingeschraubt. Der intrathekale Katheter wurde an eine subkutan
implantierte ESOX-Pumpe angeschlossen. Die ESOX-Pumpe lieferte 60 μl am Tag.
Den Tieren wurden randommäßig Saline
oder Salicylat verabreicht. Die Tiere wurden einmal wöchentlich
mit dem BBB-Lokomotionstest [BBB = Basso, Beattie, Bresnahan] getestet.
Die Verhaltensprüfungen
wurden stets von einer Person durchgeführt, die nicht wusste, welches Medikament
verabreicht worden war und auch die Wirkung des Medikaments nicht
kannte. Tiere, die Salicylat erhielten, zeigten im Durchschnitt
weniger Funktionsdefizite. Die Durchschnittspunktzahl bei den mit
Saline behandelten Ratten war Null, während sie bei den mit Salicylat
behandelten Tieren 5,45 betrug.
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Aus
der hiermit dargestellten Lehre werden dem Durchschnittsfachmann
auch andere Modifikationen und Variationen der vorliegenden Erfindung
klar ersichtlich. Die Diskussion und Beschreibung illustrieren einige
Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, die aber nicht als Einschränkung der
Anwendungsmöglichkeiten
aufgefasst werden dürfen. Der
Schutzumfang der Erfindung wird in den nachfolgenden Ansprüchen einschließlich allen Äquivalenten
definiert.
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Alle
in den Spezifikationen aufgeführten
Patente, Anmeldungen oder Veröffentlichungen
betreffen die Fähigkeiten
des Durchschnittsfachmanns auf dem Sachgebiet, auf welches sich
das Patent bezieht. Diese Patente, Anmeldungen und Veröffentlichungen
werden hiermit ebenso durch Bezugnahme einverleibt als sei jede
einzelne Veröffentlichung
spezifisch und einzeln durch Bezugnahme einverleibt worden.