JP2003520199A - 非ステロイド性抗炎症薬及び天然産コノトキシンを使用する外傷性脳及び脊髄損傷、並びに他の神経原性症状の治療方法 - Google Patents

非ステロイド性抗炎症薬及び天然産コノトキシンを使用する外傷性脳及び脊髄損傷、並びに他の神経原性症状の治療方法

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Abstract

(57)【要約】 広汎性軸索損傷のような神経損傷、疼痛、神経外傷及び/又は外傷性脳損傷を有する患者/対象者に、治療上有効な量の非ステロイド性抗炎症薬及び/又は天然産オメガコノトキシンもしくはその官能性フラグメント、又はこれらの製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをくも膜下腔内又は脳室内に投与することを特徴とする上記患者/対象者の治療方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、中枢神経系損傷及び／又は症状の治療方法に関し、更に詳細には、
本発明は、神経外傷及び神経原性症状の治療のための非ステロイド性抗炎症薬の
使用、並びにヒト外傷性脳損傷(TBI)及び脊髄損傷(SCI)に関連する広汎性軸索損
傷の治療のためのGVIAのような天然産オメガコノトキシンの使用に関する。
【０００２】 （背景技術） 殆どの外傷性脳損傷(TBI)症例における主要メカニズム(機序)は、広汎性軸索
損傷(diffuse axonal injury)である(Whyte and Rosenthal, 1993)。軸索損傷は
、重篤度にかかわりなく、全てのTBIにおいて一般的であるが(Povlishock et al
., 1992；Mittl, 1994)、軸索の剪断がヒト広汎性軸索損傷(DAI)においては生じ
、最終的には神経細胞間連絡の喪失をもたらし得る進行性の変化に至る。DAIに
おけるその緩慢な事象進行は、損傷後数週間続き、治療介入のための機会窓を生
ずる。 米国においては、毎年約500,000例の新たなTBI症例が発生し(Frankowski, 198
5)、入院を要する発生率は、約200〜225例/100,000人であると推定されている(F
rankowski, 1986；Carus, 1993)。現在では、脳損傷は米国における全入院例の1
2％を占めていると推定されている(Sandel, 1993)。入院例の1％未満である脊髄
損傷と比較した場合、TBIは、米国内において財政的に著しいインパクトを与え
る医療上の問題であることが明白である。米国においては、毎年、約30,000〜44
,000人がGCSスコア<9(Glasgow Coma Score Scale, Jennett, 1981)の重篤なTBI
を持続し、70,000人以上が中度ないし重篤なTBI(GCS#10)で有意に廃疾となって
いる(Whyte & Rosenthal, 1988)。また、新しい医療管理技術によって、10％未
満が植物状態を持続したままである(Whyte, 1993；Rosner, 1992；Rosner, 1990
)。GCSスコア8以下は、患者が瞬きもせず、筋肉を動かすような単純な命令にも
従わず、更に限られた声しか発声しない無自覚状態を反映している。そのような
徴候は、重篤な脳損傷の指標であり得る(Whyte, 1993；Jennett, 1975；Jennett
, 1981)。
【０００３】 約52,000〜56,000人がTBIにより毎年死亡し(Kraus et al., 1996)、年間500億
ドル以上と計上される直接費用を生じている(Max et al., 1988)。個人及び家族
にかかる重篤なTBIの費用は、極めて高額である(McMordie, 1988)。急性期の医
療及びリハビリテーション費用は、多くの場合、100,000ドル前後であり、ある
場合にはそれより著しく高くなる(McMordie, 1988)。外傷性脳損傷についてのモ
デルシステムズデーターベース(Model Systems database for Traumatic Brain
Injury)は、平均廃疾格付けスコア(Disability Rating Score)と急性期治療・リ
ハビリテーションの合計費用との間に相関があることを示唆している(Bullock e
t al. 1995)。重篤なTBI(GCSスコア6〜8)患者は110,842ドルの平均合計費用を要
し、極めて重篤なTBI(GCSスコア3〜5)患者は154,256ドルの平均合計費用を要す
る(Lehmkuhl, 1993)。TBI全体の約半分は交通関連であり(Whyte, 1993；Lehmkuh
l, 1993)、これらの患者は、急性期治療とリハビリテーションにおいて最高の合
計費用を要する場合がある(Lehmkuhl, 1993)。このことは、高速での車両破壊に
おけるTBIメカニズムに関連している可能性があり、とりわけ広汎性軸索損傷(DA
I)は中脳及び脳幹領域において最も多く観察される(Whyte, 1993)。明らかに、
高速走行の加速・減速損傷において発生したこの重篤度を有する脳損傷は、社会
に対し最高の費用を賦課している。TBIは、明らかに、米国におけるHIV感染より
も高い死亡率、高い罹患率、おそらくは高い経済的損失を生じている。
【０００４】 全てのタイプの自動車破壊が、上記のモデルTBIシステムズデータベースにお
いて記録されたTBI入院の約40〜50％の原因となっている(Lehmkuhl, 1993)。損
傷の主要メカニズムは、広汎性軸索損傷(DAI)であると考えられている。病理学
検査によれば、致死性頭部損傷の約30〜40％は、広汎性軸索損傷に関連している
(Bennett et al. 1995；McLellan, 1990)。しかしながら、ベータ-アミロイド先
駆体たんぱく質の免疫染色によれば、軸索損傷は、致死性頭部損傷の全ての症例
において存在し得る(Gentleman et al., 1995)。持続性の植物状態の症例におい
て、Kampfl等(1998年)は、最近、全ての症例が磁気共鳴画像法(MRI)においてDAI
の痕跡を有することを見出している。広汎性軸索損傷は、頭部への打撃がない場
合でさえも生じ、以前に理解されていたよりも普遍的である。軽微な頭部損傷に
おいてさえも、広汎性軸索損傷は、症例の殆んど1/3において存在する(Mittl et
al., 1994)。DAIの特徴の定義は、数日〜数週間の過程に亘って発生する軸索に
対する形態学的変化であり、脳の複数の領域が損傷されるという事実である。DA
Iのある成分が鈍外傷又は深外傷内に存在するが、この成分は、損傷領域の周辺
部に存在し、損傷の上記主要メカニズムよりもはるかに有意性は小さい。DAIは
、自動車破壊に関連する高速走行の加速・減速損傷における損傷の主要メカニズ
ムである。TBIの4つのメカニズム(DAI、鈍外傷、深外傷、軸索傷(axonia))の全
てがそのような損傷に関連しているものの、DAIは、この症状における主要メカ
ニズムである。
【０００５】 自動車の衝突によって起るヒト頭部損傷においては、重篤な損傷の発生におけ
る平均速度は、Lorenzo等(1996年)が述べているように6.7 m/s (即ち、24.1 km/
時)である。殆どの研究は、頭部への衝撃の解析に関している。頭部損傷規準(He
ad Injury Criterion、HIC)は、衝撃の重度を評価するのに通常使用されている1
つの方法である(Chou and Nyquist, 1974)。この規準は利用し得る最良の頭部損
傷指標値とみなされているけれども、偽装頭部を使用した新しい定形要素モデル
は、回転性及び並進性加速の効果を勘案してきている(Ueno and Melvin, 1995)
。このモデルを使用すれば、並進性加速の主要効果は主応力にあり、回転性加速
は剪断応力にあった。 現在の研究は、損傷の主要原因に至る軸索内及び軸索のプラスチック変形の点
にあるようである。脳の弾性組織は、プラスチック特性を有する。一定レベルの
力がプラスチック物質に加えられると、一定量の変形を生ずる力が加えられる時
間長が存在する。プラスチック物質の弾性記憶が限界を越えた場合、剪断及び引
裂き作用が生ずるであろう。3秒又は数秒の繰返しの揺さぶりに対する事故より
も長く続く減速による高速車両事故は、この作用が生ずるに十分な力を発生させ
得る。
【０００６】 材料研究によれば、物質のプラスチック変形が生じない力以下で送達すべき力
量が存在することが指摘されている。事実、ガッド(Gadd)重篤度指数は、当初、
加速/時間曲線を使用して損傷の重篤度を測定することを試みていた(Gadd, 1998
)。この臨界的力量は、損傷発生において本質的であるようである(McLean & And
erson, 1997)。これは、力がミリ秒単位で加えられるTBIの打撲傷モデルとは著
しく異なっている。 このことは、一定量の力が閾値に達すると、軸索内のオルガネラに対する細胞
内損傷を生ずる主要ファクターであるプラスチック変形を伴う力が加わった時間
長が存在することを示唆している。従って、DAIがTBI内で生ずる連続事象が存在
する。プラスチック変形を発生させるのに必要な力が閾値に達した後、DAIの量
を決定する力が加えられる時間長が存在する。このことは、Foda等の知見(1994
年)、即ち、幾分かのDAIがラットにおける打撲損傷に隣接した領域において認め
られたことを説明している。残念なことに、TBIの殆どは、DAIが損傷の主要メカ
ニズムであろうとみなされる数秒間(高速交通破壊)で生じる。このことは、多く
の重篤なTBI患者が車両破壊後のCTスキャンにおいて最低の変化しか有していな
いという事実によって支持される。
【０００７】 車両破壊は、DAIの主要原因である。DAIの成分は、患者が意識を喪失した全て
の車両破壊において存在すると思われている(Whyte, 1988)。多年に亘って、DAI
は脳損傷直後に発生する昏眠を伴うことが知られているが、その診断は、生検に
よって確立できているだけであった。事実、何らの前兆的な意識明澄期、除脳及
び自律機能障害を伴わない昏眠の臨床症状は、多くの場合、原発性(primary)脳
幹損傷とみなされていた。しかしながら、現在では、原発性脳幹病変は、単独で
はなくむしろDAIと関連して生じ、脳幹以外に脳半球及び小脳にも通常関連する
ことが明らかになっている(McLellan, 1990)。この損傷メカニズムの形跡は、高
速交通傷害により死亡した患者の病理学研究(Pounder, 1997)並びにDAIの明確な
小分類である“揺さぶり嬰児症候群”の病理学研究(Nelson et al., 1993)によ
って引出すことができる。最近の症例報告(pounder, 1997)においては、このDAI
損傷の揺さぶりメカニズムは成人にも当てはまることが指摘されている。DAI損
傷は、特異的な神経病理学知見に特徴を有する。CT及びMRIによれば、この損傷
は、通常、上部脳茎(superior cerebellar peduncle)に隣接する脳梁又は橋(pon
tine)中脳接合部の出血性斑点状病変、並びに損傷後2週間以内で萎縮し始める脳
、脳幹及び小脳の白質における広汎性軸索傷害に関連する(Whyte,1998；Blumber
gs, 1994)。
【０００８】 ヒトにおける広汎性軸索損傷は、脳半球、小脳及び脳幹中の軸索に対する広汎
な損傷に特徴を有し、TBIの一貫した特性である(Adams, 1977；Adams, 1989；Mc
lellan, 1990)。DAIの組織学的特徴は損傷後の時間長に依存するが、損傷後1日
そこらで、軸索に対する損傷の形跡が軸索球の形で存在する。初期の知見は、通
常、神経線維染色及び退化性白質中に豊富に存在する小膠細胞の染色を使用して
の顕微鏡によって特性決定している。これらの知見は、切断軸索の基部末端から
の細胞質の剪断又は流動によって生ずる。その後、顕微鏡特徴は、軸索が崩壊す
るにつれてのワレリアン(Wallerian)タイプの軸索退化に相応し、この退化は、
膜一体性の欠如による内部オルガネラに対する損傷又は傷害に由来する代謝性分
裂におそらく基づいている。最初の2年間においては、活性なミエリン退化が存
在し、それより長く生存している患者においては、脱髄がその過程の最終段階で
ある(McLellan, 1990)。軸索に対する外傷性損傷の結果は、種々のターゲット部
位との断絶をもたらし、観察された病状に至らしめるものと想定される(Germare
lli, 1982；Povlishock, 1992)。組織病理学変化に基づく損傷の重篤度は、ヒト
においては等級付けされているが、動物においてはなされていない(Adams, 1977
；Adams, 1989)。アダムス分類(Adams, 1977；Adams, 1989)は、ヒトの萎縮性物
質において使用されており、DAIの程度を、軽微、中度又は重篤として分類して
いる。この分類においては、軽微(グレード1)は、大脳皮質、脳梁及び脳幹の白
質中、更に場合によっては小脳中の顕微鏡的変化に特徴を有する。中度(グレー
ド2)は、脳梁中の巣状病変に基づいて定義されている。重篤(グレード3)におい
ては、吻側脳幹の背側象限中(通常は、上部脳茎中)にさらなる巣状病変が存在す
る。この方式は、脳の異なる領域を現在のモデルにおいては損傷させるという理
由で、非霊長類モデルにおいては使用されていない。しかしながら、この方式を
、現在開発中の小動物においてDAIの適切なモデルとして応用できる可能性は存
在する。
【０００９】 脊髄損傷又は外傷性脳損傷が生ずるときには、中枢神経系(CNS)に対する損傷
を大いに増大させる傷害事象のカスケードが始まる。これら事象の中心において
特定されている1つの基本的因子は、カルシウムイオン(Ca++)である。 今日まで、この事象カスケードを防止するのにぎりぎりの有効性しか有しない
薬物しか使用されてきてなく、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、神経外傷の
動物モデルにおいては有用ではなかった。1部においては、このことは、殆どのN
SAID類が血小板機能も阻害し結果として出血を増大させ得るという事実に基づき
得ている。更にまた、ある種のNSAIDは、血液脳障壁を通過しない。
【００１０】 最近、疼痛に対するくも膜下腔内NSAIDの使用に関する数件の論文が存在する(
Pain 1998, Southall et al.；J. Pharmacol. And Exp. Ther. 1997;281:1381-9
1)。また、Mauskopに付与された米国特許第5,914,129号は、片頭痛由来のような
疼痛の軽減用としてのマグネシウム含有鎮痛剤の使用を開示している。これらの
薬物のうち、アスピリン、インドメタシン、リシンクロニキシメート及びケトプ
ロフェンが使用されて来ている。神経防御効果を得るための或いは炎症状態から
の神経損傷を軽減又は防止するための神経外傷におけるくも膜下腔内使用に関す
る報告はない。しかしながら、おそらく最も強力で及び/又は有効であるアスピ
リンは、依然として、血小板を著しく阻害し得ていた。アスピリンは、CSFを、
一般に脈絡叢を介して神経組織よりもむしろ全身循環系に通す。1日当りの嬰児
用アスピリンでさえも血小板の強力なインヒビターである。事実、アスピリンは
、脳内出血に対するリスクの著しい増大を伴う(Reymond et al. Neurosurgery R
eviews 1992; 15:21-5)。NSAID類によって影響され得る炎症カスケードは、好中
球侵害及び強力なオキシダントの産生を促進させる炎症性エイコサノイド類を産
生させる代謝カスケードを開始させるアラキドン酸の低減を含む(Juurlink et a
l. J. Spinal Cord Medicine 1998; 21:309-34)。この低減は、炎症性ロイコト
リエン類によって最も頻繁に起こる。酵素の不存在下においてさえも、生物学的
に活性なフリーラジカルであるイソロイコトリエン類の発現によるアラキドン酸
の活性化は生ずる。最後に、NSAID類は、損傷の二次的メカニズムの発現におい
て役割を果たすCNS外傷後に産生される炎症性サイトカイン類の産生を低減させ
る。NSAID類は、ブラディキニンを低減させ、トロンボキサンA2の誘発に介在さ
れる血小板活性化因子の産生を低減させ得る。サイトカイン類及び血小板活性化
因子と一緒に早期に投与されたこれらの物質は、軸索及びニューロンの後期退化
を誘発させ得るが、これらの物質が損傷後直ぐに傷害を発生させることは明白で
ある。
【００１１】 NSAID類の神経外傷の治療における使用以外に、コノシェル(conoshell)を形成
させる軟体動物の毒液から開発した新薬(コノトキシン)は、複数のカルシウムチ
ャンネル(経路)に向けられるので、外傷性脳損傷又は神経外傷後に開始されるカ
スケードを停止させる潜在力を有する。 カルシウムチャンネルをブロックすることを指向するが有害な副作用も有する
薬物による成功例の報告は、限られている。更にまた、L、N、P、Q及びTを含む
と同定されている多くのタイプのカルシウムチャンネルが存在し得るようである
。唯一Lタイプのチャンネル阻止剤のみが脳損傷を低減させるために市販されて
おり、これらは、即時の脳内出血による損傷を救済するだけの限られた利用性し
か有していない。しかしながら、Nタイプチャンネルの阻止についても特別の興
味が持たれている。 また、Caチャンネル阻止剤の例えば血液流による全身送達は、CNSに対する外
傷における平均動脈血圧の低下という問題も伴い得る。これは、脳灌流圧の降下
をもたらす。平均動脈血圧−頭蓋内圧として定義される脳灌流圧は、脳血流と代
謝物送達を促す血圧勾配を決定する生理学的変数値であり、従って、中枢神経系
虚血、即ち、初期損傷からの中枢神経系損傷量を倍化させる生物学的経路の最終
点と密接に関連する。
【００１２】 中枢神経系に影響を与える虚血状態に関連する神経損傷の治療におけるコノト
キシンの使用は、1993年2月23日に発行されたMiljanich等の米国特許第5,189,02
0号(020号)に開示されている。Miljanich等の020号米国特許は、製薬上有効量の
合成コノトキシンを患者に投与することによるヒト患者の虚血状態に関連する神
経損傷の軽減療法におけるコノトキシンの使用を開示している。この方法は、脳
室内投与による合成コノトキシンの投与を開示している。しかしながら、虚血性
神経損傷が、広汎性軸索損傷と或いは細胞膜破壊を伴うニューロンに対する直接
の外傷とさえも著しく異なっていることは周知のことである。虚血性神経損傷は
、異なった細胞損傷メカニズムに関連しているようである。更に、Miljanich等
は、くも膜下出血(Neurology 1998; 50:876-83))が存在する症状においてのみは
成功裏であったが、くも膜下出血なしの外傷性脳損傷(J. Neurosurgery 1994; 8
0:797-807)又は虚血性卒中(Stroke 1992; 23:3-8)においては成功していないLタ
イプカルシウムチャンネル阻止剤のみを開示している。更に、Miljanich等は、
カルシウムチャンネル阻止剤が血管拡張による帰結にも影響を与えていることを
示唆している；しかしながら、出願人等は、上記カルシウムチャンネル阻止剤が
ニューロンにも直接作用することを見出した。 従って、細胞外カルシウムの流入を阻止しそれによってCNS損傷を防止し又は
その重篤度を軽減し且つまた上述の従来技術の欠点と不利益を克服する非ステロ
イド性抗炎症薬のくも膜下腔内及び/又は脳室内投与、及び/又は天然オメガコノ
トキシンの投与による外傷性脳損傷及び脊髄損傷(神経外傷)の両方に関連する損
傷の治療方法が有益であり、求められている。
【００１３】 （発明の開示） 本発明によれば、疼痛、神経外傷、又は広汎性軸索損傷のような外傷性脳損傷
を有する患者/対象者の治療法方が提示され、その方法は、治療上有効な量の非
ステロイド性抗炎症薬、天然オメガコノトキシンもしくはその官能性フラグメン
ト、又はその組合せを上記対象者に投与することを含む。 以下の詳細な説明は、添付図面を参照することによって最良に理解されるであ
ろう。 本発明は、外傷性脳損傷(TBI)及び/又は異緊張症/痙縮、痙縮性障害、痙攣性
障害又は癲癇のような脊髄外傷(SCT)にしばしば関連する神経損傷、疾患、状態
、障害、神経痛のような疼痛、炎症状態に起因する神経損傷又は神経外傷の、広
汎性軸索損傷を有する又はこの軸索損傷を有するか発症する疑いのある患者又は
対象者の脳脊髄液(CSF)中に治療上有効な量の非ステロイド性抗炎症薬及び/又は
は天然産オメガコノトキシン、その官能性フラグメント、その製薬上許容し得る
塩、エステル、アミド、及びプロドラッグを直接くも膜下腔内及び/又は脳室内
投与することによる治療方法を提供する。
【００１４】 “患者”及び“対象者”なる用語は、ヒトを含む全ての動物を意味する。患者
又は対象者の例としては、ヒト、ウシ、イヌ、ネコ、ヤギ、ヒツジ及びブタがあ
る。 “その官能性フラグメント”なる用語は、外傷性脳損傷又は脊髄損傷のいずれ
かに関連する広汎性軸索損傷の治療において望まれ得る天然コノトキシンの所望
の機能を保持している天然コノトキシンのフラグメント又は成分を意味する。 当業者であれば、異緊張症/痙縮、痙縮性障害、痙攣性障害又は癲癇のような
状態を含む広汎性軸索損傷を有する患者又は対象者を容易に特定できるであろう
。例えば、持続性の外傷性脳損傷を有する患者は、異緊張症/痙縮を誘発してい
た。更に、狼瘡及び他の炎症性ニューロパシー、感染症、多発性硬化症のような
後天性障害、横断性脊髄炎、パーキンソン病、CNS脈管炎及びアルツハイマー病
のような神経系に影響を与える疼痛又は炎症症状を有する患者又は対象者。
【００１５】 治療上有効な量は、患者又は対象者に投与したときに、上記の状態又は障害を
改善する非ステロイド性抗炎症薬及び/又は天然産オメガコノトキシンもしくは
その官能性フラグメントの量である。 幾つかの研究は、神経学的病変部位、とりわけCFSの流れに最も近い領域にお
ける損傷が軽減されることを示唆している。CNSのこれらの領域は、TBIの50％を
占める広汎性軸索損傷(DAI)を伴う高速車両破壊、軸索TBI(脳に対する酸素欠乏)
及び殆どのSCI症例において損傷された領域を含む。 本発明の薬物を送達するのに使用した送達系(くも膜下腔内又は脳室内カテー
テル)は、副作用、とりわけ細胞保護作用を妨げる血圧降下を削減する。血圧降
下は、脊髄損傷における更なる損傷及びより慢性的な欠陥に関連する。損傷部位
近くへのカテーテルの設置により、他の送達経路により得られるよりも高レベル
の薬物局所濃度を可能にする。 この送達方法(CNSの異なる点を指向し且つ挿入及びその後の利用のために異な
る技法(方法)を使用する)は、すでにヒトにおいて使用されており、痙縮を治療
し、また薬物を送達してパーキンソン病患者の機能を改善している。
【００１６】 本発明の化合物は、単独又は製薬組成物の1部として、患者に投与できる。製
薬組成物は、患者にくも膜下腔内又は脳室内経由で投与できる。 くも膜下腔内又は脳室内送達に適する組成物は、生理学上許容し得る滅菌した
水性又は非水性溶液、分散液、懸濁液又は乳化液、並びに滅菌した注射可能な溶
液又は分散液として再構成するための滅菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水
性担体、希釈剤、溶媒又はベヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール
類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン等)、これらの
適切な混合物、植物油(オリーブ油のような)、及びオレイン酸エチルのような注
射可能な有機エステル類がある。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコ
ーティングの使用、分散液における所定粒度の維持、及び界面活性剤の使用によ
って維持できる。 好ましい実施態様においては、本発明の非ステロイド性抗炎症薬としては、コ
リントリサリチル酸マグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルアミド、他
の非アセチル化アスピリン、これらのアナログ、置換体、誘導体及び/又はこれ
らの任意の製薬上許容し得る塩、エステル、アミド及びプロドラッグがある。 “置換”なる用語は、ベースとなる有機基が1個以上の置換基を有することを
意味する。
【００１７】 好ましい実施態様においては、患者又は対象者に投与する本発明の天然産オメ
ガコノトキシン又はその官能性フラグメントは、GVIA及びMVIIとして知られてい
る天然産オメガコノトキシンであり、両者はNタイプカルシウムチャンネル阻止
剤である。 外傷性脳損傷又は外傷性脊髄損傷に伴う広汎性軸索損傷における天然産オメガ
コノトキシン又はその官能性フラグメントのくも膜下腔内又は脳室内投与以外に
、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)を上記天然産オメガコノトキシン好ましくはN
タイプカルシウムチャンネル阻止オメガコノトキシンと併用して、外傷性脳又は
脊髄損傷を伴う損傷のような神経学的損傷、即ち、広汎性軸索損傷を持続する患
者における神経学的損傷量を更に軽減させることができる。 上記オメガコノトキシンと併用するのに適するNSAIDとしては、サリチル酸ナ
トリウム、サリチルアミド、コリントリサリチル酸マグネシウム及び脱アセチル
化アスピリンがある。
【００１８】 CSFの流れに接する脳及び脊髄領域に対する損傷は、損傷後の早期のCSFに脳室
内カテーテルを介して本発明の化合物を直接送達させることによって有意に保護
できる。送達及び受容は、本出願人に譲渡されたPCT出願No. PCT/ US00/05740に
開示されているカテーテルによって、安全且つ有効に達成できる。 ラットにおける疼痛線維へのNSAIDのくも膜下腔内送達に関する１つの研究に
おいては、ヒトにおける140 mgと等価の投与量を必要としていた(Bustamante et
al. J. Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 281:p1381-91)。
血小板を阻害せず且つ依然として強力なNSAIDである2つの非アセチル化アスピリ
ンが存在し、これらは、サリチル酸塩とコリントリサリチル酸マグネシウムであ
る。後者は、極めて水溶性であり、コリンサリチル酸マグネシウムであるが、前
者はそうではない。更に、マグネシウムは、電圧依存性の形での神経保護作用及
びN-メチル-D-アスパルターゼ(NMDA)チャンネルの阻止作用を有し(Mayer et al.
Nature 1984; 309:261-3；Nowak et al. Nature 1984; 307:462-5)、それによ
って周知の細胞死経路を遮断する。
【００１９】 上述の薬物は、水溶液中に容易に溶解し、CNSに交叉させることができる。NSA
ID類もCNSから容易に消散する。更にまた、コリントリサリチル酸マグネシウム
は、プラシーボよりも胃腸問題を明らかに起さない(PDR, 1999 Disalcid, Trili
sate descriptions)。上記で挙げた化合物は、全て水溶性であり、外傷、虚血、
出血、腫瘍又は炎症状態のいずれかによって誘発された神経学的損傷の量を、CS
F中に送達され続ける影響領域において軽減させるべきである。これには、脳脈
肝炎及び脳類肉腫のような炎症状態も含まれる。 頭部損傷、外傷性脳損傷及び脊髄損傷の後、プロスタグラジン合成が増大する
ことは明確に示唆されている(Shoharni et al. J. Cerebral Blood Flow and Me
tabolism 1987; 7:58-63)。従って、他の炎症因子も、迅速且つ正しい位置に送
達された場合、NSAIDに応答すべきである。しかしながら、これら従来の研究に
おいては、使用した薬物が血小板に影響を与えそれによって血小板を不活化させ
るので、成功していない。 これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のようなアジュバント
類も含有し得る。微生物作用の防止は、各種の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パ
ラベン類、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって確立できる。
また、等張剤、例えば、砂糖、塩化ナトリウム等を含ませることも望ましい場合
がある。注射可能調剤形の長期吸収は、吸収を遅延させる薬剤、例えば、アルミ
ニウムモノステアレート及びゼラチンを使用することによって達成できる。
【００２０】 本明細書において使用するときの“製薬上許容し得る塩、エステル、アミド及
びプロドラッグ”なる用語は、妥当な医療上の判断の範囲内において、有害な毒
性、刺激、アレルギー応答等なしで患者の組織と接触させるのに適し、合理的に
利益/リスク比が釣合い、本発明化合物の意図した用途において、可能な場合に
は双性イオン形において有効である本発明化合物のカルボン酸塩、アミノ酸付加
塩、エステル、アミド及びプロドラッグを称する。“塩”なる用語は、本発明化
合物の比較的毒性のない無機及び有機酸の付加塩を称する。これらの塩は、本発
明化合物の最終分離精製中にその場で、或いは遊離塩基形の精製した本発明化合
物を適切な無機又は有機酸と別に反応させ、そのようにして生成させた塩を分離
することによって調製できる。代表的な塩としては、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫
酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パ
ルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩
、リン酸塩、トシル化物(tosylate)、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、
コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル化物(mesylate)、グルコヘプタン
酸塩、ラクトビオネート及びラウリルスルホン酸塩等がある。これらの塩は、ナ
トリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等のようなアルカリ
又はアルカリ土類金属系のカチオン、並びに、限定するものではないが、アンモ
ニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン
、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミン等のよ
うな毒性のないアンモニウム、第4級アンモニウム及びアミンカチオンを含む(例
えば、Barge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-9
を参照されたい)。
【００２１】 本発明の化合物の製薬上許容し得る毒性のないエステルの例としては、アルキ
ル基が直鎖又は枝分れ鎖であるC1〜C6アルキルエステルがある。許容し得るエス
テル類には、C5〜C7シクロアルキルエステル、並びに、限定するものではないが
ベンジルのようなアリールアルキルエステルもある。C1〜C4アルキルエステルが
好ましい。本発明の化合物のエステル類は、通常の方法により調製できる。 本発明の化合物の製薬上許容し得る毒性のないアミドの例としては、アンモニ
ア、アルキル基が直鎖又は枝分れ鎖である第1級C1〜C6アルキルアミン及び第2級
C1〜C6ジアルキルアミンから誘導されたアミド類がある。第2級アミンの場合は
、そのアミンは、1個の窒素原子を含有する5員又は6員の複素環の形であっても
よい。アンモニア、C1〜C3アルキル第1級アミン及びC1〜C2ジアルキル第2級アミ
ンから誘導されたアミドが好ましい。本発明の化合物のアミド類は、通常の方法
によって調製できる。
【００２２】 “プロドラッグ”なる用語は、生体内において、例えば、血液中の加水分解に
より、急速に形質転換して上記式の親化合物となる化合物を称する。その十分な
説明は、T. Higuchi and V. stella, "Pro-drug as Novel delivery Systems",
Vol.14 of the A.C.S. Symposiumu Series、及びBioreversible carriers in Dr
ug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and
Pergamon Press, 1987においてなされている。 更に、本発明のNSAID及び/又はオメガコノトキシンは、水、エタノール等の製
薬上許容し得る溶媒との溶媒和していない又はしている形で存在し得る。一般に
、溶媒和形は、本発明の目的においては、溶媒和していない形と等価であるとみ
なされる。 本発明のNSAIDは、約100 mg〜約1500 mg/日の範囲の投与量レベルで患者に投
与できる。しかしながら、使用する特定の投与量は、変動し得る。例えば、投与
量は、患者の要求度、治療する症状の重篤度、及び使用する化合物の薬理活性の
ような多くの要因に依存し得る。特定の患者に対する最適投与量の決定は、当業
者において周知である。
【００２３】 天然産オメガコノトキシン及び/又はNSAIDは、脊髄内カテーテルを使用して、
くも膜下腔内又は脳室内経由で投与できる。脊髄内カテーテルは、胸腰部及び仙
骨脊髄領域内の脊髄クモ膜下スペース内に挿入する。くも膜下腔内に送達された
オメガコノトキシンはくも膜下腔内スペースから脊髄に迅速に交叉又は通過する
ので、各上肢の異緊張症/痙縮併発症を有する患者においては、カテーテルを挿
入する医療プロバイダーは、脊髄内カテーテルをもっと頭部側に挿入することを
望むであろう。Meythaler et al., Perspectives in Neurosurg. 1996; 7(2):99
-107。同様な効果は、カテーテルを、上肢状態において持続性の応答が改善され
ることが見出されているT-10レベルよりももっと頭部側に通したくも膜下腔内バ
クロフェンにおいても示されている。Meythaler et al., J. NeuroSurgery 1997
; 87:415-9；Meythaler et al., Am. J. Phys. Med. Rehabil. 1998; 77-173。 上述したように、NSAID及び/又はオメガコノトキシンのくも膜下腔内及び脳室
内投与は、共に埋め込み可能なポンプの使用により維持できる。
【００２４】 本発明において有用な周知のインプラント及びモジュールは、下記のとおりで
ある：調整された速度で薬物を分配する埋め込み可能な微小注入ポンプを開示し
ている米国特許第4,487,603号；皮膚を通して薬物を投与する治療装置を開示し
ている米国特許第4,486,194号；正確な注入速度で薬物を送達する薬物注入ポン
プを開示している米国特許第4,447,233号；連続薬物送達用の可変流動埋め込み
可能注入装置を開示している米国特許第4,447,224号；多室コンパートメントを
有する浸透薬物送達装置を開示している米国特許第4,439,196号；及び浸透薬物
送達装置を開示している米国特許第4,475,196号。これらの米国特許は、参考と
して本明細書に引用する。その他の多くのそのようなインプラント、送達装置、
及びモジュール類は、当業者において周知である。
【００２５】 （発明を実施するための最良の形態） 実験 疼痛のためのくも膜下腔内(intrathecal)サリチル酸塩投与 慢性脊髄損傷を有する2匹のラットを、これらが心臓衰弱(allodynia)を一貫し
て示すことから選択した。1-フレンチシリコンチューブを環椎後頭骨膜からくも
膜下腔内スペースに通した。このくも膜下腔内カテーテルを皮下に埋め込んだES
OXと連結させた。ESOXポンプは、60μl/日の速度で流れた。最初、塩水をポンプ
に入れた。ポンプ設置後2日、12日、14日の試験において、心臓衰弱の徴候は、
各ラットの特定の体部(ラット1においては左わき腹、ラット2においては右肩)を
軽く触ったときに一貫して観察された。各ラットは、これらの領域を軽く触った
ときに一貫して鳴いた。行動試験は、全て、送達される薬物タイプ又は予期され
る薬物作用を認知していない1人の人によって実施した。塩水をポンプから除去
し、ポンプをサリチル酸塩で再充填した。これらのラットの繰返しの試験におい
て、心臓衰弱の証拠は観察されなかった。サリチル酸塩を除去し塩水を再充填し
たときには、一貫した心臓衰弱が観察された。
【００２６】 急性及び持続性疼痛治療のためのくも膜下腔内サリチル酸塩投与 方法： 一般事項： 複数の雄スプラーグ・ダウレイ(Spague-Dawley)ラットをハロタン(halothane)
と酸素の混合物で深麻酔し、くも膜下腔内カテーテルを、滅菌手法及びYaksh an
d Rudy法を用いて、脊髄の腰部膨張部レベルで挿入した。手術領域を閉じ、カテ
ーテル末端をボーラス注入が可能なように残した。群1(急性疼痛、皮膚及び内臓
)ラットは1夜治療し、群2(持続性疼痛、ホルマリン試験)ラットは1週間治療し、
次の試験に供した。ラットは、神経学的欠陥の徴候があった場合には使用しなか
った。 群1(急性疼痛、皮膚及び内臓)プロトコール： 各ラットを４つの下位群に振り分けた(n = 5〜6/下位群)。試験日に、これら
のラットを顔マスクから送った酸素中吸入ハロタン(0.5〜0.8％)で軽く麻酔し、
尻尾振り動かし試験及び大直腸拡張試験についての基礎応答を得た。その後、各
下位群ラットは、コリン-Mg-サリチレート(500 mg/ml溶液を用いての0、2.5、5
又は10 mg)及び/又は生理食塩水の20 mlボーラス投与を受けた。次いで、これら
のラットを、ボーラス投与後の1分から始まる4分間隔で、尻尾振り動かし試験及
び大直腸拡張試験の両方を用いて試験した。使用した各試験については以下に説
明するとおりであり、その結果は、図1及び2に示す。
【００２７】 尻尾振り動かし試験(皮膚侵害受容、図1)： 軽く麻酔したラットの尻尾を試験装置上に置き、尻尾中央1/3の腹側表面の1.5 × 11 mm領域を放射熱(プロジェクター電球)に暴露させた。尻尾振り動かし待
機時間は、光電装置を用いて測定し最近の0.1秒まで尺度付けしたときの尻尾の
加熱による動き開始から尻尾の屈折・引込み反射運動までの待機時間として定義
した。8秒以内で損傷を避けるための動きがない場合には、その尻尾は、加熱か
ら外した。 大直腸拡張試験(内臓侵害受容、図2)： 内臓運動神経応答は、大腸及び直腸内での膨張性バルン(気球)内の緩慢な圧力
増大に応答する腹部及び後肢筋肉組織の反射収縮である。肛門から挿入し尻尾基
部にテーピングして位置付けした7〜8 cmの可撓性ラテックスカテーテルバルン(
バルン末端は肛門から1 cm離れている)を、空気を用いて膨張させた。バルン内
の圧力を、直列マノメーターを用いて測定した。応答の閾値は、目視可能な収縮
を生ずる膨張バルン内の最低圧力量として定義した。
【００２８】 群2(持続性疼痛、ホルマリン試験)プロトコール： 各ラットを、酸素中吸入ハロタン(2％)で簡単に麻酔した。くも膜下腔内カテ
ーテルを挿入し、0又は10 mg (CMSの500 mg/ml溶液の)を注入し、10 mlの生理食
塩水フラッシュ液を注入した。50 mlの5％ホルマリン溶液を右後足背部に注入し
、ラットを麻酔から回復させた。その後、ラットを次の1時間観察し、後足のひ
るみ/舐めの回数を5分間隔で1分間観察した。 結果： コリン-Mg-サリチレートは、侵害受容の3つのモデル全部において効果を示し
た。尻尾振り動かし試験及び大直腸拡張試験においては、応答は、投与量依存性
を示唆した。これらの試験において、ボーラス投与に対する応答は、急速に発生
し、本発明化合物の非特異的作用が存在していること又はCMSがCSFから脊髄へ迅
速に交叉していることを示唆していた。効果は、長期持続性ではなく、連続くも
膜下腔内送達がくも膜下腔内投与の有効な方法であることを示唆していた。
【００２９】 脊髄損傷後の二次損傷及び炎症を予防するためのくも膜下腔内サリチル酸塩投 与 この試験においては、24匹の深麻酔ラットに、2-フレンチフォーガティ(Frenc
h Forgarty)塞栓摘出カテーテルを用いて中度ないし重篤な脊髄損傷を受けさせ
た。損傷後まもなく、1-フレンチシリコンチューブを環椎後頭骨膜からくも膜下
腔内スペースに通した。このくも膜下腔内カテーテルを皮下に埋め込んだESOXと
連結させた。ESOXポンプは、60μl/日の速度で流れた。各ラットを食塩水又はサ
リチル酸塩を受けるように無作為に振り分けた。各ラットは、BBB移動試験を用
いて1週間毎に試験に供した。行動試験は、全て、送達される薬物タイプ又は予
期される薬物作用を認知していない1人の人によって実施した。サリチル酸塩を
受けたラットは、機能欠陥が小さい平均値を示した。食塩水治療ラットにおける
平均スコアは0であったのに対し、サリチル酸塩治療ラットの平均スコアは5.45
であった。
【００３０】 本明細書の教示に照らして、本発明の他の修正及び変形は、当業者にとって自
明であろう。上記の考察及び説明は、本発明の幾つかの実施態様の例示であり、
本発明の実施における限定を意味するものではない。本発明の範囲は、全ての等
価物を包含する特許請求の範囲によって決定される。 本明細書中で述べた全ての特許、特許出願又は刊行物は、本発明が関係する技
術における熟練者レベルに対して示唆的である。これらの特許、特許出願又は刊
行物は、個々の刊行物を詳細且つ個々に参考として引用したのと同じ程度におい
て、参考として本明細書に引用する。
【図面の簡単な説明】
【図１】 皮膚侵害受容の結果を示すグラフである。
【図２】 内臓侵害受容の結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/00 25/08 25/08 25/16 25/16 25/28 25/28 29/00 29/00 31/00 31/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA17 BA18 BA19 BA44 CA47 DA35 MA65 NA14 NA15 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA89 ZB11 ZB32 ZC20 ZC42 4C086 AA01 AA02 DA17 MA01 MA04 MA05 NA14 NA15 ZA02 ZA06 ZA15 ZA16 ZA89 ZB11 ZC20 ZC42

Claims (35)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 神経外傷を有する対象者に、治療上有効量の非ステロイド性
    抗炎症薬(NSAID)、そのアナログ、その置換体、その誘導体、又はこれらの製薬
    上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを特徴
    とする神経外傷の治療方法。
  2. 【請求項２】 NSAIDがくも膜下腔内に送達される請求の範囲第1項記載の方
    法。
  3. 【請求項３】 NSAIDが脳室内に送達される請求の範囲第1項記載の方法。
  4. 【請求項４】 非ステロイド性抗炎症薬がコリントリサリチル酸マグネシウ
    ムからなる請求の範囲第1項記載の方法。
  5. 【請求項５】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチル酸ナトリウムからなる請
    求の範囲第1項記載の方法。
  6. 【請求項６】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチルアミドからなる請求の範
    囲第1項記載の方法。
  7. 【請求項７】 非ステロイド性抗炎症薬が脱アセチル化アスピリンからなる
    請求の範囲第1項記載の方法。
  8. 【請求項８】 広汎性軸索損傷を有する対象者に、治療上有効量の天然産オ
    メガコノトキシン、その官能性フラグメント、その製薬上許容し得る塩、エステ
    ル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを特徴とする広汎性軸索損傷の
    治療方法。
  9. 【請求項９】 天然産オメガコノトキシン、その官能性フラグメント、その
    製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグが、N-タイプのカ
    ルシウムチャンネル阻止剤である請求の範囲第8項記載の方法。
  10. 【請求項１０】 天然産オメガコノトキシンが、GVIA及びMVIIから本質的に
    なる群から選ばれる請求の範囲第8項記載の方法。
  11. 【請求項１１】 上記投与ステップが、天然産オメガコノトキシン、その官
    能性フラグメント、その製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロド
    ラッグをくも膜下腔内に送達させることを更に含む請求の範囲第8項記載の方法
    。
  12. 【請求項１２】 上記投与ステップが、天然産オメガコノトキシン、その官
    能性フラグメント、その製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロド
    ラッグを脳室内に送達させることを更に含む請求の範囲第8項記載の方法。
  13. 【請求項１３】 上記投与ステップが、天然産オメガコノトキシン、その官
    能性フラグメント、その製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロド
    ラッグを、埋め込み可能なポンプを介して対象者に送達させることを更に含む請
    求の範囲第8項記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記投与ステップが、天然産オメガコノトキシン、その官
    能性フラグメント、その製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロド
    ラッグを、脊髄カテーテルを介して対象者に送達させることを更に含む請求の範
    囲第8項記載の方法。
  15. 【請求項１５】 広汎性軸索損傷が痙攣性障害である請求の範囲第8項記載
    の方法。
  16. 【請求項１６】 痙攣性障害が外傷性脳損傷に起因する請求の範囲第15項記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 患者に、非ステロイド性抗炎症薬を投与するステップを更
    に含む請求の範囲第8項記載の方法。
  18. 【請求項１８】 非ステロイド性抗炎症薬がコリントリサリチル酸マグネシ
    ウムからなる請求の範囲第17項記載の方法。
  19. 【請求項１９】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチル酸ナトリウムからなる
    請求の範囲第17項記載の方法。
  20. 【請求項２０】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチルアミドからなる請求の
    範囲第17項記載の方法。
  21. 【請求項２１】 非ステロイド性抗炎症薬が脱アセチル化アスピリンからな
    る請求の範囲第17項記載の方法。
  22. 【請求項２２】 疼痛を有する対象者に、治療上有効量の非ステロイド性抗
    炎症薬(NSAID)、そのアナログ、その置換体、その誘導体、又はこれらの製薬上
    許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグを投与することを特徴と
    する疼痛の治療方法。
  23. 【請求項２３】 NSAIDがくも膜下腔内に送達される請求の範囲第22項記載
    の方法。
  24. 【請求項２４】 NSAIDが脳室内に送達される請求の範囲第22項記載の方法
    。
  25. 【請求項２５】 非ステロイド性抗炎症薬がコリントリサリチル酸マグネシ
    ウムからなる請求の範囲第22項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチル酸ナトリウムからなる
    請求の範囲第22項記載の方法。
  27. 【請求項２７】 非ステロイド性抗炎症薬がアリチルアミドからなる請求の
    範囲第22項記載の方法。
  28. 【請求項２８】 非ステロイド性抗炎症薬が脱アセチル化アスピリンからな
    る請求の範囲第22項記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ニューロン系損傷を有する対象者に、治療上有効量の非ス
    テロイド性抗炎症薬(NSAID)、そのアナログ、その置換体、その誘導体、又はこ
    れらの製薬上許容し得る塩、エステル、アミドもしくはプロドラッグをくも膜下
    腔内投与することを特徴とするニューロン系損傷の治療方法。
  30. 【請求項３０】 NSAIDが脳室内に送達される請求の範囲第29項記載の方法
    。
  31. 【請求項３１】 非ステロイド性抗炎症薬がコリントリサリチル酸マグネシ
    ウムからなる請求の範囲第29項記載の方法。
  32. 【請求項３２】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチル酸ナトリウムからなる
    請求の範囲第29項記載の方法。
  33. 【請求項３３】 非ステロイド性抗炎症薬がサリチルアミドからなる請求の
    範囲第29項記載の方法。
  34. 【請求項３４】 非ステロイド性抗炎症薬が脱アセチル化アスピリンからな
    る請求の範囲第29項記載の方法。
  35. 【請求項３５】 ニューロン系損傷が、狼瘡、炎症性ニューロパシー、感染
    症、後天性障害、横断性脊髄炎、パーキンソン病、CNS脈管炎又はアルツハイマ
    ー病に起因する請求の範囲第29項記載の方法。
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