KR20020073132A - 신경퇴행성 상태의 치료를 위한 아다탄세린의 용도 - Google Patents
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Abstract
아다탄세린은 신경퇴행성 질환, 만성 통증 및 기능장애성 글루타메이트 방출과 관련된 기타 질환을 치료하는데 유용하다. 상기 질환의 치료 방법은 치료적 유효량의 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염을 상기의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
Description
글루타메이트는 중추 신경계에서 주요 신경전달물질이고, 신경성형술에 중요한 역할을 한다. 이와 같이, 과다한 세포외 수준의 글루타메이트는 뇌졸중, 일과성 허혈발작 및 척수/뇌 외상과 같은 급성 신경퇴행성 질환 뿐만 아니라, 간질, 알쯔하이머병, 근위축성 측삭 경화증, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS 치매 및 망막 질환과 같은 만성 신경퇴행성 질환의 병리생리학과 관련되어 있다[참고문헌: Holt, W. F. et al., Glutamate in Health and Disease: The Role of Inhibitors. In: Neuroprotection in CNS Diseases. Bar, P. R. and Beal, M. F., ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1997, pp. 87-199; Engelsen, B. A. et al., Alterations in Excitatory Amino Acid Transmitters in Human Neurological Disease and Neuropathology. In: Neurotoxicity of Excitatory Amino Acids. Guidotti, A., ed., Raven Press Ltd., New York 1990, pp. 311-332; Ince, P. G. et al., The Role of Excitotoxicity in Neurological Disease. Res. Contemp. Pharmacother. 1997, 8, 195-212; Meldrum, B. S. The Glutamate Synapse as a Therapeutical Target: Perspective for the Future. Prog. Brain. Res. 1998, 441-458]. 글루타메이트의 방출을 억제하는 화합물은 만성 신경퇴행, 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 간질, 정신분열증, AIDS 치매 및 망막 질환과 같은 글루타메이트 기능장애로 인한 만성 질환의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
또한 글루타메이트의 방출을 억제 및 감소시키는 화합물은 뇌졸중, 일과성 허혈 발작 및 뇌/척수 외상으로부터 야기된 허혈 치료를 위한 효능있는 신경보호제로 나타났다[참고문헌: Koroshetz, W. J. and Moskowitz, M. A., Emerging Treatment for Stroke in Humans. Trends in Pharmacol. Sci 1996, 17, 227-233; Dunn, C. D. R. Stroke: Trends, Treatments and Markets. Scrip Reports, PJB Publications, Richmond 1995].
또한 허혈은, 혈류를 일정 시간 동안 정지시켜야만 하는 수술로부터 야기되는 무산소증 및 저혈당증으로 인해 야기될 수 있다[참고문헌: Arrowsmith, J. E. et al., Neuroprotection of the Brain During Cardiopulmonary Bypass. A Randomized Trial of Remacemide During Coronary Artery Bypass in 171 Patients, Stroke 1998, 29, 2357-2362, 및 이들중 인용된 참고문헌들]. 또한 글루타메이트의 방출을 억제 또는 약화시키는 화합물은 이러한 상태하에서 신경보호 및 항-허혈성 활성을 나타내는 것으로 예상된다.
과량 수준의 글루타메이트는 섬유조직염, 포진후신경통, 반사성 교감신경 영양장애 및 당뇨성 말초 신경병증을 포함하는 만성 신경병증성 또는 지속성 통증에 관련된 것으로 나타났다[참고문헌: Meldrum, B. S., supra].
세로토닌 5-HT1A수용체는 해마 및 대뇌피질과 같이 허혈에 상당히 민감한 뇌 부위에 위치해 있다. 이 수용체 아형의 활성화는 신경원 과다분극 및 이에 부수된 신경원 활성의 억제를 야기한다[참고문헌: DeVry, J., 5-HT1AAgonists: Recent Developments and Controversial Issues, Psychopharmacology, 1995, 121, 1-26].
5-HT1A수용체 효능제 및 부분 효능제는, 대부분 글루타메이트 말단에 위치한 5-HT1A수용체의 활성화를 통해서, 글루타메이트 방출을 감소시킬 수 있는 것으로 입증되었다[참고문헌: Matsuyama, S. et al., Regulation of Glutamate Release via NMDA and 5-HT1AReceptors in Guinea Pig Dentate Gyrus. Brain Res. 1996, 728, 175-180]. 몇개의 5-HT1A효능제 및 부분 효능제는 생체내 신경보호 특성을 나타내는 것으로 밝혀진 반면에[참고문헌: DeVry, J. et al., BAY × 3702, Drugs of the Future 1997, 22, 341-349, 및 이들중 인용된 참고문헌들], 5-HT1A수용체 효능제는 신경원 생존에는 다양한 작용을 보인다[참고문헌: Bode-Greuel, K. M. et al., Serotonin (5-HT1A) Receptor Agonists as Neuroprotective Agents in Cerebral Ischemia. In: Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. and Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart (1990), pp. 485-491)].
또한 몇개의 세로토닌 5-HT2길항제는 신경보호 효력을 갖는 것으로 나타났다. (S)-에모파밀[참고문헌: Lin, B. W. er al., (S)-Emopamil Protects against Global Ischemic Brain Injury in Rats. Stroke 1990, 21, 1734-1739; Nakayuama, H. et al., (S)-Emopamil, a Novel Calcium Channel Blocker and Serotonin S2 Antagonist, Markedly reduces Infarct Size Following Middle Cerebral Artery Occlusion in the Rat. Neurology 1989, 38, 1667-1673] 및 나프티드로푸릴[참고문헌: Krieglstein, J. et al., Naftidrofuryl Protects Neurons Against Ischemic Damage. Eur. Neurology. 1989, 29, 224-228; Fujikura, H. et al., A Serotonin S2 Antagonist, Naftidrofuryl, Exhibited a Protective Effect on Ischemic Neuronal Damage in the Gerbi. Brain Res. 1989, 494, 387-390]과 같은 화합물은 뇌허혈증의 동물 모델에서 신경보호 효과를 제공한다.
제DE 4138756호는 5-HT1A수용체 효능제인 아미노메틸크로만 유도체가 케탄세린(ketanserin), 리탄세린(ritanserin) 및 다른 4-플루오로페닐 유도체와 같은 5-HT2수용체 길항제의 신경보호 활성을 증가시키는 것을 교시한다[참고문헌: Bode-Greuel, K., Kombination mit Neuroprotektiver Wirkung. German Patent DE 4,138,756, 5/27/93].
5-HT1A효능제 활성을 갖는 화합물인 이프사피론(ipsapirone)과 5-HT2길항제 활성을 갖는 화합물인 케탄세린(ketanserin)의 동시 투여는 각각의 단독 제제의 경우 보다 허혈증 동물 모델에서 보다 더 신경보호를 제공한다[참고문헌: Bode-Greuel, K. M. et al., Serotonin (5-HT1A) Receptor Agonists as NeuroprotectiveAgents in Cerebral Ischemia. In: Pharmacology of Cerebral Ischemia 1990, Krieglstein, J. and Oberpichler, H., ed., Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mgH, Stuttgart(1990), pp. 485-491].
화합물의 신경보호 활성은 수용체 활성 프로파일의 한가지 측면 이상에 기여할 수 있다. 예를 들면, 5-HT1A효능제 BAY R 1531는 5-HT1A활성뿐 아니라, 신경 보호 효력에 중요한 역할을 할 수 있는 5-HT2, D2 및 시그마 수용체에 대한 낮은 결합 친화력을 갖는 것으로 가정된다[참고문헌: Bode-Grueul, supra].
대략 5-6백만 미국인들은 만성 또는 급성 신경퇴행성 질환으로 시달린다. 그러므로, 신경퇴행성 상태의 치료 및 예방을 위한 효과적인 화합물이 필요하다. 본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방을 위한 유용한 제제를 제공한다.
도 1은 랫트 해마 절편에서 글루타메이트의 아지드-유도된 허혈성 유출에 대한 아다탄세린 효과를 도식적으로 나타낸다. 아다탄세린의 세가지 농도 10(하향 대각선), 100(상향 대각선), 1000nM(체크)의 효과를 대조군(검은색)과 비교하였다. 100 및 1000nM의 농도에서, 글루타메이트 농도에 있어 통계적으로 유의적인 감소(각각 72% 및 71%)가 관찰되었다.
본 발명은 N-[2-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카복사미드 또는 아다탄세린 및 약제학적 이의 염의 신규한 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 만성 및 급성 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 포유 동물에서 만성 및 급성 신경퇴행성 질환을 치료하는 신규한 방법을 제공한다.
적절한 염은 염산, 브롬화수소산, 설폰산, 황산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르빈산, 파모산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 시트르산, 유산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤젠설폰산과 같은 약제학적으로 허용되는 유기산 및 무기산으로부터 제조할 수 있다.
또한 아다탄세린 및 약제학적 이의 염은 만성, 신경병증성 또는 지속성 통증으로서 공지된 질환과 관련된 글루타메이트 활성의 중재 또는 억제에 사용될 수 있다.
미국 특허 제5,380,725호 및 미국 특허 제5,482,940호는 N-[2-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]에틸]트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸-1-카복사미드 또는 아다탄세린, 이의 제조 방법 및 이의 몇몇 용도를 포함한다. 공개된 용도는 우울증, 불안증, 편집증 및 정신분열증과 같은 정신병, 과체중의 감소 및 과량 에탄올 소비의 감소의 치료를 위한 것이다. 상기 특허는 본원에 참조로 인용되었다.
기능장애성 글루타메이트 방출 및 특히 과량의 글루타메이트 방출은, 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 병리생리학과 관련되어 있다. 아다탄세린은 글루타메이트의 방출을 억제하는 것으로 발견되었고, 따라서 증상을 경감시키거나 제거하기위해 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용으로 유용하다. 본원에 사용된 바와 같이, 치료적 유효량은 어느 정도의 신경보호를 제공하거나, 신경퇴행성, 만성통증, 또는 과량 또는 기능장애성 글루타메이트 방출과 관련된 증상을 치료, 억제 또는 경감시키기에 충분한 양이다.
만성 신경퇴행성 질환은, 예를 들어 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, 간질, 근위축성 측삭 경화증, AIDS 치매 및 망막 질환이다.
급성 신경퇴행성 질환은 뇌졸중, 두부 또는 척수 외상 및 질식을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다.
뇌졸중은 급성 혈전색전성 뇌졸중, 국소 및 전신적 허혈, 일과성 뇌허혈성 발작 및 뇌허혈증으로 수반되는 다른 뇌혈관 장애를 포함한다.
다른 급성 신경퇴행성 상태는 두부 외상, 척수 외상, 일반 무산소증, 태아 저산소증을 포함하는 저산소증, 저혈당증, 저혈압 뿐만 아니라, 탈구정복술, 과도융합증 및 저산소증의 진행 동안 나타나는 유사한 손상과 관련된다.
또한 본 발명은 수술 및 특히 심장 수술 동안을 포함하는 사건의 범위, 두개 출혈 사건, 주산기 질식, 심정지 및 경련중첩증, 특히 뇌로의 혈류가 일정 시간 동안 정지되는 경우의 범위에서 유용할 수 있다.
만성, 신경병증성 또는 지속성 통증은 섬유조직염, 포진후신경통, 반사성 교감신경 영양장애 및 당뇨성 말초신경병증을 포함한다.
치료적 유효량의 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염은, 경구로 또는 비경구로, 단독으로 또는 통상적인 약제학적 담체와 함께 투여될 수 있다. 적용가능한고형 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 충전제, 활주제, 압축보조제, 결합제, 정제-붕해제 또는 캡슐화제로서 작용할 수도 있는 한가지 이상의 물질을 포함할 수 있다. 분말에서, 담체는 미분 활성 성분과 혼합되는 미분 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 필요한 압축 특성을 적절한 비율로 갖는 담체와 혼합되어, 원하는 모양과 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 99%까지 활성 성분을 함유할 수 있다. 적절한 고형 담체는 예를 들어, 인산칼슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 당, 락토오스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스 나트륨, 폴리비닐필로리딘, 저 융해 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 액상 담체는 용제, 현탁제, 유제, 시럽제 및 엘릭서제를 제조하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분은 물, 유기용매, 이들 둘의 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 오일 또는 지방과 같은 약제학적으로 허용되는 액상 담체에 용해되거나 현탁될 수 있다. 액상 담체는 가용화제, 유화제, 완충제, 방부제, 감미제, 풍미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제와 같은 다른 적절한 약제학적 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 및 비경구 투여용 액상 담체의 적절한 예는, 물(특히, 상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 카복시메틸 셀룰로스 나트륨 용액을 함유하는), 알콜(1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜을 포함), 그리고 이들의 유도체, 및 오일(예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함한다. 또한 비경구 투여용으로, 담체는 에틸 올레이트 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 오일 에스테르일 수 있다. 무균 액상 담체는 비경구 투여용으로 무균 액상형 조성물로 사용된다. 무균 용액 및 현탁액인액상 약제학적 조성물은, 예를 들어 근육내, 복강내 또는 피하 주사로 사용될 수 있다. 또한 무균 용액은 정맥내로 투여될 수 있다. 경구 투여는 액상이거나 고형 조성물 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 단위 투여량 형태이다. 이런 형태에서, 조성물은 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 단위 투여량 형태는 포장된 조성물, 예를 들어 포장 산제, 바이알, 앰풀, 예비충전된 주사기 또는 액체를 함유하는 샤세일 수 있다. 대안으로, 단위 투여량 형태는 예를 들어 캡슐 또는 정제 자체일 수 있거나, 적절한 수의 임의의 이러한 조성물의 포장 형태일 수 있다. 특정 질병 또는 상태의 치료에서 사용되는 치료적 유효량은 담당 주치의에 의해 주관적으로 결정되어야 한다. 일반적으로, 사람에게는 1일당 약 100mg 내지 1,500mg, 바람직하게는 1일당 약 300mg 내지 약 1,200mg, 더욱 바람직하게는 1일당 약 500mg 내지 1,000mg의 1일 투여량이 투여될 수 있다. 적절한 치료 투여량을 결정하는 것과 관련된 변수는 치료될 특정한 상태(들) 및 환자의 신장, 연령 및 반응 패턴을 포함한다.
신경퇴행성 질환의 치료 및 예방용 제제로서, 아다탄세린 및 약제학적 이의 염의 효능은 표준 실험 과정으로 입증된다.
실시예 1
랫트 해마 절편에서 글루타메이트의 허혈성 유출의 감소
아다탄세린을 랫트 해마 절편에서 아지드-유도된 허혈성 유출을 감소시키는능력에 대하여 평가하였다. 3개의 크렙(Kreb) 완충액을 실험에 사용하였다. 정상 크렙 완충액은 122mM NaCl, 3mM KCl, 24mM NaHCO3, 10mM 글루코스, 0.315mM K2HPO4, 1.2mM MgSO4, 4mM CaCl2를 함유한 용액으로 이루어졌다. 무당혈증 크렙 완충액은 글루코스를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 정상 완충액과 유사했다. 허혈증 크렙 완충액은 다양한 농도의 아지드화 나트륨(0-30mM)을 함유한 무당혈증 용액이었다.
랫트 해마를 차가운 판위에서 절단하고 빙냉 산소처리된 정상 크렙 완충액에서 현탁시켰다. 조직을 매킬와인(McIlwain) 조직 분쇄기에서 350마이크론으로 분쇄하고, 그다음 빙냉 정상 크렙 완충액으로 재현탁시키고, 3회 세척했다. 130mL 용액에서 약 80mg의 조직(1개의 전체 해마)을 브란델(Brandel) 초관류 장치의 웰에 첨가했다. 샘플을 산소처리된 정상 크렙 완충액으로 관류시키고, 0.4mL/분의 유속으로 30분 동안 평형시켰다. 3개의 10분 분획물을 수거하고, 그다음 허혈증 크렙 완충액(아지드화 나트륨을 함유한)의 적용으로 허혈을 유발시켰다. 그다음 3개의 추가의 10분 분획물을 수거했다. 시험 화합물을 검사하는 실험을 위하여, 허혈 유발에 앞서 약제를 무당혈증 크렙 완충액에 용해된 1개의 분획물에 첨가했다. 아미노산 농도는 0.05M의 아세테이트/메탄올 구배를 사용하여 카타콜라민 칼럼(Keystone Scinetific, 150 × 3mm)상에서 역상 HPLC로 분석하였다. 알파-아미노아디프산을 내부 표준으로서 사용하였다. 아미노산을 나프탈렌-2,3-디카복스알데하이드로 유도체화하고 형광측정으로 검출하여 가시화하였다[참고문헌: Dawson, L. A. et al., Improved Temporal Resolution of MicrodialysisMeasurement of Glutamate and Aspartate Using Capillary Electrophoresis with Laser Induced Fluorescence Detection. J. Chromatogr. B 1997, 694, 1204-1212]. 처음 3개의 평형 분획물의 아미노산 농도를 평균하였고, 이후의 모든 값을 사다리꼴 방법으로 수득된 각각의 개별 실험에 대한 곡선 아래의 면적을 사용하여 상기 평균의 백분율로서 나타냈다. 결과는 도 1에 나타낸다.
도 1 에서 보여지는 바와 같이, 아다탄세린은 랫트 해마 절편에서 글루타메이트의 아지드-유도된 허혈성 유출을 상당히 감소시켰다. 100nM 및 1μM의 농도는 글루타메이트의 방출을 각각 72% 및 71%까지 감소시켰다.
본 발명은 이의 취지 및 본질적인 속성을 벗어남이 없이 다른 구체적 형태로 양태화될 수 있고, 따라서 본 발명의 영역을 나타내는 것으로서, 상기한 명세서 보다는 첨부된 특허 청구 범위를 참고해야한다.
Claims (37)
- 치료적 유효량의 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염을 신경퇴행성 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 만성인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 헌팅톤병인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 파킨슨병인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 AIDS 치매인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 근위축성 측삭 경화증인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 망막 질환인 방법.
- 제2항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 간질인 방법.
- 제1항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 급성인 방법.
- 제10항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 뇌졸중인 방법.
- 제11항에 있어서, 뇌졸중이 급성 혈전색전성 뇌졸중인 방법.
- 제11항에 있어서, 뇌졸중이 국소 허혈인 방법.
- 제11항에 있어서, 뇌졸중이 전신적(global) 허혈인 방법.
- 제11항에 있어서, 뇌졸중이 일과성 허혈 발작인 방법.
- 제10항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 뇌에 대한 혈류의 연장된 정지와 관련한 외과적 기술로부터 야기된 허혈인 방법.
- 제10항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 두부 외상인 방법.
- 제10항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 척수 외상인 방법.
- 제10항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 저산소증인 방법.
- 제19항에 있어서, 저산소증이 태아 저산소증인 방법.
- 치료적 유효량의 아다탄세린을 만성 통증 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하여 만성 통증을 치료하는 방법.
- 제21항에 있어서, 통증이 당뇨성 말초신경병증인 방법.
- 제21항에 있어서, 통증이 섬유조직염, 포진후신경통 및 반사성 교감신경 영양장애로부터 선택되는 것인 방법.
- 치료적 유효량의 아다탄세린을 신경보호를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 신경보호 방법.
- 신경퇴행성 질환 치료용 의약의 제조에 있어서 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염의 용도.
- 제25항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 만성인 용도.
- 제25항 또는 제26항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 알쯔하이머병, 헌팅톤병, 파킨슨병, AIDS 치매, 근위축성 측삭 경화증, 망막 질환 또는 간질인 용도.
- 제25항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 급성인 용도.
- 제28항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 뇌졸중인 용도.
- 제29항에 있어서, 뇌졸중이 급성 혈전색전성 뇌졸중, 국소 허혈, 전신적 허혈 또는 일과성 허혈 발작인 용도.
- 제28항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 뇌에 대한 혈류의 연장된 정지와 관련한 외과적 기술로부터 야기된 허혈인 용도.
- 제28항에 있어서, 신경퇴행성 질환이 두부 외상, 척수 외상 또는 저산소증인 용도.
- 제32항에 있어서, 저산소증이 태아 저산소증인 용도.
- 만성통증 치료를 위한 의약 제조에 있어서 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염의 용도.
- 제34항에 있어서, 통증이 당뇨성 말초신경병증인 용도.
- 제34항에 있어서, 통증이 섬유조직염, 포진후신경통 및 반사성 교감신경 영양장애로부터 선택되는 것인 용도.
- 신경보호의 대비를 위한 의약 제조에 있어서 아다탄세린 또는 약제학적 이의 염의 용도.
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