CN101584692A - 左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了由所述通式(I)表示的左旋千金藤啶碱衍生物在制备预防或治疗与5－羟色胺相关的神经系统疾病的药物中的应用。所述的与5－羟色胺相关的神经系统疾病包括帕金森病、精神分裂症和运动障碍。其中，所述的运动障碍是由左旋多巴引起的或是由精神分裂症药物引起的。

Description

左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物的用途。
背景技术
帕金森病(PD)又称震颤麻痹症，是中枢神经系统常见和严重的渐进退行性疾病。在60岁以上人群中发病率达1.8％。帕金森病的主要病理变化表现为中脑黑质(SN)多巴胺能神经元进行性变性、死亡；残存神经元内出现嗜酸性蛋白包涵体(Lewy body，LB)和营养障碍性神经突(Lewy neurites)，导致受其支配的纹状体内多巴胺(DA)大量减少。当纹状体内DA含量减少到一定水平时，黑质-纹状体DA神经系统丧失其运动调节功能，出现静止性震颤、肌肉僵硬、运动迟缓和姿势反射受损等临床症状，部分病人还伴有抑郁、认知缺损等精神症状。临床上该病目前以左旋多巴替代治疗，缓解症状为主。但是长期慢性用药后约30％或更多病人出现耐受而对药物治疗无反应。而且慢性用药后许多PD病人(40％～60％)出现严重不自主运动或运动障碍(dyskinesia)等不良反应，病人表现为不自主运动，可累及头、面部、四肢和躯干，有时表现为单调刻板和不自主动作或肌张力障碍，以致不得不中止治疗。因此，发现能减少运动障碍的治疗方法或药物是抗PD治疗的一个热点和关键。
运动障碍的发生机制还不完全清楚，基底节区D1和D2受体功能不平衡被认为是其病理生理学基础。除DA外，多种非DA神经递质也具有重要作用。5-羟色胺(5-HT)受体在基底节有集中分布，5-HT1A受体激动剂已被证明有抗运动障碍作用。例如5-HT1A受体激动剂沙立佐坦(sarizotan)能减轻鼠和猴PD模型的运动障碍，且已经在PD病人上进行试验并有较好抗运动障碍效果。
左旋千金藤啶碱(l-SPD)是从中草药“河谷地不容”(Stephaniaintermedica)中分离到的天然产物，属于四氢原小檗碱同类化合物(tetrahychroprotoberberines，THPBs)。单羟基-THPBs和无羟基-THPBs均为DA受体拮抗剂，而双羟基-THPBs具有D1激动和D2拮抗的双重药理作用(Mo etal，Cur.Med.Chem，2007：in press)。这是国际上发现的首个具有针对DA受体双重药理作用的药物。但是l-SPD水溶性和脂溶性均很差，导致其口服难于吸收，生物利用度极低。l-SPD上述缺点，使其很难成为药物，限制了其作为药物进一步进行开发。
为解决l-SPD的生物利用度较低的问题，中科院药物所化学与药理学科通过联合攻关，经过结构改造和构效关系研究，从l-SPD衍生物中确定了候选化合物，在保证其药效学的前提下，使其生物利用度经口服已提高到37％，彻底解决了生物利用度低的问题(见申请号为200710039617.4的中国专利申请，公开号为CN101037436A)。上述新的l-SPD衍生物特别适合于治疗精神分裂症。
发明内容
本发明的目的是提供左旋千金藤啶碱衍生物的新用途。
为此，本发明提供了由下述通式(I)表示的左旋千金藤啶碱(l-SPD)衍生物在制备预防或治疗与5-羟色胺相关的神经系统疾病的药物中的用途。
Figure A20081003761700061
其中R1、R2分别代表氢、烷基酰基、苯酰基、烷基磺酰基或磷酸基，其中所述烷基为C1-4烷基。
上述与5-羟色胺相关的神经系统疾病为帕金森病或精神分裂症或运动障碍。
上述与5-羟色胺相关的神经系统疾病中的运动障碍是由左旋多巴引起的或是由精神分裂症药物引起的。
所述的精神分裂症药物包括：经典类如氯丙嗪，非经典类如利培酮等。
本发明的用于预防或治疗与5-羟色胺相关的神经系统疾病的l-SPD衍生物特别优选如下结构式所示的化合物(见下表1)：
表1  l-SPD衍生物的结构式
Figure A20081003761700062
Figure A20081003761700071
本发明的用于预防或治疗与5-羟色胺相关的神经系统疾病的l-SPD衍生物最优选为14-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱或14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氢原小檗碱。
本发明的优点在于：
(1)本发明的左旋千金藤啶碱衍生物具有很好的理化性质和口服生物利用度；
(2)在帕金森病动物模型中证实，上述左旋千金藤啶碱衍生物不仅可显著减少左旋多巴引起运动障碍的发生，而且对已经产生的运动障碍亦可缓解。显示了其作为一种全新型抗帕金森病及有关的运动障碍药物的巨大前景，其不仅可用于预防或治疗帕金森病、精神分裂症等与5-羟色胺相关的神经系统疾病，而且可用于预防或治疗由帕金森病药物或精神分裂症药物引起的运动障碍。
附图说明
图1为慢性给予PD模型大鼠化合物1对运动障碍的影响示意图。
图2为给予化合物1对已形成的PD运动障碍的影响示意图。
图3为化合物6对已形成的PD运动障碍的影响。
图4为化合物1对PD大鼠旋转的影响。
图5为化合物1对5-羟色胺1A受体的亲和力示意图。
图6为化合物1抗运动障碍作用与其对5-HT1A受体作用的关系示意图。
具体实施方式
实施例114-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱(化合物1)和14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氢原小檗碱(化合物6)治疗运动障碍药效学实验
(1)动物
取健康成年Sprague-Dawley大鼠(200-250g)，三只一笼，饲养于温度21±2℃环境，正常昼夜(0600h-1800h给光)，自由进食进水。
PD模型制作：大鼠用水合氯醛(300mg/kg，ip)麻醉后，固定在脑立体定位仪上。剪开头皮，暴露骨缝，找到前囟。以前囟为起点，按下列坐标(mm)将6-羟基多巴胺(6-OHDA)注射到中央前脑束(MFB)：前后(AP)，-2.5；旁开(L)，+2.0；背腹(DV)，-8.5。6-OHDA可沿MFB逆行运输到黑质，被黑质DA能神经元摄取使之损毁，本实验损毁左侧黑质。6-OHDA溶解在含0.05％维生素C的人工脑脊液中，浓度为2μg/μl。每只大鼠注射量为4μl，即含6-OHDA 8μg。注射速度1μl/min，注射完后微量注射器停留2分钟，然后缓慢拔出。在6-OHDA注射前30分钟给予25mg/kg(ip)地昔帕明，防止去甲肾上腺素能神经元摄取6-OHDA而损伤。术后缝合伤口，给予5万单位青霉素(ip)，置于干净鼠笼中饲养。手术三周后，将大鼠置于一直径50cm盆中，适应10～20分钟后，腹腔注射0.2mg/kg阿朴吗啡，记数其对侧旋转。5分钟内对侧旋转大于20转视为成功的PD模型，用于后续的实验。
(2)药物及配制
左旋多巴(L-DOPA)溶于无菌生理盐水，配成8mg/ml无色透明溶液，溶液中加15mg/ml苄丝肼，按1ml/kg将药物腹腔注射至大鼠体内。羟甲基纤维素钠(CMC，食品级)用蒸馏水溶解，配成0.5％的溶液。
14-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱(化合物1)研磨后，用0.5％CMC配制成10mg/ml的悬浮液，按10ml/kg给大鼠灌胃。
14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氢原小檗碱(化合物6)，溶于无菌生理盐水，配成8mg/ml无色透明溶液，腹腔注射10mg/kg。
(3)给药途径及方式
L-DOPA组：每天1次腹腔注射8mg/kg L-DOPA，连续给药21天；
L-DOPA加化合物1组：每天1次腹腔注射8mg/kg L-DOPA，连续给药21天，每天给予L-DOPA之前20min给大鼠100mg/kg化合物1灌胃；
对照组(生理盐水)：每天1次，连续21天腹腔注射1ml/kg无菌生理盐水。
在给药的第1、4、7、11、14、17、21天记录动物的运动障碍行为，以此评价慢性给予化合物1对运动障碍的影响。第24天，已出现运动障碍的L-DOPA组动物给予100mg/kg化合物1灌胃，20min后给予L-DOPA并记录运动障碍，用以评价单次化合物1对已形成的运动障碍的影响。运动障碍用异常不随意运动(AIM)评分评价。
(4)统计分析
用SPSS11.0软件对实验结果进行统计分析，包括单因素方差分析(one-wayANOVA)和t检验。P值小于0.05被认为有统计学意义。
(5)结果
1)慢性给予化合物1对运动障碍的影响
如图1所示，PD大鼠持续给予8mg/kg L-DOPA(n＝6)出现进行性加重的运动障碍，在17～21天达到峰值。而100mg/kg化合物1灌胃可明显减轻L-DOPA导致的运动障碍，方差分析显示，第7、17、21天化合物1+L-DOPA组(n＝6)AIM评分显著低于L-DOPA组(*P＜0.05)。
2)给予化合物1对已形成的运动障碍的影响
PD大鼠给予L-DOPA 21天后，表现出稳定的运动障碍。第24天，给予该组大鼠100mg/kg化合物1灌胃，20min后给予L-DOPA并记录运动障碍(n＝6)。
结果如图2所示，大鼠AIM评分显著降低(*P＜0.05)，表明单次给予100mg/kg化合物1灌胃能减轻已形成的运动障碍。
3)给予化合物6对已形成的运动障碍的影响
在已形成运动障碍的大鼠上，腹腔注射10mg/kg化合物6，15分钟后给予8mg/kg左旋多巴，记录AIM评分(n＝9)。如图3所示，化合物6+左旋多巴组AIM评分显著降低(*p＜0.05)，表明化合物6能减轻左旋多巴导致的运动障碍。
以上实验结果表明，本发明的化合物不仅能减轻慢性应用L-DOPA导致的运动障碍，而且对已形成的运动障碍也有抑制作用，因此其对于PD治疗中出现的运动障碍副作用具有防治价值。
4)给予化合物1对PD大鼠旋转的影响
PD大鼠给予100mg/kg化合物1灌胃，20min后给予8mg/kg L-DOPA，记录其旋转行为(n＝6)。结果如图4所示，化合物1+L-DOPA组与单用L-DOPA比较无显著差异，表明化合物1不影响L-DOPA的PD治疗效应。
实施例2对5-羟色胺1A受体的亲和力
在转染有受体的CHO细胞膜组分用于[3H]8-OH-DPAT与5-HT1A受体结合的竞争抑制试验。结果如表2和图5所示，表明本发明中的化合物对5-HT1A受体有良好亲和力。
表2  l-SPD衍生物对5-羟色胺1A受体的亲和力
Figure A20081003761700111
实施例3化合物1抗运动障碍作用与其对5-HT1A受体作用有关
PD大鼠给予L-DOPA 21天后，表现出稳定的运动障碍。第24天，给予该组大鼠100mg/kg化合物1，灌胃前分别给予5-HT广谱(mesulergine，美舒麦角)及5-HT1A选择性(WAY100635)受体拮抗剂，20min后给予L-DOPA并记录运动障碍(n＝6)。结果如图6所示(Mesul：美舒麦角；Way：Way100635)，在5-HT及5-HT1A受体拮抗剂预处理大鼠，AIM评分显著升高(*P＜0.05)，表明5-HT1A受体激活与该化合物对已形成的运动障碍减轻作用有关。
实施例2和3证明，本发明化合物对帕金森病有良好的治疗作用，特别是对左旋多巴引起的运动障碍有很好的缓解作用，和这类化合物对5-HT1A受体激动作用直接相关。

Claims (7)

1、由下述通式(I)表示的左旋千金藤啶碱衍生物在制备预防或治疗与5-羟色胺相关的神经系统疾病的药物中的用途，
Figure A2008100376170002C1
其中R1、R2分别代表氢、烷基酰基、苯酰基、烷基磺酰基或磷酸基，其中所述烷基为C1-4烷基。
2、如权利要求1所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述的与5-羟色胺相关的神经系统疾病为帕金森病。
3、如权利要求1所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述的与5-羟色胺相关的神经系统疾病为精神分裂症。
4、如权利要求1所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述的与5-羟色胺相关的神经系统疾病为运动障碍。
5、如权利要求4所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述的运动障碍是由左旋多巴引起的或是由精神分裂症药物引起的。
6、如权利要求1-5任一项所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述左旋千金藤啶碱衍生物是14-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱、14-(S)-2，10-二丙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱、14-(S)-2，10-二苯甲酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱、14-(S)-2，10-二甲磺酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱、14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-甲磺酰氧基四氢原小檗碱或14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氢原小檗碱。
7、如权利要求6所述的左旋千金藤啶碱衍生物的用途，其特征是，所述左旋千金藤啶碱衍生物是14-(S)-2，10-二乙酰氧基-3，9-二甲氧基四氢原小檗碱或14-(S)-10-羟基-3，9-二甲氧基-2-磷酸氧基四氢原小檗碱。
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