CN102218091A - 肉桂油、桂皮醛及其衍生物在制备组胺h3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了肉桂油、桂皮醛及其衍生物在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途，还提供一种以肉桂油、桂皮醛或者桂皮醛衍生物为主要活性成分，加上其他活性成分，形成的新的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物，该药物可用于防治老年性痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控、安全，为临床提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及肉桂油、桂皮醛及其衍生物的新用途，具体是在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
背景技术
组胺是组氨酸经脱羧酶脱羧而产生，是一种在体内有着广泛生理效应的神经递质。目前已经发现组胺受体由几种不同的亚型，分别为H1、H2、H3和H4四种受体。组胺H1和H2受体都是突触后受体，而组胺H3受体是一种突触前自身受体，广泛分布于中枢神经系统和外周神经系统，在中枢神经系统中，该受体不仅参与调节脑内组胺的释放、合成与代谢，而且参与调节脑内5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、乙酰胆碱(Ach)、神经肽等多种神经递质的释放与代谢。组胺H3受体可以调节中枢神经系统的多种神经行为功能，诸如学习记忆、癫痫、自发运动饮食行为、觉醒与睡眠等，其是临床治疗精神行为紊乱性疾病如老年性痴呆(Alzheimer disease)、癫痫、偏头痛、情绪和注意力调节、认知缺陷、肥胖症、睡眠障碍、抑郁症以及帕金森氏综合征等的重要靶点。
组胺H3受体拮抗剂，是一类能够竞争性拮抗组胺H3受体的药物。目前，关于组胺H3受体拮抗剂的研究不仅限于机理性的探究，它已形成了一类独立的药物，且有望用于治疗临床治疗精神行为紊乱型疾病如老年性痴呆、帕金森氏综合征等疾病。目前，H3受体拮抗剂包括含咪唑环的受体拮抗剂和不含咪唑环的受体拮抗剂。含咪唑环结构的组胺H3受体拮抗剂有两大缺陷：一是对中枢神经系统的渗透能力很差，不利于对中枢神经系统疾病的治疗；二是它们有抑制细胞色素P450的倾向，很容易与其他药物发生相互作用。现有的不含咪唑环的受体拮抗剂大多数是以包含咪唑环的化合物为前体进一步修饰得到的新化合物，仍然未解决药理作用较小，副作用较大的问题。因此，进一步开发药理作用更强、副作用更小的新型H3受体拮抗剂是很有必要的。
老年性痴呆是一种病因未明的神经变性疾病，可导致大脑皮质和海马原发性损伤，引起皮质神经元减少，患者出现大脑皮层获得性高级功能的全面障碍，临床特征是记忆功能衰退，发展到痴呆，后期伴有人格变化，个人生活自理能力丧失。引起老年痴呆症的病因复杂，目前发现的病因主要包括： 脑萎缩、神经细胞的丧失、神经元纤维缠结和神经炎斑、神经递质缺损、基因突变、神经细胞中毒和雌激素的降低。老年痴呆症的临床主要治疗药物有胆碱能类药，干扰Aβ形成和沉积的药物，雌激素类药物，促进脑代谢药物，基因治疗等。老年性痴呆的发病机制复杂，是一个多病因疾病，组胺H3受体仅是其治疗靶点之一。
抑郁症是一种常见的精神疾病，其病因及病理机制复杂，现已形成的抑郁症病因的假说包括：单胺假说、神经递质受体假说、受体后假说、情感性精神障碍的神经激肽假说、神经内分泌功能改变假说、免疫系统异常假说等。目前多数人认可去甲肾上腺素、5-HT、多巴胺、乙酰胆碱、谷氨酸、γ-氨基丁酸等神经地址可能参与抑郁症的神经生化机制。抑郁症的发病机制复杂，也是一个多病因疾病，组胺H3受体仅是其治疗靶点之一。
综上，老年痴呆和抑郁症的病因病机都较复杂，均是多病因疾病，组胺H3受体仅是治疗这两种疾病的靶点之一，换句话说，可以治疗老年性痴呆或者抑郁症的药物不一定会作用于组胺H3受体，也不一定可用于制备组胺H3受体拮抗剂。
肉桂油OLEUM CINNAMOMI，为樟科植物肉桂Cinnamomum cassia的干燥枝、叶经水蒸气蒸镏得到的挥发油，也可用微波浸提法、超声波提取法、溶剂提取法(包括正己烷或乙醇等有机溶剂)和超临界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。本品为黄色或黄棕色的澄清液体；有肉桂的特异香气，味甜、辛，露置空气中或存放日久，色渐变深，质渐浓稠。本品在乙醇或冰醋酸中易溶。相对密度应为1.055～1.070，折光率应为1.602～1.614。功能主治：驱风健胃。
肉桂醛，通常称为桂醛，天然存在于斯里兰卡肉桂油、桂皮油、藿香油、风信子油和玫瑰油等精油中。桂醛有顺式和反式两种异构体，现商用的桂醛，无论是天然的或者是合成的桂醛，都是反式体。中文名称：肉桂醛，桂皮醛，桂醛，β-苯丙烯醛，3-苯基-2-丙烯醛。英文名称：Cinnamic aldehyde，cinnamaldehyde，β-phenylacrolein。其结构式为： 
分子式：C9H8O。分子量：132.16 CAS：104-55-2。
其可从桂皮或肉桂或其他含桂皮醛的芳香油中分离而得，分离方法可用水蒸 汽蒸馏法、微波浸提法、超声波提取法、溶剂提取法(包括正己烷或乙醇等有机溶剂)和超临界二氧化碳(SFE-CO2)萃取法等。也可通过合成等方法得到。桂皮醛在医学方面具有：1.具有镇静、镇痛、解热、抗惊厥、调节中枢神经系统的作用。2.抗溃疡、加强胃、肠道运动。3.脂肪分解作用。肉桂醛具有抑制肾上腺素及ACTH对脂肪酸的游离，促进葡萄糖的脂肪合成作用。4.抗癌作用。可抑制肿瘤的发生，并具抗诱变作用和抗辐射作用。5.扩张血管及降压作用。对肾上腺皮质性高血压有降压作用。6.有强大杀菌作用，对革兰氏染色阳性菌的效果比阴性者好。
现有文献中没有关于肉桂油、桂皮醛或桂皮醛衍生物具有组胺H3受体拮抗或反向激动剂活性的报道。
发明内容
本发明的技术方案是提供了肉桂油、桂皮醛及其衍生物的新用途，在制备组胺H3受体活性剂药物中的用途。
本发明提供了肉桂油在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途。
其中，所述肉桂油中桂皮醛含量不得低于10％，进一步优选不低于70％。
其中，所述肉桂油的制备方法如下：
a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；
b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。
本发明还提供了肉桂酚及其衍生物在制备组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂的药物中的用途。
本发明还提供了桂皮醛及其衍生物在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途。
其中，所述桂皮醛衍生物为对氯肉桂醛，α-溴代对氨肉桂醛，α-溴代对甲基肉桂醛。
其中，前述药物是防治老年性痴呆和抑郁症的药物。
本发明最后提供了一种组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，它是以肉桂油、桂皮醛或桂皮醛衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
其中，所述肉桂油中桂皮醛不得低于70％。
其中，所述桂皮醛衍生物为对氯肉桂醛，α-溴代对氨肉桂醛，α-溴代对甲基肉桂醛。
本发明提供了以肉桂油、桂皮醛、桂皮醛衍生物为主要药物活性成分，加上其他活性成分，形成的新的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物，该药物 可用于防治老年性痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控，安全，为临床提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物的制备
肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物均有市售品，可直接购买。
肉桂油的制备方法：将肉桂粉碎后，称取500g置于2000ml烧瓶中，加入3倍水浸泡60min，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热使体系保持沸腾状态。将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，4000r/min离心分离。排去上层的水，即得肉桂油的体积数。肉桂挥发油得率为2.13％。经HPLC检测，肉桂醛含量为83.56％。
除了采用本发明肉桂油提取方法制备以外，还可以采用超临界流体(CO2)萃取法(何翠薇，正交试验优选肉桂中桂皮醛的超临界流体CO2)萃取及GC-MS分析，广西中医学院学报，2007年第10卷第1期)，也可以采用水蒸气蒸馏法提取肉桂挥发油(李京晶，等，丁香和肉桂挥发油的提取、主要成分测定及其抗菌活性研究，食品科学，2006年第8期65页)，均具有本发明所述的药效。
肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物均可加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
实施例2肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物的H3受体体外亲活力
1、实验方法：
(1)在冷冻下取大鼠前沿脑部，放入20倍含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl中匀浆，pH调至7.4，匀浆在45,000G下离心10分钟。去上清液，通过Polytron，使细胞膜颗粒再悬浮于含有2mM MgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，再次离心。使最终颗粒在12mg/ml的浓度下，再悬浮于含有2mMMgCl2和50mM Tris HCl中，pH调至7.4，温度调至25℃；
(2)肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物稀释液在10％DMSO/50mM Tris(pH7.4)中分别制成系列浓度测试液。将测试系列浓度测试液25微升、放射配体25微升和细胞膜(200微升)放入48孔V型底聚丙烯板中培养1小时，以不加药溶液作为阴性对照，以thioperamide作为阳性对照；
(3)将检测试样迅速经过Whatman GF/B滤器过滤，用冰冷50mM Tris缓冲液(pH 7.4)冲洗，使用Skatron细胞采集器。放射活性用BetaPlate闪烁计数器定量，计算结合率。
2、实验结果
实验结果见表1：
表1肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物与大鼠组胺H3受体结合率结果
| 药物(浓度) | 结合率r H3 Ki(nM) |
| 阴性对照 | 0 |
| 肉桂油(含75％桂皮醛)8μg | 8.0 |
| 肉桂油(含75％桂皮醛)16μg | 11.9 |
| 肉桂油(含75％桂皮醛)32μg | 16.1 |
| 肉桂油(含75％桂皮醛)64μg | 28.3 |
| 肉桂油(含75％桂皮醛)128μg | 36.2 |
| 桂皮醛4μg | 8.1 |
| 桂皮醛8μg | 12.3 |
| 桂皮醛16μg | 16.8 |
| 桂皮醛32μg | 30.4 |
| 桂皮醛64μg | 38.9 |
| 对氯肉桂醛16μg | 13.7 |
| α-溴代对氨肉桂醛16μg | 14.8 |
| α-溴代对甲基肉桂醛16μg | 12.8 |
| 阳性对照(thioperamide)4μg | 8.4 |
| 阳性对照(thioperamide)8μg | 13.2 |
| 阳性对照(thioperamide)16μg | 20.5 |
| 阳性对照(thioperamide)32μg | 33.1 |
| 阳性对照(thioperamide)64μg | 38.3 |
由表1可知，肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物与大鼠组胺H3受体结合率均较高，其中桂皮醛的H3受体结合率最高，与公认的组胺H3受体拮抗剂hioperamide相近。
证明肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物均可以用于制备组胺H3受体拮抗剂或者反向激动剂。
实施例3肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物对阿尔茨海默病的影响
1、动物分组：Wistar大鼠，雌雄各半，体重为(220±20)g，购自四川大学动物中心。适应性喂养1周后，随机分成：正常组；AD组(双侧背侧海马注入Aβ25-35)；假手术组(双侧背侧海马注入1μl生理盐水)；肉桂油低剂量组、肉桂油中剂量组、肉桂油高剂量组、桂皮醛低剂量组、桂皮醛中剂量组、桂皮醛高剂量组、对氯肉桂醛组、α-溴代对氨肉桂醛组、α-溴代对甲基肉桂醛组和石杉碱甲片组，双侧背侧海马注入1μl生理盐水后，以肉桂油、 桂皮醛、桂皮醛衍生物和石杉碱甲片分别给药。
2、实验方法：
(1)大鼠AD模型的制备：大鼠用3.5％的水合氯醛(1ml/100g)腹腔麻醉，头顶部去毛，固定于脑立体定位仪上，常规备皮消毒，切开皮肤，参照包新民等著《大鼠脑立体定向图谱》，选择双侧海马CA1区为注射靶区，定位点：以前囟为零，旁开±2.0mm(X轴)，前囟后3.0mm(Y轴)，颅骨下2.8mm(Z轴)。缓慢注入5μm/μl的Aβ2μl，留针5min，以保证溶液充分弥散，然后缓慢撤针。对照组注入等量生理盐水。缝合伤口，常规饲养。
(2)给药：依照表2记载的剂量，将肉桂油(含75％桂皮醛)、桂皮醛和桂皮醛衍生物分别灌胃给药，1次/d，共56d。
(3)水迷宫测试：8周后分别让各组大鼠在Morris水迷宫进行定位航行实验(历时5d，每天上、下午两次)，测其第5天上午的逃避潜伏期(escape latency，EL)，计算其均数作为学习成绩。第5天下午进行空间探索试验，记录120s内大鼠在平台象限的游泳距离占总距离的百分比；记录在120s内穿过平台所在位置的次数，以1min计算穿越原平台的次数。
3、检测结果：见表2～3。
表2肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物对阿尔茨海默病逃避潜伏期和穿台次数的影响 
| 组别 | 剂量(g/Kg) | n | 逃避潜伏期(s) | 穿台次数 |
| 正常组 | ---- | 9 | 17.18±5.40#※△★ | 6.44±1.33#※△★ |
| AD组 | ---- | 9 | 48.54±7.72*※△∞★ | 2.56±0.88*△∞★ |
| 假手术组 | ---- | 10 | 19.21±5.63#※△★ | 6.00±0.82#※★ |
| 肉桂油低剂量组 | 0.1 | 9 | 38.06±5.58*#△∞ | 3.56±0.88*#△∞ |
| 肉桂油中剂量组 | 0.3 | 10 | 27.37±4.47*#※∞ | 5.30±1.42*#※ |
| 肉桂油高剂量组 | 0.9 | 9 | 18.98±4.27#※△★ | 5.56±1.13※★ |
| 桂皮醛低剂量组 | 0.1 | 9 | 38.06±5.58*#△∞ | 3.56±0.88*#△∞ |
| 桂皮醛中剂量组 | 0.3 | 10 | 27.37±4.47*#※∞ | 5.30±1.42*#※ |
| 桂皮醛高剂量组 | 0.9 | 9 | 18.98±4.27#※△★ | 5.56±1.13※★ |
| 对氯肉桂醛 | 0.2 | 10 | 26.12±6.16*# | 5.10±1.21*# |
| α-溴代对氨肉桂醛 | 0.2 | 10 | 24.98±6.19*# | 5.21±1.69*# |
| α-溴代对甲基肉桂醛 | 0.2 | 10 | 25.25±5.94*# | 5.21±1.58*# |
| 石杉碱甲片组 | 0.04 | 9 | 27.12±6.04*#※∞ | 5.33±1.47*#※∞ |
注：与正常组比较：*：P＜0.01；
与AD组比较：#：P＜0.01；
与低剂量比较：※：P＜0.01；
与中剂量比较：△：P＜0.01；
与高剂量比较：∞：P＜0.01；
与石杉碱甲片组：★：P＜0.01。
由表2可知：
1、与正常组相比，假手术组的逃避潜伏期和穿台次数均相差不大，差异无统计学意义，方法本身对大鼠并没有影响，说明AD模型的制备是成功的。
2、与AD组相比，肉桂油高、中、低剂量组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，肉桂油高剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与肉桂油高剂量组相比，肉桂油中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而肉桂油中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与肉桂油中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与肉桂油高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
3、与AD组相比，桂皮醛高、中、低剂量组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，桂皮醛高剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与桂皮醛高剂量组相比，桂皮醛中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而桂皮醛中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与桂皮醛中、低剂量组的逃避潜伏期和穿台次数相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与桂皮醛高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
4、与AD组相比，各桂皮醛衍生物组的逃避潜伏期均缩短，穿台次数均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；各桂皮醛衍生物组与石杉碱甲片组比较，无统计学差异(P＞0.05)；桂皮醛衍生物各组之间比较无统计学差异(P＞0.05)。
表3肉桂油、桂皮醛、桂皮醛衍生物对AD大鼠空间探索实验的搜索距离及百分比的影响 
| 组别 | 剂量(g/Kg) | n | 搜索距离(cm) | 搜索距离百分比(％) |
| 正常组 | ---- | 9 | 412.21±75.03#※△★ | 43.25±5.23#※△★ |
| AD组 | ---- | 9 | 634.41±235.39*※△∞★ | 17.03±5.92*※△∞★ |
| 假手术组 | ---- | 10 | 452.13±90.12#※△★ | 41.28±6.04#※△★ |
| 肉桂油低剂量组 | 0.1 | 9 | 562.04±121.18*#△∞ | 29.18±6.61*#△∞ |
| 肉桂油中剂量组 | 0.3 | 10 | 467.25±114.23*#※∞ | 34.27±6.34*#※∞ |
| 肉桂油高剂量组 | 0.9 | 9 | 420.12±86.27#※△★ | 40.34±5.16#※△★ |
| 桂皮醛低剂量组 | 0.1 | 9 | 462.24±118.36*#△∞ | 28.01±5.25*#△∞ |
| 桂皮醛中剂量组 | 0.3 | 8 | 442.11±106.25*#※∞ | 35.96±5.99*#※∞ |
| 桂皮醛高剂量组 | 0.9 | 8 | 423.22±95.52#※△★ | 40.97±6.13#※△★ |
| 对氯肉桂醛 | 0.2 | 10 | 458.28±129.52*# | 34.87±6.35*# |
| α-溴代对氨肉桂醛 | 0.2 | 10 | 448.72±131.27*# | 36.24±6.23*# |
| α-溴代对甲基肉桂醛 | 0.2 | 10 | 446.33±123.33*# | 35.38±6.35*# |
| 石杉碱甲片组 | 0.04 | 9 | 464.34±96.59*#※∞ | 34.94±7.27*#※∞ |
注：与正常组比较：*：P＜0.01；
与AD组比较：#：P＜0.01；
与低剂量比较：※：P＜0.01；
与中剂量比较：△：P＜0.01；
与高剂量比较：∞：P＜0.01；
与石杉碱甲片组：★：P＜0.01。
由表3可知：
1、与正常组相比，假手术组的搜索距离和搜索距离百分比均相差不大，差异无统计学意义，方法本身对大鼠并没有影响，说明AD模型的制备是成功的。
2、与AD组相比，肉桂油高、中、低剂量组的搜索距离均缩短，搜索距离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，肉桂油高剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与肉桂油高剂量组相比，肉桂油中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而肉桂油中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。石杉碱甲片组与肉桂油中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与肉桂油高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
3、与AD组相比，桂皮醛高、中、低剂量组的搜索距离均缩短，搜索距离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与正常组相比，桂皮醛高剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)；与桂皮醛高剂量组相比，桂皮醛中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比有区别，且有统计学意义(P＜0.01)，而桂皮醛中、低剂量组相互比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。杉碱甲片组与桂皮醛中、低剂量组的搜索距离和搜索距离百分比相差不大，无统计学差异(P＞0.05)，与桂皮醛高剂量组比较有统计学意义(P＜0.01)。
4、与AD组相比，各桂皮醛衍生物组的搜索距离均缩短，搜索距离百分比均升高，且差异有统计学意义(P＜0.01)；各桂皮醛衍生物组与石杉碱甲片组比较，无统计学差异(P＞0.05)；桂皮醛衍生物各组之间比较与无统计学差异(P＞0.05)。
实验证明，肉桂油、桂皮醛、桂皮醛衍生物均可显著缩短逃避潜伏期，增加穿台次数，缩短搜索距离，升高搜索距离百分比，可以用于治疗阿尔茨海默病，还证明桂皮醛衍生物以及中、低剂量组的肉桂油、桂皮醛与石杉碱甲片的药效相近，高剂量组的肉桂油、桂皮醛的药效显著高于石杉碱甲片。
实施例4肉桂油软胶囊治疗老年痴呆的临床观察
1.临床资料
选择门诊确诊的老年痴呆患者64例，随机分为观察组34例，其中男23例，女11例。对照组30例，其中男17例，女13例。
2.方法
两组均采用常规治疗，如活血化瘀、激活脑细胞、镇静等。观察组加服肉桂油软胶囊3粒，每日两次，4周为1疗程，观察2个疗程。肉桂油软胶 囊是由肉桂油加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
3.评定指标
根据简易知能精神状态检查量表(MMSE)和日常生活功能力量表(ADL)对每位病人治疗前、后的情况进行评分。
4.结果
MMSE评分及ADL评分，见表4和表5。
表4MMSE评分情况表
表5ADL评分情况表
由表4和表5可知，与对照组相比，观察组的精神状态和日常生活功能力有显著差异(P＜0.05)，证明肉桂油对老年痴呆有治疗作用。
实施例5肉桂油、桂皮醛和桂皮醛衍生物抗大鼠抑郁症实验
1.动物：昆明种雌性小鼠，(20±2)g，由四川大学实验动物中心提供，饲养在25℃条件下，自由进食饮水，实验前稳定3d。
2.小鼠强迫游泳实验
120只小鼠随机分组，每组10只，空白对照组灌胃给予生理盐水，其余组均按20mL/kg，每天给药2次，连续给药7d。末次给药后1h，将小鼠单独放入高20cm、直径14cm的圆柱型玻璃缸中，缸内水深10cm，水温(23～25)℃、从小鼠入水后记时6h，记录后4min内的累计不动时间，各组小鼠平行操作。
3.小鼠悬尾实验
120只小鼠随机分组，每组10只，空白对照组灌胃给予生理盐水，其余组均按表6的剂量，每天给药2次，连续给药7d。末次给药后1h，将动物尾端2cm部位贴在一水平支撑物上，使动物成倒挂状态，支撑物放置于一敞口箱内，其头部离底约5cm。记录小鼠6min内不动时间，各组小鼠平行操作。
4.实验结果：见表6
表6对小鼠强迫游泳实验和悬尾实验不动时间的影响 
注：与模型组比较：*：P＜0.01；
与氟西汀组比较：#：P＜0.01。
由表6可知，与模型对照组相比，各实验组和阳性对照组(盐酸氟西汀组)的游泳不动时间和悬尾实验不动时间均显著缩短，且差异有统计学意义(P＜0.01)；与阳性对照组相比，桂皮醛高剂量组的游泳不动时间和悬尾实验不动时间相近，无显著差异(P＞0.01)。
实验证明肉桂油、桂皮醛、桂皮醛衍生物均可以用于治疗抑郁症，还证明高剂量组的肉桂油、桂皮醛的药效与盐酸氟西汀相当。
综上，实验证明肉桂油、桂皮醛、桂皮醛衍生物可以用于制备H3受体拮抗剂或反向激动剂药物，且该药物可用于防治老年性痴呆和抑郁症。本发明提供的H3受体拮抗剂或反向激动剂药物药效明确，质量可控，安全，为临床提供了一种新的选择。
Claims (10)
1.肉桂油在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肉桂油中桂皮醛含量不低于10％。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述肉桂油中桂皮醛含量不低于75％。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述肉桂油的制备方法如下：
a、将肉桂粉碎，加水浸泡，再加入15％NaCl溶液为助剂，加热至沸腾状态，水蒸汽蒸馏；
b、将蒸出的肉桂油-水乳化液移入离心机中，离心分离，即得肉桂油。
5.桂皮醛及其衍生物在制备组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂药物中的用途，所述的桂皮醛的结构式为：
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述桂皮醛衍生物为对氯肉桂醛，α-溴代对氨肉桂醛，α-溴代对甲基肉桂醛。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的用途，其特征在于：所述药物是防治老年性痴呆和抑郁症的药物。
8.一种组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：它是以肉桂油、桂皮醛或者桂皮醛衍生物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药剂。
9.根据权利要求8所述的H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：所述的肉桂油中桂皮醛含量不低于70％。
10.根据权利要求8所述的组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂，其特征在于：所述的桂皮醛衍生物为对氯肉桂醛，α-溴代对氨肉桂醛，α-溴代对甲基肉桂醛。
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|---|---|---|---|---|
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| CN111840261A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-30 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种去乙酰化酶的激动剂及其应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1861116A (zh) * | 2005-03-08 | 2006-11-15 | 郑乐建 | 一种治疗焦虑症、抑郁症的中药制备 |
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1861116A (zh) * | 2005-03-08 | 2006-11-15 | 郑乐建 | 一种治疗焦虑症、抑郁症的中药制备 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 《广西医学》 20090630 陈家源，牙启康，卢文杰，等 中药肉桂的研究概况 872－874 1－10 第31卷, 第6期 * |
| 《现代生物医学进展》 20100930 刘欣欣，孙晓莉，等 桂皮醛衍生物的合成及其对CVB3 的作用 1723页 8，10 第10卷, 第9期 * |
| 《陕西中医》 19950131 张明发 肉桂的药理作用及温里功效 39－42 1－10 第16卷, 第1期 * |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102669437A (zh) * | 2012-06-12 | 2012-09-19 | 广州先至饲料添加剂有限公司 | 对氯肉桂醛作为动物生长促进剂的应用 |
| CN107510689A (zh) * | 2016-06-17 | 2017-12-26 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种治疗抑郁症的药物组合物及其应用 |
| CN107510689B (zh) * | 2016-06-17 | 2019-12-17 | 上海凯宝药业股份有限公司 | 一种治疗抑郁症的药物组合物及其应用 |
| CN107441166A (zh) * | 2017-08-12 | 2017-12-08 | 河南中医药大学 | 肉桂油在制备治疗行为绝望抑郁症药物中的应用 |
| CN108283662A (zh) * | 2018-04-23 | 2018-07-17 | 陕西新药技术开发中心 | 一种治疗神经衰弱的肉桂油滴丸及其制备方法 |
| CN111840261A (zh) * | 2020-06-22 | 2020-10-30 | 广州中医药大学(广州中医药研究院) | 一种去乙酰化酶的激动剂及其应用 |
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