JP2014515379A - ヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、その製造方法、医薬品組成物およびその応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の一つの目的は、一般式(I)で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前述一般式(I)の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物を含む医薬品組成物を提供することである。
本発明のさらにもう一つの目的は、ドーパミン受容体やセロトニン受容体に関連する疾患を治療する医薬品の製造のための前述一般式(I)の化合物の応用を提供することである。
R10は、H、C6-C20アルキル基、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、あるいはC2-C6アルキニル基である。
R2がアミノ酸またはN-保護のアミノ酸である場合、前述アミノ酸がD型、L型またはラセミ体でもよい。
R11が置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基である。
そして、一般式(I)の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である。)
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5-7員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5員または6員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む。
化合物2aの製造:10 mmolの基質(1a、アルファ・エイサー社から購入)を適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、室温にして冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して2aを得る。
化合物10aの製造:化合物1b(韶遠化学から購入)を液体臭素と室温の条件で反応させ、反応を1-2時間内で完成させ、産物が酢酸において溶解性が低く、後処理が簡単で、比較的に便利に純度の高い産物10aを得ることができる。
化合物16aの製造:文献(Mark Cushman,Frederick W. Dekow. J. org. chem., 1979,44, 407-409.)を参照して製造する。10 mmolの15aと等当量のアミンを適量のエタノールに入れ、一晩還流させ、乾燥まで蒸発させ、粗製品を適当な溶媒で再結晶させる。再結晶の溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンから選ばれる一種または二種で、好ましくはトルエン、キシレン、エタノールから選ばれる。
以下の実施例では、例を挙げて本発明をさらに説明する。これらの実施例は本発明を説明するためのものだけで、何らかに本発明を制限することがない。実施例における全てのパラメーターおよび他の説明は、別途に説明しない限り、いずれも質量に基づいたものである。
1.1 3-メトキシ-4-ベンジルオキシ-ω-ニトロスチレンの製造(化合物2)
文献(org. Lett., 2008, 8(8), 1525-1528)を参照して製造した。バニリン(アルファ・エイサー社から購入)から、まず、そのヒドロキシ基をベンジル基で保護した後、保護されたバニリンをニトロメタンと酢酸アンモニウムおよび酢酸の条件で還流させて目的の産物を得た。2ステップの収率:75%;融点:117-118 ℃. 1H NMR (CDCl3): 1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.95 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 7.42-7.32 (m, 5 H), 7.10 (dd, J = 8.4 Hz, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.22 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H) ; ESI-MS m/z 251 [M+H] +。
窒素保護の状態で、水素化アルミニウムリチウム(6.0 g)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に懸濁させ、化合物2(22.5 g)を30 mLの無水テトラヒドロフランに溶解させ、且つゆっくり上述懸濁液に滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に移して3時間還流させた。反応完成後、室温に冷却し、過剰の水素化アルミニウムリチウムと等当量の水を入れて中止させ、吸引濾過で沈殿を除去し、ろ液を乾燥まで蒸発させた。収率:85%。1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 8.20 (br, 2 H), 7.46-7.33 (m, 5 H), 6.99 (d, J = 8.4, 1 H), 6.92 (d, J = 1.5, 1 H), 6.75 (dd, J = 8.4, J = 1.5, 1 H), 5.06 (s, 2 H), 3.79 (s, 3H), 3.01 (t, 2 H), 2.85 (m, 2 H);ESI-MS m/z 258 [M+H] +。
2,5-ジメトキシフェニル酢酸(392 mg、シグマ・アルドリッチ社から購入)を無水塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、それにそれぞれ化合物3(514 mg)、EDCI(573 mg)およびトリエチルアミン(433 μL)を入れ、窒素保護の状態で、一晩反応させた。反応完成後、1Nの希塩酸で反応液を洗浄した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で有機相を1回、最後に飽和食塩水を1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーを行い、産物6を得た。 1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.26 (m, 5H), 6.80-6.51 (m, 5H), 6.49 (d, J = 2.1, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.74(s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.65(s, 2H), 3.47-3.36(m, 2H), 3.64-3.59(m, 2H);ESI-MS m/z 436 [M+H] +.
窒素保護の環境で、化合物6(435 mg)を15 mLの無水アセトニトリルに溶解させ、上述溶液にPOCl3(546 μL)を入れ、反応混合液を30min還流させ、冷却し、反応液を濃縮させ、得られた油状液体を塩化メチレンに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、3回抽出し、食塩水で有機相を1回洗浄し、乾燥まで蒸発させた。1H NMR (CDCl3): δ 7.48-7.32 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.80-6.68(m, 4H),6.6 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.70-3.60 (m, 5H), 2.65-2.60(m, 2H); ESI-MS m/z 418 [M+H] +。
新しく製造した化合物7(418 mg)をDMF(5 mL)に溶解させ、それぞれ1%の(R,R)-Noyori触媒、トリエチルアミンおよびギ酸の混合溶液を入れ、室温で一晩攪拌した。反応完成後、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、且つ酢酸エチルで3回抽出し、有機相を食塩水で1回洗浄し、乾燥し、濃縮した。精製せずに直接次ぎの反応を行った。ESI-MS m/z 420 [M+H] +。
化合物8(419 mg)をホルムアルデヒド水溶液、ギ酸と混合し、攪拌し、90℃で2時間反応させた。反応完成後、大部分の液体を蒸発で除去し、飽和炭酸水素ナトリウムで残りの液を中和し、さらに酢酸エチルで3回抽出し、有機相を飽和食塩水で1回洗浄し、乾燥した。乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3): δ 7.44-7.34 (m, 5H), 6.73 (s 1H), 6.70 (s, 1H), 6.66 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.78(s, 3H),3.77(s, 3H),3.76(s, 3H),3.52-3.30(m, 3H),3.21-3.12(m, 2H),2.66-2.50(m, 3H);ESI-MS m/z 432 [M+H] +。
化合物8(300 mg)を5 mLのエタノールに溶解させ、攪拌しながら濃塩酸7 mLを入れ、90度で反応を1.5時間行った後、反応が完成し、室温に冷却し、大部分の塩酸を蒸発で除去し、アンモニア水で残りの液を中和し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで水相を数回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、乾燥し、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで精製した。1H NMR (CDCl3):δ 6.90(s, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.18-4.13 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78(s, 3H),3.77(s, 3H),3.49-3.34 (m, 3H), 3.19-3.07(m, 2H),2.67-2.49(m, 3H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75-3.59 (m, 2H), 3.28-3.12 (m, 3H),2.89-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 3H),2.85-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.80 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H),2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
1-(3,4-ジメトキシ)ベンジル-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-ジヒドロイソキノリン686 mgとアセトアルデヒド(10 mL)およびギ酸(15 mL)とを90℃で2時間反応させた以外、実施例1に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037004を製造した。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H),2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H),2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.70 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.25-3.12 (m, 3H),2.85-2.78(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H),2.85-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.09 (d, J = 8.4, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.4, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.52-3.37 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H),2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.16 (d, J = 8.4, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.67 (s, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 3.32-3.13 (m, 3H),2.85-2.63(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.18 (d, J = 9.0, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (s, 6H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.30-3.12 (m, 3H),2.86-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.90(s, 2H),3.94 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.55 (m, 2H), 3.25-3.11 (m, 3H),2.70-2.60 (m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.72 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.53 (s, 1H), 5.91(s, 2H),5.90(s, 2H),3.92-3.87 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.19-3.10 (m, 3H),2.83-2.59 (m, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.81 (s, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 5.91(s, 2H),4.17 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H),2.68-2.50 (m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.91(s, 2H),3.92-3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.20-3.09 (m, 3H),2.82-2.76 (m, 1H),2.66-2.57(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90(s, 2H),3.92 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.52 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 3H),2.84-2.75 (m, 1H),2.66-2.57(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.72 (s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.90(s, 2H),3.93-3.90 (m, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.24-3.07 (m, 3H),2.85-2.77 (m, 1H),2.66-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.69-2.54(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); ESI-MS m/z 308 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.09 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.51-3.38 (m, 3H), 3.22-3.10 (m, 2H), 2.69-2.54(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.34(s, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.12-4.06 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85(s, 3H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.28-3.14 (m, 2H),2.89-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.66 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.91(s, 2H),4.37-4.24 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.15-2.79 (m, 7H), 1.45(d, J = 7.2, 3H); ESI-MS m/z 354 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.73 (s, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 5.92(s, 2H),3.96-3.91 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.69-354(m, 2H), 3.23-3.08(m, 3H),2.86-2.77(m, 1H),2.67-2.56(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.70 (s, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.92(s, 2H),4.24-4.20 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.40-337(m, 1H), 3.16-3.10(m, 1H),3.01-2.70(m, 1H),2.67-2.56(m, 2H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.89(s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.26-4.05 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.73-3.67 (m, 1H), 3.09-2.62(m, 6H),1.34(d, J = 6.6, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.04 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H),2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.55(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H),1.62(d, J = 6.8, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.55(s, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.55-4.48 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.30-3.05 (m, 4H), 2.93-2.86(m, 2H),1.62(d, J = 6.8, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例5に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H),2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.50(s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.61-4.37 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87 (s, 6H), 3.49-3.39 (m, 1H), 3.18-2.84(m, 5H),1.52(d, J = 6.0, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.81(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.54(s, 1H),5.90(s, 2H),3.92-3.87 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.65-3.48 (m, 2H), 3.23-3.09(m, 3H),2.83-2.55(m, 3H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.83(s, 2H), 6.82 (s, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.07-4.00(m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.26-3.18(m, 2H),2.93-2.89(m, 1H),2.70-2.63(m, 2H),2.28(s, 3H),2.20(s, 3H); ESI-MS m/z 310 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.94(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.67 (d, J = 8.4, 1H), 6.65 (d, J = 8.4, 1H), 5.92 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 1H), 3.88(s, 3H),3.84(s, 3H), 3.54-3.47(m, 2H), 3.31-3.20(m, 3H),2.86-2.78(m, 1H),2.65-2.56(m, 2H);ESI-MS m/z 354 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.91 (d, J = 8.4, 1H), 6.87 (d, J = 8.4, 1H), 6.65(s, 1H), 6.63(s, 1H), 5.90(s, 2H),4.17-4.06 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.51-3.32 (m, 3H), 3.20-3.13 (m, 2H),2.68-2.50 (m, 3H), 2.37(s, 3H), 2.34(s 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.11 (s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.65(d, J = 8.1, 1H), 6.58(d, J = 8.1, 1H), 4.31(m, 2H), 4.16-4.08(m, 1H), 3.85(s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.53-3.34(m, 2H), 3.20-3.02 (m, 4H),2.79-2.50 (m, 4H);ESI-MS m/z 338 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.04 (d, J = 8.4, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.4, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 3H), 3.21-3.19 (m, 2H),2.69-2.62(m, 3H); ESI-MS m/z 328 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.92(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81(s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.88(s, 3H),3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.32-3.23(m, 3H),2.83-2.77(m, 1H),2.63-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.91(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.87(s, 3H),3.56-3.48(m, 2H), 3.34-3.24(m, 3H),2.82-2.76(m, 1H),2.64-2.55(m, 2H); ESI-MS m/z 362 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.92(s, 1H), 6.86(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.81(s, 2H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.88(s, 3H),3.86(s, 3H), 3.84(s, 3H), 3.54-3.48(m, 2H), 3.32-3.23(m, 3H),2.83-2.77(m, 1H),2.63-2.54(m, 2H); ESI-MS m/z 3602 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.98(s, 1H), 6.83(s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.84(s, 2H), 4.12-4.09 (m, 1H), 3.86(s, 3H),3.55-3.49(m, 2H), 3.34-3.22(m, 3H),2.84-2.77(m, 1H),2.63-2.52(m, 2H); ESI-MS m/z 344 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 344 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 360 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 360 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 330 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 346 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 330 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 314 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。ESI-MS m/z 358 [M+H] +。
1.64 gの3-メトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.924 mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して3-メトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、実施例1に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037049を製造した。1H NMR (CDCl3):δ 7.13-7.15(d, J =8.4,1H), 6.74-6.77(dd, J = 8.4, J = 2.4, 1H),6.60-6.61(d, J =2.4,1H), 6.45(s, 1H),4.39-4.43(d, J =15.2,1H),3.89(s, 3H), 3.82 (s, 3H),3.81 (s, 3H),3.78 (s, 3H), 3.60-3.64 (m, 1H),3.18-3.28(m, 2H),2.83-2.87(m, 2H),2.65-2.69(m, 2H),1.35-1.37(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.15-7.17(d, J =8.4,1H), 6.76-6.78(dd, J = 8.4, J = 2.4, 1H), 6.62-6.63(d, J =2.4, 1H), 6.47(s, 1H), 4.41-4.45(d, J =15.2,1H), 3.91(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.20-3.30(m, 2H),2.85-2.89(m, 2H) ,2.67-2.71(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
1.74 gの2,3-ジメトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.96mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して2,3-ジメトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、後述の実施例81に記載されたとおりの製造方法によって化合物DC037051を製造した。1H NMR (CDCl3):δ 6.86-6.89(d, J =8.4,1H), 6.77-6.80(d, J =9,1H), 6.72(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.52-4.57(d, J =15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.24-3.33(m, 2H),2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d, J = 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.85-6.88(d, J =9,1H), 6.77-6.80(d, J =8.4,1H), 6.71(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.52-4.57(d, J =15.9,1H), 3.88(s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.24-3.33(m, 2H),2.79-2.95(m, 2H) ,2.61-2.65(m, 2H),1.38-1.40(d, J = 6.8, 3H); ESI-MS m/z 370[M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.71(s, 1H), 6.58(s,1H), 6.48(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.41-4.46(d, J =15,1H), 3.89(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.20-3.29(m, 2H),2.79-2.90(m, 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400[M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.71(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.48(s, 1H), 6.58(s,1H), 4.41-4.46(d, J =15, 1H), 3.90(s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.62-3.64 (m, 1H), 3.19-3.27(m, 2H),2.79-2.91(m, 2H),2.61-2.66(m, 2H),1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.91(s, 1H), 6.63(s,1H), 6.49(s, 1H), 4.58-4.70(m,2H), 4.32-4.37(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.50-3.54(m, 1H),3.06-3.11(m, 1H),2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.92(s, 1H), 6.63(s,1H), 6.50(s, 1H), 4.58-4.70(m,2H), 4.31-4.36(d, J =15,1H), 3.86(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83(s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.50-3.53(m, 1H),3.06-3.11(m, 1H),2.70-2.82(m, 2H),2.59-2.65(m, 2H), 1.30-1.33(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 400 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.20-7.23(d, J =8.7,1H), 6.75-6.79(dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H), 6.61-6.62(d, J = 2.4, 1H), 6.34(s, 1H), 4.64-4.74(m,2H), 4.37-4.42(d, J =15,1H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.50-3.51(m, 1H),3.13-3.18(m, 1H),2.89-2.90(m, 2H),2.67-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370[M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 7.20-7.23(d, J =8.7,1H), 6.76-6.80(dd, J = 8.7, J = 2.4, 1H), 6.60(d, J = 2.4, 1H), 6.34(s, 1H), 4.63-4.74(m, 2H), 4.37-4.42(d, J = 15,1H), 3.85(s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80(s, 3H), 3.62-3.65 (m, 1H), 3.50-3.51(m, 1H), 3.13-3.18(m, 1H), 2.89-2.90(m, 2H),2.66-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.91(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.45(s, 1H), 4.40-4.45(d, J =15,1H), 3.93(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.82(s, 6H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.18-3.23(m, 2H),2.82-2.91(m, 2H),2.66-2.70(m, 2H), 1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.90(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.46(s, 1H), 4.40-4.45(d, J =15,1H), 3.92(s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.83(s, 6H), 3.61-3.63 (m, 1H), 3.18-3.24(m, 2H),2.83-2.91(m, 2H),2.66-2.70(m, 2H), 1.38-1.40(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.97(s, 1H), 6.75(s,1H), 6.66(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.37-4.42(d, J =15,1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.59(m, 1H), 3.43-3.50(m, 1H),3.08-3.12(m, 1H),2.73-2.81(m, 2H),2.62-2.68(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H]+。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.98(s, 1H), 6.77(s,1H), 6.65(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.39-4.44(d, J =15,1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.58(m, 1H), 3.42-3.48(m, 1H),3.06-3.11(m, 1H),2.73-2.80(m, 2H),2.62-2.68(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356 [M+H]+。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.97(s, 1H), 6.66(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.57-4.76(m, 2H) ,4.37-4.42(d, J =15, 1H), 3.86(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.57-3.64 (m, 1H), 3.42-3.49(m, 1H),3.10-3.15(m, 1H),2.77-2.88(m, 2H),2.64-2.71(m, 2H), 1.35-1.37(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386[M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.99(s, 1H), 6.67(s,1H), 6.36(s, 1H), 4.58-4.76(m, 2H),4.37-4.42(d, J =15, 1H), 3.87(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.81(s, 3H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.44-3.49(m, 1H),3.10-3.14(m, 1H),2.77-2.88(m, 2H),2.65-2.71(m, 2H), 1.37-1.39(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.85(s, 1H), 6.83(s,1H), 6.73(s, 1H), 6.58(s, 1H) , 3.99-4.14(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.63-3.66 (m, 1H), 3.25-3.28(m, 2H),2.82-2.96(m, 2H),2.62-2.71(m, 2H),2.28(s, 6H),1.37-1.39 (d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ 6.84(s, 1H), 6.83(s,1H), 6.72(s, 1H), 6.58(s, 1H) , 4.01-4.15(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.86 (s, 3H), 3.63-3.65 (m, 1H), 3.24-3.28(m, 2H),2.82-2.95(m, 2H),2.61-2.70(m, 2H),2.27(s, 6H),1.37-1.39 (d, J =6, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.99-7.02(d, J =9,1H), 6.75(s,2H), 6.72(s, 1H), 6.62(s, 1H) , 4.01-4.13(m, 1H), 3.91(s,3H), 3.88 (s, 3H), 3.79(s, 3H),3.56-3.68 (m, 2H), 3.28-3.35(m, 1H),3.12-3.19(m, 2H),2.80-2.94(m, 1H),2.62-2.70(m, 2H); ESI-MS m/z 326 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。 1H NMR (CDCl3):δ6.97-7.00(d, J =9,1H), 6.85(s,1H), 6.69-6.74(m, 2H), 6.60(s, 1H) , 4.00-4.12(m, 1H), 3.87(s,3H), 3.78 (s, 3H), 3.57-3.69(m,2H), 3.26-3.32(m, 1H),3.10-3.16(m, 2H),2.84-2.93(m, 1H),2.63-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 312 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ7.46-7.47(m, 2H), 7.39-7.40(m, 2H), 7.31-7.33(m, 1H), 6.97-7.00(d, J =9,1H), 6.76(s,1H), 6.70-6.74(m, 1H), 6.64-6.66(m, 2H), 5.15(s,2H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.88(s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.62-3.66(m,1H), 3.50-3.54(m, 1H),3.11-3.16(m, 2H),2.77-2.81(m, 1H),2.60-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 402 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。 1H NMR (CDCl3):δ6.98-7.01(d, J =9,1H), 6.69-6.74(m, 3H), 6.59(s, 1H), 5.92(s,2H), 3.94-3.99(m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.56-3.68(m,2H), 3.22-3.29(m, 1H),3.09-3.16(m, 2H),2.83-2.92(m, 1H),2.60-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 310 [M+H] +。
製造方法は実施例49に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.89(s, 1H), 6.64(s,2H), 6.55(s,1H), 4.44-4.48(m,1H), 3.86(s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52-3.60(m, 1H), 3.38-3.42(m, 1H),3.14-3.22(m, 1H),2.78-2.86(m, 1H),2.58-2.66(m, 3H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356[M+H]+。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.88(s, 1H), 6.64(s,2H), 6.54(s,1H), 4.43-4.47(m,1H), 3.86(s,3H), 3.80 (s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.53-3.60(m, 1H), 3.38-3.43(m, 1H),3.15-3.24(m, 1H),2.77-2.84(m, 1H),2.58-2.67(m, 3H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 356[M+H]+。
1.74 gの2,3-ジメトキシプロピオフェノンを40 mLの無水メタノールに溶解させ、それに0.96mgの酢酸アンモニウムを入れ、パラジウム炭素による触媒で水素化して2,3-ジメトキシフェニルアミノプロパンを得た以外、後述の実施例81に記載されたとおりの製造方法によって化合物(DC037073)を製造した。1H NMR (CDCl3):δ6.80-6.82(m, 3H), 6.56(s,1H), 5.30-5.50(m,2H), 4.49-4.56(m,1H), 3.87(s,3H), 3.82 (s, 3H), 3.58-3.62(m, 1H), 3.24-3.35(m, 2H),3.15-3.24(m, 1H),2.77-2.88(m, 2H),2.60-2.66(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 342[M+H]+。
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.80-6.82(m, 3H), 6.56(s,1H), 5.28-5.49(m,2H), 4.50-4.56(m,1H), 3.86(s,3H), 3.81 (s, 3H), 3.56-3.61(m, 1H), 3.24-3.34(m, 2H),3.16-3.24(m, 1H),2.76-2.85(m, 2H),2.58-2.64(m, 2H), 1.36-1.38(d, J = 6, 3H); ESI-MS m/z 342[M+H]+。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.72(s, 1H), 6.60(s,1H), 6.30(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.55-3.59 (m, 1H), 3.35-3.40(m, 3H),3.15-3.28(m, 2H),2.63-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 356 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.77(s, 1H), 6.60(s,1H), 6.35(s, 1H), 4.60-4.76(m, 2H),4.08-4.13(d, J =15,1H), 3.88(s,3H), 3.85(s, 6H), 3.81(s, 3H), 3.51-3.55(m, 2H), 3.35-3.46(m, 2H),3.12-3.17(m, 2H),2.60-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 386 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.78(s, 1H), 6.58(s,1H), 6.35(s, 1H), 5.88(s, 2H),4.60-4.76(m, 2H),4.09-4.14(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.84(s, 3H), 3.47-3.55(m, 2H), 3.35-3.43(m, 2H),3.11-3.18(m, 2H),2.58-2.67(m, 2H); ESI-MS m/z 370 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.73(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.30(s, 2H), 5.90(s, 2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.82(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.52-3.56(m, 1H), 3.35-3.40(m, 1H),3.06-3.24(m, 3H), 2.80-2.89(m, 1H),2.57-2.68(m, 2H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。1H NMR (CDCl3):δ6.81(s, 1H), 6.59(s,1H), 6.29(s,2H), 4.07-4.12(d, J =15,1H), 3.87(s,3H), 3.79(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.52-3.58(m, 1H), 3.36-3.42(m, 1H),3.06-3.26(m, 3H), 2.79-2.89(m, 1H),2.58-2.69(m, 2H); ESI-MS m/z 342 [M+H] +。
製造方法は実施例1に記載されたとおりである。
2.1 3-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル酢酸メチルの製造(化合物10)
3-ヒドロキシ-フェニル酢酸メチル(16.6 g、韶遠化学から購入)を氷酢酸(100 mL)に溶解させ、ゆっくり上述溶液に液体臭素の氷酢酸溶液(16gを50 mLの氷酢酸に)を滴下し、2時間反応させ、ろ過で産物を得た。
2.2 3-ブロモ-4-ベンジルオキシフェニル酢酸メチルの製造(化合物11)
化合物10(12.3 g)を100 mLのアセトンに溶解させ、7.6 gの炭酸カリウムを入れ、攪拌しながら8.6 gの臭化ベンジルを入れ、2時間反応して還流させ、吸引ろ過で固体を除去し、液体を蒸発で乾燥させ、産物11を得た。
2.3 3-ヒドロキシ-ベンジルオキシフェニル酢酸の製造(化合物12)
基質11(3.4 g)、6 mL水、1.5 gのKOHおよび150 mgのCu粉と150 mgの酸化銅をマイクロ波反応管に入れ、室温で半時間攪拌し、超音波で排気し、140℃で50 minマイクロ波反応させ、ろ過で不溶物を除去し、濃塩酸で溶液のpHを1-3に調整し、ろ過で粗製品を得て、産物をトルエンで再結晶して化合物12を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.43-7.38 (m, 5 H), 6.90 (s, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.56 (s, 2 H).
基質12(3 g)、フェニルボロン酸(2.7 g)および60 mLの無水トルエンを反応瓶に入れ、反応混合物を110℃の油浴に置いて反応させ、2時間後反応混合液を封じ管に入れ、同時に3 gのパラホルムアルデヒドおよび適量の分子篩を入れ、100℃で46時間反応を継続した。反応完成後、熱いうちにろ過で分子篩を除去し、トルエンを蒸発させ、得られた微黄色の固体に50 mLの水を入れ、100℃の油浴で2時間反応を継続した。冷却し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥まで蒸発させ、得られた微黄色の固体に適量の無水エチルエーテルを入れ、室温で3時間攪拌し、ろ過で得られた白色の固体が化合物13であった。
化合物13(2.7 g)をアセトン(50 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(6.2 g)およびヨードメタン(15.5 g)を入れ、反応混合物を2時間還流させ、ろ過で不溶物を除去し、溶媒を蒸発で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで産物14を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.45-7.34 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.40 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.62 (s, 2 H).
化合物14(2.84 g)を氷酢酸(100 mL)に溶解させ、ゆっくりそれに濃硝酸の氷酢酸溶液(630 mgを6 mLの氷酢酸に)を滴下し、2時間反応させ、カラムクロマトグラフィーで産物15を得た。
化合物15(658 mg)と2-[5-(2,3-ジヒドロベンゾフリル)]-エチルアミン(516 mg)を7 mLの無水エタノールに溶解させ、反応混合物を一晩還流させ、冷却して固体を析出させ、ろ過で産物16を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 7.48 - 7.32 (m, 5 H), 6.93 (d, J = 8.4, 1 H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 1.8, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1 H), 6.10 (m, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 4.61 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (s, 2 H), 3.46-3.40 (q, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.97 (t, 2 H), 2.67 (t, J = 6.8 Hz, 2 H).
化合物16(930 mg)を無水塩化メチレン(25 mL)に溶解させ、同時に無水ピリジン(0.24 mL)および触媒量のDMAPを入れ、氷水浴において、ゆっくり塩化アセチルの塩化メチレン溶液を入れた後、室温に移して1時間反応を継続し、適量の水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて化合物17得て、精製せずに直接次ぎの反応を行った。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.44 - 7.32 (m, 5 H), 6.92 (d, J = 8.4, 1 H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 1.6, 1H), 6.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 5.40 (m, 1 H), 5.08 (s, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 2 H), 3.44-3.39 (q, J = 6.8 Hz, 2 H ), 2.96 (s, 2 H), 2.67-2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.92(s 3H).
化合物17(760 mg)を無水アセトニトリル(15 mL)に溶解させ、それに塩化ホスホリル(1.1 mL)を入れ、30 min還流させ、室温に冷却し、大部分の溶媒および塩化ホスホリルを蒸発で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、塩化メチレンで3回抽出し、大部分の溶媒を蒸発で除去し、反応液を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次ぎの反応を行った。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H), 6.96 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.77(s, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.20 (s, 1 H), 5.02 (s, 2 H), 4.68(s, 2H), 4.28 (t, 2H), 4.01-3.98 (t, J = 7.6 Hz, 2 H ), 3.84 (s, 2H), 2.97 (t, 2 H), 3.09-3.06(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.00(s, 3H).
化合物18(489 mg)とR型のNoyori触媒(7 mg)をDMF(5 mL)に溶解させ、反応混合液にトリエチルアミンとギ酸の混合液(v/v=5:2)を入れ、室温で一晩反応させ、反応液を塩基性まで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで当該混合物を抽出し、エステル相を飽和食塩水で1回洗浄して、乾燥させ、乾燥まで蒸発させて産物19を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.43 - 7.31 (m, 5 H), 7.01 (d, J = 8.4, 1 H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.66(s, 1H), 6.59 (s, 1 H), 5.30 (m, 2 H), 5.02 (s, 2 H), 4.26 (t, 2 H), 4.02-3.99 (m, 1 H ), 3.90 (s, 3 H), 3.22-3.16(m, 2 H), 2.95 (t, 2H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.74-2.71(m, 2H), 2.01(s, 3H).
化合物19(491 mg)をエタノール(4.5 mL)に溶解させ、それに水(1.5 mL)と水酸化ナトリウム(80 mg)を入れ、当該溶液を室温で3時間反応させ、固体が析出し、ろ過で目的の産物20を得た。
化合物20(447 mg)を無水塩化メチレンに溶解させ、窒素保護の条件で、氷水浴で冷却している溶液にゆっくり塩化チオニル(0.53 mL)を入れた後、室温に移して2時間反応した後、ゆっくり反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を塩基性になるまで入れ、室温で2時間継続させた。塩化メチレン層を分離し、水相をさらに塩化メチレンで3回抽出し、エステル相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、カラムクロマトグラフィーで産物21を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.47 - 7.31 (m, 5 H), 6.83 (d, J = 8.1, 1 H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.75(s, 1H), 6.64 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 4.27 (t, 2 H), 4.25-4.19 (m, 1 H ), 3.87 (s, 3 H), 3.54-3.45(m, 2 H), 3.21-3.06(m, 3H), 2.76-2.59(m, 5H).
化合物21(431 mg)をエタノールに溶解させ、ゆっくり濃塩酸を入れ、当該混合物を1.5時間還流させ、室温に冷却し、大部分の塩酸を蒸発させ、残物をアンモニア水で塩基性まで中和し、水相に産物がなくなるまで塩化メチレンで抽出し、カラムクロマトグラフィーで産物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ 6.83(m, 3H), 6.59 (s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.26 (t, 2 H), 3.86 (s, 3H), 3.67-3.61 (m, 2H), 3.30-3.24(m, 3H),2.97 (t, 2 H), 2.93-2.71(m, 3H); ESI-MS m/z 324 [M+H] +。
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。
1H NMR (CDCl3):δ 6.87(m, 2H), 6.76(s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.34-4.29 (m, 1H), 4.28 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 3.31-3.25(m, 3H),2.97 (t, 2 H), 2.92-2.70(m, 3H); ESI-MS m/z 340 [M+H] +。
製造方法は実施例81に記載されたとおりである。
1H NMR (CDCl3):δ 6.82(m, 3H), 6.61 (s, 1H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.24 (m, 1 H), 3.87 (s, 3H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.30-3.24(m, 3H),2.97 (t, 2 H), 2.93-2.71(m, 3H); ESI-MS m/z 338 [M+H] +
I、本発明では、一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力に対し、薬理学実験を行った。薬理学実験に必要な実験材料は、特に説明しない限り、いずれも市販品として購入された。
(I)一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD1、ドーパミンD2、5-HT1A、5-HT2A受容体に対する親和力の測定:
異なる濃度(10-5M-10-11M)の本発明の化合物と相応の放射性同位体の受容体リガンドおよび受容体タンパク質を反応管に入れ、30℃の水浴で60 minインキュベートした後、冷蔵庫に置いて反応を終了させた。ミリポア・フィルター(millipore)の細胞サンプル収集器で、GF/Cガラス繊維のろ紙で吸引ろ過して加熱乾燥した後、0.5 mL試験管に置き、500 μL液体シンチレーション液を入れ、計数で放射強度を測定した。
(1)受容体の構築および細胞培養の材料:大腸菌E. coli. DH5α株、昆虫ウイルス転移ベクターpVL1393プラスミド、BaculoGoldのバキュロウイルスのDNA(ParMingen社から購入)、mkD1R cDNA、rD2R cDNA、各種の制限酵素、TaqDNAポリメラーゼ、T4リガーゼなど、LB培地、昆虫細胞培地TNM-FH。
ドーパミンD2受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド [3H]Spiperone(77.0 Ci/mmol)(D2-selective、Amersham社から購入)、HEK-293細胞で発現されたD2受容体タンパク質。
5-HT2A受容体に対し、放射性同位体の受容体リガンド[3H]- Ketanserin、HEK-293細胞で発現された5-HT2A受容体タンパク質。
(+)ブタクラモール(RBI社から購入)、GF/Cガラス繊維のろ紙(Whatman社から購入)、液体シンチレーション液(ドーパミンD1、D2受容体)/脂溶性シンチレーション液(5-HT1A、5-HT2A受容体)、Beckman LS-6500型多機能液体シンチレーションカウンター。
(II)一般式Iのヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体のドーパミンD2受容体に対する拮抗特性の測定:
1、実験方法:各薬物を100μM IBMX含有無血清F12培養液に溶解させ、37℃で安定してD2受容体を発現するCHO細胞を10 min予備インキュベートした後、さらに同時に10μMのForskolineおよび10μMのDopanieを入れて10 min反応させ、100 μLの冷却しておいた1M HClO4を入れ、4℃で1時間反応させ、20μLの2M K2CO3を入れて反応を中和し、3000 rpmで15 min遠心し、KClO4沈殿を捨て、一定量の上清液を取ってcAMP検出した。陽性対照の薬物は、スピペロン(Spiperone)およびキンピロール(Quinpirole)であった。
2、実験の材料(主な試薬および設備の来源を補足)
3、実験結果を表2および図1に示す。
本試験では、初歩的に、化合物DC037029のラットの体内における薬物動態学の性質を研究した。ラットにそれぞれ胃灌流および静脈によって被験化合物を投与した後、異なる時点で全血のサンプルを採取し、血漿を分離し、液相クロマトグラフィー-タンデム質量分析法で血漿における化合物の濃度を測定した。
体重200-220gの雄の健康SDラット6匹を無作為に3匹ずつ2群に分け、それぞれ胃灌流および静脈注射によって被験化合物を投与したが、具体的に以下の表4に示す。
胃灌流の投与時点:投与後0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0および24h。
静脈の投与時点:投与後5 min、0.25、0.5、1.0、2.0、3.0、5.0、7.0、9.0および24h。以上の設定した時点でラットの眼球後静脈叢から静脈血0.3mlを取り、ヘパリンで処理した試験管に置き、11000 rpmで5 min遠心し、血漿を分離し、-20℃の冷蔵庫で冷凍した。
ラットにそれぞれ胃灌流および静脈注射によってDC037029を投与した後、血漿における薬物の濃度を表5および表6に、相応の薬物動態学のパラメーターを表7および表8に、血漿中濃度-時間の曲線を図2a-2cに示す。
ラットに胃灌流によって20 mg/kgのDC037029を投与した後の絶対的生物学的利用能が34.2%である。
本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物は、毒性低く、溶解性がよい。
本発明のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物およびその誘導体の製造方法は、反応条件が穏やかで、原料が豊富で得られやすい、操作および後処理が簡単で、相応の選択性が良いなどの利点がある。
従って、本発明の化合物は、神経系疾患、特にドーパミン受容体D1、D2やセロトニン受容体5-HT1A、5-HT2Aに関連する疾患を治療する医薬品の製造に有用である。
Claims (8)
- 一般式(I)で示されるヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物:
R3、R4は、それぞれ独立にH、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、ハロゲン、COOR11、CONR12R13で、ここで、R11は、H、置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基であり、R11が置換または無置換のC6-C20アリール基、置換または無置換のベンジル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンあるいはC1-C6アルコキシ基であり、R11が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンで、R12、R13は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R12またはR13が置換または無置換のC1-C6アルキル基である場合、前述置換する置換基がハロゲンであり;
R1、R5、R6、R7、R8は、それぞれ独立に水素、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲン、C3-C6シクロアルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC2-C6アルケニルオキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC3-C6アルキニルオキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基、R14COO-、R15R16N-で、R1、R5、R6、R7またはR8が置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のC6-C20アリール基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基で、ここで、R14は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R15、R16は、それぞれ独立にH、置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基から選ばれ、あるいはこれらが窒素原子と一緒にアゼチジル基、ピロリジル基、ピペラジル基、モルホリル基を形成し、R15またはR16が置換または無置換のC1-C6アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基である場合、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基であり;
R1とR2は、一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み;
R5、R6、R7、R8のうち、任意の二つの隣接の置換基が一緒に置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述置換する置換基がハロゲンあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、またはC2-C6アルキニル基で、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-3個のヘテロ原子を含み;
そして、一般式(I)の化合物におけるキラル炭素原子の立体配置は、R型またはS型である)。 - R1は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで置換または無置換のベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで、R3は、Hあるいはハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基で、R4は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基で、R5は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、ハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで;
あるいは、R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5-7員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み;
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5-7員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。 - R1は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、あるいはベンジルオキシ基で、R2は、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲンで、R3は、HあるいはC1-C6アルキル基で、R4は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基で、R5は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、あるいはハロゲンで、R6は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R7は、H、C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、あるいはヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基で、R8は、H、ヒドロキシ基、ヒドロキシ基で置換されたC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6アルキル基、あるいはハロゲンで、前述ハロゲンは、F、BrまたはClで、
R1とR2は、一緒にC1-C6アルキル基で置換または無置換の5員または6員複素環を形成してもよく、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含み、
R6とR7は、一緒にフッ素、塩素または臭素で置換または無置換の5員または6員複素環を形成し、前述複素環がN、O、Sから選ばれる1-2個のヘテロ原子を含む、
請求項2に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。 - 以下の具体的な化合物であることを特徴とする請求項3に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物。
- ドーパミン受容体とセロトニン受容体に関連する神経系疾患を治療する医薬品の製造のための請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体およびその混合物、並びにその薬学的に許容される無機塩または有機塩、結晶水和物および溶媒和物の使用。
- 前述神経系疾患がパーキンソン病、統合失調症、薬物依存症または片頭痛である請求項5に記載の使用。
- 請求項1に記載のヘキサヒドロジベンゾ[a,g]キノリジン系化合物の製造方法であって、
R1-R4およびR8の定義は前述と同様で、R5とR6がそれぞれハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R7が水素である場合、あるいはR5がハロゲンで置換または無置換のC1-C6アルコキシ基、置換または無置換のベンジルオキシ基で、R6がヒドロキシ基で、R7が水素である場合、反応経路IIに従って前述化合物を製造するが、他の化合物は反応経路Iに従って製造し、ここで、前述置換する置換基がC1-C6アルキル基、ハロゲンまたはC1-C6アルコキシ基である、前記製造方法:
化合物2aの製造:10 mmolの基質を適量の氷酢酸に溶解させ、それに1.2-2.0当量の酢酸アンモニウムを入れ、室温で上述の混合液に5-10当量のニトロメタンを入れ、80℃の油浴に移して10時間反応させ、室温にして冷却させ、固体を大量に析出させ、ろ過して2aを得る;
化合物3aの製造:20 mmolの水素化アルミニウムリチウムを適量の無水テトラヒドロフランに懸濁させ、氷水浴に置き、ゆっくりそれに無水テトラヒドロフランの不飽和ニトロ化合物(2a)溶液を滴下し、滴下終了後、反応液を油浴に置いて3時間還流させ、室温に冷却させ、ゆっくり規定量の水を入れ、ろ過で清澄の溶液を得て、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させた後油状の化合物3aを得る;
化合物5aの製造:10 mmolの基質(4a)を適量の無水メタノールに溶解させ、それに1.5-3.0当量のギ酸アンモニウムを入れ、攪拌しながら10%パラジウム炭素を入れると同時に、水素ガスを導入し、室温で一晩反応させ、ろ過でパラジウム炭素を除去し、溶液を乾燥まで蒸発させて油状物5aを得る;
化合物6aの製造:室温で、基質3aまたは5aをR5、R6、R7、R8が置換したフェニル酢酸と1-エチル-3-(3-ジメチルプロピルアミン)カルボジイミドまたはトリエチルアミン、無水塩化メチレンの条件で縮合させ、産物をカラムクロマトグラフィーで精製し、あるいはエタノールで再結晶させ、化合物6aを得る;
化合物7aの製造:窒素で保護された環境で、基質6aを塩化ホスホリルの作用でアセトニトリルを溶媒として還流させ、化合物7aを得る;
化合物8aの製造:水素化ホウ素ナトリウムで化合物7aを還元してラセミ体の化合物8aを得る。または、触媒Noyori、N,N-ジメチルホルムアミド、トリエチルアミン/ギ酸のようなキラル還元剤で不斉還元を行って単一の立体配置の化合物8aを得る;
化合物9aの製造:中間体の化合物8aをアルデヒドと酸性条件で反応させ、化合物9aを得る;
試薬および反応条件:a)室温、酢酸、液体臭素; b)アルキル化試薬/ベンジル化試薬、溶媒、有機塩基/無機塩基; c)銅または銅イオンを含む触媒、アルキル性条件、水、反応温度90℃-150℃、pH値1-3; d)フェニルボロン酸、トルエン、パラホルムアルデヒド、水; e)溶媒、アルキル化試薬/ベンジル化試薬、有機塩基/無機塩基; f)ニトロ化試薬; g)電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミン、エタノール、還流; h)溶媒、アシル化試薬、無機塩基/有機塩基; i)溶媒、縮合剤; j)水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウム/触媒(Noyori)、N,N-ジメチルベンズアミド、トリエチルアミン、ギ酸; k)溶媒、無機塩基; l)溶媒、ハロゲン化試薬、有機塩基/無機塩基; m)還流、濃塩酸、エタノール/BCl3、塩化メチレン;
化合物10aの製造:化合物1bを液体臭素と室温の条件で反応させ、反応を1-2時間内で完成させ、産物10aを得る;
化合物11aの製造:溶媒において、化合物10aをアルキル化試薬またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物11aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミド、N,N-ジメチルピリジンから選ばれる;
化合物12aの製造:当該反応の触媒は、硫酸銅、酸化銅、銅粉、塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅、炭酸銅、硝酸銅、水酸化銅などの一種または二種であり、反応は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムまたは第四級アンモニウム塩基の塩基性条件で行われ、反応は、必要によりマイクロ波による補助の条件で完成され、反応温度は90℃-150℃の間であり、反応後反応混合物のpH値を1-3に調整し、化合物12aを得る;
化合物13aの製造:2.0-3.0当量のフェニルボロン酸、トルエンで1時間還流させ、パラホルムアルデヒド、トルエンで100℃で46時間反応させ、蒸発で溶媒を除去し、水溶液で2時間反応させ、塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発で溶媒を除去し、エチルエーテルにおいて3時間攪拌し、ろ過して化合物13aを得る;
化合物14aの製造:溶媒において、化合物13aをアルキル化試薬、アシル化試薬、またはベンジル化試薬と、有機塩基/無機塩基の作用で反応させて化合物14aを得、前述溶媒は、メタノール、エタノール、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルムおよびジオキサンから、前述アルキル化試薬は、硫酸ジメチル、ヨードメタン、ジアゾメタン、トリフルオロメタンスルホン酸メチルから、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸、塩化ベンゾイル、無水トリフルオロ酢酸から、前述ベンジル化試薬は、アルコキシ基、アルキル基、ニトロ基、ハロゲンで置換された塩化ベンジル、臭化ベンジルから、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、t-ブトキシナトリウム、t-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カルシウムから、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルフェニルアミドおよびN,N-ジメチルピリジンから選ばれる;
化合物15aの製造:化合物14aからニトロ化試薬の作用でニトロ化産物15aを得る。反応温度は、0-25℃の間で、反応時間は、10分間-12時間であり、前述ニトロ化試薬は、濃硫酸と硝酸の混合物、硝酸と硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、硝酸カリウムと濃硫酸の混合物、亜硝酸ナトリウムと濃硫酸の混合物、または酢酸と濃硫酸の混合物であり;
化合物16aの製造:10 mmolの15aと等当量の電子供与置換基を少なくとも一つ含有するフェネチルアミンを適量のエタノールに入れ、一晩還流させ、エタノールを乾燥まで蒸発させ、粗製品を再結晶溶媒で再結晶させ、前述再結晶溶媒は、酢酸エチル、n-ヘキサン、ベンゼン、トルエン、石油エーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、クロロホルム、キシレンから選ばれる一種または二種である;
化合物17aの製造:6 mmolの化合物16aを20 mLの溶媒に溶解させて9 mmolの有機塩基/無機塩基を入れ、0℃でゆっくり9 mmolのアシル化試薬を入れ、室温に移して1時間反応を継続し、水を入れ、塩化メチレンで3回抽出し、飽和食塩水で塩化メチレン層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、17aを得、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、無水トリクロロ酢酸、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、N,N-ジメチルアラニン、N,N-ジメチルピリジンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムである;
化合物18aの製造:5 mmolの化合物17aを溶媒に溶解させて還流まで加熱し、反応液に30 mmolの縮合剤を入れ、反応の完成をTLCでモニタリングし、大部分の溶媒を蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、塩化メチレンで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥まで蒸発させ、精製せずに直接次の反応を行い、ここで、前述溶媒は無水アセトニトリル、無水トルエン、ベンゼンで、前述縮合剤は塩化ホスホリル、臭化ホスホリル、五酸化二リンである;
化合物19aの製造:上述で得られたイミン化合物18aは、無水N,N-ジメチルホルムを溶媒とし、Noyori触媒を使用し、トリエチルアミンとギ酸の条件で、不斉還元を行い、キラルなアミン19aを得、反応は、室温で行われ、時間は7時間-12時間で、反応完成後飽和炭酸水素ナトリウムで反応液を中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させるか、あるいは水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アセトキシホウ素ナトリウムで非キラル還元を行う;
化合物20aの製造:3 mmolの化合物19aを溶媒に溶解させ、上述溶液に無機塩基を入れ、室温で3時間反応させ、ゆっくり適量の水を入れ、固体を析出させ、ろ過、乾燥して目的物20aを得、前述無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウムまたは炭酸カリウムで、前述溶媒は、エタノール、メタノール、N,N-ジメチルホルムアミドのうちの一種と水との混合物である;
化合物21aの製造:溶媒において、化合物20aをハロゲン化試薬と塩基性の条件でハロゲン化反応させた後、閉環させて産物21aを得、ここで、前述ハロゲン化試薬は、塩化チオニル、臭化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、五臭化リンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、クロロホルムで、前述塩基性の条件は、有機塩基または無機塩基で、中では、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カルシウム、アンモニア水である;
化合物22aの製造:化合物21aをエタノールに溶解させ、濃塩酸を入れて還流させ、またはBCl3、塩化メチレンを使って低温で還流させることで、R6’の保護基を除去して化合物22aを得る。 - 前述反応経路IIにおいて、
化合物11aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドから、前述有機塩基は、塩化ベンジル、臭化ベンジル、ヨードメタン、硫酸ジメチルおよび炭酸カリウムから選ばれ、
化合物12aの製造において、前述触媒は、硫酸銅、酸化銅または銅粉の一種または二種の組み合わせで、前述塩基性条件は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化セシウムで、
化合物14aの製造において、前述溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドで、前述アルキル化試薬は、ヨードメタン、硫酸ジメチルで、前述アシル化試薬は、塩化アセチル、無水酢酸で、前述無機塩基は、炭酸カリウムで、
化合物15aの製造において、前述ニトロ化試薬は、酢酸と濃硝酸の混合物で、
化合物16aの製造において、前述再結晶溶媒は、トルエン、キシレン、エタノールで、
化合物17aの製造において、前述アシル化試薬は、無水酢酸、塩化アセチルで、前述有機塩基は、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンで、前述溶媒は、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、トルエンで、
化合物18aの製造において、前述縮合剤は塩化ホスホリルで、前述溶媒は無水アセトニトリルで、
化合物20aの製造において、前述無機塩基は水酸化ナトリウムで、前述溶媒はエタノールまたはメタノールと水との混合物で、
化合物22aの製造において、エタノール、濃塩酸でR6’の保護基を除去する、
ことを特徴とする請求項7に記載の製造方法。
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