CN107303298B - 一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的新用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及如通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。

Description

一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途及其制备 方法
技术领域
本发明涉及一类苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的新用途及其制备方法。具体而言，本发明涉及如通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途。
背景技术
糖尿病(Diabetes mellitus)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病，表现为多种急性并发症和慢性并发症。可分为1型糖尿病、2型糖尿病以及其他特殊类型糖尿病(如妊娠糖尿病等)。2型糖尿病以葡萄糖和脂类的异常代谢为特征，虽然其病因与遗传背景和生活方式有关，但是发病的基本病因为胰岛素抵抗和(或)胰岛素分泌相对不足。
据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)发布的数据显示，2014年全球患者人数已达3.87亿，西太平洋地区是患病人数最多的地区，达到1.38亿，中国糖尿病的患病人数约为9865万，成为世界上患有糖尿病人口最多的国家。预计到2035年全球患者将达到5.92亿，中国的糖尿病患病人数将达到1.43亿。2014年糖尿病导致至少6120亿美元卫生医疗支出，占成年人总支出的11％。据世界卫生组织(WHO)统计全世界糖尿病患者中约90％为2型糖尿病。因此糖尿病治疗一直是全世界范围的研究热点。
临床上主要采用胰岛素和多种口服降糖药来治疗，按照作用靶点可以分为：胰岛素及其类似物、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂、二肽基肽酶IV(DPPIV)抑制剂、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPARγ)抑制剂以及α-葡萄糖苷酶抑制剂、胆汁酸螯合剂、多巴胺-2-激动剂、胰淀素类似物等，品种众多但每类药物都存在一些缺点，如：低血糖、体重增加、胃肠道副作用、生殖系统感染等。因此寻找新的抗糖尿病的作用机制，对针对新靶点进行药物开发具有重要的研究意义。
腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine 5’-Monophosphate Activated ProteinKinase，AMPK)是真核细胞内的能量代谢调节感受器，在调节机体的能量平衡中发挥极其重要的作用。AMPK是丝氨酸/苏氨酸激酶，是α、β、γ三种亚基组成的三聚体复合物。AMPK作为一种重要的蛋白激酶参与机体多种代谢过程，其活性受AMP/ATP比值调控。一旦机体需要能量供给(即当ATP水平下降，AMP水平增加)或细胞受到任何引起ATP生成减少与消耗增加的应激刺激时，AMP/ATP比值增加，最终AMPK被激。内源性物质(瘦素、脂联素、白细胞介素-6、神经营养因子)、激素通过增加细胞内钙离子浓度激活CaMKK从而间接激活AMPK。此外，热刺激、压力、缺氧均会导致AMP/ATP比值增加，从而间接激活AMPK。AMPK激活会促进肌肉组织增加葡萄糖摄取、增加糖酵解、减少肝脏糖异生，增加脂肪酸氧化、减少脂肪合成等，即通过促进合成代谢，抑制分解代谢，增加ATP生成，降低ATP消耗。
研究表明AMPK紊乱与多种代谢疾病如糖尿病或肥胖相关。AMPKα2敲除的正常小鼠具有糖耐量损伤，同时降低了胰岛素刺激的葡萄糖代谢，而给予高脂饮食后，这些小鼠葡萄糖耐量恢复，表明了AMPK在调节代谢紊乱中重要作用。在2型糖尿病患者中，胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用明显受损，骨骼肌细胞内GLUT4mRNA和蛋白的含量明显降低，AMPK基因突变和药理实验表明：AMPK激活会上调GLUT基因转录和表达，同时可抑制磷酸烯醇丙酮酸羧化酶、果糖-1,6-二磷酸酶基因的表达，从而抑制肝脏糖异生。高血糖、高血脂以及肥胖会引发系列能量代谢相关的疾病，统称为代谢综合征，表现为内脏脂肪细胞炎症，导致氧化应激及炎性表现增加、胰岛素信号也受损、游离脂肪酸累积、保护性的脂联素分泌减少等，在大鼠模型上给予AMPK直接激动剂(AICAR)治疗可改善脂代谢紊乱，抑制胰岛素抵抗。因此，靶向AMPK激活可作为治疗包括2型糖尿病、肥胖、高血脂等代谢性疾病的靶标和研究策略。
目前按照AMPK的激活机制，AMPK激动剂又可以分为直接激动剂和间接激动剂，AMPK直接激动剂直接作用于AMPK亚基，如AMP、ADP、ATP及其结构类似物；而AMPK间接激动剂则通过上游的激酶LKB1，CaMKKβ和Tak1，或者通过上调AMP/ATP的比例而激活AMPK。
2014年5月，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布，与印度生物技术公司Connexios Life Sciences签署了一项独家全球研发合作协议，开发用于治疗2型糖尿病的AMPK激动剂。CNX-012-570(《CNX-012-570,a direct AMPK activator provides strongglycemic and lipid control along with significant reduction in body weight；studies from both diet-induced obese mice and db/db mice models》，《Cardiovascular Diabetology》第13期，2014年1月)是来自Connexios公司AMPK激动剂项目中的先导候选药物，能够直接激活AMPK蛋白特定的异构体，在临床前研究中，该药已表现出对肝脏、肌肉、脂肪及其他相关组织靶向调控的有益结果。Merk公司于2012-2014年申请多部专利用于保护氮杂苯并咪唑类联多羟基类糖环化合物，可作为AMPK激活剂用来治疗II型糖尿病、肥胖、高血脂、高血压等疾病，该类化合物对重组人源AMPK复合物7的EC50达到1-7nM。化合物AdipoRon是AMPK间接激动剂，通过作用于脂联素受体激活AMPK，从而改善葡萄糖耐量和胰岛素抵抗。上市药物二甲双胍、罗格列酮、小檗碱对机体代谢的影响也部分通过AMPK途径起效。
小檗碱(Berberine)是传统中药黄连中的主要活性生物碱，黄连作为传统中药用于治疗“消渴症”(糖尿病)可追溯到公元500年前，至今已有2000年的历史。除此之外，小檗碱还具有其他十分丰富的生理功能，如抗菌、抗疟、抗癌、抗心血管疾病等活性。在美国，小檗碱可作为营养品，在中国小檗碱作为糖尿病改善药物被广泛使用，临床剂量方案为：500mg～1.5g，每天服用一次，或300mg每日服用三次，有报道称小檗碱改善血糖控制要优于二甲双胍，因为小檗碱还能够降低低密度脂蛋白和胆固醇。在脂肪细胞中小檗碱治疗可以不依赖上游的LKB1、CaMKKβ激酶，而通过改变AMP/ATP的比例激活AMPK。作用机制表明：小檗碱可作用于线粒体复合物I，抑制线粒体的呼吸，改变AMP/ATP比例从而激活AMPK。在3T3-L1脂肪细胞和L6肌管细胞上实验表明：小檗碱可以明显地降低这些细胞的有氧呼吸，使细胞转入无氧呼吸。与其他的AMPK激动剂类似，小檗碱以非胰岛素依赖的形式增加葡萄糖摄取。在饮食诱导的肥胖(DIO)小鼠模型中，小檗碱在250-380mg/kg/d给药剂量下给药5周可以显著地降低空腹血糖和空腹胰岛素水平，同时改善对胰岛素的敏感性。
然而小檗碱存在很大的缺点，早期的药动学研究表明小檗碱在体内的生物利用度极低，Michael等报道小檗碱在大鼠上灌胃给药10.4、20.8、41.6和83.2g/kg，生物利用度分别为0.0001％、0.002％、0.024％和0.011％。因此，小檗碱必须以较大剂量(100–560mg/kg/d)给药才会在体内发挥作用。在DIO小鼠模型上，125mg/kg给药剂量下，一天两次给药能降低随机血糖和空腹血糖；在380mg/kg/d给药剂量下，能降低血浆中的甘油三酯和改善胰岛素抵抗。在db/db小鼠上，则需要更大的给药剂量(560mg/kg)才能发挥药效。此外，小檗碱具有潜在的毒性，Michael等报道在ICR小鼠上静脉注射给药小檗碱，其LD50为10mg/kg，腹腔注射给药，其LD50约为57mg/kg，灌胃给药41.6和83.2g/kg时，小鼠致死率为30％。Rodriguez等报道小檗碱在HEK-293细胞上对hERG钾通道的抑制活性IC50为3.1μM。
化学家们为了提高小檗碱的体内药效、改善药代性质和安全性，分别采用了化学结构修饰、前药修饰以及成盐修饰等策略进行研究。Jiang等人对小檗碱环上的各个位置的取代基进行了系统考察。首先，他们研究发现当9-位甲氧基替换到11-位，得到化合物其促进LDLR-mRNA表达的能力与小檗碱相比提高1.2倍，但促进胰岛素受体mRNA表达的能力弱于小檗碱，且促进AMPK磷酸化的能力也较弱。对小檗碱的各个位置取代基进行系统考察，引入烷氧基、羟基和卤素取代，均未得到活性更好的化合物。药代实验表明：小檗碱在体内经CYP代谢，生成9-位和10-位脱甲基的代谢产物，在9-位通过羟甲基链引入多种不同的酯基进行前药修饰，发现棕榈酸酯前药体内的降脂活性略优于小檗碱，表明通过代谢产物的前药修饰策略在一定程度可上提高小檗碱的口服生物利用度。Lv等报道将小檗碱与P-gp抑制剂联合使用或将小檗碱制成葵酸钠盐可以提高小檗碱的口服吸收。
此外，研究人员对二氢小檗碱和四氢小檗碱衍生物进行结构修饰并研究其降糖降脂活性。上海药物所胡立宏和李佳课题组合作发现二氢小檗碱具有AMPK间接激动活性，体内生物利用度达到2.65％，优于小檗碱，药代实验表明：二氢小檗碱在体内酸性条件下不稳定，脱氢转化为小檗碱，为提高其代谢稳定性，他们又设计合成了8,8-二甲基取代的二氢小檗碱，其绝对生物利用度提高到10.03％，同时其体内活性大大提高，在DIO小鼠模型中，该化合物在15mg/kg给药剂量下，能明显改善糖耐量、增加胰岛素敏感性等。作用机制研究表明：8,8-二甲基二氢小檗碱为AMPK的间接激动剂。Bian等研究发现四氢小檗碱季铵盐具有降糖活性。将小檗碱直接四氢化后得到的化合物由于构象发生较大变化，降糖活性丧失，将N原子进行季铵化修饰得到化合物在给药200mg/kg剂量下在四氧嘧啶诱导的高血糖小鼠模型上表现出一定的降糖活性。
综上所述，AMPK是细胞和组织能量代谢的主要调节器，共有12种杂聚体复合物，目前各杂聚体的组织分布还不清楚。因此开发选择性的AMPK激动剂对于化学研究人员来说是巨大挑战。鉴于AMPK介导信号通路在代谢性疾病治疗中的重要性和复杂性，迫切需要开发更多的AMPK激动剂，用于作用机制的研究以及用于高血糖、高血脂、肥胖等代谢疾病药物的开发。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物的药物的新用途。
具体的，本发明提供了通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物，其立体异构体、互变异构体，及其药学上可接受的盐、溶剂合物在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物中的用途，
Figure BDA0000971209860000051
其中，X、Y、Z相同或不同，各自独立选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立的选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的杂芳基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C5-C6杂环基取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C4酰基氧基取代的C1-C3烷基、C1-C4酰基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C4酰胺取代的C1-C3烷基、取代或未取代C1-C6烷基氨基取代的C1-C3烷基、取代或未取代C3-C6环烷基氨基取代的C1-C3烷基；所述的杂环基、杂芳基中，所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、叔丁氧羰基；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成取代或未取代5-7元环，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、腈基、被卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C1-C18酰氧基、氨基、羟基、羟甲基，取代或未取代的C1-C6烷基酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰胺基，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指由选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基；R5和R6可以与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C6烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子。
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
优选地，在通式(I)化合物中，
其中，X、Y、Z相同或不同，独立选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立的选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的亚甲基、芳基取代的亚甲基、取代或未取代杂芳基取代的亚甲基、取代或未取代的C5-C6杂环基取代的亚甲基、C1-C4烷氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基取代的亚甲基、取代或未取代的C1-C4酰胺取代的亚甲基、取代或未取代C1-C6烷基氨基取代的亚甲基、取代或未取代C3-C6环烷基氨基取代的亚甲基；所述杂环基、杂芳基，其中所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下一种或多种的取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、叔丁氧羰基；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成取代或未取代5-7元环，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、腈基、被卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-C4直链或支链烃基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C1-C16酰氧基、氨基、羟基、羟甲基，被C1-C4直链或支链烷基取代或未取代的烷基酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基磺酰胺基，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基；当R5和R6可以与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C6烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子。
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
更优选地，在通式(I)化合物中，
X、Y、Z相同或不同，各自独立的选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立的选自氢、卤素、被卤素、羟基、氨基取代或未取代的C1-C7直链或支链的烷基、被卤素取代或未取代的C2-C6烯基、被卤素、C1-C4烷基取代或未取代的C3-C6环烷基、被卤素、氨基、羟基取代或未取代的C3-C6环烷基取代的亚甲基、C1-C4烷氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基取代的亚甲基、C1-C4酰胺取代的亚甲基、C1-C6烷基氨基取代的亚甲基、C3-C6环烷基氨基取代的亚甲基，芳基取代的亚甲基、杂芳基取代的亚甲基、叔丁氧羰基取代或未取代的C5-C6杂环基取代的亚甲基；所述的杂环基、杂芳基中，所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成被卤素、羟基、氨基取代或未取代的5-7元环，所述5-7元环含有0-3个选择N、O和S中的杂原子；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、被卤素取代或未取代的C1-C4直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-C4直链或支链烃基、被卤素取代或未取代的C1-C4烷氧基、被卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰胺取代或未取代的苄氧基、氨基；当R5和R6与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C4烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子。
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中进一步优选的是，通式(I)化合物选自以下化合物：
Figure BDA0000971209860000081
Figure BDA0000971209860000091
Figure BDA0000971209860000101
本发明中最优选的通式(I)化合物选自化合物A4、A5、A6、A8、A14和A18。
本发明的另一个目的是提供包含一种药物组合物，其包括治疗有效量的通式(I)所示苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、其立体异构体、互变异构体或前药，和药学上可接受的载体。
本发明涉及以通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物、药学上可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、互变异构体及前药中的一种或多种的混合物为有效成分制备治疗和/或预防与AMPK通路激动相关的代谢性疾病的药物的用途，特别是在制备治疗和/或预防II型糖尿病、高血脂、肥胖等代谢综合征药物中的用途。
所述药物可通过注射、喷射、滴鼻、滴眼、渗透、吸收、物理或化学介导的方法导入机体如肌肉、皮内、皮下、静脉、粘膜组织；或是被其他物质混合或包裹导入机体。
需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的载体。所述载体包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
利用通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、立体异构体、互变异构体、前药作为活性成分，单独或组合使用或与其他药物、辅料等配制成各种剂型，包括不限于片剂、散剂、丸剂、注射剂、胶囊剂、膜剂、栓剂、膏剂、冲剂等多种形式。上述各种剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
所述“药学上可接受的盐”为通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应形成常规的无毒盐。例如，常规的无毒盐可通过通式(I)化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式(I)化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式(I)化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式(I)化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸或磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸或乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法，本发明所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
本发明的另一目的在于提供一种通式(Ι)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其混合物、其药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法，该制备方法按如下方法之一进行：
方法A：
Figure BDA0000971209860000121
所述方法A包括如下步骤：
A1)化合物a1与化合物a2在缩合剂作用下经过缩合反应生成化合物a3；
A2)化合物a3在缩合剂作用下发生脱水环合反应生成化合物a4；
A3)化合物a4在硼氢化钠、甲醇条件下；或者手性催化剂和氢化试剂作用下发生不对称还原反应生成化合物a5；
A4)化合物a5与取代的醛类化合物R4CHO在酸性条件下发生Pictet–Spengler反应生成化合物a6；
具体地，化合物a5与取代的醛类化合物R4CHO在酸性条件下进行反应，当酸选用盐酸时，确保pH在2-3之间，常温反应2-3天；当酸选用甲酸时，将体系加热至80-90℃反应2小时，后处理调制碱性，有机溶剂萃取得到化合物a6。
其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’的定义与前述相同。
其中，在步骤A1)中，所用溶剂为二氯甲烷、三乙胺、四氢呋喃、乙醚或氯仿等中的一种或多种，反应温度为室温，反应时间2-10小时；反应所用缩合剂为1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺；具体地一种方法可以为，化合物a1(由方法C制备或商业购买)和等当量化合物a2(商业购买)室温下，在1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺、三乙胺、无水二氯甲烷存在的条件下进行缩合，产物经过柱层析纯化或者用乙酸乙酯重结晶，得到化合物a3；
在步骤A2)中，所用溶剂为无水乙腈、无水甲苯或苯等，优选无水乙腈；反应所用缩合剂为氧氯化磷、三溴氧磷或五氧化二磷等，优选三氯氧磷；使用惰性气体N2或者氩气保护；反应温度为加热至回流，反应时间30分钟-1小时；
在步骤A3)中，不对称还原时，以无水N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，使用(R,R)-Noyori’s催化剂(Ru[(R,R)-Tsdpen](η6-p-cymene))或(S,S)-Noyori’s催化剂(Ru[(S,S)-Tsdpen](η6-p-cymene))，在三乙胺与甲酸存在条件下，进行不对称还原；反应在氩气保护下、28-30℃下进行，时间为10小时-18小时。
方法B：
Figure BDA0000971209860000131
部分化合物由方法B合成：
B1)化合物b1在正丁基锂、无水THF存在下、在-78℃条件下，与RCHO发生adol缩合反应，得到化合物b2；其中，R选自甲基、乙基、1-乙基丙基、1-环丙基、1-氯代甲基、苯基、3-吡啶基、4-(N-叔丁氧羰基)-哌啶基；
B2)化合物b2在Et3SiH、BF3·Et2O、二氯甲烷、-40℃的条件下或者在Et3SiH、三氟乙酸中回流得到化合物b3；
B3)化合物b1在正丁基锂、无水THF存在的条件下、在-78℃下、与无水DMF发生甲醛化反应，得到化合物b4；
B4)化合物b4在硼氢化钠、MeOH存在的条件下，直接还原得到相应的醇类化合物b5；化合物b5可以进一步溶于二氯甲烷中，然后加入CH3COCl和三乙胺经缩合得到
Figure BDA0000971209860000141
B5)化合物b1在正丁基锂、无水THF存在下、在-78℃条件下、与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、B2、I2、N-氟代双苯磺酰胺反应，得到卤代化合物b6；
B6)化合物b4与R’NH在乙酸或者三氟乙酸的催化下、在乙腈存在的条件下，形成亚胺，再在醋酸硼氢化钠的作用下还原得到相应的还原胺化产物b7；其中，R’NH选自四氢吡咯、吗啉；
B7)将化合物b4溶于无水二氯甲烷，0℃下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(BAST)，搅拌下自然升温至室温反应10h后得到化合物b8。
其中，X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R1’的定义与前述相同。
在制备方法A中的起始原料化合物a1可商业购买或通过本领域的常规方法制备，例如按下述路线C合成。
路线C：
Figure BDA0000971209860000142
C1)化合物1a在路易斯酸和二氯甲醚或酰氯R2COCl条件下发生取代反应生成化合物2a；
具体地，化合物1a在0℃溶于无水二氯甲烷，分别缓慢加入四氯化钛和二氯甲醚或酰氯R2COCl，在0℃到室温反应1-2小时，然后加冰水处理搅拌，二氯甲烷萃取得化合物2a；
C2)化合物2a与硝基烷化物发生缩合反应生成化合物3a，可不经分离直接进行下步反应；
具体地，化合物2a溶于适量冰醋酸，并向其中加入1.2-2.0当量醋酸铵，在室温下向上述混合液中加入5-10当量硝基烷化物，移置80℃油浴中反应10小时，反应移置室温冷却，有大量固体析出，过滤得到化合物3a；
所述硝基烷化物选自硝基甲烷、硝基乙烷等；
C3)化合物3a在四氢铝锂和无水四氢呋喃条件下发生还原反应生成化合物a1；
具体地，将四氢铝锂悬浮于适量无水四氢呋喃中，在放置在冰水浴中，缓慢向其中滴加无水四氢呋喃的不饱和硝基化合物3a溶液，滴加完毕后，将上步反应液转移置油浴中回流3小时，冷却至室温，缓慢加入定量的水，过滤得到澄清溶液，无水硫酸钠干燥，蒸干得到油状化合物a1。其中，X、Y、Z各自独立的选自S、O或N；R1、R1’、R3各自独立的选自氢、甲基、乙基、1-甲基乙烯基、叔丁基、异丙基、环己基，或R1、R1’与连接它们的五元环上的原子环成六元脂肪环。
附图说明
图1为化合物对大鼠肝原代细胞的AMPK和ACC磷酸化水平的影响(BL：1％DMSO；PC：小檗碱(5μM)；化合物浓度单位：μM)；
图2为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——小鼠体重的变化曲线；
图3为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——累积的食物摄取柱状图；
图4为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——肝(liver)，皮下脂肪(S-Fat)，腹部脂肪(A-Fat)，肾周脂肪(k-Fat)及肩胛间棕色脂肪(BAT)的绝对重量柱状图；
图5为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——空腹血糖柱状图；
图6为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——口服葡萄糖耐量试验结果；
图7为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——口服葡萄糖耐量曲线下面积；
图8为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——胰岛素耐受实验结果；
图9为化合物A5慢性治疗DIO小鼠改善糖代谢紊乱——胰岛素耐受实验曲线下面积；
图10为本发明化合物A1和A2对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图11为本发明化合物A3和A4对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图12为本发明化合物A5和A6对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图13为本发明化合物A7和A19对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图14为本发明化合物A9和A13对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图15为本发明化合物A10和A14对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图16为本发明化合物A8和A12对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图17为本发明化合物A16和A18对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
图18为二甲双胍和小檗碱对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用；
附图中*P<0.05，**P<0.01和***P<0.001，是指与高脂诱导空白组相比。
具体实施方式
本发明还针对通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物对L6肌管细胞的线粒体膜电位和L6肌管细胞葡萄糖消耗和大鼠肝原代细胞的糖异生作用的影响，挑选出优选化合物评价对鼠肝原代细胞AMPK及ACC的磷酸化具有激活作用来验证提出的作用机制；在DIO小鼠模型上评价对随机空腹血糖、糖耐量、胰岛素抵抗的影响，以及其他糖脂代谢的相关血浆指标。药理学实验所需要的实验材料除特殊说明外，均可商业购买。
实施例1：9-甲氧基-10-苄氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A1
1.1噻吩-2-醛
将噻吩在0℃溶于无水二氯甲烷，分别缓慢加入四氯化钛和二氯甲醚，在0℃到室温反应约1小时，TLC监测只反应完全。加冰水处理搅拌，二氯甲烷萃取蒸干制得。
1.2 2-(2-硝基乙烯基)噻吩
将1.5g噻吩-2-甲醛溶于适量10mL冰醋酸，并向其中加入2当量醋酸铵，在室温向上述混合液中加入5当量硝基甲烷，移置80℃油浴中反应10小时，TLC监测原料消失。将反应移置室温冷却，蒸干大部分溶剂，用饱和碳酸氢钠调节至中性，二氯甲烷萃取3次，合并、蒸干有机层。柱层析纯化得黄色固体产物1.89g，收率91％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ8.15(d,J＝13.2Hz,1H),7.84(d,J＝13.2Hz,1H,)7.65(d,J＝4.2Hz,1H),7.15(dd,J＝4.2Hz,3.8Hz,1H),7.01(d,J＝4.2Hz,J＝3.8Hz,1H).ESI-MS m/z:156.0[M+H]+.
1.3噻吩-2-乙胺
将1.89g 2-(2-硝基乙烯基)噻吩溶于无水四氢呋喃，在冰浴下分批加入四当量四氢化铝锂后，回流过夜。将溶剂蒸干，加少量水淬灭反应，过滤掉固体用二氯甲烷洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得到油状物1.42g，收率92％。
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ7.24(dd,1H,J＝5.1，1.3Hz),6.96(dd,J＝5.1，1.3Hz,1H),6.89(d,1H,J＝3.3Hz),3.09-3.23(m,4H).ESI-MS m/z:128.2[M+H]+.
1.4N-(噻吩-2-乙基)-3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酰胺
将1g 3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸溶于无水二氯甲烷，搅拌中分批加入缩合剂1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，加入2eq的三乙胺，然后将1eq的噻吩-2-乙胺加入，室温反应6-8小时。完成后加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取蒸干，乙酸乙酯重结晶，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.3Hz,2H),7.30(t,J＝7.1Hz,1H),7.11(dd,J＝5.1,0.7Hz,1H),6.88(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.8Hz,1H),6.74-6.72(m,2H),6.64(d,J＝3.1Hz,1H),5.46(br,1H),5.11(s,2H),3.89(s,3H),3.47(s,3H),3.42(q,J＝6.3Hz,2H),2.91(t,J＝6.5Hz,2H).LRMS(ESI)m/z:382.5[M+H]+.
1.5 4-(3-苄氧基-4-甲氧基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶
将N-噻吩乙基-2-乙酰氧基-3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酰胺(1.19g)用适量的无水乙腈溶解，在氮气保护条件下，加入POCl3(6eq)，回流反应反应0.5小时，TLC观察。将溶剂蒸干，用少量二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性。以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。将溶剂蒸干后黄色油状粗产品，未经纯化。
1.6 4-(3-苄氧基-4-甲氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶
将上一步产品1.07g用少量MeOH(5mL)溶解，0℃下分批加入NaBH4(3eq)，反应1-2小时，TLC待反应完全后浓缩，用饱和NH4Cl洗涤，用二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，将溶剂蒸干后得到黄色油状固体。
1.7 9-甲氧基-10-苄氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-苯[g]噻吩[3,2-a]并喹嗪A1
将4-(3-苄氧基-4-甲氧基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶与甲醛/甲酸(5mL/7.5mL/每1mmol底物)混合，氮气保护下60℃反应3小时。蒸干大部分溶剂，以饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性，以二氯甲烷萃取三次蒸干。柱层析得到产品。(87％产率)mp:129-130℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.44–7.28(m,5H),7.13(d,J＝5.1Hz,1H),6.86(d,J＝5.2Hz,1H),6.66(s,1H),6.60(s,1H),5.13(s,2H),3.97(d,J＝14.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.69–3.49(m,2H),3.24–3.07(m,3H),2.86-2.72(m,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)148.12,146.75,137.23,136.94,133.67,128.46,127.72,127.25,126.93,125.95,124.24,123.06,114.30,109.71,71.11,58.56,57.43,56.10,52.05,35.46,25.39.LRMS(ESI)m/z:378.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C23H24NO2S+calcd for 378.1526,found 378.1522.
实施例2：9-苄氧基-10-甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A2
按化合物A1的制备方法制得，将3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸替换为3-甲氧基-4-苄氧基苯乙酸。mp:126-127℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43–7.26(m,5H),7.14(d,J＝5.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.59(s,1H),5.12(s,2H),3.89(d,J＝14.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.61(d,J＝14.5Hz,1H),3.51(d,J＝10.9Hz,1H),3.22–3.10(m,3H),2.86–2.65(m,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)148.41,146.50,137.25,136.95,133.73,128.48,127.73,127.25,126.72,126.21,124.23,123.09,112.19,111.90,71.22,58.58,57.33,56.06,52.04,35.62,25.39.
LRMS(ESI)m/z:378.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C23H24NO2S+calcd for378.1519,found 378.1522.
实施例3 9-苄氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-10-胺A3
按照化合物A1的制备方法，将3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸替换为3-胺基4-苄基苯乙酸制得。mp:179-180℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.34(m,5H),7.16(d,J＝5.2Hz,1H),6.90(d,J＝5.1Hz,1H),6.59(s,1H),6.55(s,1H),5.07(s,2H),3.95(d,J＝14.4Hz,1H),3.77(br,2H),3.67(d,J＝14.4Hz,1H),3.54(d,J＝10.8Hz,1H),3.32–3.08(m,3H),2.86(d,J＝17.4Hz,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)145.18,137.18,137.11,134.96,133.66,128.53,127.94,127.52,126.65,124.32,123.99,123.01,114.92,109.90,70.60,58.76,57.54,52.10,35.31,25.38.
LRMS(ESI)m/z:363.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C22H23N2OS+calcd for363.1530,found 363.1526.
实施例4 8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A4
按化合物A1的制备方法，将3-苄氧基-4-甲氧基苯乙酸替换为2,5-二甲氧基苯乙酸制得。mp:145-146℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,2H),4.20(d,J＝15.8Hz,1H),3.79(s,6H),3.46–3.14(m,5H),2.87–2.50(m,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)151.18,149.90,137.23,133.67,124.72,124.59,122.88,107.42,107.07,57.69,55.68,55.59,52.97,52.13,30.74,25.44.
LRMS(ESI)m/z:302.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C17H20NO2S+calcd for302.1206,found 302.1215.
实施例5(S)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A5
5.1N-(2-(2-噻吩)乙基)-2-(2,5-二甲氧基苯)乙酰胺
将1g 2,5-二甲氧基苯乙酸溶于无水二氯甲烷，搅拌中分批加入缩合剂1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，加入2eq的三乙胺，然后将1eq的噻吩-2-乙胺加入，室温反应6-8h。反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷萃取蒸干，乙酸乙酯重结晶，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(dd,J＝5.1,1.2Hz,1H),6.88(dd,J＝5.1,3.4Hz,1H),6.82–6.75(m,3H),6.65(dd,J＝3.4,0.9Hz,1H),5.99(br,1H),3.76(s,3H),3.69(s,3H),3.52(s,2H),3.46(q,J＝6.3Hz,2H),2.94(t,J＝6.5Hz,2H).ESI-MS:306.0[M+H]+.
5.2 4-(2,5-二甲氧基苄基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶
将N-(2-(2-噻吩)乙基)-2-(2,5-二甲氧基苯)乙酰胺(1.19g)用适量的无水乙腈溶解，在氮气保护条件下，加入POCl3(6eq)，回流反应0.5h，TLC监测反应完全后，将溶剂蒸干，用少量二氯甲烷溶解，加入饱和碳酸氢钠调节溶液至碱性。以二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥。将溶剂蒸干后得到黄色油状粗产品，未经纯化直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.02(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.82–6.79(m,2H),6.71(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),3.94(s,2H),3.84(t,J＝8.1Hz,2H),3.82(s,3H),3.70(s,3H),2.84(t,J＝8.3Hz,2H).ESI-MS m/z:288.0[M+H]+.
5.3(S)-4-(2,5-二甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶
将4-(2,5-二甲氧基苄基)-6,7-二氢噻吩[3,2-c]吡啶(1.00g,3.48mmol)溶解于无水DMF(10mL)中，加入RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)(44.3mg,0.02eq)，以及甲酸/三乙胺混合物(v/v＝5/2，1.74mL)，氮气保护28℃条件下搅拌过夜。反应完成后，以饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8左右，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，并用饱和食盐水洗有机相一次，Na2SO4干燥，蒸干溶剂，得到淡绿色油状固体(0.8g,产率79％)，未经纯化，直接进行下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08(d,J＝5.1Hz,1H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),6.84–6.74(m,3H),4.23(dd,J＝10.0,2.9Hz,1H),3.80(s,3H),3.76(s,3H),3.34–3.21(m,2H),3.01–2.86(m,2H),2.84–2.70(m,2H).ESI-MS m/z:290.0[M+H]+.
5.4(S)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A5
将(S)-4-(2,5-二甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶(0.95g,3.28mmol)与HCOOH/40％HCHO(v/v＝3/2,40mL)混合，氮气保护下60℃反应3h。蒸干大部分溶剂，以饱和Na2CO3调节pH至9，以二氯甲烷萃取三次蒸干。柱层析(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝4/1)得到产品(0.68g，产率69％)。[α]25 D＝-336(c＝1.0CHCl3)。mp:79-81℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,2H),4.20(d,J＝15.8Hz,1H),3.79(s,6H),3.46–3.14(m,5H),2.87–2.50(m,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)151.18,149.90,137.17,133.67,124.66,124.58,122.91,107.46,107.10,57.70,55.68,55.60,52.95,52.13,30.71,25.42.
LRMS(ESI)m/z:302.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C17H20NO2S+calcd for302.1208,found 302.1209.
实施例6(R)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A6
按A5的制备方法，将RuCl[(R,R)-Tsdpen](p-cymene)替换为RuCl[(S,S)-Tsdpen](p-cymene)为催化剂制得。[α]25 D＝+321(c＝1.0CHCl3)。mp:81-82℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.13(d,J＝5.2Hz,1H),6.96(d,J＝5.2Hz,1H),6.65(s,2H),4.20(d,J＝15.8Hz,1H),3.79(s,6H),3.46–3.14(m,5H),2.87–2.50(m,3H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)151.19,149.91,137.24,133.68,124.73,124.60,122.89,107.43,107.08,57.70,55.69,55.61,52.97,52.14,30.74,25.45.
LRMS(ESI)m/z:302.0[M+H]+.HRMS(ESI)m/z:C17H20NO2S+calcd for302.1207,found 302.1215.
实施例7 8,11-二甲氧基-2-甲基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A7
按化合物A4的制备方法，以5-甲基噻吩-2-乙胺代替噻吩-2-乙胺作为初始原料制得。mp:143-144℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.64(d,J＝9.2Hz,2H),6.61(s,1H),4.17(d,J＝15.9Hz,1H),3.78(s,6H),3.41–3.35(m,2H),3.29–3.22(m,2H),3.12–3.07(m,1H),2.75–2.66(m,2H),2.56–2.50(m,1H),2.44(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.20,149.93,137.30,136.91,131.32,124.78,124.73,122.63,107.44,107.07,57.64,55.69,55.61,53.03,52.22,30.71,25.39,15.32.ESI-MS m/z:316.0[M+H]+.
实施例8 2-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A8的制备方法
8.1 2-(1-羟基乙基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-苯[g]噻吩[3,2-a]并喹嗪
将化合物A4(1g,3.32mmol)，溶于无水THF(20mL)，在氮气保护-78℃条件下，用针加入正丁基锂(2.76mL,6.64mmol)，反应1h后加入乙醛(272μL,4.98mmol)，反应过夜，TLC反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭，浓缩后加水，用二氯甲烷萃取三次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干柱层析的白色固体(850mg,产率74％，dr 1:1)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.81(d,J＝11.0Hz,1H),6.70–6.60(m,2H),5.06–4.99(m,1H),4.19(d,J＝15.7Hz,1H),3.79(s,6H),3.51–3.05(m,5H),2.80–2.50(m,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H).ESI-MS m/z:346.0[M+H]+.
8.2 2-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A8
将上一步得到的2-(1-羟基乙基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-苯[g]噻吩[3,2-a]并喹嗪(0.2g,0.58mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，氮气保护-40℃条件下，用针加入三乙基硅烷(139μL,0.87mmol)和三氟化硼乙醚溶液(223μL,0.87mmol,48％)，反应2h。反应完成后加水淬灭后用NaHCO3中和至碱性，浓缩后二氯甲烷萃取，蒸干柱层析得固体(170mg,产率89％)。mp:46-47℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.74–6.69(m,2H),6.62(s,1H),4.62(d,J＝16.0Hz,1H),4.05–3.95(m,1H),3.80(s,6H),3.85–3.70(m,2H),3.52–3.40(m,2H),3.12(t,J＝11.2Hz,1H)2.95(d,J＝16.9Hz,1H),2.83–2.77(m,3H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H).ESI-MS m/z:330.0[M+H]+.
实施例9 2-正丙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A9
按化合物A8的方法，以正丙醛替代乙醛为初始原料制得油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67–6.63(m,3H),4.18(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,6H),3.43–3.34(m,2H),3.31–3.24(m,2H),3.16–3.07(m,1H),2.87–2.68(m,4H),2.55(dd,J＝16.6,11.4Hz,1H),1.74–1.65(m,2H),0.99(t,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:344.0[M+H]+.
实施例10 2-(2-乙基丁基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A10
按化合物A8的方法，以2-乙基丁醛替代乙醛为初始原料制得油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.70–6.62(m,2H),6.59(s,1H),4.18(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,6H),3.50–3.02(m,5H),2.81–2.48(m,5H),1.53–1.45(m,1H),1.39–1.30(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,6H).ESI-MS m/z:386.0[M+H]+.
实施例11 2-(环丙基甲基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉(A11)
按化合物A8的方法，以环丙基-1-甲醛替代乙醛为初始原料制得油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.69–6.63(m,3H),4.18(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.39–3.12(m,5H),2.78–2.50(m,5H),1.07–1.01(m,1H),0.59–0.55(m,2H),0.26-0.23(m,2H).
实施例12 2-(2-氯乙基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A12
按化合物A8的方法，以氯乙酰氯替代乙醛为初始原料制得油状物。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.80(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.19–4.09(m,2H),4.03(td,J＝12.2,3.3Hz,1H),3.91(d,J＝17.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.35(d,J＝17.2Hz,1H),3.30(td,J＝12.2,3.7Hz,1H),3.20–3.04(m,4H),2.93–2.83(m,1H),2.70(dd,J＝17.5,7.0Hz,1H),2.63–2.55(m,1H).
实施例13 2-二氟甲基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A13
13.1 8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-甲醛
将化合物A4(1g，3.32mmol)，溶于无水THF，在氮气保护-78℃条件下，用针加入正丁基锂(2.76mL,6.64mmol,2M in THF)，反应1h后加入无水DMF(0.22g,4.98mmol)，反应4h反应逐渐升温至室温后过夜，TLC监测反应完全后，用饱和NH4Cl淬灭，浓缩后加水，用二氯甲烷萃取三次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干柱层析得到白色固体(0.85g,产率78％)。mp:160-161℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.66(s,1H),6.67(s,2H),4.20(d,J＝15.9Hz,1H),3.80(s,6H),3.48–3.42(m,2H),3.37–3.28(m,14.0,4.6Hz,2H),3.25–3.18(m,1H),2.94–2.90(m,1H),2.75–2.70(m,1H),2.60–2.55(m,1H).ESI-MS m/z:330.0[M+H]+.
13.2 2-二氟甲基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A13
将化合物8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-甲醛(100mg,0.303mmol)溶于无水二氯甲烷，0℃下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫BAST(134mg,0.607mmol)，搅拌下自然升温至室温反应10h后，加水淬灭，二氯甲烷萃取3次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干柱层析，得到白色固体(38mg,产率36％)。mp:114-115℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(s,1H),6.79(t,J＝56.2Hz,1H),6.69–6.64(m,2H),4.21(d,J＝15.4Hz,1H),3.79(s,6H),3.46–3.10(m,5H),2.88–2.50(m,3H).ESI-MS m/z:352.0[M+H]+.
实施例14 2-苄基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A14
按化合物A8的方法，以苯甲醛替代乙醛为初始原料制得。mp:55-56℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.21(m,5H),6.67(s,1H),6.66–6.62(m,2H),4.17(d,J＝16.0Hz,1H),4.09(s,2H),3.78(s,6H),3.49–3.01(m,5H),2.74–2.51(m,3H).ESI-MSm/z:392.0[M+H]+.
实施例15 2-氟-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A15
化合物A4(200mg,0.663mmol)溶于无水THF(2mL)，在氮气保护-78℃条件下，用针加入正丁基锂(553μL，1.33mmol,2.4MTHF溶液)，反应1h后加入N-氟代双苯磺酰胺(314mg,0.995mmol)，反应4h反应逐渐升温至室温过夜反应，TLC监测反应结束后，用饱和NH4Cl淬灭，浓缩后加水，用二氯甲烷萃取三次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，反相柱层析制得白色固体(150mg,产率71％)。mp:122-123℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67–6.63(m,2H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H),4.15(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.78(s,3H),3.49–2.96(m,5H),2.82–2.43(m,3H).ESI-MS m/z:320.0[M+H]+.
实施例16 2-溴-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A16
按化合物A15的方法，以Br2代替氟试剂为起始原料制得。mp:137-140℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.65(s,2H),4.16(d,J＝16.0Hz,1H),3.79(s,6H),3.47–2.99(m,5H),2.81–2.47(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.14,149.86,137.88,135.39,127.44,124.50,124.22,109.54,107.44,107.18,57.32,55.67,55.63,52.92,51.85,30.63,25.46.ESI-MS m/z:381.0[M+H]+.
实施例17 2-氯-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A17
按化合物A15的方法，以NCS代替氟试剂为起始原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.82(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(d,J＝17.4Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.35(d,J＝17.4Hz,1H),3.18–3.09(m,2H),3.09–3.04(m,1H),2.93–2.82(m,1H),2.71(dd,J＝17.5,7.1Hz,1H),2.64–2.54(m,1H).ESI-MS m/z:336.8[M+H]+.
实施例18 2-碘-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A18
按化合物A15的方法，以I2代替氟试剂为起始原料制得。mp:124-125℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),6.69–6.60(m,2H),4.18(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,6H),3.47–3.02(m,5H),2.86–2.45(m,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ151.14,149.86,139.97,139.34,134.45,124.51,124.21,107.47,107.20,77.34,77.23,77.02,76.71,57.17,55.68,55.64,52.84,51.90,30.64,25.54.ESI-MS m/z:428.0[M+H]+.
实施例19 1,2-二甲基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A19
按化合物A4的制备方法，以4,5-二甲基噻吩-2-甲醛代替5-甲基噻吩-2-甲醛作为初始原料制得。mp:130-132℃。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.64(d,J＝9.4Hz,2H),4.14(d,J＝16.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.69(d,J＝16.2Hz,1H),3.59(dd,J＝9.7,1.5Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.19–3.15(m,1H),3.03–2.97(m,1H),2.77–2.70(m,2H),2.52-2.46(m,1H),2.31(s,3H),2.11(s,3H).13C NMR(125MHz,CDCl3)δ151.27,150.13,136.94,130.30,130.04,129.78,125.03,124.70,107.52,107.02,57.09,55.76,55.63,52.93,50.11,28.57,26.06,13.33,13.14.ESI-MS m/z:330.0[M+H]+.
实施例20 2-(吡啶-3-甲基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A20
按化合物A8的方法，以吡啶-3-甲醛替代乙醛为初始原料，三氟醋酸和三乙基硅烷中加热回流8h制得。mp:56-58℃。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61–8.52(m,1H),8.50(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),7.57(dt,J＝7.8,1.9Hz,1H),7.26–7.19(m,1H),6.70–6.60(m,3H),4.17(d,J＝15.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.82–3.73(s,6H),3.46–3.17(m,4H),3.08(d,J＝12.8Hz,1H),2.82–2.63(m,2H),2.53(dd,J＝16.6,11.8Hz,1H).ESI-MS m/z:393.0[M+H]+.
实施例21 4-((8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯A21
按化合物A8的方法，以1-叔丁氧羰基哌啶-4-甲醛替代乙醛为初始原料制得油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68–6.60(m,2H),6.60(s,1H),4.12–3.97(m,3H),3.79(s,6H),3.42–3.07(m,5H),2.77–2.49(m,7H),1.73–1.63(m,3H),1.46(s,9H),1.18-1.10(m,2H).ESI-MS m/z:499.2[M+H]+.
实施例22 8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-甲醇A22
化合物8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-甲醛(0.2g,0.61mmol)溶于无水甲醇(2mL)，分批加入NaBH4(69mg,1.82mmol)，室温反应2h，浓缩后用饱和NH4Cl稀释，用二氯甲烷萃取三次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干柱层析得白色固体(0.18g,产率89％)。mp:187-188℃。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.82(s,1H),6.71(s,2H),4.64(s,2H),4.10(d,J＝16.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.75(s,3H),3.40–3.29(m,3H),3.26–3.19(m,1H),3.11–2.98(m,1H),2.81–2.76(m,1H),2.70–2.63(m,1H),2.47–2.40(m,1H).ESI-MS m/z:332.0[M+H]+.
实施例23(8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-基)乙酸甲酯A23
将化合物A22(0.15g,0.45mmol)溶于无水二氯甲烷中，0℃下加入乙酰氯(39mg,0.49mmol)，和三乙胺(55mg,0.54mmol)，反应1h后，加水淬灭，二氯甲烷萃取三次，饱和NaCl洗，无水Na2SO4干燥，抽滤蒸干后柱层析白色固体(150mg,产率89％)。mp:69-71℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.97(d,J＝11.9Hz,1H),6.70–6.59(m,2H),5.19(q,J＝12.8Hz,2H),4.18(d,J＝15.9Hz,1H),3.79(s,6H),3.41(d,J＝15.6Hz,2H),3.31–3.24(m,2H),3.18–3.11(m,1H),2.81–2.77(m,1H),2.70(td,J＝11.3,3.7Hz,1H),2.54(dd,J＝16.6,11.5Hz,1H),2.10(s,3H).ESI-MS m/z:374.0[M+H]+.
实施例24 4-((8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-基)甲基)吗啉A24
化合物8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉-2-甲醛(0.2g,0.61mmol)、吗啉(79mg,0.91mmol)和乙酸(催化量)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，室温反应1h后加入醋酸硼氢化钠(142mg,0.67mmol)，室温搅拌过夜。反应完用DCM稀释后，用饱和NaHCO3洗、NaCl洗后，无水MgSO4干燥，柱层析得油状固体(0.15g,产率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.70–6.60(m,2H),4.20(d,J＝15.5Hz,1H),3.79(s,6H),3.77–3.70(m,4H),3.65(s,2H),3.43(d,J＝15.0Hz,2H),3.29(d,J＝13.6Hz,2H),3.15(t,J＝23.0Hz,1H),2.75(dd,J＝26.4,12.9Hz,2H),2.63–2.42(m,5H).ESI-MS m/z:401.0[M+H]+.
实施例25 8,11-二甲氧基-2-(吡咯烷基甲基)-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A25
按化合物A24的方法，以四氢吡咯代替吗啉作为起始原料制得。mp:51-52℃。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.78(s,1H),6.68–6.60(m,2H),4.17(d,J＝15.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.79(s,3H),3.77(s,2H),3.46–3.34(m,2H),3.33–3.21(m,2H),3.18–3.04(m,1H),2.79–2.67(m,2H),2.58(t,J＝5.4Hz,4H),2.55–2.48(m,1H),1.81(dt,J＝6.5,3.3Hz,4H).ESI-MS m/z:385.0[M+H]+.
实施例26 2-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[2',3':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A26
按照化合物A4的制备方法，以2-乙基-4-甲醛噻吩代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.66(q,J＝7.5Hz,2H),6.58(s,1H),4.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.89(d,J＝17.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.35(d,J＝17.4Hz,1H),3.13–2.95(m,4H),2.94–2.80(m,2H),2.79–2.68(m,1H),2.60–2.51(m,1H),1.29(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例27 8,11-二甲氧基-1,3-二甲基-4,5,12,12a-四氢-7H-噻吩[3',4':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A27
按照化合物A4的制备方法，以2,5-二甲基噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.88(d,J＝17.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.36(d,J＝17.4Hz,1H),3.11–2.89(m,3H),2.83–2.72(m,2H),2.57(dt,J＝11.7,6.9Hz,1H),2.39(d,J＝11.2Hz,6H).
实施例28 2-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-呋喃[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A28
按照化合物A4的制备方法，以2-乙基-5-醛基呋喃代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.66(q,J＝7.5Hz,2H),5.88(s,1H),4.04(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(d,J＝17.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.34(d,J＝17.4Hz,1H),3.17–3.04(m,2H),2.85(dq,J＝12.4,8.0Hz,1H),2.72(dddd,J＝17.6,16.1,7.6,5.2Hz,3H),2.63–2.54(m,1H),2.54–2.47(m,1H),1.29(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例29 2-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-呋喃[2',3':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A29
按照化合物A4的制备方法，以2-乙基-4-醛基呋喃代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.65(q,J＝7.5Hz,2H),5.76(s,1H),4.14(t,J＝7.1Hz,1H),3.89(d,J＝17.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.34(d,J＝17.4Hz,1H),3.17–3.08(m,1H),3.08–3.00(m,2H),2.90–2.70(m,4H),2.58(dt,J＝12.1,7.0Hz,1H),1.29(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例30 2-乙基l-8,11-二甲氧基-3,4,5,7,12,12a-六氢吡咯[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A30
按照化合物A4的制备方法，以2-乙基-5-醛基吡咯代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(s,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),5.78(s,1H),4.02(t,J＝7.0Hz,1H),3.89(d,J＝17.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.34(d,J＝17.4Hz,1H),3.15–3.02(m,2H),2.88–2.51(m,6H),1.22(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例31 1-乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A31
按照化合物A4的制备方法，以2-甲酰基-4-乙基噻吩代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.78(d,J＝1.0Hz,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.13(td,J＝7.0,1.2Hz,1H),3.92–3.78(m,7H),3.36(d,J＝17.4Hz,1H),3.33–3.21(m,1H),3.17(dt,J＝16.9,7.0Hz,1H),3.07(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),3.02–2.86(m,2H),2.80(dd,J＝17.4,7.0Hz,1H),2.61(dt,J＝12.3,7.0Hz,1H),2.52(dq,J＝12.3,7.9Hz,1H),1.33(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例32 10,13-二甲氧基-1,2,3,4,6,9,14,14a-八氢-7H-苯[4',5']并噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A32
按照化合物A4的制备方法，以4,5,6,7-四氢苯[b]并噻吩-2-甲醛代替噻吩-2-醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.71–6.62(m,2H),4.47(t,J＝7.1Hz,1H),3.96(d,J＝16.3Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.61(d,J＝16.3Hz,1H),3.15–2.82(m,7H),2.82–2.71(m,2H),2.71–2.64(m,2H),2.01(dddd,J＝12.2,8.0,4.2,1.7Hz,2H),1.90–1.75(m,2H).
实施例33 1,2-二乙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A33
按照化合物A4的制备方法，以2,3-二乙基噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.66(q,J＝7.5Hz,2H),3.91–3.78(m,7H),3.40–3.30(m,2H),3.20–2.94(m,4H),2.88(dt,J＝16.7,6.9Hz,1H),2.83–2.73(m,2H),2.66–2.49(m,2H),1.32(dt,J＝14.3,8.0Hz,6H).
实施例34 2-环己基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A34
按照化合物A4的制备方法，以2-环己基噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.66(d,J＝12.3Hz,2H),4.10(s,1H),3.90(d,J＝17.4Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.35(d,J＝17.2Hz,1H),3.16–3.06(m,4H),2.88(d,J＝17.4Hz,1H),2.70(d,J＝17.6Hz,1H),2.58(s,1H),2.46–2.37(m,2H),1.82–1.71(m,4H),1.65(d,J＝13.0Hz,2H),1.39–1.30(m,2H).
实施例35 2-异丙基-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A35
按照化合物A4的制备方法，以2-异丙基噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.85(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.10(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(d,J＝17.4Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.38–3.25(m,2H),3.17–3.03(m,3H),2.93–2.82(m,1H),2.70(dd,J＝17.6,7.0Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),1.32(dd,J＝24.9,6.8Hz,6H).
实施例36 2-(叔丁基)-8,11-二甲氧基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A36
按照化合物A4的制备方法，以2-叔丁基噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.10(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(d,J＝17.2Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.35(d,J＝17.2Hz,1H),3.17–3.09(m,2H),3.09–3.03(m,1H),2.93–2.82(m,1H),2.70(dd,J＝17.5,7.0Hz,1H),2.64–2.54(m,1H),1.39(s,9H).
实施例37 8,11-二甲氧基-2-(丙-1-烯-2-基)-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A37
按照化合物A4的制备方法，以2-(丙-1-烯-2-基)噻吩代替噻吩为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.10(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),5.26(dt,J＝2.0,1.1Hz,1H),4.80(dd,J＝2.1,1.1Hz,1H),4.11(t,J＝7.0Hz,1H),3.90(d,J＝17.2Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.35(d,J＝17.4Hz,1H),3.23–3.13(m,1H),3.13–3.04(m,2H),2.93(dt,J＝16.9,6.8Hz,1H),2.71(dd,J＝17.4,7.0Hz,1H),2.59(dt,J＝12.5,7.1Hz,1H),2.10(d,J＝1.2Hz,3H).
实施例38 2-乙基-8,11-二甲氧基-5-甲基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A38
按照化合物A8的制备方法，以2-乙基噻吩代替噻吩，以硝基乙烷代替硝基甲烷为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.75(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.14(t,J＝7.1Hz,1H),4.06(d,J＝17.6Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.29(d,J＝17.6Hz,1H),3.11(dd,J＝17.3,7.1Hz,1H),3.07–2.97(m,2H),2.97–2.80(m,2H),2.69(ddd,J＝20.7,17.2,6.9Hz,2H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例39 2-乙基-8,11-二甲氧基-7-甲基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A39
按照化合物A8的制备方法，以乙醛代替甲醛为原料制得。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.74(s,1H),6.70–6.62(m,2H),4.13(t,J＝7.0Hz,1H),3.82(d,J＝20.0Hz,6H),3.73(q,J＝6.8Hz,1H),3.21–3.08(m,3H),3.02(dq,J＝12.5,8.0Hz,1H),2.94–2.80(m,2H),2.68(dd,J＝15.8,7.1Hz,1H),2.59–2.47(m,1H),1.44(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H).
实施例40 2-乙基-8,11-二甲氧基-12-甲基-4,7,12,12a-四氢-5H-噻吩[3',2':3,4]并吡啶[1,2-b]并异喹啉A40
按照化合物A8的制备方法，以2-(2,5-二甲氧基苯基)丙酸代替2,5-二甲氧基苯乙酸为原料制得。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.74(s,1H),6.66(q,J＝7.5Hz,2H),4.28(d,J＝7.0Hz,1H),3.93(d,J＝17.8Hz,1H),3.80(s,6H),3.42–3.30(m,2H),3.19–3.04(m,2H),3.04–2.97(m,1H),2.92–2.80(m,2H),2.64–2.54(m,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,3H),1.32(t,J＝8.0Hz,3H).1.化合物对L6肌管细胞的线粒体膜电位抑制作用研究
L6肌管细胞(美国模式培养物集存库，American type culture collection，ATCC)以6000个/孔接种于96孔板中，培养基是高糖Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM，GIBCO公司)10％FBS(Hyclone公司)第三天将培养基换成2％FBS高糖DMEM进行分化，分化5天后进行实验。准备含化合物的培养液100μL/孔(化合物用含2％FBS的高糖DMEM培养基配制)，阳性化合物对照为10μM CCCP(Sigma-Aldrich公司)，小檗碱(英文名Berberine，缩写为BBR)以及本发明制备的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物作用浓度为20μM，每孔的DMSO(Sigma-Aldrich公司)最终含量为1‰。化合物处理1h，结束前20min加入等体积的500xJC-1(碧云天生物技术公司)(JC-1的终浓度为1μg/mL)，避光处理，结束后，KRPH buffer洗3遍后每孔加入100μL，Flexstation II各读取L1:530nm/580nm和L2:485nm/530nm处荧光值，L1/L2，样品组与DMSO组数值进行比较(DMSO为100％)，计算相对线粒体膜电位变化。结果见表1。
2.化合物促进L6肌管细胞葡萄糖消耗作用的研究
L6肌管细胞以6000个/孔接种于96孔板中，培养基是10％FBS高糖DMEM第三天将培养基换成2％FBS高糖DMEM进行分化，隔天换液，分化5天进行实验。细胞分化完成后，加入化合物处理，每孔70μL(化合物用含0.5％BSA低糖DMEM培养基配制)，阳性化合物为小檗碱10μM，本发明的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物作用浓度为20μM，DMSO含量为1‰。化合物作用12h后，每孔吸取4μL培养基于96孔板，用葡萄糖氧化酶试剂盒(上海复旦张江生物医药股份有限公司)检测培养基的葡萄糖含量，用总的葡萄量(同样点于板上在培养箱中蒸腾)减去培养基中剩余葡萄糖量便是所消耗的葡萄糖量。样品组的消耗量与DMSO组和小檗碱组分别进行比较，计算相对葡萄糖消耗量。结果见表1。
表1.化合物对L6肌管细胞的线粒体膜电位和葡萄糖消耗的影响
Figure BDA0000971209860000351
由以上可见，本发明所测试的通式(I)化合物作为小檗碱衍生物，在L6肌管细胞上具备不同程度的降低膜电位的作用并促进细胞对葡萄糖的消耗，该试验结果提示小檗碱衍生物可以类似于小檗碱通过抑制线粒体功能从而促进对葡萄糖的消耗。
3.药物对大鼠肝原代细胞的糖异生抑制作用研究
从SD大鼠(上海斯莱克实验动物有限公司)肝脏分离原代肝细胞，HepatoZYME-SFM(GIBCO公司)10％FBS培养基混匀后接入24孔板中，使细胞密度为25-30万/mL(24孔板)。细胞于培养箱内静置6小时贴附后，换为无血清LG-DMEM(GIBCO公司)饥饿过夜。第二天将培养基换为无糖培养基(GIBCO公司)，给药处理，先将原培养基吸取，每孔用500μL PBS洗2次，然后配制加入含有待测化合物的无酚红，加入20mmol/L的乳酸(Sigma公司)和2mmol/L的丙酮酸(Sigma公司)培养基500μL，共同孵育6小时。小檗碱及本发明的化合物A1-A16、A18、A19、A21、A28和A30分别设置低、中、高剂量组，浓度分别为5μM，10μM和20μM，二甲双胍(Metformin，Sigma公司))浓度为2mM，DMSO含量为1‰。6h后，收集50μL培养基测定糖浓度。每孔加入200μL裂解液(含0.1％SDS)裂解细胞约30min，稀释10倍-20倍测定蛋白质浓度。结果见表2和图10-18。
表2.化合物对小鼠肝原代细胞糖异生的抑制作用
Figure BDA0000971209860000361
Figure BDA0000971209860000371
在20μM浓度下，21个化合物均表现出对肝细胞糖异生的抑制作用(15％-85％)，且剂量依赖关系明显。其中，部分化合物对糖异生的抑制作用较强，大于70％，其中化合物A8抑制作用最强，在20μM浓度下，对肝细胞糖异生的抑制达到85％，且呈现剂量依赖关系，活性优于阳性对照小檗碱和二甲双胍。
4.化合物对大鼠原代肝细胞的AMPK和ACC磷酸化水平促进作用研究
从SD大鼠肝脏分离原代肝细胞，HepatoZYME-SFM(GIBCO公司)10％FBS培养基混匀后接入24孔板板中，使细胞密度为25-30万/mL(24孔板)。细胞于培养箱内静置。6h贴附后，换为无血清LG培养基饥饿过夜。次日化合物处理，每孔500μL(化合物用无血清LG-DMEM培养基配制)，阳性化合物为小檗碱10μM，化合物A1-A6各设置低中高三个剂量组，作用浓度为5μM、10μM、20μM，DMSO含量为1‰。6h后，80μLWestern Blot加样缓冲液裂解细胞，收取裂解液并置于100℃煮样器10分钟使蛋白变性。采用AMPK和ACC的磷酸化抗体(CST公司)分别检测样品经处理后的磷酸化水平变化。结果见图1。图1中的BL组是Blank空白对照组(1‰DMSO)。
结果表明部分化合物具有与小檗碱相同的作用机制，能够剂量依赖地促进AMPK的磷酸化。
5.化合物在高脂食物诱导的动物模型慢性降糖药效学研究
雄性5-6周龄的C57BL/6J小鼠(上海斯莱克实验动物中心)，高脂食物诱导8周形成肥胖与胰岛素抵抗症状，按照体重和空腹血糖分组，每组八只，设置溶剂对照组，溶剂是0.5％MC(即将甲基纤维素溶解于生理盐水制成质量分数为0.5％的MC溶剂)、阳性对照二甲双胍组(125mg/kg)、受试物组化合物A5(30mg/kg和60mg/kg)，每天灌胃给药两次，每天监测食物重量和体重；每周测空腹血糖；给药第三周测定口服葡萄糖耐受实验；给药第四周测定胰岛素耐受实验；第32天脱颈处死，取脏器称重，保存于-80℃。结果见图2-9。
采用高脂食物诱导8周小鼠出现肥胖以及胰岛素抵抗症状，受试物化合物A5多次给药可有效缓解DIO小鼠空腹血糖以及对葡萄糖负荷后的处置能力，并在一定程度上提高对胰岛素的敏感性。
以上结果综合表明本发明的化合物具有类似于小檗碱可通过线粒体功能调节，从而激活AMPK，提高L6肌管细胞对葡萄糖的利用以及原代肝细胞的葡萄糖异生能力。整体动物药效学研究表明，该类衍生物具有降糖和改善胰岛素敏感性的作用。
6.药代动力学研究
健康大鼠8只，按体重随机分成2组，给药组每组3只，空白组2只。各组大鼠饥饿8h，分别灌胃给予10～20mg/kg或静脉注射2～10mg/kg被试化合物(A5、A8、A14或A18)。分别在给药后0,15min,30min,1h,2h,4h,8h,24h时间点经大鼠眼球后静脉丛取血，离心分离血浆，于-20℃冰箱中冷冻待用。实验结果见表3。
大鼠灌胃给予20mg/kg剂量的化合物A5，血浆浓度达峰时间Tmax为0.25h，达峰浓度Cmax为74.2ng/mL，药时曲线下面积AUC0-t为99.0ng·h/mL，末端消除半衰期t1/2为1.81h，生物利用度F为1.9％。
大鼠灌胃给予10mg/kg剂量的化合物A8，血浆浓度达峰时间Tmax为0.5h，达峰浓度Cmax为162.4ng/mL，药时曲线下面积AUC0-t为824.6ng·h/mL，末端消除半衰期t1/2为7.2h，生物利用度F为45.4％。
大鼠灌胃给予10mg/kg剂量的化合物A14，血浆浓度达峰时间Tmax为1h，达峰浓度Cmax为95.5ng/mL，药时曲线下面积AUC0-t为472.5ng·h/mL，末端消除半衰期t1/2为4.3h，生物利用度F为106％。
大鼠灌胃给予10mg/kg剂量的化合物A18，血浆浓度达峰时间Tmax为2h，达峰浓度Cmax为123.5ng/mL，药时曲线下面积AUC0-t达到1360.3ng·h/mL。综上所述，该类化合物具有良好的药代动力学特性。
表3.大鼠灌胃和静脉注射给予A5、A8、A14和A18的药代数据
Figure BDA0000971209860000391
7.安全性评价
hERG钾通道的抑制活性评价
Rodriguez等报道小檗碱在HEK-293细胞上对hERG钾通道的抑制活性IC50为3.1μM。采用膜片钳技术，对部分化合物进行hERG钾通道的抑制活性(IC50)评价结果见表4，实验结果显示：化合物A5、A6、A8、A14-A16和A18等对hERG钾通道的抑制活性较弱，安全性优于小檗碱。
表4.优选化合物对hERG钾通道的抑制活性
Figure BDA0000971209860000392
小檗碱衍生物对ICR小鼠的急毒测试
有文献报道，小檗碱(BBR)静脉注射给药ICR小鼠后，其LD50为10mg/kg，腹腔注射给药后，其LD50约为57mg/kg。挑选部分化合物进行尾静脉给药或口服灌胃的急毒实验，结果见表5，实验结果显示：与小檗碱相比静脉给药同等剂量下安全性较高。其余化合物灌胃给药100mg/kg和200mg/kg均未见小鼠异常，表明该类化合物的安全性较高，具有巨大的应用价值。
表5.部分化合物对ICR小鼠的急毒测试
Figure BDA0000971209860000401
本发明的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物毒性较低、溶解性好。本发明的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物及其衍生物的制备方法具有反应条件温和、原料丰富易得、操作及后处理简单、对应选择性好等优点。本发明的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪类化合物及其衍生物在体内外均具有明显的降糖活性，且具有新的作用机制。因此，本发明的化合物可用于制备由AMPK通路引起的代谢性疾病，尤其是胰岛素抵抗引起的糖尿病、肥胖症、脂肪肝及其并发症的药物。

Claims (4)

1.如下通式(I)所示的苯[g]杂芳基并[a,g]喹嗪化合物，其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体在制备治疗和/或预防由AMPK通路引起的代谢性疾病的药物中的用途，
Figure FDA0003062526790000011
其中，X、Y、Z相同或不同，各自独立选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立的选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C12烯基、取代或未取代的C2-C12炔基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C3烷基、芳基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的杂芳基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C5-C6杂环基取代的C1-C3烷基、C1-C4烷氧基取代的C1-C3烷基、C1-C4酰基氧基取代的C1-C3烷基、C1-C4酰基取代的C1-C3烷基、取代或未取代的C1-C4酰胺取代的C1-C3烷基、取代或未取代C1-C6烷基氨基取代的C1-C3烷基、取代或未取代C3-C6环烷基氨基取代的C1-C3烷基；所述的杂环基、杂芳基中，所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、叔丁氧羰基；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成取代或未取代5-7元环，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子，所述定义“取代或未取代的“中的“取代”是指被选自如下的一种或多种的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、羟基、氨基、C1-C4烷氧基；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、腈基、被卤素取代或未取代的C1-C12直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C1-C18酰氧基、氨基、羟基、羟甲基，取代或未取代的C1-C6烷基酰胺基、取代或未取代的C1-C6烷基磺酰胺基，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指由选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基；R5和R6可以与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C6烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型，
其中，所述由AMPK通路引起的代谢性疾病为胰岛素抵抗引起的糖尿病。
2.根据权利要求1所述的用途，其中，
其中，X、Y、Z相同或不同，独立选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立地选自氢、卤素、取代或未取代的C1-C10直链或支链的烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C2-C10炔基、取代或未取代的C3-C8环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的亚甲基、芳基取代的亚甲基、取代或未取代杂芳基取代的亚甲基、取代或未取代的C5-C6杂环基取代的亚甲基、C1-C4烷氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基取代的亚甲基、取代或未取代的C1-C4酰胺取代的亚甲基、取代或未取代C1-C6烷基氨基取代的亚甲基、取代或未取代C3-C6环烷基氨基取代的亚甲基；所述杂环基、杂芳基中所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下一种或多种的取代基所取代：卤素、氰基、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6酰氧基、叔丁氧羰基；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成取代或未取代5-7元环，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种的取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、腈基、被卤素取代或未取代的C1-C6直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、C1-C4直链或支链烃基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的苄氧基、取代或未取代的C1-C16酰氧基、氨基、羟基、羟甲基，被C1-C4直链或支链烷基取代或未取代的烷基酰胺基、取代或未取代的C1-C4烷基磺酰胺基，所述定义“取代或未取代的”中的“取代”是指被选自如下的一种或多种取代基所取代：卤素、氨基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰氧基；当R5和R6可以与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C6烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
3.根据权利要求1所述的用途，其中，
X、Y、Z相同或不同，各自独立地选自S，O，N或C；
R1’和R1为X、Y、Z所在的五元环上的取代基，所述取代基R1’和R1各自独立地选自氢，卤素，被卤素、羟基、氨基取代或未取代的C1-C7直链或支链的烷基，被卤素取代或未取代的C2-C6烯基，被卤素、C1-C4烷基取代或未取代的C3-C6环烷基，被卤素、氨基、羟基取代或未取代的C3-C6环烷基取代的亚甲基、C1-C4烷氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基氧基取代的亚甲基、C1-C4酰基取代的亚甲基、C1-C4酰胺取代的亚甲基、C1-C6烷基氨基取代的亚甲基、C3-C6环烷基氨基取代的亚甲基，芳基取代的亚甲基、杂芳基取代的亚甲基、叔丁氧羰基取代或未取代的C5-C6杂环基取代的亚甲基；所述的杂环基、杂芳基中，所含杂原子为1-3个选自N、O、S的杂原子；
当R1’和R1为相邻取代基时，R1’和R1可以与连接它们的五元环上的X、Y、Z原子形成被卤素、羟基、氨基取代或未取代的5-7元环，所述5-7元环含有0-3个选自N、O和S中的杂原子；
R2、R3、R4、R9各自独立地选自氢、卤素、被卤素取代或未取代的C1-C4直链或支链的烷基；
R5、R6、R7、R8取代基相同或不同，各自独立地选自氢，卤素，C1-C4直链或支链烃基，被卤素取代或未取代的C1-C4烷氧基，被卤素、氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4酰胺取代或未取代的苄氧基，氨基；当R5和R6与连接它们的碳原子形成5-7元环，该5-7元环可以无取代、被卤素取代、被C1-C6烷基取代、或被含有卤素原子的C1-C4烷基取代，所述5-7元环含有0至3个选自N、O和S中的杂原子；
通式(I)化合物中的手性碳原子的构型为R型或S型。
4.根据权利要求1所述的用途，其中，所述的通式(I)所示的化合物选自下列化合物之一：
Figure FDA0003062526790000041
Figure FDA0003062526790000051
Figure FDA0003062526790000061
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