WO2011127833A1 - 苯并杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2011127833A1
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phenyl
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acceptable salt
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朱大元
左建平
曲世津
段文虎
王桂凤
谭昌恒
何珮岚
姬飞虹
孙长海
姚小青
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中国科学院上海药物研究所
天津红日药业股份有限公司
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and relates to a novel class of non-nucleoside antiviral inhibitors, in particular to a class of benzoheterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof; the present invention also relates to such compounds or A process for the preparation of a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof and its use in the manufacture of a medicament for the prevention and/or treatment of viral infections, in particular hepatitis B virus (HBV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection.
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • HBV hepatitis virus infection
  • WHO World Health Organization
  • HBV and HCV type C
  • WHO World Health Organization
  • about 170 million people are HCV-positive, mostly concentrated in Europe and America.
  • HCV and HCV acute infections will become chronic, and 20% of them may develop into cirrhosis if they continue to be infected, and 1% to 5% of them will be converted to liver cancer.
  • the International Health Organization has listed hepatitis as the ninth leading cause of death in the world.
  • HBV infection is possible through safe and effective vaccination. But for those who have been infected, so far has not found a specific drug to quickly and directly remove the hepatitis B virus. Most hepatitis B treatments are the main treatment targets to control the prevention of further replication of the virus.
  • HCV The mutation rate of HCV is 1 million times faster than that of hepatitis B virus, making it difficult to develop vaccines for RV viruses such as HCV. Even if a hepatitis C virus vaccine is developed one day, new vaccines will be developed every year based on the emerging variant HCV. At the same time, because only chimpanzees are susceptible to it, it has been difficult to make breakthroughs in the research and evaluation of anti-HCV vaccines and drugs. To date, treatment for chronic HCV infection has been limited to antiviral routes using a combination of IFN-ct and ribavirin.
  • Non-nucleoside antiviral drugs may avoid drug resistance because of their potential special mechanism of action, opening up new fields and new ideas for antiviral drug research. It is an important new drug researcher to find potential anti-HBV target compounds from structurally diverse natural products and to carry out structural modification to develop new non-nucleoside antiviral drugs with strong specificity and little side effects. research direction.
  • Smelly tree (Ew ⁇ 'a/arge ⁇ ' Dode) is a genus of the genus Evodia, which has medicinal properties and has antitussive, cold-dissipating and analgesic functions. It is used for liver protection in Jiangxi. Modern pharmacological studies have shown that Evodia rugulosa has an effect on the elevation of SGPT in rats with acute liver damage induced by CC14. The active ingredient rich in alkaloids is characteristic of Evodia. Smelly tree contains chemical components such as quinoline alkaloids, tryptamine alkaloids, porphyrin alkaloids and limonoids such as triterpenoids and flavonoids.
  • Serotonin 5-HT, serotonin
  • Serotonin is a neurotransmitter and vasoactive substance widely distributed in the central nervous system and surrounding tissues. It is characterized by pain modulation, sensorimotor function, cardiovascular function, and breathing, sleep, appetite, etc. The aspect plays an important role.
  • tryptophan analogues is mainly focused on the ligands of 5-HT receptors in the field of psychiatric diseases. So far, the effects of tryptamine alkaloids against HBV, anti-HCV and the treatment of hepatitis B and C have not been reported. .
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of such a compound or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • a further object of the present invention is to provide a medicament for the prevention and/or treatment of viral infections, particularly hepatitis B virus (HBV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection, of such compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof. Use in.
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing and/or treating viral infections, particularly hepatitis B virus (HBV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection.
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • the invention provides a benzoheterocyclic compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • X is N or C
  • n l-10;
  • R4 and R5 are each independently H, R, -CH 2 R, -COR, -COCH(R")NH 2 or -S0 2 R; or R4, R 5 and N together form a 4-10 member saturated or unsaturated a ring, wherein the saturated or unsaturated ring optionally contains 0-4 heteroatoms selected from N, 0 and S;
  • R6 is 0 or no substitution
  • R, R' are the same or different 1 () straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 1Q straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 1Q cycloalkyl, phenyl or Substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl, furyl or substituted furyl, pyridyl or substituted pyridyl;
  • R" is a side chain of any one of the 20 natural L-amino acids.
  • the compound represented by the formula I may be an anthracene compound represented by the following formula II:
  • the compound represented by the formula I may be a tryptamine compound represented by the following formula m:
  • a halogen atom R, -CH 2 R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR, -NR ', -NHCOR, -OH, -OR, -OCOR, COOH or COOR, wherein R is dC 5 straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 5 straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 - C 6 cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl, furyl or substituted furyl, pyridyl or substituted pyridyl; Ri is preferably H, halogen atom, -OH, -OCH 3 , - OBn, -OAc, COOH or COOCH 3 , and is a single substituent, 5 positions in the phenyl ring;
  • R 2 is preferably H, -CH 3 , -OBn, -S0 2 Ph, , , ⁇ 0, -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 or
  • R4 and R5 are each independently H, R, -CH 2 R, -COR, wherein R is dC 5 straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 5 straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl, furyl or substituted furyl, pyridyl or substituted pyridyl, or F, R 5 and N - form a 4-10 member saturation or unsaturated ring, which saturated or unsaturated ring optionally comprising 0-4 heteroatoms selected from N, 0 and S heteroatoms in; R4 and R 5 are each independently preferably H, -CH 3, -CH2CH3 -CH2 - CH 2
  • Ri is H, a halogen atom, R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR, -NR ', -NHCOR, -NHCOCH(R")NH 2 , -NHS0 2 R, -OH, -OR, -OCOR, -OCOCH(R")NH 2 , OS0 2 R, COOH or COOR;
  • R, R' are the same or different 1 () straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 1Q straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 1Q cycloalkyl, phenyl or substituted Phenyl.
  • Ri is H, a halogen atom, R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR, -NR ', -NHCOR, -NHCOCH(R")NH 2 , -NHS0 2 R, -OH, -OR, -OCOR, -OCOCH(R")NH 2 , -OS0 2 R, COOH or COOR;
  • R, R' are the same or different 1 () straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 1Q straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 1Q cycloalkyl, phenyl or substituted Phenyl.
  • Ri is H, a halogen atom, R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR, -NR ', -NHCOR, -NHCOCH(R")NH 2 , -NHS0 2 R, -OH, -OR, -OCOR, -OCOCH(R")NH 2 , -OS0 2 R, COOH or COOR;
  • 1 7 is 11, a halogen atom, ROH, OH, OR, -CF 3 , -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR or -NR ';
  • R 7 is a single or a plurality of substituents, respectively 2, 3, 4, 5 or 6 of the phenyl ring;
  • R, R' are the same or different 1 () straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 1Q straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 1Q cycloalkyl, phenyl or substituted Phenyl.
  • the compound represented by VII represented by the general formula I:
  • Ri is H, a halogen atom, R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR, -NR ', -NHCOR, -NHCOCH(R")NH 2 , -NHS0 2 R, -OH, -OR, -OCOR, -OCOCH(R")NH 2 , -OS0 2 R, COOH or COOR;
  • R 7 is 11, a halogen atom, ROH, OH, OR, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -NHR or -NRR'; R 7 is a single or multiple substituents, respectively, at the 2-position of the substituted thiophene , 3, or 4;
  • R, R' are the same or different 1 () straight or branched saturated alkyl, C 2 -C 1Q straight or branched unsaturated alkenyl, C 3 -C 1Q cycloalkyl, phenyl or substituted Phenyl.
  • the compound represented by the formula I may also be a benzimidazole compound represented by the following formula VDI:
  • the compound represented by the formula I may be a compound represented by the following formula K:
  • R is independently H, a halogen atom, R, -CH 2 R, -N0 2 , -CN, -NH 2 , -OH, -OR , -OCOR, COOH or COOR; wherein R is dC 5 straight or branched saturated alkyl, c 2 -c 5 straight or branched unsaturated alkenyl, c 3 -c 6 cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl, furyl or substituted furyl, pyridyl or substituted pyridyl group; preferably H, a halogen atom, -OH, -OCH 3, -OBn, -OAc, -OCOR, COOH or COOR, and is a single substituent at the 5-position of the phenyl ring; R 3 is preferably H, -OH or pheny
  • R4 and R 5 are each independently H, R, -CH 2 R, -COR, wherein R is a straight-chain or dC 5 branched saturated alkyl, C 2 -C 5 straight or branched unsaturated alkenyl group, C 3- C 6 cycloalkyl, phenyl or substituted phenyl, thienyl or substituted thienyl, furyl or substituted furyl, pyridyl or substituted pyridyl, or F, R 5 and N form 4-10 a saturated or unsaturated ring, which saturated or unsaturated ring optionally comprising 0-4 heteroatoms selected from N, 0 and S in the hetero atoms; R4 and R 5 are each independently preferably H, -CH 3 , -CH2CH3 -CH2CH2CH CH(CH 3 ) 2 -CH2CH2CH2CH;
  • the DC in the formula and are each independently H; R4 and R 5 are each independently H, R, -CH 2 R, -COR, wherein R is dC 5 A linear or branched saturated alkyl group, a C 2 -C 5 linear or branched unsaturated alkenyl group, a C 3 -C 6 cycloalkyl group.
  • the compound represented by the general formula I may be any one of the following compounds:
  • the pharmaceutically acceptable salts of the benzoheterocyclic compounds in the present invention include compounds derived from inorganic or organic acids.
  • suitable acids include: hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, phosphate, nitrate, sulfate, hydrogen sulfate, persulfate, thiocyanate, hemisulfate, Formate, acetate, propionate, butyrate, pivalate, hexanoate, heptanoate, cyclopentanoate, 3-phenylpropionate, eleven acid salt, propane Acid salt, lauryl sulfate, adipate, benzoate, besylate, tosylate, 2-naphthalenesulfonate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 2-hydroxyl Ethyl sulfonate, glycolate, glycerol phosphate, aspartate, alginate, citrate, camphorate,
  • the present invention provides a process for the preparation of a tryptamine alkaloid derivative represented by the formula m or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, which is directly extracted from a plant.
  • a tryptamine alkaloid derivative represented by the formula m or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof which is directly extracted from a plant.
  • the anti-viral inhibitor tryptamine alkaloids provided by the present invention are originally extracted from the roots and stems of the Ew3 ⁇ 4 a Dode plant of the genus Eucalyptus in Jiangxi province.
  • the method for extracting plants comprises the following steps: roots and stems of the stinky tree roots of Jiangxi Province are extracted three times by percolation at room temperature with 95% ethanol, and the extracts are combined and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract, and the ethanol extract is suspended with water and sequentially used.
  • the benzoheterocyclic alkaloid is an organic heterocyclic small molecule, has a simple structure, is easy to synthesize, and has a low content in plants. Therefore, the present invention adopts the following synthetic route to prepare a compound represented by the formula I or A pharmaceutically acceptable salt or hydrate.
  • Benzocycloheterocyclic starting materials are either commercially available or prepared by methods well known to those of ordinary skill in the art of organic chemistry. All of the final compounds of the present invention are represented by the following schematic
  • Reagents and conditions (a) NaOMe, MeOH, RCHO, NaCNBH 3 , AcOH, room temperature, 2-16 h; (b) MCPBA, CHC1 3 , 0 °C, 5 min; or H 2 0 2 , CH 3 CH 2 OH, room temperature, 0.5 h; (c) NaH, DMF, 0 °C to room temperature, 30 min, RX, RCOCl, RS0 2 C1, 0 ° ⁇ to room temperature, 3 11; wherein X represents halogen;
  • Reagents and conditions (a) MeOH, isovaleraldehyde, NaCNBH 3 , AcOH, 0 ° C, 0.5 h; (b) RCHO (excess), room temperature, 8 h;
  • Reagents and reaction conditions (a) anhydrous DMF, NaH (60%), 0 °C, 30 min, N,N-di-R-chloroethylamine hydrochloride, KI, 80 °C, 3 h; ) MCPBA (50%), CHC1 3 , 0 °C, 5 min;
  • Reagents and reaction conditions (a) anhydrous DMF, NaH (60%), 0 °C, 30 min, chloroethylamine hydrochloride, KI, 80 °C, 3 h; (b) NaOMe, MeOH, RCHO ( Corresponding aldehyde), NaCNBH 3 , AcOH, room temperature, 2 h; (c) MCPBA, CHCI3, 0 °C, 5 min; or H 2 0 2 , EtOH, 60 ° C, 30 min;
  • Reagents and reaction conditions (a) Inorganic or organic acid such as HCl or H 3 P0 4 , acetone or isopropanol or methanol or ethanol solvent, room temperature, 30 min.
  • R, Ri R 3 , R4 and R 5 are as defined in the above formula I.
  • the above reaction is carried out in the following solvents: N,N-dimethylformamide (DMF), acetonitrile (CH 3 CN), methanol (MeOH), ethanol (EtOH), chloroform (CHC1 3 ), acetone (Acetone), A mixed solvent of propanol (i-PrOH), water (H 2 0) or the above solvent.
  • the reaction also requires the addition of an activator such as NaH, K 2 CO 3 , HOAc.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to room temperature depending on the reaction of the specific compound.
  • the reaction time depends on the specific reactants. TLC is typically used to track the extent to which the reaction is completed.
  • the post-treatment methods generally employed after the completion of the reaction include concentration of the reaction solution to remove the solvent, extraction, column chromatography separation, and the like. The final product was tested by NMR.
  • the present invention provides a use of a tryptamine alkaloid derivative or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a viral infection, more specifically The use in the preparation of a medicament for preventing and/or treating hepatitis B virus (HBV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection.
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing and/or treating a viral infection, and more particularly, for preventing and/or treating hepatitis B virus infection and hepatitis C virus (HCV) infection.
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a benzoheterocyclic compound of the formula I or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the pharmaceutically acceptable adjuvant refers to any diluent or the like which can be used in the pharmaceutical field, and specifically includes: a binder for an oral preparation, a lubricant, a disintegrator, a solubilizer, a diluent, a stabilizer, a suspending agent , non-pigment, car odor, etc.; preservatives, cosolvents, stabilizers, etc. for injectable preparations; bases, diluents, lubricant preservatives, etc. for topical preparations.
  • the compounds of the present invention can be used in combination with other active ingredients as long as they do not cause other adverse effects such as allergic reactions and the like.
  • the pharmaceutical combination of the present invention may be formulated into several dosage forms: for example, an oral preparation (such as a tablet, a capsule, a solution or a suspension); an injectable preparation (such as an injectable solution, suspension or powder injection); Formulation (eg ointment or solution).
  • an oral preparation such as a tablet, a capsule, a solution or a suspension
  • an injectable preparation such as an injectable solution, suspension or powder injection
  • Formulation eg ointment or solution.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically), and if certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric coated tablets.
  • the present invention provides a novel class of non-nucleoside organic heterocyclic small molecule antiviral inhibitors, in particular benzoheterocyclic compounds or pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof, which are effective for inhibiting HBV DNA, HCV RA Replication, which can be used to make drugs for the prevention and/or treatment of viral infections, especially hepatitis B virus (HBV) infection and hepatitis C virus (HCV) infection, and has the cytotoxicity to overcome the existing nucleoside drugs, long-term drug production
  • HBV hepatitis B virus
  • HCV hepatitis C virus
  • the benzoheterocyclic alkaloid compound of the present invention has a simple structure and is easy to prepare in large quantities.
  • the obtained compound was analyzed for 1H NMR spectrum by a Bruck AM-300 nuclear magnetic resonance spectrometer, and the reagents used were either analytically pure or chemically pure.
  • Example 1 Plant extracting tryptamine alkaloids The roots and stems (20 kg) of the genus S. sinensis in Jiangxi Republic were extracted three times with 95% ethanol at room temperature. The extracts were combined and concentrated under reduced pressure to obtain an ethanol extract. The ethanol extract was suspended with water (3) After L), it is extracted with petroleum ether, chloroform, ethyl acetate and n-butanol (3 1 ⁇ 3 each); 78 g of n-butanol is extracted, acidified with 2% hydrochloric acid, and the precipitate is removed by filtration, and the aqueous layer is concentrated with concentrated aqueous ammonia.
  • Reagents and conditions (a) NaOMe, MeOH, formaldehyde solution (38%), NaCNBH 3, AcOH, room temperature, 2h; (b) MCPBA ( 50%), CHCI3, 0 ° C, 5min.
  • Reagents and conditions (a) MeOH, isovaleraldehyde, NaCNBH 3 , AcOH, 0 ° C, 0.5 h; (b) Formaldehyde solution (38%) (excess), room temperature, 8 h.
  • step (b) The reaction solution of the above step (a) was left untreated, stirring was continued at room temperature, 0.06 ml of a 38% aqueous formaldehyde solution (0.75 mmol) was added, and stirring was continued for 1.5 h (TLC detection reaction progress), after completion of the reaction, at 45 The solvent was removed under reduced pressure at EtOAc (3 mL), EtOAc (EtOAc)EtOAc.
  • EtOAc EtOAc
  • the appropriate aldehyde was selected in the step (b) to synthesize QH-95, QH-96 QH-97 QH-98 QH-99 QH-100, respectively.
  • Reagents and conditions (a) DMF, K2CO3, BnBr, 0 °C, 1 h.
  • QH-120 was synthesized by using dimethyl sulfonate.
  • QH-121 was synthesized by using acetic anhydride.
  • Reagents and reaction conditions (a) DMF, sodium hydride (NaH, 60%), 0 °C, 1 h, benzenesulfonyl chloride.
  • QH56-7 was synthesized by using dimethyl sulfonate.
  • Reagents and reaction conditions (a) anhydrous DMF, NaH (60%), 0 ° C, 30 min, N,N-dimethylchloroethylamine hydrochloride, KI, 80 ° C, 3 h; MCPBA (50%), CHC1 3 , 0 °C, 5 min.
  • Reagents and reaction conditions (a) anhydrous DMF, NaH (60%), 0 °C, 30 min, chloroethylamine hydrochloride, KI, 80 °C, 3 h; (b) NaOMe, MeOH, RCHO ( The corresponding aldehyde), NaCNBH 3 , AcOH, room temperature, 2 h; (c) MCPBA, CHCI3, 0 °C, 5 min or H 2 0 2 , EtOH, 60 ° C, 30 min.
  • Benzimidazole 118 mg (1 mmol) was dissolved in 10 ml of acetonitrile, 144 mg of sodium hydroxide (3.6 mmol) was added, stirred at room temperature for 30 min, then 198 mg of 1-(2-chloroethyl)azide salt was added.
  • the acid salt (1.08 mmol) and 30 mg of tetrabutyl hydrogen sulfate were heated under reflux for 20 h. After the reaction was completed, the mixture was cooled to room temperature, and the precipitate was filtered. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (yield: 9:1) to give the compound QH-131 (181 mg, yield 81.5%).
  • QH-132 (172 mg, yield 76.8%) was synthesized by a method similar to the preparation of compound QH-131, using benzimidazole as a starting material and 1-(2-chloroethyl)morpholine hydrochloride.
  • hydrochlorides QH-109 HC1 and QH-91 of compound QH-109 and QH-91 H 3 P0 4 and QH-109 H 3 P0 4 of QH-109 were respectively synthesized according to the preparation method of compound QH-91HC1. .
  • Sample compounds were screened for anti-hepatitis B virus (HBV) activity.
  • the test includes: In the virus-cell level assay, the cytotoxicity of the sample compound, the secretion of the hepatitis B virus HBsAg and HBeAg antigen, and the effect of viral nucleic acid (DNA) replication levels are examined.
  • the test principle :
  • Hepatitis B virus (HBV) transgenic human hepatoma cell HepG2.2.15 cell line stably secretes mature hepatitis B virus Dane particles (containing antigen and DNA) in culture supernatant during culture.
  • antiviral drugs the amount of viral DNA secreted by the cells into the culture supernatant was measured.
  • the antiviral activity of the sample drug can be observed; and the cytotoxicity of the sample drug is detected by MTT assay.
  • Function calculate the concentration required for 50% cytotoxic death of the sample drug (CC 5Q ); Quantitative PCR is used to detect the concentration (IC 50 ) required for the sample drug to inhibit 50% of viral DNA replication.
  • test sample
  • HepG2.2.15 cells preserved in the immunopharmacology room
  • a concentration of 5 ⁇ 10 4 cells/ml were seeded in a 96-well plate at a dose of 100 ⁇ M per well (medium MEM + 10% FBS), containing 5 Incubate overnight in a 37 °C cell incubator with % C0 2 , and add MEM + 10% FBS medium and 50 ⁇ l each of the different concentrations of the drug after 24 hours.
  • the culture medium and the same concentration of the sample drug (50 ⁇ l) were exchanged, and the cell culture supernatant was collected on the eighth day, and centrifuged at 4000 rpm, 4 ° C for 5 minutes, and the supernatant was collected for testing.
  • the number of HBV-DNA copies in the supernatant of the number/control sample) and then using the software for calculating IC 5Q , the half-inhibition rate of the sample drug is calculated to obtain the IC 5Q value, and for the sample that cannot be calculated for the IC 5Q value, 1 is given. And give the corresponding concentration values.
  • the PCR primers used for the test are:
  • the PCR probe used for the test is:
  • CC 50 is the effect of sample drug on the growth of HepG2.2.15 cells, half the 50% lethal concentration.
  • the IC 50 is the concentration at which the inhibition of DNA copies by the sample is half 50%.
  • NC is uncalculated and NA is inactive. "-" cannot be calculated for the corresponding SI value.
  • Lamivudine is a positive control. According to the above results, a plurality of test samples have a relatively obvious activity of inhibiting HBV replication in vitro, and can significantly inhibit HBV-DNA replication in HBV transgenic human hepatoma cell HepG2.2.15 cell line, and individual compounds are in the cell HBV-DNA. - The inhibitory activity of DNA is comparable to that of lamivudine. Therefore, the benzoheterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof can be used for the preparation of a medicament for preventing and/or treating hepatitis B virus infection.
  • HCV Anti-hepatitis C virus
  • Huh7.5.1 cells were infected with HCV virus (J399E) inserted with enhanced green fluorescent protein (EGFP) to measure the anti-HCV activity of the compound.
  • EGFP enhanced green fluorescent protein
  • the change of green fluorescence was detected by a microplate reader, and the cytotoxicity was determined by MTT method to determine its effect on HCV replication activity.
  • the HCV virus inserted with green fluorescent protein (EGFP), J399EM, can infect Huh7.5.1 cells and replicate expression in cells. Under the intervention of antiviral drugs, the expression of EGFP in the cells was detected by a microplate reader. According to the content of the untreated control group, the antiviral activity of the sample drug can be observed, and the IC 5Q can be obtained . Toxicity, the concentration required to cause 50% cytotoxic death by the sample drug (CC 50 ) was measured using the MTT assay.
  • EGFP green fluorescent protein
  • test sample
  • the drug concentration of the samples required for the temporary formulation test was made at 6 dilutions for each sample drug, and the antiviral drugs IFN and ribavirin were used as positive control drugs for the test.
  • Huh7.5.1 cells (10% FBS, DMEM) were added to a 96-well plate (Costar 3904) at a concentration of 10 5 /ml, ⁇ per well;
  • the benzoheterocyclic compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof can be used for the preparation of a medicament for preventing and/or treating hepatitis C virus infection.

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Description

苯并杂环类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属药物化学领域， 涉及一类新型的非核苷类抗病毒抑制剂， 具体涉及一类苯并 杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物； 本发明还涉及该类化合物或其药学上可接 受的盐或水合物的制备方法以及其在制备预防和 /或治疗病毒性感染， 特别是乙肝病毒 (HBV)感染和丙肝病毒 (HCV)感染的药物中的用途。
背景技术
病毒感染可引起多种疾病， 严重危害人类的健康和生命， 其中肝炎病毒感染是当今国 际公认的治疗学难题。 在肝炎病毒中的乙型 (HBV)、 丙型 (HCV)是最严重的。 据世界卫生 组织 (WHO)统计全球约有 20亿人被 HBV感染过， 多集中在经济相对落后的亚洲和非洲地 区，约有 1.7亿人血清呈 HCV阳性，多集中在欧美地区。且 HBV、 HCV急性感染后有 80% 以上会转为慢性， 其中 20%若持续感染有可能发展成肝硬化， 其中的 1%〜5%转为肝癌。 国际卫生组织已把肝炎列为世界第九大死因。
通过安全和有效的接种疫苗， 预防 HBV感染是可能的。 但对于那些已受到感染的人， 到目前为止还没有找到一种特效药能迅速、 直接清除乙肝病毒。 大多数的乙肝治疗药物是 以控制防止病毒进一步复制繁殖为主要的治疗目标。 国内外医学界所公认的有确切疗效的 核苷类抗 HBV药物， 如拉米夫定等虽然在抑制病毒复制上卓有成效， 但长期使用存在耐 药突变等问题， 而免疫调节剂 (X-干扰素等也只能在某种程度上获得治疗效果， 对大多数病 人达不到治愈的目的。
HCV的变异速度比乙肝病毒快 100万倍， 使得 HCV等 R A病毒的疫苗研制很难。 即使 某天研制出丙肝病毒疫苗， 每年还是要根据新出现的变异 HCV不断研制新的疫苗。 同时， 由于仅有黑猩猩对其易感，使得抗 HCV疫苗、药物的研究和评价一直难以取得突破性进展。 迄今为止， 对 HCV慢性感染的治疗仅局限于采用 IFN-ct和利巴韦林联合用药的抗病毒途径。
由于 IFN-ct的低应答率和副作用、 核苷类药物长期用药产生耐药性病毒株和停药后的 "反跳"， 限制了它们的应用。 因此， 探索与开发高效低毒的抗 HBV、 HCV药物已成为当 前亟待解决的问题。
非核苷类抗病毒药物因为其潜在的特殊作用机制， 可能避免耐药性的发生， 为抗病毒 药物研究开辟了新领域、 新思路。 从结构多样化的天然产物中寻找抗 HBV潜在有效的目标 化合物， 并进行结构修饰， 开发特异性强、 毒副作用小的具有临床疗效的新型非核苷类抗 病毒药物是新药研究工作者的一个重要研究方向。
臭辣树 (Ew^'a/arge^' Dode)是芸香科吴茱萸属植物，果实可供药用，具有止咳、散寒、 止痛功能， 在江西民间用于保肝治疗。 现代药理学研究证明， 吴茱萸属植物具有对抗 CC14 诱发的急性肝损害大鼠 SGPT升高的作用。 富含生物碱类有效成分是吴茱萸属植物的特征。 臭辣树含有喹啉类生物碱、 色胺类生物碱、 咔伯啉类生物碱和柠檬苦素类降三萜、 黄酮等 化学成分。 经药理研究证明其中色胺类生物碱是该药材的抗 HBV活性的药效物质基础。 5-羟色胺 (5-HT， serotonin)作为一种神经递质和血管活性物质，广泛分布于中枢神经系统和 周围组织中， 在痛觉调制、 感觉运动、 心血管功能以及呼吸、 睡眠、 食欲等多方面发挥重 要作用。 目前对色胺类似物的研究主要作为 5-HT受体的配体集中在精神疾病领域， 至今尚 未见色胺类生物碱单体对抗 HBV、 抗 HCV的作用及用于治疗乙肝、 丙肝的报导。
发明内容
本发明的目的在于提供一类苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明的另一目的在于提供制备该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的方法。 本发明的再一目的在于提供该类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备预防 和 /或治疗病毒性感染，特别是乙肝病毒 (HBV)感染和丙肝病毒 (HCV)感染的药物中的用途。
本发明的又一目的在于提供一种预防和 /或治疗病毒性感染， 特别是乙肝病毒 (HBV)感 染和丙肝病毒 (HCV) 感染的药物组合物。
在本发明的第一个方面， 本发明提供了如通式 I所示的苯并杂环类化合物或其药学上 可接受的盐或水合物：
Figure imgf000004_0001
通式 I
X为 N或 C;
n=l-10;
和 分别独立地表示11、 卤素原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR; 分别是单个或多个取代基， 分别在苯环的 4位、 5位、 6位或 7位；
为11、 R、 -CH2R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '或 -CH2CH2N(0) R ';
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR、 -COCH(R")NH2或 -S02R; 或 R4、 R5和 N 一起形成 4-10元饱和或不饱和环， 其中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂 原子；
R6为 0或无取代；
其中， R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯 基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或取代呋喃基、 吡啶 基或取代吡啶基；
R"为 20 种天然 L-氨基酸中的任一种氨基酸的侧链。
在本发明中， 所述由通式 I表示的化合物可以为由如下通式 II表示的吲哚类化合物：
Figure imgf000005_0001
通式 II
在本发明的优选实施方案中， 所述由通式 I表示的化合物可以为由如下通式 m表示的 色胺类化合物:
Figure imgf000005_0002
通式 m
在本发明的进一步优选实施方案中， 在上述通式 m中： 和 分别独立地为 H、 卤素 原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -OH、 -OR、 -OCOR、 COOH或 COOR， 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链或支链不饱和烯基、 C3-C6 环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或取代呋喃基、 吡啶基或取代吡 啶基； Ri优选为 H、 卤素原子、 -OH、 -OCH3、 -OBn、 -OAc、 COOH或 COOCH3， 并且 为单个取代基， 在苯环 5位； R3优选为 H;
为11、 R、 -CH2R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '或 -CH2CH2N(0) R '， 其中 R和 R' 为相同或不同的 d-c5直链或支链饱和烷基、 c2-c5直链或支链不饱和烯基、 c3-c6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩 呋喃基 喃基、 吡啶基或取代吡啶基； R2 优选为 H、 -CH3、 -OBn、 -S02Ph、
Figure imgf000005_0003
、 、^0、 -CH2CH2N(CH3)2或
-CH2CH2N(0)(CH3)2;
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR, 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5 直链或支链不饱和烯基、 C3-C6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或 取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基， 或者 F 、 R5和 N—起形成 4-10元饱和或不饱和环， 其 中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂原子； R4和 R5分别独立地优选为 H、 -CH3、 -CH2CH3 -CH2 -CH2
CH2CH(CH3)2、
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000005_0005
另外， 所述由通式 I表示的化 通式 IV表示的化合物:
Figure imgf000006_0001
通式 IV
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
而且， 所述由通式 I表示的 V表示的化合物：
Figure imgf000006_0002
通式 V
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
而且， 所述由通式 I表示的 VI表示的化合物：
Figure imgf000006_0003
通式 VI
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
1 7为11、 卤素原子、 ROH、 OH、 OR、 -CF3、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR或 -NR '; R7 分别是单个或多个取代基， 分别在取代苯环的 2位、 3位、 4位、 5位或 6位；
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。 而且， 所述由通式 I表示的 VII表示的化合物:
Figure imgf000007_0001
通式 νπ
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
1 7为11、 卤素原子、 ROH、 OH、 OR、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR或 -NRR'; R7分别是 单个或多个取代基， 分别在取代噻吩的 2位、 3位、 或 4位；
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
在本发明的优选实施方案中， 所述由通式 I表示的化合物也可以为由如下通式 VDI表示 的苯并咪唑类化合物：
Figure imgf000007_0002
通式 VDI 。
在本发明的优选实施方案中， 所述由通式 I表示的化合物可以为由如下通式 K表示的 化合物：
Figure imgf000007_0003
通式 K
在本发明的进一步优选实施方案中， 在上述通式 K中： 和 分别独立地为 H、 卤素 原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -OH、 -OR、 -OCOR、 COOH或 COOR; ， 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 c2-c5直链或支链不饱和烯基、 c3-c6环烷基、苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基； 优选为 H、 卤素原 子、 -OH、 -OCH3、 -OBn 、 -OAc、 -OCOR、 COOH或 COOR, 并且 为单个取代基， 在苯 环 5位； R3优选为 H、 -OH或苯基；
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR, 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5 直链或支链不饱和烯基、 C3-C6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或 取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基， 或者 F 、 R5和 N—起形成 4-10元饱和或不饱和环， 其 中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂原子； R4和 R5分别独立地优选为 H、 -CH3、 -CH2CH3 -CH2CH2CH CH(CH3)2 -CH2CH2CH2CH
Figure imgf000008_0001
在本发明的更进一步优选实施方案中， 在上述通式 DC中： 和 分别独立地为 H; R4 和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR, 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链 或支链不饱和烯基、 C3-C6环烷基。
更具而言， 所述由通式 I表示的化合物可以为如下化合物中的任意一种：
Figure imgf000008_0002
QH-9 QH-10 QH-11
Figure imgf000008_0003
QH-15 QH-16 QH-17
Figure imgf000009_0001
S0 εεόSHΗ—
80 ε8。 SHΗ—-
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Figure imgf000010_0003
Q86H-
Figure imgf000011_0001
QH-131 QH-132
本发明中苯并杂环类化合物的药学上可接受的盐包括和无机酸或有机酸衍生的化合 物。 与合适的酸成盐的例子包括： 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸 盐、 硫酸氢盐、 过硫酸盐、 硫氰酸盐、 半硫酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁酸盐、 新 戊酸盐、 己酸盐、 庚酸盐、 环戊丙酸盐、 3-苯基丙酸盐、 十一酸盐、 丙二酸盐、 十二烷基 硫酸盐、 己二酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸 盐、 2-羟基乙磺酸盐、 羟乙酸盐、 甘油磷酸盐、 大门冬氨酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑 酸盐、 樟脑磺酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 二葡糖酸盐、 葡萄庚糖酸盐、 乳酸盐、 马来 酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酯酸盐、 苦味酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 草酸 盐、 酒石酸盐。 在本发明的第二个方面， 本发明提供了制备通式 m表示的色胺类生物碱衍生物或其药 学上可接受的盐或水合物的方法， 该方法分为从植物中直接提取的方法和化学合成的方法 两大类， 本发明提供的抗病毒抑制剂色胺类生物碱最初是从江西产芸香科吴茱萸属植物臭 辣树 (Ew¾ a Dode)根、 茎中提取分离得到的， 其中植物提取方法包括如下步骤： 江西产臭辣树根、茎经 95 %乙醇室温渗漉提取三次， 提取液合并后减压浓縮后得乙醇 浸膏， 把乙醇浸膏用水混悬后依次用石油醚、 氯仿、 乙酸乙酯和正丁醇萃取； 正丁醇萃取 部分用酸提碱沉方法提取总生物碱； 经正相硅胶柱层析 (CHC13-CH30H 梯度洗脱)， 再经 MCI树脂柱层析 (CH3OH-H20洗脱)， Sephadex LH-20 (CH3OH-H20洗脱)及反相 RP-18柱 层析 (CH3OH-H20洗脱)， 得目标化合物。
苯并杂环类生物碱为有机杂环小分子， 结构简单、 易于合成制备， 且其在植物中的含 量不高， 所以本发明又采用了以下合成路线制备通式 I所表示的化合物或其药学上可接受 的盐或水合物。 苯并杂环原料可商购或通过有机化学领域普通技术人员熟知的方法制备。 本发明的全部最终化合物都是通过以下示意图
目标产物的合成制备：
Figure imgf000012_0001
试剂和条件： (a) NaOMe, MeOH, RCHO, NaCNBH3， AcOH, 室温， 2-16 h; (b) MCPBA, CHC13， 0 °C， 5 min; 或 H202， CH3CH2OH， 室温， 0.5 h; (c) NaH, DMF， 0 °C至室温， 30 min, RX、 RCOCl、 RS02C1， 0 °〇至室温，3 11； 其中 X表示卤素；
Figure imgf000012_0002
试剂和条件： （a) MeOH， 异戊醛， NaCNBH3， AcOH, 0°C， 0.5 h; (b) RCHO (过量)， 室 温, 8 h;
或化学反应式
H
Figure imgf000012_0003
试剂和条件： （a) DMF， K2CO3, RX、 RCOCl、 RS02C1， 0°C， 1 h; 其中 X表示卤素， R8 : R、 RCO、 RS02;
或化学反应式
Figure imgf000013_0001
试剂和条件： （a) CHCl3， H K2CO3, 酰氯， 0 °C， 1 h;
Figure imgf000013_0002
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0 °C， 30 min, N，N-二 R基氯乙胺盐酸盐， KI, 80 °C， 3 h; (b) MCPBA (50%), CHC13， 0 °C， 5 min;
或化学反应式
Figure imgf000013_0003
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0 °C， 30 min, 氯乙胺盐酸盐， KI， 80 °C， 3 h; (b) NaOMe, MeOH, RCHO (相应的醛)， NaCNBH3， AcOH, 室温， 2 h; (c) MCPBA, CHCI3, 0 °C， 5 min; 或 H202， EtOH, 60 °C， 30 min;
或根据化学反应
Figure imgf000013_0004
试剂及反应条件： （a) l-(2-氯乙基)氮杂环己烷盐酸盐， NaOH， （C4H9)4N'HS04， CH3CN， 回流， 20ho
或根据化学反应式
Figure imgf000013_0005
试剂及反应条件： （a) HCl或 H3P04等无机酸或有机酸， 丙酮或异丙醇或甲醇或乙醇溶剂， 室温， 30 min。
其中， R、 Ri R3、 R4、 R5如上述通式 I中所定义。
以上反应在如下溶剂中进行： N，N-二甲基甲酰胺 (DMF)、乙腈 (CH3CN)、甲醇 (MeOH)、 乙醇 (EtOH)、 氯仿 (CHC13)、 丙酮 (Acetone)、 异丙醇 (i-PrOH)、 水 (H20)或上述溶剂的混合溶 剂。 反应还需要加入 NaH、 K2C03、 HOAc等活化剂。 根据具体化合物的反应情况， 反应 温度一般为 0°C至室温。 反应时间根据具体反应物而定。 通常用 TLC来跟踪测定反应的完 成程度。 反应完毕后一般采用的后处理方法包括浓縮反应液除尽溶剂、 萃取、 柱层析分离 等。 最终产物用 NMR来检测证明。
在本发明的第三个方面， 本发明提供了色胺类生物碱衍生物或其药学上可接受的盐或 水合物在制备预防和 /或治疗病毒性感染的药物中的用途， 更具体而言， 在制备预防和 /或 治疗乙肝病毒 (HBV)感染和丙肝病毒 (HCV)感染的药物中的用途。
在本发明的第四个方面， 本发明提供了一种预防和 /或治疗病毒性感染的药物组合物， 更具体而言， 为预防和 /或治疗乙肝病毒感染和丙肝病毒 (HCV)感染的药物组合物， 其包含 治疗有效量的如通式 I所示的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性 成分， 以及药学上可接受的辅助剂。 所述药学上可接受的辅助剂是指任何可用于药学领域 的稀释剂等， 具体包括： 口服制剂用的粘合剂、 润滑剂、 崩解剂、 助溶剂、 稀释剂、 稳定 剂、 悬浮剂、 无色素、 轿味剂等； 可注射制剂用的防腐剂、 助溶剂、 稳定剂等； 局部用药 制剂用的基质、稀释剂、润滑剂防腐剂等。本发明的化合物可以与其他活性成分组合使用， 只要它们不产生其他不利的作用， 例如过敏反应等。 本发明的药物组合可配制成若干种剂 型： 例如口服剂 (如片剂、 胶囊剂、 溶液或混悬液)； 可注射的制剂 (如可注射的溶液、 混悬 液或粉针剂)； 局部制剂 (例如软膏或溶液)。 药物制剂可以经口服或胃肠外方式 (如静脉内、 皮下、 腹膜内或局部)给药， 如果某些药物在胃部条件下是不稳定的可将其制成肠衣片剂。
有益效果
本发明提供了一类新型的非核苷类有机杂环小分子抗病毒抑制剂， 具体为苯并杂环类 化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其能有效抑制 HBV DNA、 HCV R A复制， 可 用于制成预防和 /或治疗病毒性感染， 特别是乙肝病毒 (HBV)感染和丙肝病毒 (HCV)感染的 药物， 且具有克服现有核苷类药物存在的细胞毒性、 长期用药产生的抗药性病毒变异株的 出现以及需要结构不相关的不同药物来对抗等缺陷的潜力。 本发明的苯并杂环类生物碱化 合物结构简单， 易于大量制备。
具体实 式
下面结合具体实施例对本发明作进一步描述。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不限制本发明的范围。
制备实施例
所得化合物以 Bruck AM-300核磁共振仪测定其 1H NMR谱， 所用试剂均为分析纯或 化学纯。
实施例 1 植物提取色胺类生物碱 江西芸香科吴茱萸属植物臭辣树的根、 茎 (20 kg)用 95%乙醇室温渗漉提取三次， 提取 液合并后减压浓縮后得乙醇浸膏， 把乙醇浸膏用水混悬 (3 L)后依次用石油醚、 氯仿、 乙酸 乙酯和正丁醇萃取 (各 3 1X3); 正丁醇萃取部分 78 g， 用 2%盐酸酸化， 过滤除去沉淀物， 酸水层再用浓氨水碱化， 调节 pH约为 8〜9， 再用正丁醇萃取至正丁醇层无生物碱反应， 得总生物碱 6.7 g;硅胶拌样，经正相硅胶柱层析梯度洗脱 (CHCl3-MeOH 50:1, 20:1, 12:1, 8:1 5:1， 3:1, 1 :1, 0:1)， 得到 I-VIII 8个流份； 流份 IV(950 mg)经正相硅胶柱层析 (CHCl3-MeOH 8:1) 得到四个流份 IV-1-IV-4;进一步纯化 IV-2流份 (210 mg):经硅胶柱层析 (CHCl3-MeOH 8:1) 得化合物 QH-11 (70 mg); 进一步纯化 IV-4 流份 (105 mg): 经反相 RP-18 柱层析 (H20-MeOH 3:1)得化合物 QH-12 (45 mg); 流份 V(430 mg) 经正相硅胶柱层析 (CHC13 -MeOH, 5:1)得化合物 QH-1(56 mg); 流份 VII (510 mg) 经 MCI树脂柱层析 (CH3OH-H20， 2:1) 除去色素和大极性成分， 再经 Sephadex LH-20柱层析 (CH3OH— ¾0， 1 :1) 得化合物 QH-2 (54 mg), 所得各化合物的 1H NMR谱如表 1中所示。
表 1
Figure imgf000015_0002
实施例 2 5-羟基 -N12-氧化 -N，N-二甲基色胺
Figure imgf000015_0001
试剂和条件： (a) NaOMe, MeOH,甲醛溶液 (38%)， NaCNBH3， AcOH,室温， 2h; (b) MCPBA (50%), CHCI3, 0°C， 5min。
具体试验操作：
(a)氩气环境下， 将 200 mg 5-羟基色胺盐酸盐 (0.94 mmol)溶解在 10 ml无水甲醇中， 冰 浴冷却， 搅拌下加入新制甲醇钠 (20 mg Na溶解在 1 ml无水甲醇中)调 pH = 8〜9， 接着加 入 0.22 ml醋酸 (3.76 mmol)调节 pH5-6， 再加入 102 mg氰基硼氢化钠 (1.88 mmol), 最后滴 加 38%甲醛水溶液 0.18 ml (2.26 mmol), 反应温度升至室温， 继续搅拌 2 h (TLC检测反应 进程)，反应完全后，滴加 2 mol/L的 Na2C03溶液调 pH约 8-9终止反应，过滤，滤液 (13 ml) 在 45°C下减压浓縮， 加入冰水 (25 ml)稀释， 正丁醇 (30 ml x 2)萃取， 合并正丁醇萃取液， 浓縮除尽溶剂。 以水： 甲醇 (体积比 4:1)RP-18柱层析分离得到化合物 QH-l (164 mg， 产率 85%) o
按照类似于化合物 QH-1的制备方法， 以 5-羟基色胺盐酸盐为原料， 选择合适的醛， 分别合成 QH-3、 QH-5 QH-83 QH-85 QH-87 QH-89 QH-9K QH-93。
按照类似于化合物 QH-1的制备方法， 以色胺盐酸盐为原料， 选择合适的醛， 分别合 成 QH-11、 QH-13 QH-15 QH-17 QH-19 QH-2K QH-23 、 QH-25 QH-27 QH-29 QH-3K QH-33 QH-105 QH-106 QH-107 QH-108 QH-109 QH-110 QH-147
QH-149一 QH-155。 后处理中萃取有机溶剂为氯仿。
表 2
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000017_0001
编号 化合物结构式 1H NMR (300MHz)¾ g
(CDCI3) δ 7.50 (br.s, 1H)， 7.12 (d, 1H)， 6.94 (d, 1H)， 6.86
QH-33 (dd, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.56-6.59
(m, 4H)， 3.57 (s， 4H)， 2.64 (m， 2H), 2.51 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.91 (br.s, 1H)， 7.42 (d， 2H), 7.33 (d, 2H), 7.17 (t，
QH-105 1H), 7.06 (t， 1H)， 6.92 (d， 2H), 6.90 (s， 1H)， 6.72-6.80 (m，
4H)， 5.94 (s， 4H)， 3.58 (s， 4H)， 2.96 (m， 2H), 2.78 (m， 2H).
°¾ 。
(CDCI3) δ 7.95 (br.s, 1H), 7.52 (d， 2H), 7.31 (d， 2H), 7.27 (d，
QH-106 2H), 7.17 (t， 2H), 7.06 (t， 1H)， 6.91 (s, 1H)， 6.72-6.81 (m，
4H)， 3.81 (s, 4H)， 3.78 (s, 6H),3.71 (s, 6H).
(CDCI3) δ 9.08 (br.s, 1H)， 7.43 (d, 2H), 7.14 (t， 1H)，
QH-107 6.98-7.02重叠 (m, 4H), 6.92 (t, 1H), 6.26 (s, 2H), 4.26 (s,
4H)， 3.85 (m， 12H), 3.50 (br.s, 8H)， 3.06 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.99 (br.s, 1H), 7.42 (d， 2H), 7.28 (d， 2H), 7.15 (d， 2H), 7.13 (t， 1H), 7.02 (t， 1H), 6.92 (s， 1H), 6.62 (d， 2H), 4.26
QH-108
(s, 4H)， 3.85 (br.s, 18H), 3.69 (br.s, 4H)， 3.01 (m， 2H), 2.80 (m， 2H).
(CDCI3) δ 8.16 (br.s, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.61 (d, 2H),
QH-109 7.26-7.42重叠（m， 4H)， 7.15 (t， 1H), 6.98 (m， 2H), 3.75 (s，
4H)， 2.99 (m， 2H), 2.85 (m， 2H).
(CD3OD) δ 7.87 (br.s, 1H), 7.47 (d， 2H), 7.29 (d， 2H), 7.05 (t，
QH-110 1H), 6.70 (s, 1H)， 6.94 (t， 1H)， 6.27 (m， 4H)， 4.50 (s, 4H)，
3.76 (s, 4H)， 2.97 (m， 2H), 2.77 (m， 2H).
Figure imgf000018_0001
编号 化合物结构式 1H NMR (300MHz)¾ g
(CDC13) δ 7.92 (s， 1H), 7.53 (d, 4H)， 7.44 (d, 4H)， 7.34 (d，
QH-147 1H)， 7.31 (d， 1H)， 7.17 (t， 1H)， 7.02 (t， 1H)， 6.91 (s， 1H)， 3.72
(s， 4H)， 2.99 (m， 2H), 2.81 (m， 2H).
(CD3OD) δ 7.48-7.53重叠（m， 6H)， 7.33 (m， 3H), 7.21 (d,
QH-149 1H)， 7.04 (t， 1H)， 6.94 (s， 1H)， 6.87 (t， 1H)， 3.63 (s， 4H)， 2.92
|I J (m, 2H), 2.72 (m， 2H).
(CD3OD) δ 7.50 (d， 4H)， 7.38 (d， 4H)， 7.31 (d， 1H)， 7.16 (d，
QH-150 1H), 7.05 (t, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 3.64 (s, 4H), 2.91
(m, 2H), 2.70 (m， 2H).
Figure imgf000019_0001
(CDCI3) δ 7.93 (br.s, 1H), 7.60 (m， 3H), 7.37 (d， 1H), 7.32
QH-151 (m, 3H), 7.18 (m， 5H)， 6.95 (s, 1H)， 3.95 (s, 4H)， 3.15 (m，
2H), 2.98 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.89 (br.s, 1H), 7.38 (d， 1H), 7.32 (d， 1H), 7.23 (m，
QH-152 2H), 7.16 (t， 1H)， 7.10 (m， 4H)， 7.04 (t， 1H)， 6.91 (m， 3H),
C T 3.66 (s, 4H)， 2.96 (m， 2H), 2.79 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.92 (br.s, 1H), 7.37 (d， 1H), 7.34 (d， 1H), 7.31 (m，
QH-153 4H)， 7.18 (t， 1H)， 7.05 (t， 1H)， 6.98 (m， 4H)， 6.90 (s, 1H)，
3.63 (s, 4H)， 2.96 (m， 2H), 2.78 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.90 (br.s, 1H), 7.35 (m， 2H), 7.29-7.24重叠 (m，
QH-154 8H)， 7.18 (t， 1H), 7.06 (t， 1H), 6.90 (s， 1H), 3.62 (s， 4H)， 2.96
(m, 2H), 2.79 (m， 2H).
(CDCI3) δ 7.95 (br.s, 1H), 7.58 (d， 2H), 7.44 (d， 1H), 7.33 (d，
QH-155 3H), 7.17 (m， 5H)， 7.05 (t, 1H)， 6.93 (s, 1H), 3.88 (s, 4H)，
3.05 (m， 2H), 2.89 (m， 2H).
( )^每 5-羟基 -N，N-二甲基色胺 CQH-l) 100 mg (0.49 mmol)溶解在 5 ml氯仿中，冰浴冷 却，搅拌下逐滴加入过氧化苯甲酸 (MCPBA) 254 mg (0.74 mol)的氯仿溶液 (5 ml)。继续搅拌 5min， TLC检测反应完全后，冰浴下加入饱和 Na2C03溶液 (30 ml),正丁醇 (30 ml x 2)萃取， 合并正丁醇萃取液， 浓縮除尽溶剂。 以水： 甲醇 (体积比 10:1)RP-18 柱层析分离得到化合 物 QH-2(86mg， 产率 80%)。
按照类似于化合物 QH-2的制备方法，分别合成 QH-4 QH-6 QH-84 QH-86 QH-88 QH-90 QH-92 QH-9 QH-10
按照类似于化合物 QH-2的制备方法，分别合成 QH-12 QH-14 QH-16 QH-18 QH-20 QH-22 QH-26 QH-24 QH-28 QH-30 QH-32 QH-34。 后处理中萃取有机溶剂为氯 仿。
表 3
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000021_0001
编号 化合物结构式 1H NMR (300MHz)¾ g
(CDCI3) δ 9.95 (br.s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.42 (dd， 2H), 7.35 (d,
QH-34 1H), 7.18 (d, 2H), 7.10 (t， 1H)， 7.03 (m， 3H), 6.86 (s, 1H)，
4.624(d, 2H), 4.59 (d， 2H), 2.64 (m， 4H).
实施例 3 12-异戊基色胺
Figure imgf000022_0001
QH-94
试剂和条件： (a) MeOH, 异戊醛， NaCNBH3， AcOH, 0°C， 0.5 h; (b) 甲醛溶液 (38%) (过 量)， 室温， 8 h。
具体试验操作：
(a)将 lOOmg色胺 C0.62 mmol)溶解在 5 ml甲醇中， 冰浴冷却， 搅拌下加入 0.14 ml醋酸 (2.48 mmol)调节pH = 5〜6， 再加入 78 mg NaCNBH3 (1.24 mmol), 最后在冰浴冷却下逐滴 滴加异戊醛 0.067 ml (0.62 mmol)的甲醇 (20ml)溶液， 滴加时间大于 1 h， 反应温度保持 0 。C 继续搅拌 1 h， TLC检测反应完全。
(b)将上述 (a)步骤的反应液不加处理， 室温下继续搅拌， 加入 38%甲醛水溶液 0.06 ml (0.75 mmol)，继续搅拌 1.5h (TLC检测反应进程)， 反应完全后， 在 45 °C下减压除去溶剂， 加入冰水 (30 ml)稀释， 氯仿萃取 (30 ml χ 2), 合并氯仿萃取液， 饱和食盐水洗， 无水硫酸 钠干燥， 过滤， 滤液浓縮除尽溶剂。 以氯仿： 甲醇 (体积比 15: 1)正相硅胶柱层析分离得到 化合物 QH-94 (136 mg, 产率 90 %)。
按照类似于化合物 QH-94的制备方法， 在 (b)步骤中选择合适的醛， 分别合成 QH-95、 QH-96 QH-97 QH-98 QH-99 QH-100。
表 4
Figure imgf000022_0002
Figure imgf000023_0001
QH-2 QH-119
试剂和条件： （a) DMF， K2CO3, BnBr, 0 °C， 1 h。
具体试验操作：
(a)将 100 mg化合物 3 5-羟基 -N12-氧化 -N，N-二甲基色胺 (QH-2) (0.454 mmol)溶于 2ml DMF中， 加入碳酸钾 (K2C03) 63 mg (0.454 mmol), 加入苄溴 0.054ml (0.454 mmol), 室温下搅拌 3 h， TLC检测反应完全后， 加入冰水 (30 ml)稀释， 正丁醇萃取 (30 ml χ 2)， 合 并正丁醇萃取液， 浓縮除尽溶剂。 以水： 甲醇 (体积比 3:1)RP-18 柱层析分离得到化合物 QH-119 (134 mg, 产率 95%)。
按照类似于化合物 QH-119的制备方法， 选用磺酸二甲酯合成 QH-120。
按照类似于化合物 QH-119的制备方法， 选用乙酐合成 QH-121。
表 5:
Figure imgf000023_0002
(CD3OD) δ 7.32 (d， 1H), 7.25 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.81 (dd， 1H)
3.54 (m， 2H), 3.18 (m， 2H), 3.14 (s， 6H)， 2.27 (s， 3H).
实施例 5 1-苯磺酰基 -N，N-二异戊基色胺
Figure imgf000024_0001
QH56-2
试剂及反应条件： （a) DMF， 氢化钠 (NaH， 60%), 0 °C， 1 h， 苯磺酰氯。
具体试验操作：
(a)将 100 mg N，N-二异戊基色胺 QH-21 (0.333 mmol)溶解在 3 ml无水 DMF中， 冰浴 冷却， 搅拌下加入氢化钠 (； NaH， 60%) 54mg (；1.33 mmol)，室温下搅拌l h后， 冰浴冷却， 缓 慢滴加苯磺酰氯的无水 DMF溶液 C0.17 ml 1.33 mmol苯磺酰氯溶解在 1 ml无水 DMF中）， 保持 0 °C l h， TLC检测反应完全后， 加入冰水 (40 ml)稀释， 氯仿萃取 (40 ml x 2)， 合并氯 仿萃取液， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮除尽溶剂。 以石油醚： 丙酮 (体积比 3:1)正相 硅胶柱层析分离得到化合物 QH56-2 (125 mg, 产率 85%)。
按照类似于化合物 QH56-2的制备方法， 选用苄溴合成 QH56-5。
按照类似于化合物 QH56-2的制备方法， 选用磺酸二甲酯合成 QH56-7。
表 6
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000024_0002
QH56-12
试剂及反应条件： （a) K2C03， 氯仿， 水， 异戊酰氯， 0 °C， l ho
具体试验操作：
(a)将 100 mg色胺 (0.62 mmol)溶解在 6 ml氯仿中，加入 2 ml水，搅拌下加入 K2C03256 mg (1.85 mmol),冰浴冷却，搅拌下加入 0.114 ml异戊酰氯 (0.93 mmol),室温搅拌 1 h， TLC 检测反应完全， 取氯仿相， 在 45 °C下减压除去溶剂。 以石油醚： 丙酮 (体积比 3:1)正相硅 胶柱层析分离得到化合物 QH56-12 (121 mg， 产率 80%)。
实
Figure imgf000025_0001
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0°C， 30 min, N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐， KI, 80 °C， 3 h; (b) MCPBA (50%), CHC13， 0 °C， 5 min。
具体试验操作：
(a) N，N-二异戊基色胺 100 mg (0.333 mmol)QH-21溶于 4 ml无水 DMF中，冰浴冷却， 搅拌下加入氢化钠 (NaH， 60%) 30mg (0.732 mmol), 室温下搅拌 30 min， 冰浴冷却， 搅拌 下加入 N，N-二甲基氯乙胺盐酸盐 103 mg, NaH (60%) 30 mg, KI 12 mg, 升温至 80 °C， 搅 拌 3 h后 TLC检测反应完全，加入冰水 (40ml)稀释，氯仿萃取 (40 ml x 2),无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮除尽溶剂。 以石油醚： 丙酮 (体积比 3:1)正相硅胶柱层析分离得到化合物 Q7 (52 mg, 产率 50%)。
)同实施例 1(b)中方法合成化合物 Q8-A C43 mg,产率 40%)和 Q8-B (99 mg,产率 80% 表 8
Figure imgf000025_0003
o
(CDCI3) δ 7.56 (d， 1H), 7.36 (d， 1H), 7.22 (t， 1H), 7.10 (t， 1H), 7.06
Q8-A (s, 1H)， 4.73 (t， 2H), 3.56 (m， 2H), 3.13-3.39 (m， 8H)， 3.10 (s， 6H)，
1.59 (m，6H)， 0.90 (m， 12H).
O
(CDCI3) δ 7.57 (d， 1H), 7.32 (d， 1H), 7.21 (t， 1H), 7.13 (t， 1H), 7.02
Q8-B (s， 1H)， 4.16 (t， 2H), 3.18-3.42 (m， 8H)， 2.65 (m， 2H), 2.28 (s， 6H)，
1.63 (m, 6H) 0.92 (m, 12H).
/
实
Figure imgf000026_0001
QH-112 QH-11 3 QH-114
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0 °C， 30 min, 氯乙胺盐酸盐， KI， 80 °C， 3 h; (b) NaOMe, MeOH, RCHO (相应的醛)， NaCNBH3， AcOH, 室温， 2 h; (c) MCPBA, CHCI3, 0 °C， 5 min或 H202， EtOH, 60 °C， 30 min。
具体试验操作：
(a) 苯并咪唑 100 mg C0.85 mmol)溶于 5 ml无水DMF中， 冰浴冷却， 搅拌下加入氢化 钠 (NaH， 60%) 75 mg (1.86 mmol), 室温下搅拌 30 min， 冰浴冷却， 搅拌下加入氯乙胺盐酸 盐 236 mg (2.03 mmol), NaH (60%) 75 mg, KI 28mg (0.17 mmol), 升温至 80 °C， 搅拌 3 h 后， TLC检测反应完全， 加入冰水 (40 ml)稀释， 氯仿萃取 (40 ml X 2)， 无水硫酸钠干燥， 过滤，滤液浓縮除尽溶剂。以氯仿：甲醇 (体积比 8:1)正相硅胶柱层析分离得到化合物 QH-112 (71 mg, 产率 52%)。
)按照类似于实施例 2(a)中化合物 QH-1 的制备方法分别合成 QH-113、 QH-115、 QH-117 QH-118。
表 9
Figure imgf000026_0002
(CDCI3) δ 7.94 (s, 1H), 7.79 (d， 1H), 7.25 (dd， 1H), 7.22 (dd，
QH-117 1H), 7.20 (dd， 2H), 7.18 (dd， 1H), 6.90 (dd， 2H), 6.86 (dd，
2H), 4.19 (t， 2H), 3.86 (s， 4H)， 2.95 (t， 2H).
(CDCI3) δ 8.02 (br s, 2H), 8.00 (d， 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d，
QH-118 1H)， 7.38 (d, 2H), 7.30 (t， 2H), 7.23 (t， 1H), 7.10 (t， 1H), 7.00
(d, 1H)， 4.23 (t， 2H), 3.71 (s, 4H)， 2.94 (t， 2H). 安照类似于实施例 2(b)中化合物 QH-2的制备方法合成 QH-114、 QH-II60 表 10
Figure imgf000027_0002
实施例 9：
Figure imgf000027_0001
试剂及反应条件： （a) 1-(2-氯乙基)氮杂环己烷盐酸盐， NaOH， （C4H9)4N'HS04， CH3CN， 回流， 20ho
苯并咪唑 118 mg (1 mmol) 溶解在 10 ml乙腈中， 加入 144 mg氢氧化钠 (3.6 mmol), 室温搅拌 30min， 然后加入 198 mg 1-(2-氯乙基)氮杂环己烷盐酸盐 (1.08 mmol)及 30 mg四 丁基硫酸氢胺， 加热回流 20 h。 反应完全后， 冷却至室温， 滤去沉淀物， 滤液浓縮， 以石 油醚： 丙酮 (体积比 9:1)硅胶柱层析分离得到化合物 QH-131 (181 mg, 产率 81.5%)。
按照类似于化合物 QH-131的制备方法， 以苯并咪唑为原料，加入 1-(2-氯乙基)吗啉盐 酸盐， 合成了 QH-132 (172 mg， 产率 76.8%)。
表 11
Figure imgf000027_0003
实施例 10:
Figure imgf000028_0001
试剂及反应条件： （a)稀盐酸 (1 mol/l)， 无水丙酮， 室温， 30 min。 具体试验操作：
化合物 QH-91 lOOmg (0.27 mmol) 溶于 20 ml无水丙酮中， 冰浴冷却， 搅拌下加稀盐 酸 (1 mol/1) 28 μΐ (0.27 mmol), 室温下搅拌 30 min， 析出沉淀， 过滤， 抽干得化合物 QH-91 的盐酸盐 QH-91 HC1 ( 109 mg， 99%)。
按照类似于化合物 QH-91HC1的制备方法分别合成化合物 QH-109的盐酸盐 QH-109 HC1和 QH-91、 QH-109的磷酸盐 QH-91 H3P04、 QH-109 H3P04。
表 12
Figure imgf000028_0002
药理试验实施例 1
抗乙型肝炎病毒 (HBV)活性测试试验
一、 试验目的：
样品化合物抗乙型肝炎病毒 (HBV)活性筛选。 试验包括： 在病毒-细胞水平的试验中， 检测样品化合物的细胞毒性、 对乙型肝炎病毒 HBsAg和 HBeAg抗原的分泌以及病毒核酸 (DNA)的复制水平的影响作用。 二、 试验原理：
乙型肝炎病毒 (HBV)转基因人肝癌细胞 HepG2.2.15细胞株，在培养时能稳定分泌成熟 乙肝病毒 Dane颗粒 (含抗原和 DNA)于培养上清中。 在抗病毒药物的干预下， 检测细胞分 泌到培养上清中的病毒 DNA含量， 参照未加药对照组的含量， 可以观测样品药物的抗病 毒活性作用； 同时运用 MTT法检测样品药物的细胞毒性作用， 计算样品药物导致 50%细 胞毒性死亡所需的浓度 (CC5Q); 运用荧光定量 PCR法检测样品药物抑制病毒 DNA复制量 的 50 %时所需的浓度 (IC50)。
三、 试验样品：
临时配成试验所需样品药物浓度， 每个样品药物做 6个稀释浓度的试验， 并设拉米夫 定等抗病毒药物作为试验的阳性对照药。
四、 试验方法
a)培养上清收集
将浓度为 5x l04个细胞 /ml的 HepG2.2.15细胞 (免疫药理室本室保存)以每孔 100 μΐ的 量接种于 96孔板中 (培养基为 MEM+10% FBS),在含 5% C02的 37 °C细胞培养箱中培养过 夜， 24小时后加入 MEM+10% FBS的培养基和不同浓度的样品药物各 50 μ1。 第四天更换 培养液及同浓度的样品药物 (50 μ1)， 于第八天收集细胞培养上清， 并将其在 4000 rpm、 4 °C 离心 5 分钟， 收集上清液待测。 向 96孔板中的细胞每孔加入 MTT溶液 20 μ1， 并补加 MEM+10% FBS培养液。 4小时后加入 100 μΙ ΜΤΤ溶解液， 反应过夜， 次日在酶标仪上测 OD57Q。根据 OD值计算样品作用下细胞的存活率％=【 l—(OD药物議胞 /OD纖未处理議 )】x l00%， 然后根据实验结果绘制剂量 -反应曲线， 计算出 CC5Q值， 即对 50%的细胞致死毒性浓度。
b)荧光定量 PCR法检测培养上清 HBV-DNA含量：
取 50 μΐ培养上清加入到等体积的病毒提取液 (碱裂解法)中， 混匀后煮沸， 然后于室温 10,000 rpm离心 5分钟， 取 2 μΐ上清用于 PCR扩增， 同时设置 HBV- DNA标准样品 5个， 做标准曲线。 根据 PCR检测结果所得的病毒 DNA复制值， 计算出每个样品药物各浓度时 对 HBV-DNA 复制的抑制率（抑制率 =1-各浓度样品药物处理的样品上清相对应的 HBV-DNA拷贝数 /对照样品上清中的 HBV-DNA拷贝数)， 然后利用计算 IC5Q的软件， 进 行样品药物半数抑制率计算， 获得其 IC5Q值， 对不能进行 IC5Q值计算的样品， 给予 1 表 示并给出相应的浓度数值。
试验用 PCR引物为：
PI : 5'-ATCCTGCTGCTATGCCTCATCTT-3'
P2: 5'-CAGTGGG GAAAGCCCTACGAA-3'.
试验用 PCR探针为：
5'-TGGCTAGTTTACTAGTGCCAT TTTG-3'。
五、 试验结果: 样品编号 CCso (μΜ) -
ICso/ ICX (μΜ) SI 拉米夫定 >1000 0.33 >3030
QH-1 >25 ΝΑ -
QH-3 >25 >25 -
QH-5 >25 >25
QH-83 >25 IC53=25
QH-85 >25 ΝΑ -
QH-87 >25 ΝΑ -
QH-89 >25 ΝΑ -
QH-91 >25 17 >1.5
QH-2 >25 <1 >25
QH-4 >25 2.7 >9.2
QH-6 >25 3.5 >7.1
QH-84 >25 ΝΑ -
QH-86 >25 ΝΑ -
QH-88 >25 ΝΑ -
QH-90 >25 ΝΑ -
QH-92 >25 ΝΑ -
QH-9 >25 8.4 >3
QH-10 >25 5.4 >4.6
QH-11 >100 ΝΑ -
QH-13 >100 >100 -
QH-15 >100 ΝΑ -
QH-17 >100 >100 -
QH-19 >100 12.2 >8.2
QH-21 40.6 0.4 102
QH-25 >100 6 >16.7
QH-23 >33.3 ΝΑ -
QH-12 >100 17.6 >5.7
QH-14 >100 >100 -
QH-16 >100 ΝΑ -
QH-18 >100 ΝΑ -
QH-20 >100 12.6 >7.9
QH-22 77.6 NC -
QH-26 >100 ΝΑ -
QH-24 23.1 ΝΑ -
QH-27 12.4 13
QH-29 5.8 >25 -
QH-31 27.3 3.5 8 DNA复制 样品编号 CC50 (μΜ) -
IC50/ ICX (μΜ) SI
QH-33 >33.3 3.9 >8.5
QH-28 >100 NA -
QH-30 56.5 NA -
QH-32 >100 7.5 >13.3
QH-34 >100 9.4 >10.6
QH-94 >25 NA -
QH-95 >25 >25 -
QH-96 >25 20 >1.25
QH-97 >25 NA -
QH-98 >25 1.1 >23
QH-99 >25 5.3 >4.7
QH-100 >25 IC74=25 -
QH56-2 15 NA -
QH56-5 4 NA -
QH56-7 >25 1.7 >14.7
QH56-12 >25 8 >3.1
QH-105 12.01 NA -
QH-106 28.1 NA -
QH-107 21 1.2 17.2
QH-108 3.7 NA -
QH-109 >100 NA -
QH-110 >100 NA -
Q7 >33.33 1.2 >27.8
Q8-A >100 18 >5.6
Q8-B >100 NA
QH-119 >100 NA -
QH-120 >100 NA -
QH-121 >100 NA -
QH-112 >100 NA -
QH-113 >100 20.6 >4.9
QH-115 89.84 26.8 3.4
QH-114 >100 6.3 15.9
QH-116 >100 NA -
CC50为样品药物对 HepG2.2.15细胞生长的影响， 半数 50%致死浓度。
IC50为样品对 DNA拷贝的抑制达半数 50%时的浓度。
81为样品生物活性选择系数(81 = 0 5() / ^5())。 S >2为有效， 且越大越好。
NC为无法计算， NA为没有活性。 "- "为相应的 SI值无法计算，
拉米夫定 (Lamivudine)为阳性对照。 根据上述结果， 多个受试样品具有较明显的体外抑制 HBV复制的活性， 能够较明显 的抑制 HBV转基因人肝癌细胞 HepG2.2.15细胞株中 HBV-DNA的复制， 且个别化合物对 细胞中 HBV-DNA的抑制活性与拉米夫定相当。 所以本发明的苯并杂环类化合物或其药学 上可接受的盐或水合物可以用于制备预防和 /或治疗乙肝病毒感染的药物。
药理试验实施例 2
抗丙型肝炎病毒 (HCV)活性测试试验
一、 试验目的：
利用插入了增强型绿色荧光蛋白 (EGFP)的 HCV病毒 (J399E)感染 Huh7.5.1细胞， 进行 化合物抗 HCV活性的测定。利用酶标仪检测绿色荧光的变化情况， 同时 MTT法测定细胞 毒性， 从而判定其对 HCV复制活性的影响。
二、 试验原理：
插入了绿色荧光蛋白 (EGFP)的 HCV病毒—— J399EM可以感染 Huh7.5.1细胞， 并在 细胞内进行复制表达。 在抗病毒药物的干预下， 利用酶标仪检测细胞中 EGFP的表达量， 参照未加药对照组的含量， 可以观测样品药物的抗病毒活性作用， 获得其 IC5Q ; 同时检测 样品药物的细胞毒性作用， 运用 MTT法检测样品药物导致 50%细胞毒性死亡所需的浓度 (CC50)。
三、 试验样品：
临时配成试验所需样品药物浓度，每个样品药物做 6个稀释浓度，并设抗病毒药物 IFN 和利巴韦林作为试验的阳性对照药。
四、 试验方法
1. Huh7.5.1细胞 (10% FBS, DMEM)以 105个 /ml的浓度加入 96孔板中 (Costar 3904), 每孔 ΙΟΟμΙ;
2. 24小时后， 将培养上清吸出， 加入 ΜΟΙ=0.1的病毒上清 50μ1;
3. 8小时后， 加入 50μ1待检测药物， 补加 ΙΟΟμΙ培养液 (10% FBS)， 培养 72小时；
4. 吸出上清， 荧光酶标仪读数 CEx=488nm， Em=516nm);
5. 每孔加入 20μ1 MTT(5mg/ml) 补 50μ1培养液 (10% FBS), 4小时后加入 ΙΟΟμΙ MTT 溶解液， 6小时后于波长 570nm下读数。
五、 试验结果：
化合物在 10μΜ浓度下对正常肝细胞的毒性影响以及对 HCV病毒复制的抑制：
Anti-HCV复制
化合物 浓度 (μΜ) 细胞毒性 荧光 (FI)
OD 存活率 FI 抑制率
QH-83 10 0.572 62.4 6.267 33.0
QH-85 10 0.858 98.1 3.194 58.0
QH-87 10 0.582 66.6 2.076 72.7
QH-89 10 0.818 93.6 3.963 47.9
QH-91 10 0.797 91.2 0.138 98.2
QH-2 10 0.803 87.6 9.234 1.2 Anti-HCV复制
化合物 浓度 (μΜ) 细胞毒性 荧光 (FI)
OD 存活率 FI 抑制率
QH-4 10 0.997 108.7 8.192 12.4
QH-6 10 0.955 104.1 7.491 19.9
QH-84 10 0.858 98.2 6.980 8.2
QH-90 10 0.906 103.6 5.561 26.9
QH-92 10 0.908 103.9 4.934 35.1
QH-10 10 0.847 92.3 9.192 1.7
QH-21 10 0.675 73.5 6.891 26.3
QH-25 10 0.886 96.6 8.996 3.8
QH-23 10 0.979 112.0 5.798 23.7
QH-27 10 0.897 97.7 5.322 43.1
QH-30 10 0.766 87.7 5.428 28.6
QH-96 10 0.687 78.6 6.709 11.8
QH-97 10 0.502 57.4 3.479 54.2
QH-99 10 0.801 91.6 3.506 53.9
QH-100 10 0.506 57.9 5.435 28.5
QH56-2 10 0.473 54.1 0.471 93.8
QH56-12 10 0.708 81.0 5.667 25.5
QH-107 10 0.350 40.1 0.745 90.2
QH-109 10 0.918 105.0 1.618 78.7
Q8-A 10 0.758 79.4 6.364 29.8
Q8-B 10 0.744 78.0 3.046 66.4
QH-119 10 0.807 92.4 7.343 3.4
QH-121 10 0.850 97.2 7.376 3.0
QH-114 10 0.873 95.2 8.36 10.6
QH-116 10 0.884 101.2 6.070 20.2
IFN 0.025 (μ^ηύ) 0.981 86.9 0 100 根据上述结果， 多个受试样品对 HCV病毒复制具有较高的抑制率， 且同时细胞具有 较高的存活率， 如化合物 QH-91、 QH-109同时具有相当高的抑制率和细胞存活率。 化合 物 QH-91、 QH-109及其盐酸盐的 CC5Q (μΜ), IC50 (μΜ) 和 SI数据如下表所示：
^ ^ ^ t Λ、 Anti-HCV复制
样品编号 CC50 (μΜ) 一
IC50 (μΜ) SI
QH-91 >25 3.3 >7.6
QH-109 >100 3.0 >33.3
QH-91.HC1 43.7 9.6 4.6
QH-109.HC1 >100 3.8 >26.3 利巴韦林 >640 61 >10.5 所以本发明的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物可以用于制备预防 和 /或治疗丙肝病毒感染的药物。

Claims

权利要求
Figure imgf000035_0001
通式 I
X为 N或 C;
n=l-10;
和 分别独立地表示11、 卤素原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR; 分别是单个或多个取代基， 分别在苯环的 4位、 5位、 6位或 7位；
为11、 R、 -CH2R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '或 -CH2CH2N(0) R ';
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR、 -COCH(R")NH2或 -S02R; 或 R4、 R5和 N 一起形成 4-10元饱和或不饱和环， 其中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂 原子；
R6为 0或无取代；
其中， R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯 基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或取代呋喃基、 吡啶 基或取代吡啶基；
R"为 20 种天然 L-氨基酸中的任一种氨基酸的侧链。
2、 根据权利要求 1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 II表示的吲哚
Figure imgf000035_0002
通式 II 。
3、 根据权利要求 2所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 m表示的色胺类生物碱化合物：
Figure imgf000035_0003
通式 m 。
4、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， Ri和 R3分别独立地为 H、 卤素原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR 、 -OH、 -OR、 -OCOR、 COOH或 COOR， 其中 R^Jd-Cs直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链或支链不饱和烯基、 c3-c6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋 喃基或取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基； 优选为 H、 卤素原子、 -OH、 -OCH3、 -OBn、 -OAc、 COOH或 COOCH3， 并且 为单个取代基， 在苯环 5位； R3优选为 H;
为11、 R、 -CH2R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '或 -CH2CH2N(0) R '， 其中 R和 R' 为相同或不同的 d-c5直链或支链饱和烷基、 c2-c5直链或支链不饱和烯基、 c3-c6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩 呋喃基 吡啶基或取代吡啶基； R2 优选为 H、 -CH3、 -OBn、 -S02Ph、
Figure imgf000036_0001
、 -CH2CH2N(CH3)2或 -CH2CH2N(0)(CH3)2;
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R或 -COR， 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链或支链不饱和烯基、 c3-c6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋 喃基或取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基， 或者 F 、 R5和 N—起形成 4-10元饱和或不饱 和环， 其中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂原子； R4和 R5分别独立 、
Figure imgf000036_0002
5、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 IV表示的化合物
Figure imgf000036_0003
通式 IV
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
为11、 R、 -CH2R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) RR*;
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
6、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 V表示的化
Figure imgf000037_0001
通式 V
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
7、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 VI表示的化
Figure imgf000037_0002
通式 VI
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH2、 -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR;
R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
1 7为11、 卤素原子、 ROH、 OH、 OR、 -CF3、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR或 -NR '; R7 分别是单个或多个取代基， 分别在取代苯环的 2位、 3位、 4位、 5位或 6位；
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、
C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
8、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为由通式 νπ表示的化合
Figure imgf000037_0003
通式 νπ
Ri为 H、卤素原子、 R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR、 -NR '、 -NHCOR、 -NHCOCH(R")NH: -NHS02R、 -OH、 -OR、 -OCOR、 -OCOCH(R")NH2、 -OS02R、 COOH或 COOR; R^H、 R、 -COR、 -S02R、 -CH2CH2N R '、 -CH2CH2N(0) R *;
1 7为11、 卤素原子、 ROH、 OH、 OR、 -N02、 -CN、 -NH2、 -NHR或 -NRR'; R7分别是 单个或多个取代基， 分别在取代噻吩的 2位、 3位、 或 4位；
其中 R、 R'为相同或不同的 1()直链或支链饱和烷基、 C2-C1Q直链或支链不饱和烯基、 C3-C1Q环烷基、 苯基或取代苯基。
9、 根据权利要求 3所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特征 在于， 其为选自下列化合物中的一种：
Figure imgf000038_0001
QH-1 QH-2 QH-3
Figure imgf000038_0002
QH-12 -13 -14
Figure imgf000038_0003
QH-18 QH-19 QH-20
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
QH-154 QH-155 。
10、 根据权利要求 1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 在于， 其为由通式 VDI表示的苯并咪唑类化合物：
Figure imgf000041_0002
通式 VDI 。
11、 根据权利要求 10所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 征在于， 其为由通式 κ表示的苯并咪唑类化合物：
Figure imgf000041_0003
通式 K
12、 根据权利要求 11所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 征在于， 和 分别独立地为 H、 卤素原子、 R、 -CH2R、 -N02、 -CN、 -NH2、 -OH、 -OR、 -OCOR、 COOH或 COOR， 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链或支链不饱和烯 基、 C3-C6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或取代呋喃基、 吡啶基 或取代吡啶基； Ri优选为 H、 卤素原子、 -OH、 -OCH3、 -OBn、 -OAc、 -OCOR、 COOH或 COOR， 并且 为单个取代基， 在苯环 5位； R3优选为 H、 -OH或苯基；
R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R、 -COR, 其中 R为 d-C5直链或支链饱和烷基、 C2-C5 直链或支链不饱和烯基、 C3-C6环烷基、 苯基或取代苯基、 噻吩基或取代噻吩基、 呋喃基或 取代呋喃基、 吡啶基或取代吡啶基， 或者 F 、 R5和 N—起形成 4-10元饱和或不饱和环， 其 中饱和或不饱和环任选包含 0-4个选自 N、 0和 S中的杂原子； R4和 R5分别独立地优选为 H、
Figure imgf000042_0001
13、 根据权利要求 12所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 征在于， 和 分别独立地为 H; R4和 R5分别独立地为 H、 R、 -CH2R或- COR，其中 R为 d-C5 直链或支链饱和烷基、 C2-C5直链或支链不饱和烯基或 C3-C6环烷基。
14、 根据权利要求 11所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 征在于， 其为选自下列化合物中的一种：
Figure imgf000042_0002
QH-118 QH-131 QH-132
15 根据权利要求 1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物， 其特 在于 所述苯并杂环类化合物的药学上可接受的盐包括和无机酸或有机酸衍生的化合 物； 与合适的酸成盐的例子包括： 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 磷酸盐、 硝酸盐、 硫酸 盐、 硫酸氢盐、 过硫酸盐、 硫氰酸盐、 半硫酸盐、 甲酸盐、 乙酸盐、 丙酸盐、 丁酸盐、 新 戊酸盐、 己酸盐、 庚酸盐、 环戊丙酸盐、 3-苯基丙酸盐、 十一酸盐、 丙二酸盐、 十二烷基 硫酸盐、 己二酸盐、 苯甲酸盐、 苯磺酸盐、 甲苯磺酸盐、 2-萘磺酸盐、 甲磺酸盐、 乙磺酸 盐、 2-羟基乙磺酸盐、 羟乙酸盐、 甘油磷酸盐、 大门冬氨酸盐、 藻酸盐、 柠檬酸盐、 樟脑 酸盐、 樟脑磺酸盐、 富马酸盐、 葡萄糖酸盐、 二葡糖酸盐、 葡萄庚糖酸盐、 乳酸盐、 马来 酸盐、 烟酸盐、 草酸盐、 棕榈酸盐、 果胶酯酸盐、 苦味酸盐、 水杨酸盐、 琥珀酸盐、 草酸 盐、 酒石酸盐。
16、 如权利要求 1所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物的制备方 法， 其特征在于， 其通过如下化学反应式制备：
Figure imgf000043_0001
试剂和条件： （a) NaOMe， MeOH, RCHO, NaCNBH3， AcOH, 室温， 2-16 h; (b) MCPBA, CHCI3, 0 °C， 5min; 或 H202， CH3CH2OH， 室温， 0.5 h; (c) NaH, DMF， 0 °C至室温， 30 min, RX、 RCOCl、 RS02C1， 0 °〇至室温，3 11； 其中 X表示卤素；
Figure imgf000043_0002
试剂和条件： （a) MeOH， 异戊醛， NaCNBH3， AcOH, 0 °C， 0.5 h; (b) RCHO (过 温, 8 h;
Figure imgf000043_0003
试剂和条件： （a) DMF， K2CO3, RX、 RCOCl、 RS02C1， 0 °C， 1 h; 其中 X表示卤素， R8= R、 RCO、 RS02;
Figure imgf000043_0004
试剂和条件： （a) CHCl3， H20， K2CO3, 酰氯， 0 °C， 1 h;
或化学反应式
Figure imgf000044_0001
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0 °C， 30 min, N，N-二 R基氯乙胺盐酸盐， KI, 80 °C， 3 h; (b) MCPBA (50%), CHC13， 0 °C， mm;
Figure imgf000044_0002
试剂及反应条件： （a)无水 DMF， NaH (60%), 0 °C， 30 min, 氯乙胺盐酸盐， KI， 80 °C， 3 h; (b) NaOMe, MeOH, RCHO (相应的醛)， NaCNBH3， AcOH, 室温， 2 h; (c)MCPBA, CHC13， 0 °C， 5 min; 或 H202， EtOH, 60 °C， 30 min;
Figure imgf000044_0003
试剂及反应条件： （a) 1-(2-氯乙基)氮杂环己烷盐酸盐， NaOH， （C4H9)4N'HS04， CH3CN， 回流， 20h;
Figure imgf000044_0004
试剂及反应条件： （a) 包括 HC1或 H3P04的无机酸或有机酸， 丙酮或异丙醇或甲醇或乙醇 溶剂， 室温， 30 min;
其中， R、 、 R3、 R4、 R5如权利要求 1中所定义。
17、 从芸香科吴茱萸属植物臭辣树中提取如权利要求 3中所述的苯并杂环类化合物或 其药学上可接受的盐或水合物， 其特征在于， 该方法包括如下步骤： 江西产臭辣树根、 茎 经 95 %乙醇室温渗漉提取三次， 提取液合并后减压浓縮后得乙醇浸膏， 把乙醇浸膏用水混 悬后用石油醚、 氯仿、 乙酸乙酯和正丁醇萃取； 正丁醇萃取部分用酸提碱沉方法提取总生 物碱； 经正相硅胶柱层析 (CHC13-CH30H梯度洗脱)， MCI树脂柱层析 (CH3OH-H20洗脱)， Sephadex LH-20 (CH3OH-H20洗脱)及反相 RP-18柱层析 (CH3OH-H20洗脱)， 得目标化合物。
18、 如权利要求 1〜15所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备 预防和 /或治疗乙肝病毒感染、 丙肝病毒感染药物中的用途。
19、 一种预防和 /或治疗乙肝病毒感染、 丙肝病毒感染的药物组合物， 其包含治疗有效 量的如权利要求 1〜15 所述的苯并杂环类化合物或其药学上可接受的盐或水合物作为活性 成分， 以及药学上可接受的辅助剂。
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