CN113968810B - 一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法 - Google Patents

一种n,n-二甲基-5-羟基色胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种N,N‑二甲基‑5‑羟基色胺的制备方法，以5‑羟色胺盐酸盐为起始原料，在傅‑克催化剂(三氟乙酸锌和氯化锌)作用下与甲醛和氰基硼氢化钠反应，得到N,N‑二甲基‑5‑羟基色胺。本发明提供的方法合成工艺简单，合成条件温和，收率高，为90％以上，质量好，含量大于99.5％。本发明提供的合成N,N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的方法，易于工业化生产。

Description

一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法。
背景技术
N,N-二甲基-5-羟基色胺又名蟾毒色胺，是一种淡黄色固体，最初在蟾蜍中发现，后来也在其他无脊椎动物及一些植物中发现；结构与N,N-二甲基色胺和5-甲氧基-N,N-二甲基色胺类似；在体外与5-HT2A受体结合，与4-溴-2,5-二甲氧基苯基异丙胺(DOB)具有类似的亲和力。它既可以作为一种拟精神病药，也可以作为生物标志物用于各种精神疾病的诊断，如精神分裂症和自闭症。
N,N-二甲基-5-羟基色胺的合成工艺主要为，第一种合成工艺以5-羟基吲哚为起始原料，经草酰基化、胺化和还原三步反应，得到产品N,N-二甲基-5-羟基基色胺；此工艺存在使用还原剂氢化铝锂，对反应条件及后处理操作要求苛刻，不适于工艺放大，只适合于实验室合成。第二种合成工艺(Fischer合成工艺)是以4-甲氧基苯肼盐酸盐为起始原料，在酸催化剂下与N,N-二甲氨基丁醛缩二乙醇进行闭环反应，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺，产率70％；这种方法工艺路线虽然短，但原料4-甲氧基苯肼盐酸盐和N,N-二甲氨基丁醛缩二乙醇价格昂贵且不易得到，导致生产成本高，故此合成工艺也不是经济的工艺。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，本发明提供的方法制备N,N-二甲基-5-羟基色胺收率高、纯度高。
本发明提供了一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，包括：
在含锌催化剂的作用下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液、氰基硼氢化钠和甲醛溶液进行反应，然后采用Na2CO3溶液终止反应，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺。
优选的，所述含锌催化剂选自三氟醋酸锌和氯化锌中的一种或几种。
优选的，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的制备方法包括：
将5-羟基色胺盐酸盐和甲醇进行第一混合，得到混合液；
将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；
将所述混合物和醋酸进行第三混合，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液。
优选的，所述甲醇钠溶液的制备方法包括：
将金属钠溶解在甲醇中，得到甲醇钠溶液。
优选的，所述混合物的pH值为8～9。
优选的，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的pH值为5～6。
优选的，所述第一混合在氮气的环境下进行。
优选的，所述冰浴冷却的温度为0～5℃。
优选的，所述甲醛溶液的质量浓度为35～40％。
优选的，所述反应完成后还包括：
将得到的反应产物进行过滤，将得到的滤液进行减压蒸馏浓缩。
本发明提供了一种合成N,N-二甲基-5-羟基色胺的方法，以5-羟色胺盐酸盐为起始原料，在傅克催化剂(三氟乙酸锌和氯化锌)作用下与甲醛和氰基硼氢化钠反应，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺，本发明提供的方法合成工艺简单，合成条件温和，收率高，为95％以上，质量好，含量(纯度)大于99.5％，易于工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员经改进或润饰的所有其它实例，都属于本发明保护的范围。应理解，本发明实施例仅用于说明本发明的技术效果，而非用于限制本发明的保护范围。实施例中，所用方法如无特别说明，均为常规方法。
本发明提供了一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，包括：
在含锌催化剂的作用下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液、氰基硼氢化钠和甲醛溶液进行反应，然后采用Na2CO3溶液终止反应，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺。
在本发明中，N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法的工艺路线为：
Figure BDA0003349887600000031
在本发明中，所述含锌催化剂优选选自三氟醋酸锌和氯化锌中的一种或几种。
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的制备方法优选包括：
将5-羟基色胺盐酸盐和甲醇进行第一混合，得到混合液；
将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；
将所述混合物和醋酸进行第三混合，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液。
在本发明中，所述甲醇优选为无水甲醇。
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐和甲醇的用量比例优选为1g：(45～50)mL，更优选为1g：(46～48)mL。
在本发明中，所述第一混合优选在氮气的环境下进行。
在本发明中，所述第一混合优选为搅拌成均一溶液。
在本发明中，所述甲醇钠溶液的制备方法优选包括：
将金属钠溶解在甲醇中，得到甲醇钠溶液。
在本发明中，所述甲醇优选为无水甲醇。
在本发明中，所述金属钠和甲醇的用量比例优选为1g：(45～50)mL，更优选为1g：(46～48)mL。
在本发明中，所述甲醇钠溶液优选为新制甲醇钠溶液。
在本发明中，所述甲醇钠溶液的用量优选使得到混合物的pH值为8～9，更优选为8.5。
在本发明中，所述第二混合优选在冰浴冷却的条件下进行；所述第二混合优选在搅拌的条件下进行。
在本发明中，所述冰浴冷却的温度优选为0～5℃，更优选为1～4℃，最优选为2～3℃。
在本发明中，所述醋酸的用量优选使得到的5-羟基色胺盐酸盐溶液的pH值为5～6，更优选为5.5。
在本发明中，所述甲醛溶液优选为甲醛水溶液；所述甲醛溶液的质量浓度优选为35～40％，更优选为36～38％，最优选为37％。
在本发明中，所述5-羟基色胺盐酸盐、氰基硼氢化钠和甲醛的摩尔比优选为1：(1.8～2.2)：24，更优选为1：(1.9～2.1)：24，最优选为1：2：24。
在本发明中，所述反应的温度优选为室温，更优选为20～30℃，最优选为25℃。
在本发明中，所述反应优选在搅拌的条件下进行；所述反应的时间优选为2～4小时，更优选为2.5～3.5小时，最优选为3小时。
在本发明中，所述终止反应之前优选还包括：
取得到的反应液进行检测，当5-羟基色胺≤0.5wt％时终止反应。
在本发明中，所述检测的方法优选为液相色谱检测；所述液相色谱检测采用的仪器优选为高效液相色谱仪LC-2030C 3D Plus；采用的检测器优选为UV检测器；采用的色谱柱优选为C18 250mm*4.6mm，5μm；采用的流动相优选为0.1mmol/L磷酸盐水溶液：甲醇＝88:12；采用的波长优选为220nm；采用的进样量优选为10μL；采用的流速优选为1mL/min；出峰时间优选为5.685min。
在本发明中，所述Na2CO3溶液优选为Na2CO3水溶液；所述Na2CO3溶液的浓度优选为1.5～2.5mol/L，更优选为1.8～2.2mol/L，最优选为2mol/L。
在本发明中，所述终止反应优选为滴加Na2CO3溶液使反应体系的pH值为8～9，更优选为8.5。
在本发明中，所述反应完成后优选还包括：
将得到的反应产物进行过滤，将得到的滤液进行减压蒸馏浓缩。
在本发明中，所述减压蒸馏浓缩的真空度优选为-0.095～-0.097MPa，更优选为-0.096MPa；水浴温度优选为45～50℃，更优选为46～48℃；所述减压蒸馏过程中蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃时，停止减压蒸馏。
在本发明中，所述减压蒸馏后优选还包括：
将得到的减压蒸馏产品进行萃取，合并萃取液。
在本发明中，所述萃取过程中优选将得到的减压蒸馏产品加冰水稀释。
在本发明中，所述萃取优选采用乙酸乙酯萃取，所述萃取的次数优选为2～4次，更优选为3次。
在本发明中，所述合并萃取液优选为合并乙酸乙酯萃取液。
在本发明中，所述萃取完成后优选还包括：
将合并后的萃取液再次进行减压蒸馏，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺。
在本发明中，所述再次进行减压蒸馏的真空度优选为-0.095～-0.097MPa，更优选为-0.096MPa；水浴温度优选为45～50℃，更优选为46～48℃；所述减压蒸馏过程中优选减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏。
在本发明中，所述N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法优选包括：
在氮气环境下，将5-羟基色胺盐酸盐溶解于无水甲醇中，搅拌成均一溶液；冰浴冷却，搅拌下加入新制甲醇钠溶液调pH＝8～9，加入醋酸调节pH＝5～6，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液；
在5-羟基色胺盐酸盐溶液中加入催化剂、氰基硼氢化钠，再滴加质量浓度37％甲醛水溶液，反应温度升至室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺≤0.5wt％，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8～9，终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；然后加入冰水稀释，用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯萃取液，再次进行减压蒸馏：开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空，得到产品。
本发明通过选用催化剂，克服了收率低的问题，使制备N,N-二甲基-5-羟基色胺的收率达到90％以上，纯度在99.5％以上。
实施例1
在氮气环境下，将21.46(折纯为21.25g)克(0.1mol)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液中调pH＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节pH＝5～6，再加入催化剂0.54g三氟乙酸锌和12.56g氰基硼氢化钠(0.2mol)，最后滴加质量浓度为37％甲醛水溶液0.180L(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.4wt％(液相色谱检测，检测条件：仪器为高效液相色谱仪LC-2030C 3D Plus；检测器为UV检测器；色谱柱为C18 250mm*4.6mm，5μm；流动相为0.1mmol/L磷酸盐水溶液：甲醇＝88:12；波长为220nm；进样量为10μL；流速为1mL/min；出峰时间为5.685min)，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8～9终止反应，过滤，将滤液减压蒸馏浓缩：
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到19.47g产品，产率95.00％，含量(纯度)99.55％。
采用FT-IR光谱仪光谱1000对实施例1制备的产品进行检测，检测结果为：IR(KBr):3409,2945,1623,1468,1245,1056,827,796,504cm-1；可知，本发明实施例1制备的产品为N,N-二甲基-5-羟基色胺，具有下式结构：
Figure BDA0003349887600000061
纯度检测方法为：液相色谱法检测；检测条件：仪器：高效液相色谱仪LC-2030C 3DPlus；检测器：UV检测器；色谱柱：C18 250mm*4.6mm，5μm；流动相：0.1mmol/L磷酸盐水溶液：甲醇＝80:20；波长：220nm；进样量：10μL；流速：1ml/min；出峰时间：8.523min。
根据纯度计算产率。
实施例2
在氮气环境下，将21.46克(折纯为21.25g)(0.1mol)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调pH＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节pH＝5～6，再加入催化剂0.54g氯化锌和12.56g氰基硼氢化钠(0.2mol)，最后滴加质量浓度为37％甲醛水溶液0.180L(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.5wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到18.48g产品；产率90.20％，含量(纯度)99.56％。
实施例3
在氮气环境下，将21.46克(折纯为21.25g)(0.1mol)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调pH＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节pH＝5～6，再加入催化剂0.54g三氟乙酸锌和11.93g氰基硼氢化钠(0.19mol)，最后滴加质量浓度37％甲醛水溶液0.180L(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.82wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到19.16g产品；产率93.50％，含量(纯度)99.55％。
实施例4
在氮气环境下，将21.46克(0.1mol)(折纯为21.25g)5-羟基色胺盐酸盐加入到1000毫升无水甲醇中，搅拌下成均一溶液；冰浴冷却到0～5℃，搅拌下加入由2.43g金属钠溶解在120ml无水甲醇新制的甲醇钠溶液调pH＝8～9，接着加入23.4毫升醋酸(0.4mol)调节pH＝5～6，再加入催化剂0.54g三氟乙酸锌和13.19g氰基硼氢化钠(0.21mol)，最后滴加质量浓度为37％甲醛水溶液0.180L(2.4mol)，滴加完毕，回升温度到室温，继续搅拌3h，取样检测，5-羟基色胺含量为0.45wt％(检测方法同实施例1)，滴加2mol/L的Na2CO3溶液调pH约8～9终止反应，过滤，滤液减压蒸馏浓缩：
开启真空装置，保持真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出甲醇水，待蒸馏气相温度最高达到45℃，停止减压蒸馏，关闭真空；加入2500毫升冰水稀释，用3000毫升乙酸乙酯萃取，共萃取两次，合并乙酸乙酯萃取液，浓缩除尽溶剂(减压蒸馏：真空度-0.095～-0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，减压蒸馏出乙酸乙酯，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏)，得到19.47g产品；产率为95.03％，含量(纯度)99.57％。
本发明提供了一种合成N,N-二甲基-5-羟基色胺的方法，以5-羟色胺盐酸盐为起始原料，在傅-克催化剂(三氟乙酸锌和氯化锌)作用下与甲醛和氰基硼氢化钠反应得到N,N-二甲基-5-羟基色胺；本发明提供的方法合成工艺简单，合成条件温和；加入傅-克催化剂三氟醋酸锌或氯化锌，优化出反应条件，在0～5℃滴加反应物料，滴加完毕，回升温度到室温，反应3小时；产品收率高，为90％以上，质量好，含量大于99.5％。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (8)

1.一种N,N-二甲基-5-羟基色胺的制备方法，包括：
在含锌催化剂的作用下，将5-羟基色胺盐酸盐溶液、氰基硼氢化钠和甲醛溶液进行反应，然后采用Na2CO3溶液终止反应，得到N,N-二甲基-5-羟基色胺；所述含锌催化剂选自三氟醋酸锌；
所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的制备方法包括：
将5-羟基色胺盐酸盐和甲醇进行第一混合，得到混合液；
将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；所述第二混合在冰浴冷却的条件下进行；
将所述混合物和醋酸进行第三混合，得到5-羟基色胺盐酸盐溶液。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲醇钠溶液的制备方法包括：
将金属钠溶解在甲醇中，得到甲醇钠溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，将所述混合液和甲醇钠溶液进行第二混合，得到混合物；所述混合物的pH值为8~9。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述5-羟基色胺盐酸盐溶液的pH值为5~6。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一混合在氮气的环境下进行。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述冰浴冷却的温度为0~5℃。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲醛溶液的质量浓度为35~40%。
8.根据权利要求1所述方法，其特征在于，反应完成后还包括：
将得到的反应产物进行过滤，将得到的滤液进行减压蒸馏浓缩。
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