CN1274307C

CN1274307C - 一种生物碱类化合物在制药中的应用

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Publication number: CN1274307C
Application number: CN 02139844
Authority: CN
Inventors: 高守泉; 谢昭明; 李勇敏; 朱绍雄; 王晓洪; 唐正平; 杨明
Original assignee: HU'NAN LONGLAIFU BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Current assignee: HU'NAN LONGLAIFU BIOLOGICAL ENGINEERING Co Ltd
Priority date: 2002-12-19
Filing date: 2002-12-19
Publication date: 2006-09-13
Anticipated expiration: 2022-12-19
Also published as: CN1507867A

Abstract

本发明涉及的是一种小分子量生物碱化合物I为分子式为C₉H₁₇NO，分子量为155。在制备镇痛药物中的应用。本发明通过大量的有效实验证明了该化合物是一种具有镇痛效果好，不易产生依赖性制药有效成份。

Description

一种生物碱类化合物在制药中的应用

技术领域：

本发明涉及生物碱类化合物的用途，尤其涉及在医药领域中的用途。

背景技术：

目前人们已研制了许多镇痛药物。具有较好镇痛效果的药物有吗啡、杜冷丁。这是目前临床应用中最有效的镇痛药物。但是，这药物的最大缺点是不能长期使用，否则，会产生依赖性或成瘾性。因而使人们用此类药时，需相当谨慎，避免上述副作用产生。

发明内容：

本发明指在提供一种生物碱类化合物具有可解决上述技术问题。

本发明所提供的化合物I具有如下结构式

分子式为C₉H₁₇NO，分子量为155，为白色针状结晶。该化合物可由安络小皮伞中提取制得。

本发明涉及上述化合物I可作为制备镇痛药的应用，不但具有好的镇痛效果，而且不产生依赖性。

本发明的提取制备方法为：以安络小皮伞为原料，用乙醇提取；回收乙醇后得清膏，用水稀释并调PH值为8-9，脱脂后，用氯仿萃取；回收氯仿后得稠膏，上硅胶H柱，用丙酮洗脱；回收丙酮后得稠膏，用醋酸乙酯洗涤，抽滤得结晶；将得到的结晶上硅胶H柱，用丙酮洗脱，第1出峰为化合物I。

化合物I结构的鉴定：

式A

化合物I经正离子FAB确证，其分子式为C₉H₁₇NO，分子量为155。

UVλ^MeOH _MAX202.3nm，IR(KBr)3532(N-H)，1726，1705(C＝O)，2997-2465(脂肪C-H)。MS(m/z，正离子FAB)156(M+1)，58(M-98，-C(CH₃)₂NH)。¹H-NMR(CDCl₃)δ：1.72(12H，S，(CH₃)₄)，2.77(4H，S，(CH₂)₂)9.81(1H，S，NH)。¹³H-NMR(CDCl₃)δ：27.93(CH₃)₄，50.61(CH₂)₂，60.41(C)，203.18(C＝O)。¹H-¹HCOSY谱表明CH₂与CH₃不相关联。¹H-¹³CHMQC(相关谱)中，δ1.72的H与δ27.93的C相关联，确证为CH₃的H和C；δ2.77的H与δ50.61的C相关联，确证为-CH₂-的H和C。¹H-¹³C HMBC(远程相关)谱中δ1.72的H与50.61的C相关联，δ1.72的H与δ60.41的C相关联，δ2.77的H与δ27.93的C相关联，δ2.77的H与δ60.41的C相关联，δ2.77的H与δ203.18的C相关联。根据以上数据，确证化合物I的结构如式A。见表1及附图1-7。

表1 400MHZ测定化合物I¹³H-NMR和¹³H-NMR数据

C位置	δH(J in Hz)	δC	HMQC	HMBC
C位置	δH(J in Hz)	δC	HMQC	HMBC	1	9.81(H，S，NH)
2a	1.72(12H，s，(CH₃)₄)	27.93(CH₃)₄	C_2a-H_2a相关	H_2a-C₃，H_2a-C₂相关	1	9.81(H，S，NH)
2a	1.72(12H，s，(CH₃)₄)	27.93(CH₃)₄	C_2a-H_2a相关	H_2a-C₃，H_2a-C₂相关	2		60.41(C)
3	2.77(4H，S，(CH₂)₂)	50.61(CH₂)₂	C_3a-H_3a相关	H₃-C_2a，H₃-C₂，H₃-C₄相关	2		60.41(C)
3	2.77(4H，S，(CH₂)₂)	50.61(CH₂)₂	C_3a-H_3a相关	H₃-C_2a，H₃-C₂，H₃-C₄相关	4		203.18(C＝O)

图1为化合物I¹H-NMR图。

图2为化合物I¹³C-NMR图。

图3为化合物I¹H-¹HCOSY图。

图4为化合物I HMQC图。

图5为化合物I HMBC图。

图6为化合物I FAB-MS图。

图7为化合物I DEPT谱图。

本发明的化合物I用于镇痛药物具有良好的镇痛效果。其可能为外同镇痛与中枢镇痛兼有的镇痛药物。且不产生依赖性。

为了更好地理解本发明的实质，下面结合本发明的镇痛效果实验作进一步说明。

具体实施方式

实施例1

将安络小皮伞药材40kg粉碎成最粗粉，加乙醇回流3次，每次加8倍量提取2小时，滤液合并，减压合并，减压回收乙醇，得约6kg(相对密度约1.20-1.25，60℃热测)，加10倍量水稀释，加浓氨水调PH8-9，加石油醚5次，回收石油醚，加氯仿5次，回收氯仿，得稠膏约1kg(相对密度1.35-1.38，60℃热测)加约5kg硅胶H∶硅藻土(2∶1)拌匀，干燥，上硅胶H柱[硅胶H∶硅藻土(2∶1)，丙酮湿法上柱]，加丙酮洗脱，收集丙酮洗脱液至颜色极浅(浸膏量较少)，回收丙酮，得稠膏(约0.5kg，相对密度1.35-1.38，60℃热测)，加醋酸乙酯洗涤，抽滤，不溶物加醋酸乙酯重结晶2-3次，抽滤，70℃以下干燥，得生物碱结晶干品约160g。

再将得到的结晶上硅胶H柱，用丙酮洗脱，分别收集第1出峰的洗脱液，用醋酸乙酯-丙酮(2∶1)混和溶液重结晶，纯化分离得到化合物约30g，纯度可达98％以上。

本发明提供的化合物I的镇痛效果实验

一、实验材料

1、药物与试剂

安络小皮伞菌丝体的提取成份：A、化合物I。实验时各种产物采用拟用临床剂量的1、2、4倍作为低、中、高剂量。

阳性对照药之一，杜冷丁，沈阳制药一厂生产，批号：980908。

阳性对照药之二，阿斯匹林，湖南制药厂生产，批号：990704-7。

2、动物

BALB/C系、ICR清洁级小鼠，体重18-20g。上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。

3、仪器

BJ-084J热板镇痛仪，江苏白石医疗器械厂生产。

二、方法与结构

1、对醋酸引起扭体反应的影响

(1)方法

取BALB/C小鼠90只，雌雄各半，随机分成9组，除杜冷丁组外，其余各组按表1剂量灌胃给药1小时，杜冷丁组皮下注射杜冷丁20分后，各鼠腹腔注射0.7％冰醋酸.1m/10g，记录5-15分内的扭体次数。

表1化合物I对小鼠扭体反应的影响( X±SD)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数	空白对照组杜冷丁组阿斯匹林组A低剂量组A中剂量组A高剂量组B低剂量组B中剂量组B高剂量组	101010101010101010	NS0.020.200.10.20.40.20.40.8	22.6±7.40.8±0.8^*17.2±4.2^15.3±3.612.7±3.8^9.6±2.7^14.6±3.1^11.5±2.7^10.4±2.4^*

与空白对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

(2)结果

表1可见，与空白对照组比较，A、B、低、中、高组小鼠扭体次数有显著性差异，且高、中、低剂量成较明显的量效关系，能明显抑制由醋酸引起的小鼠扭体反应，表明化合物I结晶均具体较好的镇痛作用，杜冷丁具有极明显的镇痛作用。

2、鼠热板痛阈值的影响

(1)方法

取符合要求(平均痛阈值在30s)的BALB/C系雄性小鼠90只，随机分成9组，除杜冷丁组外，其余各组按表2剂量灌胃药1小时，杜冷丁组皮下注射杜冷丁20分后，将小鼠放入热板测痛仪，热板温度为55±0.5℃，自小鼠投入热板至出现舔后足的时间为该鼠的痛阈值，隔30分后再测一次，共3次，求出平均同阈值进行统计。

表2化合物I对小鼠热板痛阈值的影响( X±SD)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	平均痛阈值(s)
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	平均痛阈值(s)	空白对照组杜冷丁组啊斯匹林组A低剂量组A中剂量组A高剂量组B低剂量组B中剂量组B高剂量组	101010101010101010	NS0.020.200.10.20.40.20.40.8	28.0±5.858.4±3.6^38.4±5.2^36.9±2.8^42.2±3.7^44.6±5.4^44.2±3.1^46.5±4.1^49.1±4.8^*

与空白对照组比较，^*P＜0.05，^**P＜0.01

(2)结果

与空白对照组比较，A、B低、中、高剂量组平均痛阈值有显著性差异，表明化合物I结晶能明显提高小鼠的耐热能力，具有较好的镇痛作用。杜冷丁具有极明显的镇痛作用。

实施例2

将安络小皮伞药材40kg粉碎成最粗粉，加乙醇回流3次，每次加8倍量提取2小时，滤液合并，减压回收乙醇，得约6kg(相对密度约1.20-1.25，60℃热测)，加10倍量水稀释，加浓氨水调PH8-9，加石油醚5次，回收石油醚，加氯仿5次，回收氯仿，得稠膏约1kg相对密度1.35-1.38，60℃热测)，加约5kg硅胶H∶硅藻土(2∶1)拌匀，干燥，上硅胶H柱[硅胶H∶硅藻土(2∶1)，丙酮湿法上柱]，收集丙酮洗脱液至颜色极浅(浸膏量较少)，回收丙酮得稠膏(约0.5kg，相对密度1.35-1.38，60℃热测)，加醋酸乙酯洗涤，抽滤，不溶物加醋酸乙酯重结晶2-3次，抽滤，70℃以下干燥，得结晶干品160g，加入淀粉约50g，糊精约100g，粉碎成细粉，过100目筛，混匀，加50％乙醇适量制软材，16目筛制粒，60-80℃干燥，16目筛整粒，检验，灌装胶囊，消毒，包装，既得。制成约1000粒。

本发明提供的镇痛药物的镇痛效果实验

一、试验材料

1、药物与试剂

本发明实施例1提供的胶囊原料，规格0.16g(结晶)/粒。

阳性对照药之一，杜冷丁，湖北荆门制药厂生产，批号：990508阳性对照药之二，阿司匹林片，广州广济堂制药厂生产，批号：990614。

2、动物

BALB/C，ICR系清洁级小鼠，体重18-20g，SD系清洁级大鼠，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供。

3、仪器

BJ-084J热板测痛仪，江苏白石医疗器械厂生产。

二、方法与结果

本研究采用5个剂量对小鼠镇痛试验进行研究，其剂量分别为0.025、0.05、0.10、0.20、0.40/kg(以小鼠计算)。用杜冷丁作阳性对照药。

1、对醋酸引起的扭体反应的影响

(1)方法

取BABC/小鼠70只，雌雄各半，随机分成7组，除杜冷丁组外，其余各组按表3剂量灌胃给药1小时，杜冷丁组皮下注射杜冷丁20分后，各鼠腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g，记录5-15分内的扭体次数。

表3本发明提供的胶囊不同剂量的对小鼠扭体反应的影响

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数(％)	抑制率
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数(％)	抑制率	空白对照组杜冷丁组本发明提供胶囊IIIIII	1010101010	NS0.020.0250.050.10	36.3±13.22.8±2.2^*34.5±14.031.7±11.224.4±14.6	-92.35.012.832.8

IVV

1010

0.200.40

18.9±12.2**13.7±8.6**

52.062.3

与空白对照组比较*P＜0.05，**P＜0.01。

(2)结果

与空白对照组比较本发明提供的胶囊III、IV、V剂量组小鼠体次数有显著性差异，且成效明显的量效关系，能明显抑制由醋酸引起的小鼠扭体反应，表明本发明提供胶囊具有较好的镇痛作用，其小鼠扭体反应，表明本发明提供胶囊具有较好的镇痛作用，其小鼠镇痛有效剂量为0.1g/kg左右。相当于杜冷丁的1/5(按剂量比较)。

2、对小鼠热板痛阈值的影响

(1)方法

取符合要求(平均痛阈值在30s内)的BALB/C系雄性小鼠70只，随机分成7组，除杜冷丁组外，其余各组按表4剂量灌胃给药1小时，杜冷丁组皮下注射杜冷丁20分后，将小鼠放入热板测痛仪内，热板温度为55±05℃，自小鼠投入热板至出现舔后足的时间为该痛阈值，隔30分后在测一次，共次，求出平均痛阈值进行统计。

表4本发明提供胶囊不同剂量对小鼠热板痛阈值的影响( X±SD)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	平均痛阈值
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	平均痛阈值	空白对照组杜冷丁组本发明提供胶囊I	101010	NS0.020.025	34.7±10.558.8±2.4**37.6±6.9

IIIIIIVV

10101010

0.050.100.200.40

39.8±11.043.1±12.3*48.4±14.5**52.4±15.2**

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

(2)结果

与空白对照组比较，本发明提供胶囊III、IV、V剂量组平均痛阈值有显著性差异，且成较明显的量效关系，能明显提高小鼠的耐热痛能力，表明本发明提供的胶囊具有较好的镇痛作用，其小鼠镇痛有效剂量为0.1g/Kg左右。相当于杜冷丁的1/5(按剂量比较)。

3、镇痛作用时间的研究

采用小鼠有效剂量0.10/Kg，给药后分别在0.5、1、2、3、4、5、6小时测定小鼠的镇痛效果。

(1)对醋酸引起扭体反应的影响

取BALB/C小鼠90只，雌雄各半，随机分成9组，分别为空白对照组、杜冷丁组、0.5小时组、1小时组、2小时组、3小时组、4小时组、5小时组、6小时组、除杜冷丁组外，其余各组按表5剂量灌胃绷带药，杜冷丁组皮下注射杜冷丁，前3组在给药后30分，后5组分别在给药后1、2、3、4、5、6小时，各鼠腹腔注射0.7％冰醋酸0.1ml/10g，记录5-15分内的扭次次数。

表5本发明提供的胶囊不同时间对小鼠扭体反应的影响( X±SD)

组别

动物数(只)

剂量(g/kg)

扭体次数

空白对照组杜冷丁组0.5小时组1小时组2小时组3小时组4小时组5小时组6小时组

101010101010101010

NS0.020.100.100.100.100.100.100.10

27.6±7.81.8±1.7**18.5±9.4**15.6±11.2**18.4±9.0**20.7±6.3**22.8±5.4*24.6±6.127.0±9.5

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

结果

与空白对照组比较，本发明提供胶囊0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时小鼠扭体次数有显著性差异，且成较明显的时效关系，能明显抑制由醋酸引起的小鼠扭体反应，表明本发明提供的胶囊在药后0.5-4小时内均具有较好的镇痛作用。

(2)对小鼠热板痛阈值的影响

取符合要求的(平均痛阈值在30s内)的BALB/C系雌性小鼠90只，随机分成9组，分别为空白对照组、杜冷丁组、0.5小时组、1小时组、2小时组、3小时组、4小时组、5小时组、6小时组。除杜冷丁组外，其余各组按表6剂量灌胃给药，杜冷丁组皮下注射杜冷丁，前3组在给药后30分，后5组分别在给药后1、2、3、4、5、6小时，将各组小鼠放放热板测痛仪内，热板温度为55±0.5℃，自小鼠投入热板至出现舔后足的时间为该鼠的痛阈值，隔30分后再测一次，共3次，求出平均痛阈值进行统计。

表6本发明提供的胶囊不同时间对小鼠热板痛阈值的影响( X±SD)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	扭体次数	空白对照组杜冷丁组0.5小时组1小时组2小时组3小时组4小时组5小时组6小时组	101010101010101010	NS0.020.100.100.100.100.100.100.10	20.8±5.455.9±2.431.5±7.234.9±2.835.2±5.029.0±4.825.6±4.423.2±5.122.2±5.9

与空白对照组比较P＞0.05，***与空白对照组比较P＜0.01。

结果

与空白对照组比较，本氢明提供的胶囊的0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时小鼠平均痛阈值有显著性差异，且成较明显的时效关系，能明显提高小鼠的耐热痛能力，表明本发明提供胶囊在给药后0.5-4小时内均具有较好的镇痛作用。

结果

4、对镇痛部位的研究

方法

取SD清洁级大鼠50只，雄性，随机分成5组，于每鼠右后足跖注射20％啤酒醇母混悬液0.1ml造成无菌性炎症水肿后1小时，出杜冷丁组外，其余各组按表7剂量胃给药1小时，杜冷丁组皮下注射杜冷丁20分后，用尾部压痛装置测定各鼠双后足跖的痛阀值。

表7本发明提供胶囊对大鼠镇痛部位的影响( X±SD)

组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	右足跖痛阀(g)	左足跖痛阀(g)
组别	动物数(只)	剂量(g/kg)	右足跖痛阀(g)	左足跖痛阀(g)	空白对照组杜冷丁组本发明提供胶囊低剂量组本发明提供胶囊中剂量组本发明提供胶囊高剂量组	1010101010	NS0.020.100.200.40	4.3±1.921.6±2.5*7.5±4.38.2±3.710.6±5.8	25.2±6.9121.0±21.5*30.5±11.333.8±12.035.3±17.8*

与空白对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。

与空白对照组比较，本发明提供胶囊癌低、中、高组大鼠右足跖(炎症中跖)的痛阀值显著性提高，升高幅度在70％以上；而左右跖(非炎症中跖)只有中、高剂量的痛阀值显著性升高，升高幅度只有30％，表明本发明提供胶囊可能为外周镇痛与中枢镇痛药物，杜冷丁则为明显的中枢镇痛药物。

本发明提供的镇痛药物依赖性实验

1试验材料

1.1药物与试剂

本发明提供的镇痛胶囊，用时配成13.3mg/ml、26.7mg/ml混悬液

美菲康(盐酸吗啡控释片)西南药业股份有限公司，批号980801，用时配成2.9mg/ml、6.67mg/ml。

1.2动物BALB/C清洁级小鼠，雌雄各半，体重20-24g，由上海西普尔-必凯公司提供。

SD大鼠，雌雄各半，体重200-220g，由上海西普尔-必凯公司提供。

2试验方法和结果

2.1自然戒断试验

2.1.1小鼠自然戒断试验

2.1.1.1方法

取小鼠40只，雌雄各半，随分为4组，分别给予蒸馏水，盐酸吗啡及高、低二个剂量药物。第1-3天按每日剂量平均分四次给药，第4-7天每天上、下午在固定时间内灌胃一次连续给药7天，于第7天起，72小时内每隔4小时测一次体重，记录体重变化情况，并观赏动物的精神、活动、饮食等情况，记录停药后动物的变化。见表8

表8对小鼠自然戒断症状的影响(Y±SD)

组别	剂量(mg/kg.日)	动物(只)	体重变化
组别	剂量(mg/kg.日)	动物(只)	体重变化	盐酸吗啡	空白200	1010	0.01±0.451.12±0.68***

药物药物

400800

1010

0.23±0.49*0.19±0.59*

^*与空白对照组比较，P＞0.05，^***与空白对照组比较P＜0.01。

2.1.1.2试验结果

动物在头三天给药后，进食减少，活动迟缓，三天后恢复正常，各组动物在停止给药后48小时内，活动无异常变化，药物一、两个剂量动物体重变化很小，与空白对照组比较无显著性差异，而盐酸吗啡组动物体重出现明显减轻。与空白对照组比较有非常显著性差异。盐酸吗啡组动物在停药后出现体重下降，在停药第12-24内为体重减轻最明显的。随后，体重逐步恢复。而给药组未出现这种情况。

2.1.2大鼠自然戒断试验

将动物随机分为组，分别灌胃给予蒸馏水、盐酸吗啡及高、低二个剂量药物组。第1-3天按每日剂量平均分成四次给药，第4-7天分二次给药，给药时间为8:00、11:00、14:00、17:00和8:00、4:00。共给药7天。于第7天起，72小时内每隔4小时测一次体重，记录体重变化情况，并观察动物的精神、活动、饮食等情况，详细记录停药后的变化情况。见表9。

表9对大鼠自然戒断症状的影响(X±SD)

组别	剂量(mg/kg.日)	动物(只)	体重变化
组别	剂量(mg/kg.日)	动物(只)	体重变化	盐酸吗啡药物药物	空白200400800	10101010	-0.86±0.98-8.54±0.63**-1.24±0.83-1.62±0.88*

^*与空白对照组比较，P＞0.05，^***与空白对照组比较P＜0.01。

2.1.2.2试验结果

动物在给药初期(头三天左右)，进食减少，活动迟缓，三天后逐渐恢复正常。恢复正常后及停药48小时内，各组动物活动无异常情况，也未见兴奋状态。从表9可见在72小时观察期内，空白组动物体重逐日略有增加，其体重减轻最大值只有0.86g，体重变化非常小。药物高、低两个剂量组动物体重最大下降量大下将量也很小，与空白对照组比较，无显著差异。盐酸吗啡组动物在停药后48小时的中断体重持续下降，在停药第12-18小时内下降最大，随后，体重小幅回升，至观察期结束，体重仍未恢复正常，而给药组未出现这种体重变化情况。

2.2催促戒断试验

2.2.1小鼠催促戒断试验

2.2.1.1试验方法

取小鼠40只，雌雄各半，按体重随机分为空白、吗啡、小、大剂量药物组4组，后三组按15mg/kg灌胃给药，每日二次，头4吗啡组和药物组剂量分别为60mg/kg、180mg/kg、332mg/kg、665mg/kg；空白对照组给予同体积的生理盐水，连续给药13天，在第14天9:00至12:00之间腹腔注射纳洛酮30mg/kg，立即放入大玻璃容器内测定小鼠20分内的跳跃数，并观察2小时小鼠的行为，测量体重和排便。

2.2.1.2试验结果

由表10可见，经注射纳洛酮后，吗啡组动物在2小时观察期内明显比其他几组动物兴奋，表现为跳跃、湿狗样抖动、腹泻、前爪震颤、流泪等。与空白对照组比较，吗啡组小鼠跳跃数，腹泻只数及体重下降均有明显的差异，而镇痛II号胶囊大、小剂量组均无明显差异。见表10。

表10镇痛II号胶囊对小鼠催促戒断的影响

组别	平均剂量(mg/kg·日)	N	跳跃(次)	体重变化(g)	腹泻(只)
组别	平均剂量(mg/kg·日)	N	跳跃(次)	体重变化(g)	腹泻(只)	空白对照组吗啡组小剂量组大剂量组	-157332665	10101010	0.6±1.222.3±14.8**0.8±0.90.3±0.5*	0.06±0.18-0.17±0.32**-0.12±0.140.02±1.3*	010***00

^*与空白对照组比较，P＞0.05，^***与空白对照组比较P＜0.01。

2.2.2对大鼠催促戒断试验

2.2.2.1试验方法

取大鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，吗啡组和药物组灌胃给药，每日二次，连续给药14天，空白对照组给予同体积的生理盐水；第14天在8:00末次给药后40分皮下注射纳洛酮4mg/kg，然后立即观察记录1小时内大鼠的戒断反应症状。并于30、60分称体重。

2.2.2.2试验结果

由表II可见，经注射纳洛酮后，吗啡动物在观察期明显比其他几组动物兴奋，表现为跳跃、湿狗样抖动、腹泻、前爪震颤、流泪等。与空白对照组比较，吗啡的大鼠跳跃数，腹泻只数及体重下降均有明显的差异，而本发明提供的镇痛胶囊大、小剂量组各项指示均无明显差异。

表II本发明提供的胶囊对大鼠催促戒断的影响

组别	平均剂量(mg/kg·日)	N	跳跃(次)	体重变化		腹泻(只)
				体重变化			30min	60min
				空白对照组吗啡组小剂量组大剂量组	-150300600		30min	60min	10101010	0.2±0.4519.4±11.2**0.0±0.00.3±0.5*	0.48±0.24-4.62±1.64**0.06±0.86-0.13±0.37*	0.31±0.18-4.89±1.76**0.12±0.200.02±0.65*	010***00

与空白对照组比较，^***P＜0.01，^***与空白对照组比较P＞0.05。

3讨论

经大、小鼠自然戒断和催促戒断试验，本发明提供的镇痛胶囊大、小剂量组各戒断指标与空白对照组比较，均无显著性差异，而吗啡组则有明显的差异，表现出明显的依赖性。表明本发明提供的镇痛胶囊没有身体依赖性。

Claims

1、一种小分子量生物碱化合物I在制药中的应用，分子式为C₉H₁₇NO，分子量为155，具有以下结构式，其特征在于：在制备镇痛药物中的应用。

2、根据权利要求书1所述的一种小分子量生物碱化合物I在镇痛药物中的应用，是以化合物I作为有效成分与药用辅料混合后，可制成各种制剂。

3、根据权利要求书1所述的一种小分子量生物碱化合物I在镇痛药物中的应用，是使用化合物I作有效成分制成胶囊。