CN106986826A - 一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

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CN106986826A CN201610036792.7A CN201610036792A CN106986826A CN 106986826 A CN106986826 A CN 106986826A CN 201610036792 A CN201610036792 A CN 201610036792A CN 106986826 A CN106986826 A CN 106986826A
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徐忠林
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Abstract

本发明公开了一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用，其结构通式如下述式(I)所示：其中：R为-NO2、或-NH2；R1为CH3或H，R2为氨基酸或H；所述青藤碱1位取代衍生物在制备抗炎症药物中的应用。本发明中的青藤碱1位取代衍生物，通过试验意外地发现了一批青藤碱1位取代物，并且这些1位取代物能够有效地抑制炎症细胞，其活性明显高于青藤碱，并且毒副作用小，使用安全，能够有效用于治疗关节炎和风湿性关节炎。

Description

一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物制药技术领域，具体涉及一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)是一种以多关节病变为主的慢性系统性自身免疫性疾病。RA可引起关节肿痛，继而导致软骨破坏，引起关节畸形，最终出现不同程度的残疾。该病好发于手、腕、足等小关节，反复发作，主要临床表现为慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变。统计显示RA在全世界均有发病，平均发病率为0.5-1％。RA可发生于青少年、成人及老人，且女性的发病率通常为男性的2-3倍，如不给予适当治疗，通常会导致关节破坏和畸形，并且影响到患者的生活质量。
青藤碱(Sinomenine)为一种从防己科植物青风藤及毛青藤根茎中提取得到的吗啡类生物碱。其盐酸盐已被临床上广泛用来治疗风湿痛、类风湿关节炎和关节肿胀等疾病。此外青藤碱还具有被用对多种癌症有抑制作用，扩张血管，降低器官移植后的排异反应，抗血管增生和抗炎等。青藤碱能显著提高巨噬细胞吞噬能力，减少大鼠巨噬细胞TNF-α和IL-1βmRNA的表达。由于具有抗炎和抗风湿作用，青藤碱在我国已经被临床应用多年。然而随着该药物使用的不断深入，一些问题也随之出现，如抗RA效果不佳，用药量大，出现不良反应等。
因此近年来，众多研究者以青藤碱为母核，设计合成了一系列新的化合物，以期得到结构新颖、毒副作用小、活性更明显的衍生物用于治疗RA(Tetrahedron Lett 2010，51(3)：485-488；Biochem Bioph Res Co 2014，447(4)：721-721；Eur J Med Chem 2012，50：63-74)，但是未见理想的结果。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种青藤碱1位取代衍生物及其制备方法和应用，从而能够有效地抑制炎症细胞，其活性明显高于青藤碱，并且毒副作用小，使用安全。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种青藤碱1位取代衍生物，其结构通式如下述式(I)所示：
其中：
R为-NO2、或-NH2；
R1为CH3或H，R2为氨基酸或H。
优选地，所述R为-NH2、-CHO或
另一方面，本发明还提供一种上述青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-CHO时，所述制备方法包括以下步骤：
1)称取适量青藤碱和六亚甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；优选地，所述青藤碱和六亚甲基四胺的摩尔比为30.4∶67，更优选地，称取青藤碱10g，30.4mmol，六亚甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；
其反应过程如下述反应式(II)所示：
2)再将所述混合溶液回流反应后，冷却，倒入盐酸中，室温搅拌后，于冰浴下用浓氨水调节pH值，得到反应后的溶液；
3)然后将所述反应后的溶液用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，再将所述有机相干燥浓缩后，得到浓缩后的粗产物，最后将所述浓缩后的粗产物柱层析分离纯化，即得；优选地，将所述有机相用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到的粗产物柱层析(CH2Cl2/CH3OH，12∶1，v/v)分离纯化，得到1-醛基-青藤碱；更优选地，每次用200mL，CH2Cl2萃取。
优选地，在步骤2)中，将所述混合溶液回流反应12小时后，冷却，倒入4M盐酸中，室温搅拌10分钟后，在冰浴下用浓氨水调节pH至9；优选地，倒入100ml，4M盐酸中。
优选地，当所述R为时，所述制备方法还包括以下步骤：称取适量所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮气保护下反应，得到反应液，再将所述反应液冷却后倒入正己烷中，过滤析出的固体通过柱层析分离纯化，即得；
优选地，所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺的摩尔比为3.5∶4，更为优选地，称取1-醛基-青藤碱2，126mg，邻苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或
优选地，于氮气保护下130℃反应6小时；更优选地，将所述反应液冷却后倾入正己烷(50mL)中，过滤析出的固体用硅胶柱柱层析(CH2Cl2/CH3OH，9∶1，v/v)纯化；
其反应过程如下述反应式(III)所示：
还一方面，本发明还提供一种上述青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-NO2时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)称取适量青藤碱溶于95体积％乙醇，得到青藤碱溶液；优选地，称取青藤碱3.6g，11mmol，溶于20mL，95体积％乙醇；
(2)然后将所述青藤碱溶液冰浴下加入浓HCl，并在磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液反应，滴加浓氨水至析出土黄色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色粉末1-氨基-青藤碱，即得；优选地，将所述青藤碱溶液冰浴下加入20mL浓HCl，磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液，反应2h；更优选地，所述NaNO2溶液由1.15g NaNO2溶于5ml H2O制成；
其反应过程如下述反应式(IV)所示：
优选地，当所述R为-NH2时，所述制备方法还包括以下步骤：
A.称取适量所述1-氨基-青藤碱加入无水乙醇中，搅拌下加入SnCl2·2H2O，得到反应混合溶液；优选地，所述1-氨基-青藤碱与SnCl2·2H2O的摩尔比为17∶102；更优选地，称取636mg，1.7mmol的1-氨基-青藤碱加入200mL乙醇中，搅拌下加入2.3g，10.2mmol的SnCl2·2H2O；
B.再将所述反应混合溶液回流反应后，去除溶剂，得到反应残余固体；优选地，将所述反应混合溶液于80℃回流反应5h；
C.然后用盐酸溶解所述反应残余固体，再加浓氨水调节pH值，得到反应后混合溶液；优选地，用浓氨水调节pH值为9～10，更优选地，用20mL，1M的盐酸溶解所述反应残余固体；
D.再将所述反应后混合溶液用CH2Cl2萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，浓缩得到褐色固体1-氨基-青藤碱，即得；优选地，用无水Na2SO4干燥30min，更优选地，每次用50mlCH2Cl2萃取；
其反应过程如下述反应式(V)所示：
优选地，当所述R为所述R2为氨基酸时，所述制备方法还包括以下步骤：
称取适量所述1-氨基-青藤碱在多肽缩合剂存在下与氮端保护的氨基酸反应得到1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，所述多肽缩合剂为苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和/或DIEA。
优选地，所述制备方法包括以下步骤：先称取适量所述1-氨基-青藤碱，在苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和DIEA存在下在二甲基甲酰胺(DMF)中反应，到化合物1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，在二甲基甲酰胺中室温反应12小时；
其反应过程如下述反应式(VI)所示：
又一方面，本发明还提供一种上述的青藤碱1位取代衍生物在制备抗炎症药物中的应用。
优选地，所述炎症为关节炎或风湿性关节炎。
本发明中的青藤碱1位取代衍生物，通过试验意外地发现了一批青藤碱1位取代物，并且这些1位取代物能够有效地抑制炎症细胞，其活性明显高于青藤碱，并且毒副作用小，使用安全，能够有效用于治疗关节炎和风湿性关节炎。
具体实施方式
下面通过具体实施例的方式对本发明的优选实施方式进行进一步说明。
除非特别指明，以下实施例中所用的试剂均可从正规渠道商购获得。
实施例1. 1-醛基-青藤碱的制备
称取青藤碱(10g，30.4mmol)和乌洛托品即六亚甲基四胺(HMTA，9.35g，67mmol)溶解在三氟乙酸(100mL)中，回流反应12小时后，冷却，倾入4M盐酸(400mL)中，室温搅拌10分钟后，在冰浴下用浓氨水调节pH至9，然后用CH2Cl2萃取(200mL×2)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到的粗产物柱层析(CH2Cl2/CH3OH，12∶1，v/v)分离纯化，得到1-醛基-青藤碱(化合物2)。
化合物2：18％；浅黄色固体(pale-yellow solid)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.13(s，1H)，7.17(s，1H)，5.48(d，J＝1.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.33(d，J＝15.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.58(d，J＝19.2Hz，1H)，3.49(s，3H)，3.32(t，J＝4.2Hz，1H)，3.09(br s，1H)，2.99(dd，J＝19.2，6.0Hz，1H)，2.60(dt，J＝12.0，3.0Hz，1H)，2.51(d，J＝15.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，1.93-2.09(m，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ193.7，191.1，152.6，150.4，145.3，136.0，124.7，123.9，114.7，112.6，56.3，56.0，55.0，49.2，47.1，45.3，42.9，40.7，35.5，21.7.Positive ESI-MS m/z：358(M+H)+。
实施例2. 1-苯并咪唑-青藤碱的制备
称取1-醛基-青藤碱(2,126mg，0.35mmol)和邻苯二胺(43mg，0.4mmol)溶解在硝基苯(15mL)中，氮气保护下130℃反应6小时，冷却后倾入正己烷(50mL)中，过滤析出的固体用硅胶柱柱层析(CH2Cl2/CH3OH，9∶1，v/v)纯化得目标产物1-醛基-青藤碱(化合物3)。
化合物3：68％；淡白色固体(pale solid)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.59(dd，J＝6.0，3.3Hz，2H)，7.26(dd，J＝6.0，3.3Hz，2H)，7.09(s，1H)，5.78(d，J＝1.8Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.56(s，3H)，3.42(br s，1H)，3.09-3.15(m，2H)，2.73(dd，J＝12.6，3.0Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.47(s，3H)，2.25(td，J＝11.7，3.9Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.10(d，J＝12.6Hz，1H)，1.93(td，J＝12.6，4.2Hz，1H)；Positive ESI-MS m/z：446(M+H)+。
实施例3. 1-硝基-青藤碱的制备
称取青藤碱(3.6g，11mmol)溶于95％乙醇(20mL)，冰浴下加入浓HCl(20mL)，磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液(1.15g NaNO2溶于5mlH2O)，反应2h，滴加浓氨水至析出土黄色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色粉末1-硝基-青藤碱(化合物4)。TLC分析化合物未发现明显杂质，无须进一步纯化。
化合物4：69％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.68(s，1H)，5.38(s，1H)，4.11(d，J＝16.2Hz，1H)，3.69(br s，1H)，3.71(s，3H)，3.48(s，3H)，3.15(br d，J＝19.8Hz，2H)，2.94(br，2H)，2.59(d，J＝10.2Hz，1H)，2.35-2.49(m，2H)，2.39(s，overlapped，3H)，2.22(td，J＝12.6，3.3Hz，1H)，1.94(d，J＝12.9，Hz，1H)，1.82(td，J＝12.6，3.9Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ193.2，180.6，173.1，153.7，152.4，148.6，133.4，114.2，95.4，55.6，55.5，54.9，47.8，46.8，44.4，42.9，40.0，34.3，20.7.Positive ESI-MS m/z：375(M+H)+。
实施例4. 1-氨基-青藤碱的制备
称取化合物4(636mg，1.7mmol)加入乙醇(200mL)中，搅拌下加入SnCl2·2H2O(2.3g，10.2mmol)，80℃回流5h后出去溶剂，以1M盐酸(20mL)溶剂残余固体后，浓氨水调节pH至9-10，CH2Cl2萃取(50mL×3)，合并有机相并用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到褐色固体目标产物1-氨基-青藤碱(化合物5)，在空气中尤其是在溶液中极易被氧化，不宜久置亦不适合进一步分离纯化，1H NMR分析其纯度达90％以上，直接用于下步反应。
化合物5：91％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 6.15(s，1H)，5.43(s，1H)，4.36(d，J＝15.0Hz，1H)，3.77(br s，1H)，3.51(br d，J＝6.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.43(s，3H)，3.27(brs，1H)，2.97(br s，1H)，2.68(d，J＝15.0Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.39-2.36(m，2H)，2.23(dd，J＝18.0，6.0Hz，1H)，2.07(td，J＝12.0，3.0Hz，1H)，1.93(d，J＝12.0Hz，1H)，1.82(dt，J＝12.0，6.0Hz，1H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ194.2，152.4，145.6，137.8，134.9，123.0，115.1，114.4，98.4，56.1，55.9，55.0，49.2，47.1，45.8，42.8，40.5，35.9，19.8.PositiveESI-MS m/z：345(M+H)+。
实施例5. 1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱的制备
1-氨基-青藤碱的氨基可以在多肽缩合剂苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)等存在下与氮端保护的氨基酸反应。首先用Boc保护的甘氨酸来尝试反应，缩合剂HBTU和DIEA存在下在DMF中室温反应12小时后即可完全转化得到1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱(化合物6)。
化合物6：71％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 8.00(br，1H)，7.1(s，1H)，5.49(t，J＝5.4Hz，1H)，5.44(d，J＝1.5Hz，1H)，4.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.92(d，J＝6.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.46(s，3H)，3.30(t，J＝3.9Hz，1H)，3.04(s，1H)，2.84(d，J＝18.3Hz，1H)，2.59(d，J＝11.7Hz，1H)，2.42(s，overlapped，3H)，2.39-2.53(m，2H)，2.12(td，J＝12.3，3.3Hz，1H)，1.98(br，2H)，1.88(td，J＝12.6，4.2Hz，1H)，1.48(s，9H)，1.37-1.46(m，2H)；13C NMR(300MHz，CDCl3)δ194.0，168.5，152.5，145.1，142.9，125.5，123.0，12.5，114.7，106.4，56.3，56.2，55.0，49.0，47.2，45.6，45.3，42.7，40.5，35.4，29.8，28.43(3C)，20.1.Positive ESI-MS m/z：502(M+H)+。
实施例6.青藤碱及1位取代衍生物抑制LPS诱导巨噬细胞RAW264.7产生NO的测定
小鼠巨噬细胞RAW264.7(购自上海研域生物科技有限公司)用含有5％胎牛血清、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的高糖DMEM培养基(Invitrogen公司)于37℃和5％的CO2氛围下培养。
采用MTT法来测量化合物对RAW264.7细胞生长的影响。酶标板在570nm下读取。
用Griess试剂(0.2％盐酸萘乙二胺(NED)、2％磺胺、5％磷酸)来测量化合物对刺激物，即脂多糖(LPS)刺激RAW264.7细胞产生NO的抑制作用。细胞浓度为每孔5×104个，化合物浓度为10μM)。吸光度为540nm时读取数值。
实验时，设置LPS对照组、阴性对照组、阳性药对照组和测试药物组，其中L-NMMA(总NOS抑制剂)，购自上海宝曼生物科技有限公司，货号23-0430)，将细胞计数调整至每毫升4×106个细胞，种于96孔板中，每孔100μL细胞悬液。37℃培养箱中培养2小时后，除开阴性对照组，其余分别加入含有刺激物的培养基100μL。用Griess试剂盒(购自Promega)检测细胞上清中的NO含量实验，培养48小时。细胞培养上清中的NO含量通过Griess法测定亚硝酸盐的量来间接测定。具体按照Griess试剂盒说明书操作，具体步骤如下：
1)将冷藏保存的磺胺(Sulfanilamide)溶液和NED溶液恢复至室温；
2)每孔吸取待测细胞培养上清50μL至96孔板中，分别加入50μL磺胺(Sulfanilamide)溶液，室温避光10分钟；使用时在酸性条件下(磷酸)下磺胺(Sulfanilamide)溶液和NED溶液发生反应
3)每孔分别加入50μL的NED溶液，室温避光10分钟；
4)30分钟内，用酶标仪检测540nm处的吸光值OD540。
化合物对NO释放的抑制率计算公式为：
抑制率(％)＝[LPS对照组(OD540)-测试药物组(OD540)]/[LPS对照组(OD540)-阴性对照组(OD540)]×100
所得化合物活性测试结果如下述表1所示：
表1
化合物名称 抑制率
青藤碱 16.4％
L-NMMA(总NOS抑制剂) 41.2％
化合物2 42.8％
化合物3 70.1％
化合物4 34.6％
化合物5 43.5％
化合物6 57.8％
试验结果表明，本发明所设计合成的5个化合物，抑制LPS诱导巨噬细胞RAW264.7产生NO的效果明显高于青藤碱本身，对于关节炎，风湿性关节炎具有潜在的抗炎作用。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种青藤碱1位取代衍生物，其结构通式如下述式(I)所示：
其中：
R为-NO2、或-NH2；
R1为CH3或H，R2为氨基酸或H。
2.根据权利要求1所述的青藤碱1位取代衍生物，其特征在于，所述R为-NH2、-CHO或
3.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-CHO时，所述制备方法包括以下步骤：
1)称取适量青藤碱和六亚甲基四胺溶解在三氟乙酸中，得到混合溶液；优选地，所述青藤碱和六亚甲基四胺的摩尔比为30.4∶67，更优选地，称取青藤碱10g，30.4mmol，六亚甲基四胺9.35g，67mmol，溶于100ml三氟乙酸中；其反应过程如下述反应式(II)所示：
2)再将所述混合溶液回流反应后，冷却，倒入盐酸中，室温搅拌后，于冰浴下用浓氨水调节pH值，得到反应后的溶液；
3)然后将所述反应后的溶液用CH2Cl2萃取2次，合并有机相，再将所述有机相干燥浓缩后，得到浓缩后的粗产物，最后将所述浓缩后的粗产物柱层析分离纯化，即得；优选地，将所述有机相用无水Na2SO4干燥半小时，浓缩得到的粗产物柱层析(CH2Cl2/CH3OH，12∶1，v/v)分离纯化，得到1-醛基-青藤碱；更优选地，每次用200mL，CH2Cl2萃取。
4.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，将所述混合溶液回流反应12小时后，冷却，倒入4M盐酸中，室温搅拌10分钟后，在冰浴下用浓氨水调节pH至9；优选地，倒入100ml，4M盐酸中。
5.根据权利要求3或4所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，当所述R为时，所述制备方法还包括以下步骤：称取适量所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺溶解在硝基苯中，然后氮气保护下反应，得到反应液，再将所述反应液冷却后倒入正己烷中，过滤析出的固体通过柱层析分离纯化，即得；
优选地，所述1-醛基-青藤碱和邻苯二胺的摩尔比为3.5∶4，更为优选地，称取1-醛基-青藤碱2，126mg，邻苯二胺0.35mmol，43mg，0.4mmol；或
优选地，于氮气保护下130℃反应6小时；更优选地，将所述反应液冷却后倾入正己烷(50mL)中，过滤析出的固体用硅胶柱柱层析(CH2Cl2/CH3OH，9∶1，v/v)纯化；其反应过程如下述反应式(III)所示：
6.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，当所述R为-NO2时，所述制备方法包括以下步骤：
(1)称取适量青藤碱溶于95体积％乙醇，得到青藤碱溶液；优选地，称取青藤碱3.6g，11mmol，溶于20mL，95体积％乙醇；
(2)然后将所述青藤碱溶液冰浴下加入浓HCl，并在磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液反应，滴加浓氨水至析出土黄色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得黄色粉末1-氨基-青藤碱，即得；优选地，将所述青藤碱溶液冰浴下加入20mL浓HCl，磁力搅拌下缓慢滴加NaNO2溶液，反应2h；更优选地，所述NaNO2溶液由1.15g NaNO2溶于5ml H2O制成；
其反应过程如下述反应式(IV)所示：
7.根据权利要求6所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，当所述R为-NH2时，所述制备方法还包括以下步骤：
A.称取适量所述1-氨基-青藤碱加入无水乙醇中，搅拌下加入SnCl2·2H2O，得到反应混合溶液；优选地，所述1-氨基-青藤碱与SnCl2·2H2O的摩尔比为17∶102；更优选地，称取636mg，1.7mmol的1-氨基-青藤碱加入200mL乙醇中，搅拌下加入2.3g，10.2mmol的SnCl2·2H2O；
B.再将所述反应混合溶液回流反应后，去除溶剂，得到反应残余固体；优选地，将所述反应混合溶液于80℃回流反应5h；
C.然后用盐酸溶解所述反应残余固体，再加浓氨水调节pH值，得到反应后混合溶液；优选地，用浓氨水调节pH值为9～10，更优选地，用20mL，1M的盐酸溶解所述反应残余固体；
D.再将所述反应后混合溶液用CH2Cl2萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，浓缩得到褐色固体1-氨基-青藤碱，即得；优选地，用无水Na2SO4干燥30min，更优选地，每次用50mlCH2Cl2萃取；
其反应过程如下述反应式(V)所示：
8.根据权利要求7所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，当所述R为所述R2为氨基酸时，所述制备方法还包括以下步骤：
称取适量所述1-氨基-青藤碱在多肽缩合剂存在下与氮端保护的氨基酸反应得到1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，所述多肽缩合剂为苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和/或DIEA。
9.根据权利要求8所述的青藤碱1位取代衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：先称取适量所述1-氨基-青藤碱，在苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯和DIEA存在下在二甲基甲酰胺吗中反应，到化合物1-叔丁氧羰基甘氨酸酰胺基-青藤碱；优选地，在二甲基甲酰胺中室温反应12小时；
其反应过程如下述反应式(VI)所示：
10.根据权利要求1或2所述的青藤碱1位取代衍生物在制备抗炎症药物中的应用，优选地，所述炎症为关节炎或风湿性关节炎。
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