DE2927501A1 - 1,2,3,4-tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano- 6h-dibenz(c.e)azocine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

1,2,3,4-tetrahydro-6-oxo-2,8a-methano- 6h-dibenz(c.e)azocine und verfahren zu deren herstellung

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DE2927501A1
DE2927501A1 DE19792927501 DE2927501A DE2927501A1 DE 2927501 A1 DE2927501 A1 DE 2927501A1 DE 19792927501 DE19792927501 DE 19792927501 DE 2927501 A DE2927501 A DE 2927501A DE 2927501 A1 DE2927501 A1 DE 2927501A1
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Volker Dipl Chem Dr Ganser
Johannes Dipl Chem Hartenstein
Gerhard Dipl Chem Dr Satzinger
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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Description

  • 1,2,3 ,4-Tetrahydro-6-oxo-2,8-methano-6H-dibenz (c.e)azocine
  • und Verfahren zu deren Herstellung Die Hauptanmeldung P 28 49 472.6 betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen, welche ein 1,2,3,4-Tetrahydro-6-oxo-2 , 8a-methano-6H-dibenz(c . e) azocin-system der allgemeinen Formel I aufweisen, in welcher R1 eine Hydroxy-oder eine niedere Alkoxygruppe, R2 Wasserstoff oder eine niedere Alkoxygruppe, R3 eine niedere Alkoxy- oder eine Benzyloxygruppe bedeuten, wobei R1 und R2 zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe darstellen können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-derivat der allgemeinen Formel II in welcher die Reste R1, R2 und R3 die obengenannte Bedeutung haben und R4 eine niedere Alkoxygruppe darstellt, oxidativ cyclisiert.
  • Als Oxidationsmittel kommen in organischer Phase lösliche Verbindungen ausreichenden Oxidationspotentials, wie z.B.
  • Vanadyltrifluorid in Frage.
  • Die Reaktion ist allgemein durchführbar und führt zu dem bisher nicht bekannten Azocinsystem gemäß Formel I, insbesondere lassen sich auch Verbindungen der allgemeinen Formel II umsetzen, deren Wasserstoffatom am Ringstickstoff durch Reste substituiert ist, die weder selbst durch die Reaktion verändert werden noch die Reaktion aus sterischen Gründen unterbinden.
  • Solche Substituenten des Ringstickstoffatoms der Verbindungen der Hauptanmeldung gemäß allgemeiner Formel II sind insbesondere Alkylgruppen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein können, Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylalkylgruppen mit 4-8 Kohlenstoffatomen. Es kommen jedoch auch Alkenyl- oder Alkinylgruppen mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, eine 2- oder 3-Furylmethylgruppe oder eine 2- oder 3-Tetrahydrofurylmethylgruppe, welche gegebenenfalls durch 1-3 Methylgruppen substituiert sein können, oder unsubstituierte oder substituierte Phenylniederalkyl-, wie z.B. Benzylgruppen, die durch 1 oder 2 Halogenatome und/oder Hydroxyl-, Methyl-, Triflu-ormethyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Niederalkanoyloxy - oder Methylendioxygruppen substituiert sein können, infrage. Soweit sich derart substituierte Ausgangsprodukte aus Gründen der Reaktivität bzw. Reaktionskinetik nicht unmittelbar umsetzen lassen, führt man den N-Substituenten in allgemein bekannter Weise, z.B. mittels der entsprechenden Halogenide erst nach dem Ringschluß ein. Als geradkettige N-Alkylreste kommen die Niederalkylreste Methyl bis Hexyl in Frage. Verzweigte Alkylgruppen sind insbesondere Isopropyl, Isobutyl, und Isopentyl. Cycloalkylreste sind insbesondere Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylreste, Cycloalkylalkylreste sind z.B. Cyclopropylmethyl-, Cyclobutylmethyl-, Cyclopentylmethyl- oder Cyclohexyläthylreste.
  • Unter ungesättigten Resten werden insbesondere die Allyl-, Dimethylallyl- und Propargylreste verstanden.
  • Niederalkanoylreste sind die Acyloxyreste niederer aliphatischer Carbonsäuren wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy.
  • Diese Gruppen sind nur beispielhaft erwähnt.
  • Die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche gewünschtenfalls in der oben angegebenen Weise N-substituiert sein können, stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit Wirkung auf das Zentralnervensystem dar. Teilweise besitzen sie selbst wertvolle pharmakoloaische Eigenschaften in der genannten Richtung.
  • Ein weiterer Gegenstand der Hauptanmeldung sind Verbindungen der allgemeinen Formel III in welcher R' eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen R'3 eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und R; Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R1 zusammen mit R2 auch eineMethylendioxygruppe sein kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze. Sie sind neu und ZNS-aktiv.
  • Gegenstand der Hauptanmeldung sind auch Arzneimittel mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel III und deren pharmakologisch verträglichen Salze.
  • Das Verfahren gemäß Hauptanmeldung wird durchgeführt; indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II unter Kühlung in Trifluoressigsäure löst und mit einer mindestens äquimolaren Menge, bevorzugt jedoch in einem bis zu 21fachen Über schuß 2 Vanadyltrifluorid bei einer Temperatur zwischen -15 OC und +30 OC, bevorzugt bei einer Temperatur zwischen -15 "C und -5 OC umsetzt und die Verbindungen der allgemeinen Formel I in an sich bekannter Weise isoliert und gewünschtenfalls in ein Salz überführt. Bei der Umsetzung färbt sich das Reaktionsgemisch vorübergehend dunkelblau bis rotviolett. Eine quantitative Umsetzung wird durch einen Überschuß von Vanadyltrifluorid begünstigt. Die Umsetzung ist bei einem Überschuß von 2,5 Mol Vanadyltrifluorid quantitativ. Bei Verwendung von einem geringeren molaren Überschuß oder von äquimolaren Mengen Vanadyltrifluorid bleibt ein Teil des Ausgangsmaterials unumgesetzt.
  • Nach beendeter Zugabe der Vanadyltrifluorid-Lösung läßt man das Reaktionsgemisch nach 0,5 bis 2 Stunden bei -10 OC bis 0 "C rühren, zieht die Trifluoressigsäure bei 0 °C bis 20 OC im Vakuum ab und verteilt den Rückstand gegebenenfalls unter Basifizieren, zwischen Wasser und einem organischen Lösungsmittel.
  • Aus dem nach üblicher Aufarbeitung der organischen Phase erhaltenen Rohprodukt gewinnt man das Trifluoracetat oder die freie Base durch direkte Kristallisation oder chromatoqraphische Reinigung an einem inerten Trägermaterial wie z.B. Kieselgel.
  • Die Aufarbeitung kann im einzelnen beispielsweise so durchgeführt werden, daß man nach Entfernung der Trifluoressigsäure das Reaktionsprodukt mit Wasser versetzt, das Gemisch mit Ammoniak basisch stellt und mit Chloroform, Dichloräthylen, Methylenchlorid oder Diäthyläther extrahiert.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 der Haptanmeldung, deren Wasserstoffatom am Ringstíckstoff nicht substituiert ist, können nach an sich bekannten Methoden N-substituiert werden.
  • Sie können 2. B. durch Umsetzung mit einem reaktiven Alkylderivat alkyliert werden. Die N-Substitution kann gegebenenfalls auch nach vorausgehender Acylierung durch Reduktion, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid, erreicht werden. In diesem Fall muß die Ketogruppe des Cyclohexadienonringes entweder vorübergehend geschützt werden, beispielsweise durch Überführung in ein Ketal, oder nachträglich wieder durch Oxidation des entstandenen Aminoalkohols zurückgebildet werden. Die Überführung in ein Salz erfolgt dann durch Umsetzung mit einer äquivalenten Menge einer organischen oder anorganischen Säure. Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel II sind bekannt, oder können in analoger Weise nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden, z.B. nach Arch. Pharm.
  • 297 (1964), 129; Ber. 99 (1966) 2873; Ber. 73 (1940), 782; Eur. J. Med. Chem. 1975, 10, 19.
  • Oxidative Cyclisierungen von3-Benzyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinen sind bisher noch nicht in der Literatur beschrieben worden.
  • Die mit hoher Regioselektivität verlaufende Reaktion ist für den Fachmann nicht vorhersehbar und überraschend. Durch das erfindungsgemäße Verfahren wird ein Zugang zu einer neuer Stoffklasse geschaffen.
  • Die Überführung der freien Basen der allgemeinen Formel III in deren pharmakologisch verträgliche Salze erfolgt durch Neutralisation mit einer entsprechend anwendbaren organischen oder anorganischen Säure; wie z.B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Fumarsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure oder Ascorbinsäure. Zur Herstellung von Arzneimittejnwerden die Wirkstoffe mit üblichen Zusätzen und flüssigen oder festen Trägerstoffen verarbeitet. Die Verbindungen der Formel III können in weiten Dosierungsgrenzen in flüssiger oder fester Form oral oder parenteral appliziert werden.
  • Übliche Zusätze für flüssige Formen sind z.B-. Tartrat- und Citrat-Puffer, Äthanol, Komplexbildner (wie Äthylendiamintetraessigsäure und deren nichttoxische Salze) sowie hochmolekulare Polymere (wie flüssiges Polyäthylenoxid) zur Viskositätsregulierung. Feste Trägerstoffe sind z.B. Stärke, Lactose, Mannit, Methylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermolekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Gelatine, Agar-Agar, Calciumphosphat, Magnesiumstearat, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyäthylenglykol); für orale Applikation geeignete Zubereitungen können gewünschtenfalls Geschmacks- und Süßstoffe enthalten.
  • Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen Verbindungen dürfte je nach Indikation im Bereich von 25 - 100 mg liegen.
  • In Ergänzung der Hauptanmeldung sollen im Rahmen der vorliegenden Zusatzanmeldung auch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel III der Hauptanmeldung beansprucht werden, in welchen R1 zusätzlich eine Hydroxylgruppe und R5 zusätzlich eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedere Cycloalkylalkylgruppe oder eine Phenäthylgruppe, deren Phenylrest durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann,bedeutet.
  • Als Alkenylgruppen kommen z.B. dieAllyl- oder die Butenylgruppe und deren durch Methyl- bzw. Äthylgruppen substituierte Homologeinfrage. Cycloalkylalkylgruppen sind etwa die Cyclopropylmethyl-, die Cyclopropyläthyl-, die Cyclopentylmethyl-, die Cyclobutylmethyl- und die Cyclohexylmethylgruppe. Als Substituenten des Phenylrests kommen 1 bis 3 Methoxy- oder Äthoxygruppen und die Methylendioxygruppe infrage.
  • Gegenstand der vorliegenden Zusatzanmeldung sind daher Verbindungen gemäß Formel III der Hauptanmeldung P 28 49 472.6, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest R1 zusätzlich eine Hydroxylgruppe und der Rest R51 zusätzlich eine geradkettige oder verzweigte niedere Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedere Cycloalkylalkylgruppe oder eine Phenäthylgruppe, deren Phenylrest durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, bedeutet sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
  • Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in welchen R1 zusätzlich eine Hydroxylgruppe und R' eine Cyclopropylmethylgruppe eine gegebenenfalls endständig mit bis zu zwei Methylgruppen substituierte Alkylengruppe oder eine Dimethoxyphenyläthylgruppe bedeutet.
  • Die folgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
  • BEISPIEL 1 (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-10,11-methylendioxy-6-oXo -2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin 5,3 g (14,6 mmol) (+)-3-(3,4-Methylendioxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3 ,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid werden in üblicher Weise durch Behandeln mit Ammoniak in die freie Base übergeführt und bei 0 "C in 20 ml Trifluoressigsäure gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Stickstoffatmosphäre bei -10 °C mit einer Lösung von 4,5 g (36,5 mmol) Vanadyltrifluorid in 100 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten unter Rühren tropfenweise versetzt. Man läßt das dunkelblau gefärbte Gemisch jeweils 1 Stunde bei -10 OC, O °C und 22 "C rühren und destilliert dann die Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur und 100 Torr ab.Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wäscht man mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak. Nach Trocknen und Eindampfen und Kristallisation aus Methanol erhält man (t)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methox>-10,11-methylendioxy-6-oXo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e.)azocin als Base vom Schmp. 199-203 CC.
  • + MS: M 311 IR (KBr): 3010, 1658, 1640, 1610 cm NMR (DMS0-d6;t): 3,67 (OCH3), 5,87 (3H, OCH20 =CH-), 6,05 (lH, s), 6,45, 6,80 (2xlH, s) Durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure und Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man das Hydrochlorid des (t)-1,2,3,4-Tetrahydro-7-methoxy-10,11-methylendioxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocinsvom Schmp. 235-8 CC.
  • C18H17N04.HCl.0,5 H20 Ber.: C 60,58 H 5,36 Cl 9,94 N 3,92 Gef.: 60,95 5,61 9,75 3,78 UV: max (Wasser) 241 nm (14100), 288 nm (5400) BEISPIEL 2 ()-1,2,3,4-Tetrahydro-11-hydroxy-7-methoxy-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenZ-(c.e)azocin-0,9 g ( 3 mmol) ()-3-(3-Hydroxybenzyl-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin werden bei 0 °C in einem Gemisch von 10 ml absolutem Meth?lenchlorid und 10 ml Trifluoressigsäure gelöst.-Zu dieser Lösung läßt man in einer Schutzgasatmosphäre bei -10 9C innerhalb von 5 Minuten eine Lösung von 0,34 ml (3,6 mmol) Vanadylchlorid in 10 ml absolutem Methylenchlorid zutropfen. Man läßt das Gemisch 1 Stunde bei -10 °C rühren und fügt dann nochmals eine Lösung von -0,17 ml Vanadylchlorid in 5 ml absolutem Methylenchlorid zu. Nach Rühren für 30 Minuten bei -10 °C und 90 Minuten bei 0 °C wird bei -20- C im Vakuum-konzentriert, der Rückstand mit 20 mlWasser versetzt und mit Chloroform/Äthanol (8:-2) erschöpfend extrahiert. Die Aufarbeitung gemäß Beispiel 1 liefert 0,74 g ()-1,2,3,4-Tetrahydro-11-hydroxy-7-methoxy-6-oxo-2,8a-methano - 6H-dibenz-(c.e)azocin in Form des kristallinen Trifluoracetats. DurchBehandeln mit Ammoniakwasser läßt sich daraus die freie Base vom Schmp. 265 °C (Zers.) gewinnen.
  • MS: M+ 283 -1 IR (KBr): 3285, 1660, 1638, 1615 cm NMR (DMSO-d6,#): 3,67 (OCH3),5,95,6,07 (2xl H, s),6,67 (3H, m) C1 7H1 7No3. l/4H20 Ber.: C 71,17 H 6,01 N 4,76 % Gef.: 70,93 6,13 4,86 BEISPIEL 3 ()-3-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-[c,e]azocin 4 g (12,2 mmol) (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-[c,e]azocin werden in 160 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 1,72 g (14,2 mmol) Allylbromid versetzt. Nach Zugabe von 2,5 g Natriumhydrogencarbonat läßt man das Gemisch 2 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß kochen. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Verteilung des Rückstands zwischen Ammoniakwasser und Methylenchlorid und übliche Aufarbeitung der organischen Phase liefern das rohe N-Allylierungsprodukt, da-s in Äthanol nach Zugabe von Chlorwasserstoff als Hydrochlorid kristallisiert. Man erhält 3,81 g (77 % d.Th.) ()-3-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenz-(c.e)azocin, Schmp. 203-4 °C C22H2 5N04 .HCl Ber.: C 65,42 H 6,49 C1 8,78 N 3,47 % Gef.: 65,51 6,40 8,75 3,41 % IR (KBr): 1663, 1645, 1615 cm NMR (CDCl3, 6): ) : 3,73, 3,80, 3,87 (3xOCH3), 5,35-5,65 (3H, m) 5,96, 6,33, 6,48, 6,78 (4x 1H, s) UV: 2 max (Äthanol) 240 nm (16800), 280 nm (5200) Das verwendete Ausgangsprodukt wird wie folgt hergestellt: 15,2 g (40 mmol) 6,7-Dimethoxy-3-veratryl-1,2,3,4- tetrahydroisochinolin Hydrochlorid, (Ber. 73, S. 782 (1940)) werden mit wäßrigem Ammoniak in die freie Base übergeführt. Nach Extraktion mit Chloroform und Trocknen des Extrakts wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand bei 0 OC in 110 ml Trifluoressigsäure aufgenommen. Zu dieser Lösung läßt man bei -15 OC unter Feuchtigkeitsausschluß in einer Schutzgasatmosphäre (Stickstoff) eine Suspension von 12 g (100 mmol) Vanadyltrifluorid in 370 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 15 Minuten unter Rühren zutropfen. Danach wird das dunkelgefärbte Reaktionsgemisch noch 45 Minuten bei -10 OC gerührt und anschließend bei 15-20 OC/100 Torr während 1 Stunde eingedampft. Man verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Chloroform. Die Chloroform-Phase wird dann mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak behandelt. Die organische Phase wird nach Trocknen im Vakuum eingedampft. Der hinterbleibende gelbliche Schaum kristallisiert aus Methanol/Äther in Form farbloser Kristalle. Man erhält 8,80 g (67,2 % d.Th.) (+) -1 ,2,3,4-Tetrahydro-7, 10,1 1-trimethoxy-6-oxo-2,8armethano-6H-dibenz(c.e)azocin vom Schmp. 186 - 187 OC.
  • BEISPIEL 4 (+)-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl) äthyl]-l,2,3,4-tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz[ctelazOcin 2 g (6,1 mmol) (+)-l,2'3,4-Tetrahydro-7,l0,ll-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz[c,elazocin und 1,65 g (6,7 mmol) 2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid werden in 30 ml Dimethylformamid gelöst und mit einem Körnchen Kaliumjodid sowie 3,5 g trockenem Kaliumcarbonat versetzt.
  • Man erhitzt das Gemisch unter Stickstoff 3 Stunden auf 70 °C und 3 Stunden auf 100 OC. Nach Abkühlen verteilt man zwischen Wasser und Methylenchlorid. Das nach Trocknen der organischen Phase (Natriumsulfat) und Abziehen des Lösungsmittels anfallende Rohprodukt wird an Kieselgel mit Chloroform als Eluens chromatographiert. Durch Behandeln der Base mit Bromwasserstoff und Kristallisation aus Methanol / Essigester erhält man (f)-3-(2-(3, 4-Dimethoxyphenyl) äthyl)-1,2,3 ,4-tetrahydro-7,10, 11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azOcin in Form des farblosen Hydrobromids vom Schmp. 206-8 OC.
  • C29H23N06 HBr Ber.: C 60,84 H 5,99 Br 13,96 N 2,45 % Gef.: 60,87 5,82 13,85 2,40 % IR (KBr): 1662, 1645, 1615 cm NMR (CDCl3, 6): ) : 3.75, 3.80, 3.86, 3.90 (15 H, 5xOCH3), 5.97, 6.50, 6.37, (3xl H, s), 6.82 (3 H, m), 7.00 (1 H, s) UV: # max (Äthanol) 234 nm (25200), 279 nm (8600) BEISPIEL 5 ()-3-Cyclopropylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenzEc,e]azocin 4 g (12,2 mmol) (+)-1,2,3'4-Tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz [c,e]azocin und 1,21 g (13,4 mmol) Cyclopropylmethylchlorid werden in 50 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 7 g trockenem Kaliumcarbonat und einem Körnchen Kaliumjodid erhitzt man das Gemisch 3 Stunden auf 70 °C, danach 3 Stunden auf 100 OC. Aufarbeitung wie in Beispiel 4 besehrieben und Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol- (95:5) als Eluens liefern die Base als gelben Sirup. Durch Behandeln mit Bromwasserstoff und Kristallisation aus Methanol / ether erhält man ()-3-Cyclopropylmethyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,10,11-trimethoxy-6-oxq-2, 8a-methano-6H-dibenz (c.e)azocin in-Form des gelbstichigen Hydrobromids. Zersetzungspunkt s 335° 0C MS (Base): M+ 381 C2 3H27No4 HBr Ber.: C 59,74 H 6,10 Br 17,28 N 3,03 % Gef.: 59,56 6,11 17,15 2,95% -1 IR (KBr): 1670, 1650, 1620 cm -NMR (DMSO-d6, ): 0.4-0.8 (4 H, m), 3.66, 3.73, 3.80 (-3x0CH3), 6.17, 6.40, 6.55, 6.97 (4x1 H, s) BEISPIEL 6 ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin 1 g (3,36 mmol) ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo 2,8a-methano-6H-dibenz(c.e.)azocin wird in 15 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 0,35 g (3,36 mmol) 1-Chlor-3-methyl-2-buten, 1,6 g trockenem Kaliumcarbonat und 50 mg Kaliumjodid versetzt. Unter Rühren in einer- Stickstoffatmosphäre wird das Gemisch 2,5 Stunden auf 80 °C erhitzt und-danach bei -40 °C im Vakuum eingedampft.
  • Den Rückstand verteilt man zwischen Methylenchlorid und Wasser. Aufarbeitung der organischen Phase in üblicher Weise liefert ein rothraunes -ö1; das durch Chromatographie an Kieselgel und/oder Kristallisation Äthanol gereinigt wird.
  • Man erhält 0,8 g (65 % d.-Th.) (+)-1,2,3,-4-Tetrahydro--7'11-dimethoxy-3-(3-methyl-2-butenyl)-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz(c.e)azocin in Form farbloser Kristalle vom Schmp.
  • 182-4 OC.
  • MS: M+ 365 C23H27N03 Ber.: C 75,58 H 7,75 N 3,83 % Gef.: 75,76 7,53 3,59 % IR (KBr): 1655, 1635, 1610, 1600 cm NMR (CDC13,): 1.69, 1.76 (2x3H, 2xCH3), 3.76, 3.79 (2xOCH3), 5.28 (1 H, m) 5.90, 6.06 (2xl H, s) 6.53-7.04 (3H, m) Die als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung wird wie folgt hergestellt: 1.6 g (4.57 mmol) 3-(3-Methoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-Hydrochlorid (Schmp. 182-6 OC) werden mit wäßrigem Ammoniak in die Base übergeführt. Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen und Eindampfen im Vakuum liefern die freie Base als gelbliches öl. Man nimmt die Base unter Kühlen mit Eiswasser in 10 ml Trifluoressigsäure auf und läßt bei -10 OC die Suspension von 1.42 g (11.46 mmol) Vanadyltrifluorid in 20 ml Trifluoressigsäure während 10 Minuten zutropfen. Nach einstündigem Rühren bei -10 OC dampft man die Trifluoressigsäure bei 20 OC im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen Chloroform und Wasser. Übliche Aufarbeitung ergibt 1.43 g Rohprodukt in Form des Trifluoracetats als hellgelben Sirup. Durch Kristallisation aus Methanol/Aceton/Äther erhält man (f)-7,2,3, 4-Tetrahydro-7,11 -dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano 6H-dibenz(c.e)azocin in Form des kristallinen Trifluoracetats vom Schmp. 183-187 OC, welche durch Behandeln mit wässrigem Ammoniak in die freie Base übergeführt wird.
  • BEISPIEL 7 ()-3-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8amethano-6H-dibenz[c,e]azocin 3,06 g (7,4 mmol) (+)-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz[c,e]azocin.Hydrochlorid werden mit Ammoniakwasser in die Base übeEeführt. Nach Extraktion mit Methylenchlorid, Trocknen des Extraktes über Natriumsulfat und Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 100 ml absolutem Äthanol gelöst und mit 0,90 ml (10,4 mmol) Allylbromid versetzt. Man gibt 1,8 g Natriumhydrogencarbonat dazu und erhitzt das Gemisch unter Rühren und Stickstoff 90 Minuten zum Rückfluß. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3 beschrieben. Nach Kristallisation aus Äthanol/Äther erhält man (+)-3-Allyl-1,2,3,4-tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-(c,e)azocin in Form des farblosen Hydrochlorids vom Schmp. 215 OC.
  • C21H23N03-HC1 Ber.: C 67,46 H 6,47 C1 9,49 N 3,75 % Gef.: 67,92 6,54 9,29 3,64 % MS:(Base) 337 -l IR (KBr): 1660, 1640, 1610, 1600 cm NMR (CDCl31 &): 3.76 (2xOCH3), 5.00-5.40 (3H, m), 5.88, 6.03 (2x1 H, s), 6.73 (3H, m) UV: i max 234 nm (20900), 275 nm (5600) B E 1 5 P 1 -E L 8 ()-3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl]-1,2,3,4-tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-[c,e]azocin 2,02 g (6,05 mmol) ()-1,2,3,4-Tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-[c,e]azocin-Hydrochlorid werden in 35 ml absolutem Dimethylformamid bei Raumtemperatur gelöst, mit 1,63 g (6,66 mmol)2-13,4-Dimethoxyphenyl)-äthylbromid,~3,50 g trockenem Kaliumcarbonat und 0,25 g Kaliumjodid versetzt. Man erhitzt das Gemisch unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden auf 80 °C, dampft dann im Vakuum bei 40 °C ein und verteilt den Rückstand zwischen Wasser und Methlyenchlorid. Durch Aufartung der organischen Phase und chromatographische Reinigung des dabei anfallenden Rohprodukts an Kieselgel (Eluens: Ch1oroform / Methanol 98:2) erhält man (+)-3-(2-(3,4-Dimethoxyphenyl)äthyl)-1,2,3,4-tetrahydro-7,11-dimethoxy-6-oxo-2,8a-methano-6H-dibenz-(c,e)azocin als Base, welche in Äthanol durch Zugabe der äquivalenten Menge Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid vom Schmp.
  • 201-3 0C übergeführt wird.
  • MS (Base): Mf 283 IR (KBr): 1675, 1655, 1625, 1615 C28H31NO5.HCl.O,5 H20 Ber.: C 66,33 H 6,56 Cl 7,00 N 2,76 % 66,56 6,50 7,27 2,72 % NMR (DMSO-d6): 3.70, 3.77,- (-12 H, 4x0CH3)-, 6.2, -6.31 (2xl H, s), 6.96 (6H, m)

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verbindungen der allgemeinen Formel III in welcher gemäß Hauptanmeldung P 28 49 472.6 R; eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen, R2 Wasserstoff oder eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen R' eine Alkoxygruppe mit 1-3 Kohlenstoffatomen und 3 Alkoxygruppe R: Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mitl-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei R1 zusammen mit R2 auch eine Methylendioxygruppe sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß R1 zusätzlich eine Hydroxylgruppe und R51 zusätzlich eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedere Cycloalkylalkylgruppe oder eine Phenyläthylgruppe, deren Phenylrest durch eine oder mehrere niedere Alkoxygruppen substituiert sein kann, bedeuten kann, sowie deren pharmakologisch verträgliche Salze.
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