FI82045B

FI82045B - Foerfarande foer framstaellning av den terapeutiskt anvaendbara polymorf i-formen av monoetanolaminosaltet av n-(2-pyridyl)-2-metyl-4-hydroxi-2h-1,2-bensotiazin-3-karboamid-1,1 dioxid.

Info

Publication number: FI82045B
Application number: FI854512A
Authority: FI
Inventors: Robert Lee Robertson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1990-09-28
Also published as: IL77051A; JPS61122284A; FI82045C; ATE50257T1; MY101984A; CN1004001B; PL256259A1; CN85108245A; EP0182572B1; KR870000291B1; DD242405A5; CA1209572A; DK527585A; ZA858773B; DE3575925D1; NO854574L; IE852852L; IN164207B; HU197899B; JPH0425957B2

Description

1 82045

Menetelmä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamii-nisuolan terapeuttisesti käyttökelpoisen polymorfi I-muodon valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee N-substituoitu-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-sidi-amiinisuolan uutta ja käyttökelpoista muotoa. Täsmällisemmin sanoen, se koskee N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-10 hydroksi-2H-l, 2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1 - dioksidin monoetanoliamiinisuolan uutta kiteistä muotoa, joka on erityisen arvokas terapiassa ottamalla huomioon sen ainutlaatuisen fysikaalisten, kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien yhdistelmän.

15 Aikaisemmin on tehty erilaisia yrityksiä uusien ja parempien tulehdusten vastaisten aineiden saamiseksi. Enimmäkseen näihin yrityksiin on sisältynyt erilaisten steroi-daalisten yhdisteiden kuten kortikosteroidien tai ei-ste-roidaalisten, luonteeltaan happamien aineiden kuten fenyy-20 libutatsonin, indometasiinin ja näiden kaltaisten aineiden, uusi piroxicam'in nimellä tunnettu aine mukaan lukien, *: synteesi ja testaus. Viimeksi mainittu aine on tulehduksen vastaisen 4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiami-di-1,1-dioksidi-yhdisteluokan jäsen, joita yhdisteitä on 25 selostettu ja jotka ovat US-patentin nro 3 591 584 kohteena ja joka on erityisesti N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydrok-si-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi. US-patentissa nro 4 454 164 on sen kohteena selostettu erityisesti N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-30 bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolaa (piroxicam olamine), joka on erityisen arvokas farmaseuttisissa annostemuodoissa ei-steroidaalisena terapeuttisena aineena hoidettaessa tuskallisia tulehdustiloja, kuten nivelreumasta aiheutuvia tulehduksia, koska 35 se on kiteinen ei-hygroskooppinen, nopeasti liukeneva kiin-- - teä aine, joka on hyvin vesiliukoinen.

Kuitenkin, etsittäessä jatkuvasti yhä parempia tu-. . lehduksen vastaisia aineita, esiintyy tiettyä tarvetta 2 82045 niveltulehduksen vastaisista aineista, joiden kemialli-nen stabiilisuus on tasaisesti korkealuokkaista. Esimerkiksi on pantava merkille, että edellä mainitun US-patentin nro 4 434 164 monoetanoliamiinisuola-tuotteesta muodostui 5 hajaantumistuotetta, jonka määrä oli 0,3-0,6 % vuotta kohden 30°C:ssa varastoituna. Tästä hajaantumistuotteesta käytetään seuraavassa nimitystä "lyhytaikainen epäpuhtaus", koska se hajaantuu veteen tai metanoliin liuotettuna.

Tämän keksinnön mukaisesti nyt on keksitty, että 10 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan uusi kiteinen polymorfi, josta seuraavassa käytetään nimitystä polymorfi I, on erittäin käyttökelpoinen ei-steroi-daalisena terapeuttisena aineena pyrittäessä lievittämään 15 tuskallisia tulehdustiloja, kuten tiloja, jotka aiheutuvat nivelreumasta, syistä, jotka ilmenevät helposti seuraavas-ta selostuksesta. Tämä uusi kiteinen polymorfi sulaa hajoten noin 178-181°C:ssa, ja sillä on tyypillinen röntgensäde- jauhetaipumakuvio, tyypillisine piikkeineen 20-asteina 2Q esittäen kohdilla 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° ja 32,5°; ja edelleen sillä on tyypillinen infrapuna-absorptiospektri kaliumbromidissa, jossa on seuraavat tyypilliset absorptiovyöt, käänteis-sentimetreinä ilmaistuina; 25 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 125Q, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 ja 365. Tämän keksinnön uudella kiteisellä polymorfilla (nimittäin polymorfilla I) on ilmeisiä etuja 30 verrattuna muuhun rohdosmuotoon, joka on aikaisemmin paljastettu US-patentissa nro 4 434 164 (polymorfi II) sikäli, että se on oleellisesti stabiilimpi. Täten sillä on merkittäviä edullisia ominaisuuksia käsittelyn, varastoinnin ja formulointien kannalta, jne, sen lisäksi, että sillä on 35 kaikki muut edulliset ominaisuudet, jotka ilmenevät rohdok-

II

3 82045 sen aikaisemmalla muodolla. Tämän mukaisesti N-(2-pyri-dyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan poly-morfi-I-muoto on arvokkain erityisesti ei-steroidaalisena 5 terapeuttisena aineena pyrittäessä hoitamaan tuskallisia tulehdustiloja, kuten tiloja jotka aiheutuvat nivelreumasta, ja erityisimmin se soveltuu käytettäväksi hyvin erilaisissa farmaseuttisissa annosmuodoissa, mukaan lukien annos-muodot, jotka on tarkoitettu annettaviksi suun kautta, pai-10 kallisesti, peräaukkoon ja parenteraalisesti.

Kuvio I esittää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydrok-si-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi I-muodon infrapuna-absorp-tiospektriä kaliumbromidissa.

15 Kuvio II esittää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydr- oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi II-muodon infrapuna-ab-sorptiospektriä kaliumbromidissa.

Kuvio III esittää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydr-2Q oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi I-muodon tyypillistä röntgensäde- jauhe-dif f raktiogrammia.

Kuvio IV esittää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydr-oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin 25 monoetanoliamiinisuolan polymorfi II-muodon tyypillistä röntgensäde-jauhe-diffraktiogrammia.

Menetelmän mukaisesti, jota on käytetty tämän keksinnön uuden kiteisen polymorfin (nimittäin polymorfin I) valmistamiseen, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-3Q 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetano-liamiinisuolaa, jota on saatu polymorfi II:n muodossa menetelmän mukaisesti, jota on selostanut J.G. Lombardino US-patentissa nro 4 434 164, käsitellään sopivan orgaanisen liuottimen kanssa riittävän pitkän ajan kunnes maini-35 tun halutun polymorfi I-muodon muodostuminen on tapahtunut 4 82045 pääasiallisesti täydellisesti. Tämän vaiheen päätyttyä haluttu N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiini-suolan polymorfi I-muoto saadaan helposti talteen saadus-5 ta lietteestä kiteisenä sakkana. Tällä tavalla polymorfi II muutetaan täydellisesti polymorfi I:ksi.

Yksityiskohtaisemman tämän keksinnön menetelmän sovellutuksen mukaisesti konversiovaihe suoritetaan polaarisen, proottisen liuottimen läsnäollessa tai polaarises-1Q sa tai polaarittomassa, aproottisessa liuottimessa lämpötilan ollessa rajoissa noin 20°C - noin liuottimen kiehu-mislämpötila, ja ensisijaisesti välillä noin 25°C - noin 80°C, noin kolmen - noin 75 tunnin kuluessa. Ensisijaisia polaarisia, proottisia, tässä yhteydessä käytettäviä liuot-15 timia ovat vesi ja alemmat alkanolit kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, n-butanoli ja isoamyylialkoholi, kun taas ensisijaisia polaarisia ja polaarittomia aproottisia liuottimia ovat asetonitriili, asetoni, metyylietyyliketo-ni, bentseeni, tolueeni ja halogenoidut hiilivetyliuotti-20 met kuten metyleenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, etyleenidikloridi ja s-tetrakloorietaani, jne. Polymorfi I:n muodostumisen määrää voidaan tarkkailla varovaisesti eristämällä tuotenäyte konversion kuluessa ja ottamalla näytteestä infrapunaspektri kaliumbromidissa. Kuten aikai-25 semmin on mainittu, polymorfi I:llä ja polymorfi II:11a on kummallakin tyypillinen infrapuna-absorptiospektri.

Vaihtoehtoiseen ja erityisen ensisijaiseen tämän keksinnön menetelmän suoritusmuotoon sisältyy polymorfi I:n valmistus suoraan N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-30 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidista ja etanoliamiinista sopivassa aikaisemmin mainitun tyyppisessä liuottimessa lisäämällä siemenkiteitä ja jäähdyttämällä hitaasti 5°C:seen. Esimerkit 2 ja 3 kuvaavat tätä menetelmää. Tässä menetelmässä tarvittavaa lähtöainetta, nimittäin 35 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini- 5 82045 3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (piroxicam*ia) on selostettu US-patentissa 3 591 584, J.G. Lombardino'n nimissä, samoin kuin J.G. Lombardino'n ym:n artikkelissa, joka on esitetty julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Vol.

5 16, s. 493 (1973), mukaan lukien sen kokonaissynteesi hel posti saatavista orgaanisista aineista. Etanoliamiini-reagenssi on luonnollisesti kaupan olevaa ainetta.

N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamii-10 nisuolan polymorfi I-muoto on erotettavissa helposti poly-morfi II-muodosta infrapuna-absorptiospektroskopian avulla. Täsmällisemmin sanoen, polymorfi I:n ja polymorfi II:n infrapunaspektrit, kun ne on saatu standardimenetelmin joko kaliumbromidi-(KBr) tablettina tai nujoli-tahtaana, 15 tarjoavat nopean ja mukavan menetelmän mainittujen mono-etanoliamiinisuola-muotojen karakterisoimiseksi. Esimerkiksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiini-suolan polymorfi I-muodon tyypillinen infrapuna-absorptio-20 spektri on esitetty kuviossa I, kun taas kuvion II infra-punaspektri saatiin polymorfi II-muodon näytteellä. Spektrit esittävät spektrejä, jotka on saatu Perkin-Elmer Model 21:n piirtävällä infrapuna-spektrofotometrillä käyttämällä kaliumbromiditabletteja, jotka on valmistettu jau-25 hamalla perinpohjin (nimittäin huhmaressa ja petkeleellä) sopivaa 1,0 mg:n näytettä yhdessä 300 mg:n kanssa kalium-bromidia. Seos pannaan sitten Perkin-Elmer-muottipuristi-meen malli nro 1860025 ja meistiin kohdistetaan 15 000 psi:n puristus, minuutin vakuumia käyttäen. Tyypilliset 30 infrapuna-absorptiovyöt, joita voidaan käyttää polymorfi I:n erottamiseksi polymorfi II:sta, on esitetty luettelon muodossa seuraavassa alla olevassa taulukossa I: 6 82045

Taulukko I

Tyypilliset vyöt

Tuotetyyppi cm ^ ,u Huomautus ·*—----L_____

Polymorfi I 1250 8,00 1250 cm ^ -vyö voimak- 5 kaampi 1235 8,10 930 10,75 singletti 770 12,00 770 cm ^-vyö voimakkain 755 13,25 10 735 13,61

Polymorfi II 1250 8,00 1235 8,10 1235 cm ^ -vyö voimak kaampi 930 10,75 dubletti 775 12,90 15 -1 765 13,07 765 cm -vyö voimakkain 745 13,42 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiini-2o suolan polymorfi I-muoto on myös helposti erotettavissa polymorfi II-muodosta röntgensäde-diffraktometritutkimuk-sen avulla. Röntgensäde-jauhe-taipumakuviot on saatu Sie-mens-diffraktometrillä, joka on varustettu nikkeli-suodatetulla kupari-säteilijällä ja tuikelaskuri-detektorilla.

25 Tässä erityisessä analyysimenetelmässä säteilyintensiteet-ti kulman 2 Θ funktiona on tallennettu ajonopeuden ollessa 1° minuuttia kohden. Polymorfi I:n tyypillinen röntgensäde- jauhe-diffraktogrammi on esitetty kuviossa III, kun taas vastaava polymorfi II:n diffraktogrammi on esitet-30 kuviossa IV. Piikit (ilmoitettuna "asteina 2 Θ"),joita voidaan käyttää polymorfimuodon erottamiseen toisesta po-lymorfimuodosta, on koottu seuraavaan alla olevaan taulukkoon II: 7 82045

Taulukko II

Tuotetyyppi Tyypilliset pilkit, asteina 2 0

Polymorfi I 17,4°, 17,6°, 18,1°, 29,0°, 30,4°

Polymorfi II 16,0°, 19,7°, 27,6°, 41,5° 5 Edelleen muuhun menetelmään N-(2-pyridyyli)-2- metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymori I ja polymorfi II -muotojen erottamiseksi sisältyy DSC-kalo-rimetrin käyttö tai differentiaali-termoanalyysi (DTA).

10 Näytteet (12 mg) analysoidaan Mettler DTA 2000-termoana-lysaattorilla alueella 50-100 mikrovolttia ja lämmitys-nopeuden ollessa 20°C minuuttia kohden, jolloin näytteet pannaan sisään noin 25°C:ssa. Tulokset, jotka on saatu DSC-menetelmällä, on koottu seuraavaan alla olevaan 15 taulukkoon III:

Taulukko III

Tuotetyyppi Yhteenveto näytteiden DSC- . _arvoista_

Polymorfi I Endoterminen kohdalla 190°C

Polymorfi II Endoterminen kohdalla 177°C

20

Stabilisuustutkimukset on suoritettu lopuksi N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi I ja polymorfi II -muotojen pääeristä. Näissä tutkimuksissa näytteitä on varastoitu kirkkaissa lasipullois- w ^ λ — sa 25 C:ssa, auringonvalolle altistettuina, ja 50°C:ssa uuniin sijoitettuina. Sen jälkeen kun näytteitä oli varastoitu tällä tavalla kuusi viikkoa ja toisaalta 12 viikkoa, tutkittiin niissä havaittavat visuaaliset tai kemialliset muutokset. Tämän perusteella kaikilla näytteillä todettiin olevan hyvä kemiallinen stabiilisuus, polymorfi I:n stabi-lisuuden osoittautuessa kuitenkin paljon paremmaksi kuin polymorfi II:n stabiilisuus. Esimerkiksi polymorfi I-muo-dossa ei ilmennyt "lyhytaikaista epäpuhtautta" sen oltua kuuden viikon ajan 50°C:ssa, toisin kuin polymorfi II:ssa, 35 jossa esiintyi tiettyjä merkkejä tämän kaltaisesta hajaan- 8 82045 tumistuotteesta jopa muutaman päivän kuluttua huoneen lämpötilassa oltuaan, kromatograafisen HPLC-analyysin perusteella määritettynä.

Edellä mainittujen N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydr-5 oksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan kahden polymorfisen muodon karak-terisointitutkimusten perusteella on ilmeistä, että poly-morfi I -muoto on selvästi edullisempi kuin polymorfi II -muoto sikäli, että se on erittäin stabiili normaalisti 1Q esiintyvissä varastointiolosuhteissa, auringon valolle altistuminen mukaan lukien. Se on myös valmistettavissa helposti ja toistuvasti tässä edellä esitetyin menetelmin.

Kuten aikaisemmin on mainittu, tämän keksinnön mukainen N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2h-l,2-15 bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolan uusi polymorfi I-muoto on helposti sovellettavissa terapeuttiseen käyttöön niveltulehduksen vastaisena aineena. Esimerkiksi edellä mainitun suolan poly-morfi I-muoto osoittaa omaavansa tulehduksen vastaista 2Q vaikutusta standardin mukaisessa karrageenilla aiheutetussa rotan käpälän turvotuskokeessa (jota ovat selostaneet C.A. Winter ym, Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Voi.

111, s 544 (1962)), jossa sen on todettu aiheuttavan oleellista turvotuksen estymistä suun kautta annetun an-25 nosmäärän ollessa 33 mg/kg. Tässä esitetty tämän keksinnön monoetanoliamiinisuolan polymorfi I-muoto omaa kaikki aikaisemman tyyppisen polymorfi II-muodon edut, sen lisäksi, että se on paljon stabiilimpi kuten aikaisemmin on mainittu. Esimerkiksi, vaikkakin N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-30 hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-di- oksidi (piroxicam) sinänsä on hyvin huonosti veteen liukeneva, N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi I-muoto on hyvin nopealiukoinen (so heti 35 liukeneva) mainittuun liuottimeen ja absorboituu sen vuok- 9 82045 si nopeammin verivirtaan suun kautta annettuna kuin mainitun erityislääkkeen vasraava huonompi liukoinen kalsium-suola tai vedetön natriumsuolakin (joita kumpaakin on valmistettu menetelmän mukaisesti, joka on jo esitetty US-5 patentissa nro 3 591 584). Lisäksi tästä monoetanoliamii-nisuolan erityisestä polymorfista saadaan vesikirkasta, mukavasti formuloitavissa olevaa, hyvin suurinkin konsent-raatioin stabiilia vesiliuosta ( 100 mg/ml). Tämä on sel västi vastakkainen ominaisuus kuin N-(2-pyridyyli)-2-me-10 tyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi- 1,1-dioksidin trimetamiinisuolalla ja vastaavalla trieta-noliamiinisuolalla, jotka molemmat ovat huonosti veteen liukenevia ja yksinkertaisella ammoniumsuolalla, jonka on todettu olevan erittäin epästabiili vakuumissa tapahtuville 15 kuivausolosuhteille altistettuna. Lisäksi tämän keksinnön uusi polymorfisuola on kiteistä, ei hygroskooppista kiinteätä ainetta, joka on helposti eristettävissä erittäin puhtaassa muodossa. Nämä erityiset ominaisuudet, sekä sta-bilisuustekijä, helpottavat edelleen mainitun suolan suur-20 ten erien jatkokäsittelyä viimeistellyiksi farmaseuttisiksi annosmuodoiksi, jotka soveltuvat erityisesti käytettäviksi joko suun kautta, paikallisesti, parenteraali-sesti tai peräaukon kautta tapahtuvan annon yhteydessä, jne.

25 Tässä selostettua polymorfi I-suolaa voidaan antaa niveltulehduksen vastaisena aineena kullakin edellä mainitulla tavalla. Yleensä tämän keksinnön polymorfi-suolaa annetaan annoksin, jotka ovat välillä noin 5,0 mg - enintään noin 1000 mg/päivä, joskin poikkeamat voivat olla vält-30 tämättömiä riippuen käsiteltävän potilaan painosta ja tilasta ja valitusta erityisestä antotiestä. Ensisijainen on tavallisesti annosmäärä, joka on rajoissa noin 0,08 mg -noin 16 mg kehon painon kiloa ja päivää kohden, joskin poikkeamia voi ilmetä riippuen yksilön reagoinnista mainittuun 35 lääkkeeseen, samoin kuin valitusta farmaseuttisen seosmuodon 10 82045 tyypistä ja anto-intervalleista, joina sellainen anto suoritetaan- Eräissä tapauksissa edellä mainitun alueen alarajan alapuolella olevat annosmäärät voivat olla sopivia, kun taas toisissa tapauksissa voidaan käyttää suurempia 5 määriä, jaettuina useisiin pienempiin päivän kuluessa annettaviin annoksiin.

Tämän keksinnön polymorfi I-suolaa voidaan antaa yksinään tai yhdistelmänä farmaseuttisesti hyväksyttävien kantajien kanssa aikaisemmin mainittuja eri teitä hyvin 10 erilaisina annosrauotoina, so se voi olla yhdistettynä erilaisten farmaseuttisesti hyväksyttävien neutraalien kantajien kanssa tablettien, kapselien, pehmeiden ja kovien pastillien, lääkenappien, kovien makeisten, jauheiden, suihkeiden, ihovoiteiden, salvojen, peräpuikkojen, hyyte-15 löiden, pastojen, pesuneisteiden, voiteiden, vesiliuosten ja -suspensioiden, injektioliuosten, eliksiirien, siirappien ja näiden kaltaisessa muodossa. Sellaisia kantajia ovat kiinteät laimentimet tai täyteaineet, steriilit vesipitoiset väliaineet ja erilaiset toksittomat orgaaniset 20 liuottimet, jne. Lisäksi suun kautta annettavat farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla sopivasti makeutettuja ja/tai maustettuja. Yleensä tämän keksinnön polymorfi I-suolaa on sellaisissa annosmuodoissa konsentraatiomäärin, jotka ovat rajoissa noin 0,5 - noin 90 paino-%.

25 Suun kautta tapahtuvaa antoa varten tabletteja, jot ka sisältävät erilaisia lisäaineita kuten mikrokiteistä selluloosaa, natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia, di-kalsiumfosfaattia ja glysiiniä, voidaan käyttää erilaisten hajoamista edistävien aineiden kuten tärkkelyksen, ja 30 ensisijaisesti maissi-, peruna- ja tapiokatärkkelyksen, algiinihapon ja eräiden kompleksisilikaattien kanssa, yhdessä jauheita sitovien sideaineiden kuten polyvinyyli-pyrrolidonin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi tab-letointitarkoituksiin ovat usein hyvin käyttökelpoisia 35 luistoaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryyli- 11 n 82045 sulfaatti ja talkki. Kovien gelatiinikapselien täytteinä voidaan käyttää myös saman tyyppisiä kiinteitä yhdistelmiä; ensisijaisia aineita ovat myös laktoosi tai maitosokeri samoin kuin suurimolekyylipainoiset polyetyleeniglykolit.

5 Kun suun kautta tapahtuvaa antoa varten halutaan saada vesiliuoksia ja -suspensioita ja/tai eliksiirejä, aktiivinen aineosa voidaan yhdistää erilaisten makeutus- tai mauste-aineiden, värjäävän aineen tai väriaineiden, ja niin haluttaessa, emulgointi- ja/tai suspendointiaineidenkin kanssa, 10 yhdessä sellaisten laimentimien kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, glyseriinin ja erilaisten näiden kaltaisten yhdistelmien kanssa.

Parenteraalista antoa varten voidaan käyttää poly-morfi I-monoetanoliamiinisuolan liuoksia seesami- tai maa-15 pähkinäöljyssä tai vesipitoisessa propyleeniglykolissa tai vesipitoisessa etanolissa, samoin kuin steriileinä vesi-liuoksina tislatussa vedessä. Vesiliuosten on oltava sopivasti puskuroituja (pH >8) ja nestemäinen laimennan on ensin tehtävä isotoniseksi. Nämä vesipitoiset liuokset 20 soveltuvat laskimonsisäisiin injektiotarkoituksiin. Öljy-liuokset soveltuvat nivelensisäisiin, lihaksensisäisiin ja ihonalaisiin injektiotarkoituksiin. Lisäksi edellä mainittua polymorfi I-amiiniadditiosuolaa voidaan antaa paikallisesti käsittelemällä ihon tai silmän tulehdustiloja 25 ihovoiteilla, hyytelöillä, pastoilla, voiteilla, liuoksilla ja näiden kaltaisilla valmisteilla tavanomaisen farmaseuttisen käytännön mukaisesti.

Tämän keksinnön polymorfi I-suolan tulehduksen vastainen vaikutus on osoitettu aikaisemmin mainitun standar-30 din mukaisen karrageenilla aiheutetun rotan käpälän turpoa-miskokeen avulla. Tässä kokeessa tulehduksen vastainen vaikutus määritetään turpoaman muodostumisen estymisprosent-tina albino-urosrottien (paino 150-190 g) takakäpälässä vastareaktiona karrageenin tassunpohjaan ruiskuttamiselle. 35 Karrageenia ruiskutetaan 1-prosenttisena vesisuspensiona i2 82045 (0,05 ml) tunti sen jälkeen kun rohdosta on annettu suun kautta, joka annetaan normaalisti vesiliuoksen muodossa. Turpoaman muodostuminen määritetään sitten mittaamalla injektoidun tassun tilavuuskokeen alussa samoin 5 kuin kolme tuntia karrageenin ruiskuttamisen jälkeen.

Tilavuuden lisääntyminen kolme tuntia karrageenin ruiskuttamisen jälkeen vastaa yksillistä reagointia. Yhdisteen katsotaan olevan aktiivinen näissä olosuhteissa jos eroavuus reagoinnissa rohdoksella käsiteltyjen eläinten (kuusi 1Q rottaa/ryhmä) ja pelkkää väliainetta saaneen kontrolliryhmän välillä on merkittävä verrattuna tuloksiin, jotka on saatu standardiyhdisteillä kuten asetyylisalisyylihapolla annoksena 100 mg/kg tai fenyylibutatsoni11a annoksena 33 mg/kg kummankin annon tapahtuessa suun kautta.

15 Valmistus A

550 mg (1,66 moolia) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-diok-sidia (valmistettu J.G. Lombardino'n US-patentissa nro 3 591 584 esittämän menetelmän mukaisesti) liuotettiin 2Q rasvattomissa olosuhteissa 6,6 litraan metyleenikloridia 25-30°C:ssa. Saatu liuos suodatettiin sitten laskostetun suodatinpaperin läpi rasvattomaan 12 litran kolmikaulai-seen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja oli typpiatmosfäärin suojaamana. Tällä 25 kohdalla sekoittaminen keskeytettiin ja liuokseen lisättiin siemeneksi 1,0 g N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydrok-si-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa (valmistettu menetelmän mukaisesti, jonka on esittänyt J.G. Lombardino US-patentissa nro 30 4 434 164). Tämän jälkeen siihen lisättiin liuos, jossa oli 106,7 g (1,75 moolia) etanoliamiinia liuotettuna 1,1 litraan metyleenikloridia, joka lisättiin tunnin aikana. Tämän vaiheen päätyttyä saatua lietettä granuloitiin ympäristön lämpötilassa kolmen tunnin ajan ja sitten suodatet-35 tiin. Tällä tavalla kerätyt suodatetut kiteet pestiin sit-

II

i3 82045 ten suodatinsuppilossa (so suosatinkakkuna) kolmella 1000 ml:n erällä metyleenikloridia 23°C:ssa ja sen jälkeen kuivattiin vakuumiuunissa 35°C:ssa noin 16 tunnin ajan. Tällä tavalla saatiin lopuksi 643,1 g puhdasta kiteistä 5 N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsii-ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa, sp 17Q-173°C. Nettosaanto (642,1 g) oli 98,6 % teoreettisesta arvosta. Jauhatuksen jälkeen tuotteen paino oli 621 g ja sitä kuivattiin edelleen vakuumiuunissa 35-38°C: ]_0 ssa 20 tuntia. Lopullinen sulamispiste (sp) oli 172-173°C. Tästä tuotteesta käytettiin nimitystä polymorfi II.

Esimerkki 1 20,0 gramman näyte valmistuksessa A valmistettua N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsii-15 ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa (polymorfi II) liuotettiin 400 ml:aan kuivaa etanolia kiehumislämpötilassa. Saatu kirkas liuos suodatettiin sitten laskostetun suodatinpaperin läpi 500 ml:n rasvattomaan Erlenmeyer-pulloon. Suodatettua liuosta sekoitettiin 20 sitten magneettisekoittajalla ympäristön lämpötilassa 3,3 tuntia (lämpötila 25°C). Tällä kohdalla muodostunut kiteinen aine koottiin talteen suodattamalla imussa, pestiin kuivalla etanolilla ja kuivattiin vakuumissa 35°C:ssa yön ajan (^ 16 tuntia), jolloin saatiin 16,9 g (85 %) puhdasta 25 kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2- ben-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa, josta käytettiin nimitystä polymorfi I, sp 179-180,5°C. Seos-sulamispistetutkimukset, seos-differen-tiaalitermoanalyysi (DTA), infrapuna-absorptiospektrit (IR) 30 kaliumbromidissa (KBr) ja röntgensäde-jauhediffraktio- analyysi vahvistivat kaikki uuden polymorfin olemassa olon. Analyysi laskettu yhdisteelle : C 52,03, H 5,14, N 14,28 %. Saatu: C 52,20, H 5,39, N 14,31 %.

Esimerkki 2 35 2-litran nelikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla joka oli vesihauteessa i4 82045 ja typpiatmosfäärin suojaamana, pantiin 48,5 g (0,146 moolia) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (valmistettu US-patentissa nro 3 591 584 esitetyllä tavalla) ja 5 1,3 litraa kuivaa etanolia. Käynnistettiin sekoittaminen ja muodostunut liete lämmitettiin hitaasti 30-35°C:seen. Tällä kohdalla seokseen lisättiin noin kymmenen sekunnin kuluessa liuos, jossa oli 9,4 g (0,154 moolia) etanoli-amiinia liuotettuna 100 ml:aan kuivaa etanolia. Tämän vai-"LQ heen päätyttyä muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin edelleen 35°C:ssa noin 30 sekuntia, jolloin saatiin kirkasta liuosta ja siihen sienennetliin tällä kohdalla esimerkissä 1 saadun polymorfi I:n kiteitä. Tämän seurauksena alkoi kiteytyä haluttua tuotetta. Näin saatua reak-25 sioseosta sekoitettiin ja jäähdytettiin sitten hitaasti jää-vesihauteessa 5°C:seen (johon kului noin 15 minuuttia) ja lopuksi lietettä sekoitettiin edelleen 5°C:ssa tunnin ajan ennen suodattamista. Talteen otettu kiteinen aine pestiin sitten (suodatinkakkuna) kahdella 50 ml:n erällä kylmää 2o kuivaa etanolia ja kuivattiin vakuumissa 35°C:ssa viikonlopun ajan (72 tuntia), jolloin saatiin 48,3 g (84 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoeta-noliamiinisuolaa polymorfi I:n muodossa, sp 179-180°C.

25 Puhdas tuote oli identtinen joka suhteessa esimerkin 1 tuotteen kanssa.

Esimerkki 3 3-litran nelikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu sekoittajalla ja joka oli vesihautees-30 sa ja typpiatmosfäärin suojaamana, pantiin 100 g (0,302 moolia) N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidia (valmistettu US-patentissa nro 3 591 584 esitetyllä tavalla) ja 1,7 litraa isopropyylialkoholia (isopropanolia). Käynnistettiin sekoit-35 taminen ja muodostunut liete lämmitettiin hitaasti 30-35°C:

II

is 82045 seen. Tällä kohdalla seokseen lisättiin yhtenä eränä liuos, jossa oli 19,5 g (0,319 moolia) etanoliamiinia liuotettuna 100 inhaan isopropyylialkoholia. Tämän vaiheen päätyttyä muodostunutta reaktioseosta sekoitettiin edelleen 45°C: 5 ssa noin 60 sekuntia, jolloin saatiin kirkasta liuosta ja tällä kohdalla (lämmittämisen päätyttyä) siihen lisättiin siemeneksi esimerkissä 1 saadun polymorfi I:n kiteitä. Tämän seurauksena alkoi kiteytyä haluttua tuotetta. Näin saatua reaktioseosta sekoitettiin sitten ympäristön lämpökö tilassa noin 15 minuutin ajan, jolloin saatiin hyvä liete, ja lopuksi jäähdytettiin jäähauteessa 5°C:ssa kahden tunnin ajan juuri ennen suodattamista. Talteen otettu kiteinen aine pestiin sitten (suodatinkakkuna) kolmella 50 ml:n erällä isopropyylialkoholia ja kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa yön 15 ajan ( "v 16 tuntia) , jolloin saatiin 117 g (99 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bent-sotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolaa polymorfi I:n muodossa, sp 179-181°C. Puhdas tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 1 tuotteen 20 kanssa.

10 gramman näyte polymorfi I:tä (sp 179-181°C) liuotettiin 700 mlraan isopropyylialkoholia (minimimäärä) kie-humislämpötilassa. Muodostunut alkoholiliuos suodatettiin sitten laskostetun suodatinpaperin läpi ja sekoitettiin 25 ympäristön lämpötilassa kolme tunnin ajan (lämpötila 25°C). Tällä kohdalla muodostunut kiteinen aine koottiin talteen suodattamalla imussa, pestiin isopropyylialkoholilla ja kuivattiin vakuumissa 45°C:ssa yön ajan ( ^-15 tuntia), jolloin saatiin 8,2 g puhdasta polymorfi I:tä, sp 178-180°C. 30 10 gramman näyte polymorfi I:tä (sp 179-181°C) liuo tettiin 200 mlraan kuivaa etanolia (minimimäärä) kiehumis-lämpötilassa. Saatu alkoholiliuos suodatettiin sitten laskostetun suodatinpaperin läpi ja sekoitettiin kahden tunnin ajan ympäristön lämpötilassa (lämpötila 30°C) . Tällä koh-35 dalla muodostunut kiteinen aine koottiin talteen suodatta- i6 82045 maila imussa, pestiin etanolilla ja kuivattiin vakuumis-sa 45°C:ssa yön ajan (^16 tuntia), jolloin saatiin jälleen 7,5 g puhdasta polymorfi I;tä, sp 178-180°C.

Esimerkki 4 5 125 ml:n yksikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajalla ja lasitulpalla, pantiin 10 g N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolaa, jota oli valmistettu valmistuksessa A (poly-10 morfi II), 1,0 g samaa suolaa, jota oli valmistettu esimerkissä 3 selostetulla tavalla (polymordi I) ja 100 ml kuivaa etanolia. Muodostunutta lietettä sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa noin 74 tuntia. Tällä kohdalla liete suodatettiin ja haluttu tuote koottiin sen jälkeen tal-15 teen suodattamalla imussa ja sen jälkeen kuivattiin vakuu-missa 45°C:ssa kunnes saavutettiin vakiopaino. Tällä tavalla saatiin lopuksi 9,9 g (90 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa täy-20 sin polymorfi I:n muodossa, sp 178-180°C.

Esimerkki 5

Toistettiin esimerkissä 4 esitetty menettely, paitsi että käytetty liuotin oli isopropyylialkoholia (100 ml) etanolin asemesta ja sekoittaminen suoritettiin noin 73,5 25 tunnin kuluessa. Tällä tavalla saatiin lopuksi 10,7 g (97 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolaa täysin polymorfi I:n muodossa, sp 178-180°C.

Esimerkki 6 30 Toistettiin esimerkissä 4 esitetty menettely, pait si että käytetty liuotin oli asetonitriiliä (100 ml) etanolin asemesta ja sekoittaminen suoritettiin noin 73,5 tunnin kuluessa. Tällä tavalla saatiin lopuksi 10,5 g (95 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2h-35 1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin mono- i7 82045 etanoliamiinisuolaa täysin polymorfi I:n muodossa, sp 178-180°C.

Esimerkki 7

Toistettiin esimerkissä 4 esitetty menettely, pait-5 si että käytetty liuotin oli asetonia (100 ml) etanolin asemesta. Tällä tavalla saatiin lopuksi 7,1 g (64 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1.2- bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoeta-noliamiinisuolaa täysin polymorfi I:n muodossa, sp 178- 1Q 180°C.

Esimerkki 8

Toistettiin esimerkissä 4 esitetty menettely, paitsi että käytetty liuotin oli metyleenikloridia (100 ml) etanolin asemesta ja sekoittaminen suoritettiin noin 73,3 tunnin 15 kuluessa. Tällä tavalla saatiin lopuksi 10,1 g (92 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H- 1.2- bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoeta-noliamiinisuolaa täysin polymorfi I:n muodossa, sp 178-180°C.

Esimerkki 9 20 125 ml:n yksikaulaiseen, pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu magneettisekoittajalla ja lasitulpalla, pantiin 10 g N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolaa, jota oli valmistettu valmistuksessa A (poly-25 morfi II) ja 100 ml metanolia. Saatua seosta sekoitettiin sitten ympäristön lämpötilassa noin 70,7 tuntia (täydellinen liukeneminen oli tapahtunut viiden minuutin kuluttua). Tällä kohdalla jo muodostunut kiteinen aine koottiin sen jälkeen talteen suodattamalla imussa ja sen jälkeen kuivat-3Q tiin vakuumissa 45°C:ssa vakiopainon saavuttamiseen asti.

Tällä tavalla saatiin lopuksi 3,9 g (39 %) puhdasta kiteistä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiat-siini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuo-laa täysin polymorfi I:n muodossa, sp 178-180°C (polymor-35 fi II-lähtöaineen sp on 170-172°C, määritettynä rinnakkain, is 82045 lämmittämällä nopeudella l°/minuutti 165°C:n jälkeen). Differentiaalitermoanalyysi (DTA) ja infrapuna-absorptio-spektrit (IR) kaliumbromididda (KBr) vahvistivat tuotteen olevan joka suhteessa identtinen esimerkin 1 tuotteen (so 5 polymorfi I:n) kanssa.

Esimerkki 10

Tabletti-yhdistelmä valmistetaan sekoittamalla yhteen seuraavat aineet alla mainituissa painosuhteissa: N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentso-1Q tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiini-suolan: polymorfi I-muoto 23,69 dikalsiumfosfaatti, vedetön 113,37 polyvinyylipyrrolidoni 50,00 15 modifioitu esigelatinoitu tärkkelys, NF 10,00 magnesiumstearaatti 2,65 natriumlauryylisulfaatti 0,294

Kuivatun yhdistelmän perusteellisen sekoittamisen 2Q jälkeen saadusta seoksesta puristetaan tabletteja, kunkin tabletin ollessa kooltaan sellainen, että siinä on 20 mg aktiivista aineosaa. Samalla tavalla valmistetaan myös muita tabletteja, jotka sisältävät vastaavasti 5, 10 ja 50 mg aktiivista aineosaa, vain käyttämällä kussakin tapaukses-25 sa sopivaa määrää tablettiseosta.

Esimerkki 11

Kuiva kiinteä farmaseuttinen yhdistelmä valmistetaan sekoittamalla yhteen seuraavat aineet alla mainituissa painosuhteissa: 3Q N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-3H-l,2-bentso- tiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamii-nisuolan: polymorfi I-muoto 59,21 dikalsiumfosfaatti, vedetön 230,10 35 maissitärkkelys, USP 32,50 natriumlauryylisulfaatti 0,32 magnesiumstearaatti 2,87 i9 82045 Näin valmistettua kuivaa kiinteiden aineiden seosta sekoitetaan sitten perusteellisesti siten, että saadaan jauhemaista tuotetta, joka on joka suhteessa täysin tasalaatuista. Sitten valmistetaan kovia gelatiinikapseleita 5 (nro 2), jotka sisältävät farmaseuttista yhdistelmää, käyttämällä kussakin tapauksessa riittävä määrä ainetta siten, että saadaan kapseleita, joissa kussakin on 50 mg aktiivista aineosaa.

Esimerkki 12 10 Valmistetaan vesipitoinen propyleeniglykoliliuos, joka sisältää N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoli-amiinisuolan polymorfi I-muotoa, liuottamalla viimeksi mainittu yhdiste propyleeniglykoli-vesi-seokseen (painosuhde 15 1:4), jossa on 1 paino-% trinatriumfosfaattia ja joka on säädetty näennäiseen pH-arvoon 8,0. Käytetyn yhdisteen määrä on sellainen, että saatu liuos sisältää 5 mg aktiivista aineosaa liuoksen millilitraa kohden. Liuos steriloidaan sitten suodattamalla 0,2^um:n huokoskoon omaavan 2Q selluloosa-membraanin läpi. Näin saatu steriili vesipitoinen propyleeniglykoliliuos on sitten sopivaa annettavaksi lihaksensisäisesti eläimille.

Esimerkki 13

Vesipitoinen injektoitava liuos valmistetaan sekoit-25 tamalla ensin perusteellisesti yksi paino-osa N-(2-pyridyyli) -2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karb-oksiamidi-1,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan polymorfi I-muotoa 2,5 paino-osan kanssa dinatriumfosfaattia huhmareen ja petkeleen avulla. Näin saatu jauhettu kuiva seos 3Q steriloidaan sitten etyleenioksidilla ja pannaan sen jälkeen aseptisesti pieniin lääkepulloihin, jotka suljetaan. Laskimonsisäistä antoa varten kuhunkin täytettyyn pieneen lääkepulloon lisätään ennen käyttöä niin riittävä määrä tislattua vettä, että lopuksi saadaan liuosta, joka sisäl-35 tää 10 mg aktiivista aineosaa injektoitavan liuoksen milli-litraa kohden.

2o 82045

Esimerkki 14

Valmistetaan tabletti-seosmuoto sekoittamalla yhteen seuraavat aineet alla mainituissa painosuhteissa: N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsii-5 ni-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin monoetanoliamiinisuolan: polymorfi I-muoto 23,92 mikrokiteinen selluloosa 311,03 modifioitu esigelatinoitu tärkkelys, NF 84,00 magnesiumstearaatti 0,945 natriumlauryylisulfaatti 0,105

Kuivan yhdistelmän perusteellisen sekoittamisen jälkeen saadusta seoksesta meistetään tabletteja, kunkin tabletin ollessa kooltaan sellainen, että se sisältää 20 mg ^ aktiivista aineosaa. Samalla tavalla valmistetaan myös muita tabletteja, jotka sisältävät vastaavasti 5, 10 ja 50 mg aktiivista aineosaa, käyttämällä vain kussakin tapauksessa sopiva määrä tablettiseosta.

Claims

2i 82045
1. Menetelmä N-(2-pyridyyli)-2-metyyli-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidin mo-5 noetanoliamiinisuolan terapeuttisesti käyttökelpoisen po-lymorfi I-muodon valmistamiseksi saattamalla N-(2-pyridyyli )-2-metyyli-4-hydroksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-kar-boksiamidi-1,1-dioksidi reagoimaan monoetanoliamiinin kanssa kiteisen tuotteen polymorfi II:n muodostamiseksi, 10 joka sen jälkeen muutetaan halutuksi polymorfi I tuotteeksi, joka sulaa hajoten noin 178 - 181 °C:ssa; ja jolle on tyypillistä röntgensädejauhe-taipumakuvio tyypillisine piikkeinen, ilmaistuina 2 θ-asteina, seuraavissa kohdissa: 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 15 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° ja 32,5°; ja jolle on edelleen tyypillistä infrapu-na-absorptio-spektri kaliumbromidissa, jossa spektrissä on seuraavat tyypilliset absorptioalueet, käänteissentti-metreinä ilmaistuina: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 20 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1960, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 ja 365, tunnettu siitä, että kiteinen polymorfi I-muoto saostetaan liuoksesta, joka on saatu liuottamalla poly-25 morfi II-reaktiotuote polaariseen proottiseen liuotti- meen, joka on C^-alkanoli, tai aproottiseen liuottimeen, joka on asetonitriili, asetoni tai metyleenikloridi sekoittamalla liuosta lämpötilassa noin 20 - 25 °C kunnes polymorfi I:n muodostuminen on oleellisesti täydellinen. 30 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on metanoli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotin on etanoli.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että polymorfi II:ta sisältävää liuosta sekoitetaan vähintään noin kolmen tunnin ajan, jolloin saadaan polymorfi I:tä. 22 82045