DK171726B1

DK171726B1 - Monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid på særlig krystallinsk form

Info

Publication number: DK171726B1
Application number: DK527585A
Authority: DK
Inventors: Robert Lee Robertson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1997-04-14
Also published as: GR852772B; KR870000291B1; MY101984A; JPH0425957B2; EG17621A; PL149466B1; AU4995085A; FI854512A0; ATE50257T1; IL77051A; DD242405A5; IE58288B1; CN85108245A; FI82045B; DK527585D0; IN164207B; PT81490B; KR860004038A; SU1491339A3; PT81490A

Description

i DK 171726 B1

Den foreliggende opfindelse angår monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin- 3-carboxamid-l,1-dioxid på særlig krystallinsk form. Opfindelsen angår en hidtil ukendt og nyttig krystallinsk 5 form af dette monoethanolaminsalt, som har særlig værdi inden for terapien på grund af dets enestående kombination af fysiske, kemiske og biologiske egenskaber.

Man har tidligere gennemført forskellige forsøg på at opnå nye og bedre antiinflammatoriske midler. Disse bestræ-10 belser har for størstedelen involveret syntese og afprøvning af forskellige forbindelser med steroid karakter, såsom corticosteroider eller forbindelser med ikke-steroid karakter af sur art, såsom phenylbutazon, indo-methacin og lignende, herunder inkluderet det nye middel 15 kendt under navnet piroxicam. Sidstnævnte forbindelse hører til en klasse af antiinflammatoriske 4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxider, som er beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584, og forbindelsen er mere specifikt: N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H- 20 l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid. I US patentskrift nr. 4 434 164 er specifikt omtalt monoethanol-aminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (piroxicam-olamin), som er særligt værdifuldt i farmaceutiske doserings former 25 som et ikke-steroidt terapeutisk middel til anvendelse ved behandlingen af smertefulde inflammatoriske tilstande, såsom de tilstande, der forårsages af rheumatoid arthritis, eftersom det er et krystallinsk, ikke-hygrosko-pisk, hurtigt opløseligt fast stof med høj vandopløselig-30 hed. I den fortsatte forskning efter stadigt mere forbedrede antiinflammatoriske midler er der et absolut behov for antiarthritiske midler, som har en endnu højere grad af kemisk stabilitet. Det skal f.eks. bemærkes, at det monoethanolaminsalt-produkt, som er omtalt i ovennævnte 35 US patentskrift nr. 4 434 164, dannede et nedbrydnings- DK 171726 B1 2 produkt i en mængde på 0,3-0/6% pr. år under oplagring ved 30 °C. Dette nedbrydningsprodukt vil i det følgende blive betegnet som "den forbigående urenhed", fordi det dekomponeres, når det opløses i vand eller methanol.

5 Man har nu ifølge den foreliggende opfindelse fundet, at en hidtil ukendt, krystallinsk, som polymorf betegnet form af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, som i det følgende vil blive betegnet som polymorf I, er 10 overordentligt nyttig som et ikke-steroidt, terapeutisk middel til afhjælpning af smertefulde inflammatoriske tilstande, såsom de tilstande, der forårsages af rheumatoid arthritis, af grunde, som vil fremgå klart af det følgende. Denne hidtil ukendte krystallinske, polymorfe 15 form smelter under dekomponering ved ca. 178 °C, og den udviser et karakteristisk pulver-diffraktionsmønster med karakteristiske toppe udtrykt i grader 2Θ ved 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° og 32,5°; og den 20 er yderligere karakteriseret ved det infrarøde absorptionsspektrum i kaliumbromid, som udviser følgende karakteristiske absorptionsbånd udtrykt i cm-1: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 25 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 og 365. Den hidtil ukendte krystallinske, polymorfe form ifølge den foreliggende opfindelse (det vil altså side polymorf I) har en udpræget fordel i forhold til den anden form af lægemidlet, som tidligere er 30 omtalt i US patentskrift nr. 4 434 164 (polymorf II) derved, at den er betydeligt mere stabil. Den besidder således vigtige fordele med hensyn til håndtering, oplagring og formuleringer etc., foruden at den besidder alle de øvrige fordele, som er blevet udvist af tidligere former 35 for dette lægemiddel. Som følge heraf er polymorf I- DK 171726 B1 3 formen af monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl- 4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid ganske særligt værdifuldt som et ikke-steroidt terapeutisk middel ved behandlingen af smertefulde inflammatori-5 ske tilstande, såsom de tilstande, der forårsages af rheumatoid arthritis, og det er ganske særligt egnet til anvendelse i et bredt udvalg af farmaceutiske doseringsformer, inkluderende sådanne, der er beregnet til peroral, topisk, rektal og parenteral indgivelse.

10 De vedføjede tegninger viser følgende:

Figur I er det infrarøde absorptionsspektrum af polymorf I- formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid i kaliumbromid.

15 Figur II er det infrarøde absorptionsspektrum af polymorf II- formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid i kaliumbromid.

Figur III er det karakteristiske pulver-røntgendiffrakto-20 gram af polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid.

Figur IV er det karakteristiske pulver-røntgendiffrak-togram af polymorf Il-formen af monoethanolaminsaltet af 25 N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid.

Ved den fremgangsmåde, som anvendes til at fremstille den hidtil ukendte krystallinske polymorfe form ifølge den foreliggende opfindelse (dvs. polymorf I) bringer man mo-30 noethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, som er opnå- DK 171726 B1 4 et i form af polymorf II ifølge den fremgangsmåde, der er beskrevet af J.G. Lombardino i US patentskrift nr.

4 434 164, i kontakt med et egnet organisk opløsningsmiddel i tilstrækkelig lang tid til, at dannelsen af den øn-5 skede polymorf I-form stort set er fuldstændig. Efter afslutningen af dette behandlingstrin udvinder man let den ønskede polymorf I-form af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid fra den således opnåede opslæmning 10 i form af et krystallinsk bundfald. På denne måde omdannes polymorf II fuldstændigt til polymorf I.

Ifølge en mere detaljeret beskrivelse af fremgangsmåden gennemfører man omdannelsestrinnet i nærvær af et polært, protisk opløsningsmiddel el^Ler i et polært eller ikke-15 polært, aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur i om rådet fra ca. 20 °C op til omkring tilbagesvalingstemperaturen for opløsningsmidlet, fortrinsvis i området fra ca. 25 °C til ca. 80 °C, i et tidsrum på ca. 3 timer til ca. 75 timer. Foretrukne polære, protiske opløsningsmid-20 ler til anvendelse i denne forbindelse inkluderer vand og lavere alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol og isoamylalkohol, medens foretrukne polære og ikke-polære aprotiske opløsningsmidler inkluderer aceto-nitril, acetone, methylethylketon, benzen, toluen og ha-25 logenerede carbonhydridopløsningsmidler, såsom methy- lenchlorid, chloroform, carbontetrachlorid, ethylendich-lorid og s-tetrachlorethan etc. Omfanget af dannelsen af polymorf I kan omhyggeligt overvåges ved at isolere en prøve af produktet under forløbet af omdannelsen og opnå 30 et IR-spektrum af prøven i kaliumbromid. Som tidligere anført har polymorf I og polymorf II hver et karakteristisk IR-absorptionsspektrum.

En alternativ og særlig foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden indebærer fremstilling af polymorf I di- DK 171726 B1 5 rekte ud fra N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid og ethanolamin i et passende opløsningsmiddel af den tidligere nævnte type ved krystalpodning og påfølgende langsom afkøling til 5 5 °C. Eksemplerne 2 og 3 belyser denne fremgangsmåde. Det til denne fremgangsmåde nødvendige udgangsmateriale, dvs.

N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid (piroxicam) er beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584 tilhørende J.G. Lombardino, så-10 vel som i en artikel af J.G. Lombardino et al., som er publiceret i Journal og Medicinal Chemistry, bind 16, side 493 (1973) inkluderende totalsyntesen deraf fra let tilgængelige organiske materialer. Reaktionskomponenten ethanolamin er naturligvis et kommercielt tilgængeligt 15 materiale.

Polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl )-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-1,1-dioxid kan let skelnes fra polymorf Il-formen ved hjælp af IR-absorptions-spektroskopi. De infrarøde spek-20 tra af polymorf I og polymorf II tilvejebringer mere præcist, når de opnås ved standardmetoder enten som en kali-umbromidpille (KBr) eller som en grød med Nu jol (mineralolie), en hurtig og bekvem fremgangsmåde til karakterisering af disse former af monoethanolaminsaltet.

25 F.eks. er på fig. I vist det karakteristiske IR-absorp-tionsspektrum af polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothia-zin-3-carboxamid-l,1-dioxid, medens det infrarøde spektrum i fig. II blev opnået med en prøve af polymorf II-30 formen, disse spektra er repræsentative for sådanne, der opnås på et apparat af fabrikatet Perkin-Elmer Model 21, som er et skrivende IR-fotometer, der anvender piller af kaliumbromid fremstillet ved omhyggelig sammenrivning (f.eks. med morter og pistil) af 1,0 mg af den relevante 35 prøve og 300 mg kaliumbromid. Blandingen anbringes derpå DK 171726 B1 6 i en Perkin-Elmer tabletpresse Model nr. 1860025, og presseformen udsættes for et tryk på 15000 psi (1020 atm) under vakuum i 1 minut. De karakteristiske IR-absorp-tionsbånd, som kan anvendes til at skelne mellem polymorf 5 I og polymorf II, er anført i efterfølgende tabel I:

TABEL I

Produkttype _Karakteristiske b&nd_ _cm-*_μ_Bemærkning_

Polymorf I 1250 8,00 1250 cm-* bånd stærkere 1235 8,10 930 10,75 singlet 770 12,00 770 cm-* bånd mest intenst 755 13,25 735 13,61

Polymorf II 1250 8,00 1235 8,10 1235 cm-* bånd stærkere 930 10,75 doublet 775 12,90 765 13,07 7,65 cm-* bånd mest intenst 745 13,42

Polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-10 amid-1,1-dioxid kan også let skelnes fra polymorf Ilformen ved hjælp af røntgendiffraktometriske undersøgelser. Man opnåede pulver-røntgendiffraktionsmønstrene på et Siemens-diffraktometer udstyret med nikkel-filtreret kobberstråling og en scintillationstæller-detektor. Ved 15 denne særlige analysemetode optegner man strålernes intensitet som en funktion af vinklen 2Θ med en skande- DK 171726 B1 7 ringshastighed på 1° pr. minut. Det karakteristiske pul-ver-røntgendiffraktogram af polymorf I er vist på fig. III, medens det tilsvarende diffraktogram for polymorf II er vist på fig. IV. De toppe (udtrykt i "grader 2Θ"), som 5 kan anvendes til at skelne den ene polymorfe form fra den anden, er sammenfattet neden for i tabel II:

TABEL II

Produkttype Karakteristiske toppe, grader 2Θ

Polymorf I 17,4° 17,6° 18,1° 29,0° 30,4°

Polymorf II 16,0° 19,7° 27,6° 41,5°

Endnu en metode til at skelne mellem polymorf I og poly-10 morf II formerne for monoethanolarainsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid involverer anvendelsen af differen-tialscanningkalorimetri (DSC) eller differentialtermisk analyse (DTA) . Man analyserer prøver (12 mg) på en Mett-15 ler DTA 2000 termisk analysator med et område på 50-100 mikrovolt og ved en opvarmningshastighed på 20 °C pr. minut, idet prøverne indføres ved ca. 25 °C. De ved DSC opnåede resultater er sammenfattet neden for i tabel III:

TABEL III

Produkttype Resultat af DSC data på prøverne

Polymorf I Endotherm ved ~ 190 °C

Polymorf II Endotherm ved ~ 177 °C

20 DK 171726 B1 8

Endelig har man gennemført stabilitetsundersøgelser på større portioner af polymorf I og polymorf II formerne af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hy- droxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid. Ved 5 disse undersøgelser opbevarede man prøver i klare glasflasker ved 25 °C, idet man udsatte dem for sollys, samt ved 50 °C, hvor de blev anbragt i en ovn. Efter en sådan oplagring i 6 uger og igen i 12 uger blev prøverne iagt taget for synlig eller kemisk forandring. Man fandt på 10 dette grundlag, at alle prøverne udviste en god kemisk stabilitet, men at stabiliteten udvist af polymorf I er betydelig overlegen i forhold til stabiliteten af polymorf II. F.eks. viste polymorf I-formen ingen såkaldt "forbigående urenhed" efter 6 uger ved 50 °C, i modsæt-15 ning til polymorf II, som viste nogle tegn på dette nedbrydningsprodukt, selv efter nogle få dage ved stuetemperatur, idet analysen blev foretaget ved højtryksvæskekromatografi (HPLC).

Det fremgår klart af de ovenfor beskrevne karakterise-20 rings-undersøgelser på de to polymorfe former af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H- 1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, at polymorf I-formen har en klar fordel i forhold til polymorf Il-formen derved, at den er overordentlig stabil under sådanne 25 oplagringsbetingelser, som man normalt vil komme ud for, herunder påvirkning af sollys. Derudover kan den let og på reproducerbar måde fremstilles ved de her beskrevne fremgangsmåder.

Som tidligere anført, tilpasses den hidtil ukendte poly-30 morf I-form af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid ifølge den foreliggende opfindelse let til terapeutisk anvendelse som et antiarthritis middel. Polymorf I-formen af ovennævnte salt udviser f.eks. antiinflammato- DK 171726 B1 9 risk aktivitet ved standardafprøvningen for carrageenin-fremkaldt rottefodsødem (beskrevet af C.A. Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., bind 111, side 544 (1962)), hvor man finder, at den forårsager en betydelig inhibe-5 ring i opsvulmning ved et doseringsniveau på 33 mg/kg ved peroral indgivelse. Den heri beskrevne polymorf I-form af monoethanolaminsaltet ifølge den foreliggende opfindelse udviser samtlige de fordele, som er nævnt i forbindelse med den kendte polymorf Il-form, hvortil kommer, at den 10 er betydelig mere stabil, således som det tidligere er anført. Skønt N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (piroxicam) i sig selv er særdeles dårligt vandopløseligt, er polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-15 methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid "lynopløselig" (dvs. øjeblikkeligt opløselig) i dette opløsningsmiddel og absorberes derfor hurtigere i blodstrømmen efter peroral indgivelse end det tilsvarende mindre opløselige calciumsalt eller endog det vandfri na-20 triumsalt af dette specielle lægemiddel (hvilke begge fremstilles ifølge den fremgangsmåde, der allerede er anført i US patentskrift nr. 3 591 584). Desuden giver denne polymorfe form af monoethanolaminsaltet en vandklar, bekvemt formuleret, stabil vandig opløsning, selv ved me-25 get høje koncentrationsniveauer (> 100 mg/ml). Dette er i udpræget modsætning til tromethaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid og det tilsvarende triethanolaminsalt, som begge er dårligt vandopløselige, og det simple ammo-30 niumsalt, som findes at være i høj grad ustabilt, når det udsættes for tørrende forhold under vakuum. Det hidtil ukendte polymorf-salt ifølge den foreliggende opfindelse er derudover et krystallinsk, ikke-hygroskopisk fast stof, som let isoleres i meget ren form. Disse særlige 35 egenskaber plus stabilitetsfaktoren letter forarbejdningen af dette salt i større mængder til færdige farmaceu- DK 171726 B1 10 tiske doseringsformer, som er specielt egnede til anvendelse ved enten peroral, topisk, parenteral eller rektal indgivelse etc.

Det heri beskrevne polymorf I-salt kan indgives som et 5 antiarthritisk middel ved enhver af de ovenfor anførte indgivningsmetoder. Polymorf-saltet ifølge den foreliggende opfindelse vil i almindelighed blive indgivet i doser på fra ca. 5,0 mg til ca. 1000 mg pr. dag, skønt variationer nødvendigvis vil forekomme afhængigt af vægten 10 og tilstanden af det individ, der behandles, og af den bestemte indgivelsesvej, der er valgt. Et doseringsniveau, der befinder sig i området fra ca. 0,08 til ca. 16 mg pr. kg legemsvægt pr. dag foretrækkes sædvanligvis, skønt variationer kan forekomme afhængigt af det indivi-15 duelle respons på dette lægemiddel, såvel som af den valgte type af farmaceutisk formulering og de tidsintervaller, ved hvilke en sådan indgivelse gennemføres. I visse tilfælde vil doseringsniveauer under den nedre grænse i det tidligere nævnte interval være tilstrækkeli-20 ge, medens i andre tilfælde højere niveauer kan anvendes, opdelt i flere mindre doser til indgivelse dagen igennem.

Polymorf I-saltet ifølge den foreliggende opfindelse kan indgives alene eller i kombination med farmaceutisk acceptable bærestoffer ad de forskellige indgivelsesveje, 25 der er angivet ovenfor, i et bredt udvalg af forskellige doseringsformer: det kan kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestoffer i form af tabletter, kapsler, bløde eller hårde pastiller, sugetabletter, bolscher, pulvere, sprøjtepræparater, cremer, salver, 30 suppositorier, geleér, pastaer, lotioner, salver, vandige opløsningsmidler og suspensioner, opløsninger til injektionsbrug, eliksirer, siruper og lignende. Sådanne bærestoffer inkluderer faste fortyndingsmidler eller fyldstoffer, sterile vandige medier og forskellige, ikke- DK 171726 B1 11 toxiske organiske opløsningsmidler etc. Derudover kan farmaceutiske præparater til peroral brug på passende måde sødes og/eller forsynes med smag. Polymorf I-saltet ifølge den foreliggende opfindelse er i almindelighed til 5 stede i sådanne doseringsformer i koncentrationsniveauer på fra ca. 0,5 til ca. 90 vægt-%.

Man kan til peroral indgivelse anvende tabletter indeholdende forskellige excipienter, såsom mikrokrystallinsk cellulose, natriumcitrat, calciumcarbonat, dicalciumphos-10 phat og glycin sammen med forskellige henfaldsmidler, såsom stivelse og fortrinsvis majsstivelse, kartoffelstivelse eller tapiocastivelse, alginsyre og visse komplekse silicater, sammen med granuleringsbindemidler, såsom po-lyvinylpyrrolidon, gelatine og acaciagummi. Derudover er 15 glittemidler, såsom magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte meget nyttige til tabletteringsformål. Faste præparater af tilsvarende type kan ligeledes anvendes som fyldmidler i hårde gelatinekapsler; foretrukne materialer inkluderer lactose eller mælkesukker såvel som 20 polyethylenglycoler med høj molekylvægt. Når man ønsker vandige opløsninger og suspensioner og/eller eliksirer til peroral indgivelse, kan man kombinere den aktive bestanddel med forskellige sødemidler eller smagsgivende midler, farvende midler eller farvestoffer og ligeledes, 25 om ønsket, emulgatorer og/eller suspensionsmidler, sammen med sådanne fortyndingsmidler som vand, ethanol, propy-lenglycol, glycerol og forskellige tilsvarende kombinationer deraf.

Man kan til parenteral indgivelse anvende opløsninger af 30 polymorf I monoethanolaminsaltet i sesamolie eller i jordnøddeolie eller i vandig propylenglycol eller vandig ethanol, såvel som sterile vandige opløsninger i destilleret vand. De vandige opløsninger bør pufres på passende måde (pH > 8), og de flydende fortyndingsmidler bør først DK 171726 B1 12 være gjort isotoniske. Disse vandige opløsninger er egnede til intravenøse injektionsformål. De olieagtige opløsninger er egnede til intraartikulær, intramusculær og subcutan injektionsformål. Det er yderligere ligeledes 5 muligt at indgive det ovennævnte polymorf I amin-addi-tionssalt topisk, når man behandler inflammatoriske tilstande i huden eller i øjet under anvendelse af cremer, geler, pastaer, salver, opløsninger og lignende i overensstemmelse med farmaceutisk standardpraksis.

10 Den antiinflammatoriske aktivitet af polymorf I-saltet ifølge den foreliggende opfindelse påvises i den tidligere nævnte standardtest vedrørende carrageenin-fremkaldt rottefodsødem. Ved denne test bestemmer man den antiin-flammatoriske aktivitet som den procentvise inhibering af 15 ødem-dannelse i bagpoten hos albino-hanrotter (vejende 150-190 g) som respons på en subplantar injektion af car-rageenin. Carrageenin indsprøjtes som en 1% vandig suspension (0,05 ml) en time efter peroral indgivelse af det pågældende lægemiddel, som normalt indgives i form af en 20 vandig opløsning. Ødemdannelsen blev derpå bedømt ved måling af rumfanget af den indsprøjtede pote fra begyndelsen såvel som 3 timer efter indsprøjtningen med carrageenin. Forøgelsen i rumfanget 3 timer efter indsprøjtningen med carrageenin udgør det individuelle respons. En for-25 bindelse betragtes som værende aktiv under disse betingelser, dersom forskellene i respons mellem dyr (6 rotter pr. gruppe) behandlet med lægemidlet og en kontrolgruppe, som kun modtog bæremediet alene, er signifikant ved sammenligning med de resultater, der opnås under anvendelse 30 af standardforbindelser, såsom acetylsalicylsyre med dosis 100 mg/kg eller phenylbutazon med 33 mg/kg, begge indgivet peroralt.

DK 171726 B1 13

PRÆPARATION A

Under støvfrie betingelser blev 550 g (1,66 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid (fremstillet ifølge proceduren beskrevet 5 af J.G. Lombardino i US patentskrift nr. 3 591 584) opløst i 6,6 liter methylenchlorid ved 25-30 °C. Den resulterende opløsning blev derpå filtreret gennem plisseret filtrerpapir ind i en støvfri 12 liters, 3-halset, rund-bundet kolbe, udstyret med omrører og nitrogenatmosfære.

10 På dette tidspunkt blev omrøringen påbegyndt, og 1,0 g af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (fremstillet ifølge proceduren beskrevet af J.G. Lombardino i US patentskrift nr. 4 434 164) blev tilsat til op-15 løsningen som podemateriale. Dette blev derpå efterfulgt af indførelse deri af en opløsning bestående af 106,7 g (1,75 mol) ethanolamin opløst i 1,1 liter methylenchlorid, som blev tilsat i løbet af 1 time. Efter afslutningen af dette trin blev den resulterende opslæmning granu-20 leret ved omgivelsernes temperatur i 3 timer og derpå filtreret. De frafiltrerede krystaller, som blev opsamlet på denne måde, blev derpå vasket på filtertragten (dvs. som filterkage) med tre portioner på hver 1000 ml methylenchlorid ved 23 °C, hvorpå de blev tørret i en vaku-25 umovn ved 35 °C i ca. 16 timer. På denne måde opnåede man til sidst 643,1 g af det rene krystallinske monoethanola-minsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzo-thiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid, smeltepunkt 170-173 °C. Nettoudbyttet (642,1 g) svarede til 98,6% af den teoreti-30 ske værdi. Efter formaling vejede produktet 621 g, og det blev yderligere tørret i en vakuumovn ved 35-38 °C i 20 timer. Det endelige smeltepunkt (smp.) var 172-173 °C. Dette produkt blev betegnet som polymorf II.

DK 171726 B1 14 EKSEMPEL 1

En prøve på 20,0 g af monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid (polymorf II) blev opløst i 400 ml vand-5 frit ethanol ved tilbagesvalingstemperatur. Den resulterende klare opløsning blev derpå filtreret gennem plisseret filtrerpapir over i en 500 ml støvfri Erlenmeyer-kolbe. Den filtrerede opløsning blev derpå omrørt ved hjælp af en magnetisk omrører ved omgivelsernes tempera-10 tur i 3,3 timer (temperatur: 25 °C) . På dette punkt op-samlede man ved sugefiltrering det dannede krystallinske materiale, man vaskede med vandfri ethanol og tørrede under vakuum ved 35 °C natten over (~16 timer), hvilket gav 6,9 g (85%) rent krystallinsk monoethanolaminsalt af N-15 (2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- carboxamid-1,1-dioxid betegnet som polymorf I, smeltepunkt 179-180,5 °C. Undersøgelse af blandingssmeltepunkter, differentialtermisk analyse (DTA) af blandinger, IR-absorptionsspektre i kaliumbromid (KBr) og pulver-rønt-20 gendiffraktionsanalyse bekræftede altsammen tilstedeværelsen af den nye polymorf.

Grundstofanalyse for Ci7H20N4O5S:

Beregnet: C 52,03 - H 5,14 - N 14,28

Fundet: C 52,20 - H 5,39 - N 14,31.

EKSEMPEL 2 I en 2 liters, fire-halset, rundbundet kolbe udstyret med 25 omrører, dampbad og nitrogenatmosfære anbragtes 48,5 g (0,146 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584) og 1,3 liter vandfri ethanol. Omrøringen blev påbegyndt, og den resul- DK 171726 B1 15 terende opslæmning blev langsomt opvarmet til 30-35 °C.

På dette tidspunkt blev en opløsning bestående af 9,4 g (0,154 mol) ethanolamin opløst i 100 ml vandfrit ethanol tilsat til blandingen i løbet af ca. 10 sekunder. Efter 5 afslutningen af dette trin blev den således opnåede reaktionsblanding yderligere omrørt ved 35 °C i ca. 30 sekunder, hvilket gav en klar opløsning, som på dette tidspunkt blev podet med krystaller af polymorf I fra eksempel 1. Dette resulterede i en begyndende krystallisation 10 af det ønskede produkt. Den således opnåede reaktionsblanding blev derpå omrørt og langsomt afkølet i et isvandbad til 5 °C (hvilket krævede ca. 15 minutter), hvorpå den til sidst blev yderligere omrørt i form af en opslæmning ved 5 °C i en time forud for filtrering. Det ud-15 vundne krystallinske materiale blev derpå vasket (som en filterkage) med to portioner på hver 50 ml kold vandfri ethanol og tørret under vakuum ved 35 °C over en weekend (72 timer), hvilket gav 48,3 g (84%) rent krystallinsk monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-20 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid i form af po lymorf I, smeltepunkt 179-180 °C. Det rene produkt var i enhver henseende identisk med produktet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 3 I en 3 liter, fire-halset, rundbundet kolbe udstyret med 25 omrører, dampbad og nitrogenatmosfære anbragtes 100 g (0,302 mol) N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid (fremstillet som beskrevet i US patentskrift nr. 3 591 584) og 1,7 liter is-opropylalkohol. Omrøringen blev påbegyndt, og den resul-30 terende opslæmning blev langsomt opvarmet til 30-35 °C.

På dette tidspunkt blev en opløsning bestående af 19,5 g (0,319 mol) ethanolamin opløst i 100 ml isopropylalkohol tilsat til blandingen på én gang. Efter afslutningen af dette trin blev den derved fremkomne reaktionsblanding DK 171726 B1 16 yderligere omrørt ved 45 °C i ca. 60 sekunder til opnåelse af en klar opløsning, og den blev på dette tidspunkt (efter at opvarmningen var ophørt) podet med krystaller af polymorf I opnået fra eksempel 1. Dette resulterede i 5 en begyndende udkrystallisation af det ønskede produkt.

Den således opnåede reaktionsblanding blev derpå omrørt ved omgivelsernes temperatur i ca. 15 minutter til dannelse af en god opslæmning og endelig afkølet i et isbad ved 5 °C i 2 timer umiddelbart forud for filtrering. Det 10 udvundne krystallinske materiale blev derpå vasket (som en filterkage) med tre portioner på hver 50 ml isopropyl-alkohol og tørret under vakuum ved 45 °C natten over (~16 timer), hvilket gav 117 g (99%) af det rene krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-15 2H-1,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid i form af po lymorf I, smeltepunkt 179-181 °C. Det rene produkt var i enhver henseende identisk med produktet fra eksempel 1.

En prøve på 10 g af polymorf I (smeltepunkt 179-181 °C) blev opløst i 700 ml isopropylalkohol (mindst mulig mæng-20 de) ved tilbagesvalingstemperaturen. Den resulterende alkoholiske opløsning blev derpå filtreret gennem plisseret filtrerpapir og omrørt ved omgivelsernes temperatur i 3 timer (temperatur: 25 °C) . På dette tidspunkt blev det dannede krystallinske materiale opsamlet ved hjælp af su-25 gefiltrering, vasket med isopropylalkohol og tørret under vakuum ved 45 °C natten over (~16 timer), hvilket gav 8,2 g ren polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

En prøve på 10 g af polymorf I (smeltepunkt 179-181 °C) blev opløst i 200 ml vandfri ethanol (mindst mulig mæng-30 de) ved tilbagesvalingstemperaturen. Den resulterende alkoholiske opløsning blev derpå filtreret gennem plisseret filtrerpapir og omrørt ved omgivelsernes temperatur i 2 timer (temperatur: 30 °C). På dette tidspunkt blev det dannede krystallinske materiale opsamlet ved hjælp af su- 17 DK 171726 B1 gefiltrering vasket med ethanol og tørret under vakuum ved 45 °C natten over (~16 timer), hvilket igen gav 7,5 g ren polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

EKSEMPEL 4 5 I en 125 ml enkelt-halset, rundbundet kolbe udstyret med magnetomrører og glasprop anbragtes 10 g af det i Præparation A fremstillede monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid (polymorf II), 1,0 g af det samme salt 10 fremstillet som beskrevet i eksempel 3 (polymorf I) og 100 ml vandfri ethanol. Den resulterende opslæmning blev derpå omrørt ved omgivelsernes temperatur i ca. 74 timer.

På dette tidspunkt blev opslæmningen filtreret, og det ønskede produkt blev opsamlet ved hjælp af sugefiltrering 15 og derefter tørret under vakuum ved 45 °C, indtil der var opnået konstant vægt. På denne måde blev der til sidst opnået 9,9 g (90%) af det rene krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid helt i form af poly-20 morf I, smeltepunkt 178-180 °C.

EKSEMPEL 5

Den i eksempel 4 beskrevne procedure blev gentaget med undtagelse af, at man anvendte isopropylalkohol (100 ml) som opløsningsmiddel i stedet for ethanol, og at omrørin-25 gen blev gennemført i et tidsrum på ca. 7 3,5 timer. På denne måde blev der til sidst opnået 10,7 g (97%) af det rene, krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid helt i form af polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

30 DK 171726 B1 18 EKSEMPEL 6

Den i eksempel 4 beskrevne procedure blev gentaget med undtagelse af, at man anvendte acetonitril (100 ml) som opløsningsmiddel i stedet for ethanol, og at omrøringen 5 blev gennemført i et tidsrum på ca. 73,5 timer. På denne måde blev der til sidst opnået 10,5 g (95%) af det rene, krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid helt i form af polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

10 EKSEMPEL 7

Den i eksempel 4 beskrevne procedure blev gentaget med undtagelse af, at man anvendte acetone (100 ml) som opløsningsmiddel i stedet for ethanol. På denne måde blev der til sidst opnået 7,1 g (64%) af det rene, krystallin-15 ske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4- hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid helt i form af polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

EKSEMPEL 8

Den i eksempel 4 beskrevne procedure blev gentaget med 20 undtagelse af, at man anvendte methylenchlorid (100 ml) som opløsningsmiddel i stedet for ethanol, og at omrøringen blev gennemført i et tidsrum på ca. 73,3 timer. På denne måde blev der til sidst opnået 10,1 g (92%) af det rent, krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-25 2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid helt i form af polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C.

EKSEMPEL 9 I en 125 ml enkelt-halset, rundbundet kolbe udstyret med magnetisk omrører og glasprop anbragtes 10 g af Det i 30 Præparation A fremstillede monoethanolaminsalt af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox- DK 171726 B1 19 amid-1,1-dioxid (polymorf II) og 100 ml methanol. Den resulterende blanding blev derpå omrørt ved omgivelsernes temperatur i ca. 70,7 timer (fuldstændig opløsning blev opnået efter 5 minutters forløb). På dette tidspunkt blev 5 det krystallinske materiale, som allerede var dannet, opsamlet ved hjælp af sugefiltrering og derefter tørret under vakuum ved 45 °C, indtil der var opnået konstant vægt. På denne måde blev der til sidst opnået 3,9 g (39%) af det rene, krystallinske monoethanolaminsalt af N-(2-10 pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carbox-amid-1,1-dioxid helt i form af polymorf I, smeltepunkt 178-180 °C (smeltepunkt af udgangsmaterialet polymorf II var 170-172 °C, når det blev bestemt sideløbende dermed og ved opvarmning med en hastighed på 1° pr. minut efter 15 165 °C) . Differentialtermisk analyse (DTR) og infrarøde absorptionsspektre (IR) i kaliumbromid (KBr) bekræftede, at produktet i enhver henseende var identisk med produktet fra eksempel 1 (dvs. polymorf I).

EKSEMPEL 10 20 Een tabletformulering fremstilles ved sammenblanding af følgende materialer i de nedenfor angivne indbyrdes vægtforhold:

Polymorfe I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 23,69

Dicalciumphosphat, vandfrit 113,37

Polyvinylpyrrolidon 50,00

Modificeret, prægelatineret stivelse, N.F. 10,00

Magnesiumstearat 2,65

Natriumlaurylsulfat 0,294 DK 171726 B1 20

Efter at den tørrede sammensætning af grundigt sammenblandet, slås tabletter ud fra den således opnåede blanding, idet hver tablet er af en sådan størrelse, at den indeholder 20 mg af den aktive bestanddel. På tilsvarende 5 måde fremstilleds andre tabletter indeholdende henholdsvis 5, 10 og 50 mg af den aktive bestanddel, ved simpelt hen at anvende den passende mængde af tabletblandingen i hvert enkelt tilfælde.

EKSEMPEL 11 10 Et tørt farmaceutisk præparat fremstilles ved sammenblanding af følgende materialer i de nedenfor angivne indbyrdes vægtforhold:

Polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 59,21

Dicalciumphosphat, vandfrit 230,10

Majsstivelse, U.S.P. 32,50

Natriumlaurylsulfat 0,32

Magnesiumstearat 2,87

Den således fremstillede tørre, faste blanding omrøres 15 derpå grundigt, således at der opnås et pulverformigt produkt, som er fuldstændig ensartet i enhver henseende. Derpå fremstilles hårde gelatinekapsler (nr. 2) indeholdende det farmaceutiske præparat, idet der anvendes en tilstrækkelig mængde af materialet i hvert tilfælde at 20 forsyne hver kapsel med 50 mg af den aktive bestanddel.

EKSEMPEL 12

En vandig propylenglycolopløsning indeholdende polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2- 21 DK 171726 B1 methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid fremstilles ved at opløse sidstnævnte forbindelse i en blanding af propylenglycol og vand (1:4 efter vægt) indeholdende 1 vægt-% trinatriumphosphat og reguleret til 5 et tilsyneladende pH på 8/0. Den anvendte mængde forbindelse er således, at den resulterende opløsning indeholder 5 mg af den aktive bestanddel pr. ml af opløsning. Opløsningen steriliseres derpå ved hjælp af filtrering gennem en 0,2 pm porestørrelse cellulosemembran. Den så-10 ledes opnåede sterile vandige propylenglycolopløsning er derpå egnet til intramusculær indgivelse til dyr.

EKSEMPEL 13

En vandig opløsning til injektionsbrug fremstilles ved først omhyggeligt at sammenblande 1 vægtdel af polymorf 15 I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-di-oxid med 2,5 vægtdele dinatriumphosphat under anvendelse af en morter og pistil. Den således opnåede formalede tørre blanding steriliseres derpå med ethylenoxid og an-20 bringes derefter aseptisk i ampuller og forsegles. Med henblik på intravenøs indgivelse tilsættes en tilstrækkelig mængde destilleret vand til hver af de fyldte ampuller før anvendelsen, således at der til sidst tilvejebringes en opløsning, som indeholder 10 mg af den aktive 25 bestanddel pr. ml injicerbar opløsning.

EKSEMPEL 14

Een tabletformulering fremstilles ved at sammenblande de følgende bestanddele i de nedenfor angivne indbyrdes vægtforhold: 30 DK 171726 B1 22

Polymorf I-formen af monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2- benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid 23/92

Mikrokrystallinsk cellulose 311,03

Modificeret prægelatineret stivelse N.F. 84,00

Magnesiumstearat 0,945

Natriumlaurylsulfat 0,105

Efter at den tørrede sammensætning er grundigt sammenblandet, slås tabletter ud fra den resulterende blanding, idet hver tablet er af en sådan størrelse, at den inde-5 holder 20 mg af den aktive bestanddel. På tilsvarende måde fremstilles andre tabletter indeholdende henholdsvis 5, 10 og 50 mg af den aktive bestanddel, ved simpelt hen at anvende den passende mængde af tabletblandingen i hvert enkelt tilfælde.

Claims

1. Monoethanolaminsaltet af N-(2-pyridyl)-2-methyl-4- hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxamid-l,1-dioxid på særlig krystallinsk form betegnet som polymorf I, som 5 smelter under dekomponering ved 178-180 °C, udviser et karakteristisk pulver-røntgendiffraktionsmønster med karakteristiske toppe udtrykt i grader 2Θ ved 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3% 20,4% 21,1% 21,9% 26,4% 28,7% 29,0% 30,4% 31,9° og 32,5% og som yderli-10 gere er karakteriseret ved, at dets IR-absorptionsspektrum i kaliumbromid udviser følgende karakteristiske absorptionsbånd udtrykt i cm-1: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 15 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 og 365.

2. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder et farmaceutisk acceptabelt bærestof og en antiarthritisk mængde af et monoethanolaminsalt ifølge 20 krav 1.