JPS61122284A - ベンヂチアジンジオキシド塩の新規結晶型 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はＮ−置換２−メチル−４−ヒドロキシ−ＺＨ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１，１
−ジオキシドアミン塩の新規で有益な結晶型に関する。

特に、その独特な物理的、化学的および生物的性質の組
合せのゆえ、治療に特に価値があるＮ−＜２−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１ｊ２−ぺ／
ジチアジン−３〜カルボキサミド　１，１−ジオキシド
のモノエタノールアミンの新規結晶型に関する。

従来の技術 これまで新しいおよびより良好な抗炎症剤を得るための
種々や試みがなされてきた。これらの試みの主たるもの
はコルチコステロイドのごとき種々のステロイド化合物
、または、ピロキシカムとして知られている新規の薬剤
を含むフェニルブタシン、インドメタシンおよびその類
似物のごとき酸性の性質の非ステロイド性化合物の合成
および試験である。後者の物質は米国特許第３，５９Ｌ
５８４号に記載され、特許請求されている抗炎症性４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド　１，１−ジオキシドの組の一つであり、と
りわけＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド　１，１−ジオキシドである。米国特許第４，４３
４，１６４号には、とりわけＮ−（ｚ−ピリジル）−２
−メチル−４−ヒトタキシ−２Ｈ−１、Ｚ−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド　１．１−ジオキシド（ピ、
　　　　　　°キ７力４オーラミ７）のゞノ１タノー１
アミ７塩が記載および特許請求されており、それは結晶
であり、高い水溶解性を持つ、非吸湿性の容易に溶解で
きる固体のため、リューマチ性関節炎で引ぎ起こされる
ごとき疼痛性炎症状態の処置のための非ステロイド性治
療剤のごとき医薬剤形に特に有効である。

発明が解決しようとする問題点 しかしながらより改良された抗炎症剤への引き続いての
探索においては、さらにより高度の化学安定性を持つ抗
関節炎薬に対する決定的な要求がある。例えば前記米国
特許第４，４３４．１６４号のモノエタノールアミン塩
生成物は３０℃で保存すると１年当り０．３−０．６％
の量の分解生成物が生成する事に注意されたい。この分
解生成物は水またはメタノールに溶解した場合、分解す
るので本明細薔では以後”過渡的不純物”と称する。

本発明に使うと以後多形Ｉと称されるＮ−（ピリジル）
−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドのモ
ノエタノールアミン塩の新規結晶多形が、以下に容易に
明らかとなる理由により、リューマチ性関節炎によりひ
き起こされる疼痛性炎症性状態の緩和のための非ステロ
イド性治療薬として特に有益である。この新規結晶多形
は分解を伴い約１７８−１８１℃で融解し、度２θで表
わすと、１０．６−１２．１７　１ａ、ｏ°、１７．４
°、１７．６＠、１８．１°、１９．３°、２０．４＠
、２１．１％２１．９：２６．４°、２８．７°、２９
．０”、３０．４’１３１．９°および３２．５’に特
徴的なピークを持つ、特徴的なＸ−線粉末回折図形を示
し；さらに臭化カリウム中センチメーターの逆数で表わ
すと以下の：１６２０．１５９５．１５７０．１５３０
．１５１０，１４３５．１４００．１３１５．１３００
，１２８７．１２５０．１２３５．１１８０，１１６５
．１１５０．１１１２．１０９０．１０６０．１０１０
，９９０．９７５．９３０．８７０．８００．７７０．
７７５．７３５．６６０．６５０．６２０．５６５．５
４０．５１０、４５５．４００および３６５に特徴的な
吸収帯を持つ赤外吸収スペクトルにより特徴付けられる
。本発明の新規結晶多形（すなわち多形■）は米国特許
第４．４３４，１６４号に以前記載された他の型（多型
■）、の薬剤より本質的により安定であるという決定的
な利点を持つ。それ故それは以前の型の薬剤により示さ
れたすべての他の利点を持つ事に加え、取扱い、貯蔵お
よび処方その他【おいて重要な利点を所有している。従
ってＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ
ド　１，１−ジオキシドのモノエタノールアミンの多形
■型はリューマチ性関節炎によりひき起こされるごとき
疼痛性炎症状態の処置の非ステロイド性治療薬さして最
も有効であり、および経口、局所的、直腸および非経口
投与として計画された広範囲の種々の医薬剤形としての
使用に最も適応している。

第１図は臭化カリウム中におけるＮ−（’ｊ、−ピリジ
ル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキンド
モノエタノールアミン塩の多形■型の赤外吸収ス被りト
ルである。

第２図は臭化カリウム中における７Ｖ−（２−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベン
゛／チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシド
モノエタノールアミン塩の多形ｎ型の赤外吸収スペクト
ルである。

第３図はＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキ７−２Ｈ−１．２−ベン／チアジン−３−カルボキ
サミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の
多形Ｉ型の特徴的なＸ−線粉末回折図である。

第４図はＮ−（２−ピリジル）−２：メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ペンツチアジン−３−カルボキ
サミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の
多形■型の特徴的なＸ−線粉末回折図である。

本発明の新規結晶多形（すなわち多形■）の合成に用い
られる方法に従うと、米国特許第４，４３４．１６４号
においてＪ、Ｇ、ロンバルディーノニヨリ記載されてい
る方法に従って多形■の型で得られ＼　　　　　るＮ−
（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１．
１−ジオキシドモノエタノールアミン塩を適切な有機溶
媒と前記所望の多形Ｉ型が本質的に完全に生成するまで
十分な期間接触させる。この工程の完結により所望のＮ
−（Ｚ−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１．
１−ジオキシドモノエタノール塩の多形Ｉ型は容易に生
じるスラリー状物から結晶性沈殿として回収される。こ
の方法により多形「は完全に多形■に変換される。

本発明の方法のより詳細な考察に従うと、変換過程は極
性、プロトン供与性溶媒または非極性、非プロトン供与
性溶媒の存在下、約２０℃からおよそ溶媒の還流温度ま
での温度範囲で（良好なのは約２５℃から約８０℃まで
）、約３から約７５時間実施する。これに関連して使用
される良好な極性、プロトン供与性溶媒には水およびメ
タノール、エタノール、インプロパツール、ルーブタノ
ールおよびインアミルアルコールのごとき低級アルカノ
ールが挙げられ、一方良好な極性および非極性非プロト
ン供与性溶媒にはアセトニトリル、アセトン、メチルエ
チルケトン、ベンゼン、トルエンおよびメチレンクロリ
ド、クロロホルム、四塩化炭素、エチレンジクロリドお
よび８−テトラクロロエタンその他のごとき塩素化炭化
水素溶媒が挙げられる。多形Ｉ生成の程度は変換の過程
の生成物の試料を単離し、臭化カリウム中で試料の赤外
ス４クトルを得る事により注意深くモニターできる。前
に示したごとく、多形■および多形■は各々特徴的な赤
外吸収スペクトルを持っている。

本発明の方法の別の特に良好な実施態様では前に記載し
た種類の適切な溶媒中、結晶の種を入れ、その後徐々に
５℃に冷却する事により、＃−（２−ヒリジル）−２−
メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシドおよびエ
タノールアミンから直接多形Ｉが合成てれる。実施例２
および３はこの方法を例示している。この方法に必−な
出発物質すなわちＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−
カルボキサミド　１．１−ジオキ、シト（ピロキシカム
）はＪ、Ｇ、ロムバルデーノによる米国特許第３．５９
１．５８４号、同様にジャーナルオブ　メデイシナル　
ケミストリー　１６巻＋ｐ。

４９３のＪ、Ｇ、ロンバルテーノらによる雑文【容易に
入手可能な有機物質からの全合成が記載されている。゛
エタノールアミン試薬はもちろん市販されている物質で
ある。

Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　
１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の多形Ｉ型
は赤外吸収スイクトル公党法により容易に多形■型と区
別できる。特に臭化カリウム（ＫＢｒ）錠またはヌジョ
ールマルのごトキ常法により得られる多形Ｉおよび多形
■の赤外スペクトルは前記モノエタノールアミン塩の型
の特徴付けの簡便な方法である。例として、Ｎ−（２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１．１−ジ
オキシドモノエタノールアミン塩の多形■型の特徴的な
赤外吸収スペクトルを第１図に示してあり、一方第２図
の赤外吸収ス（クトルは多形■型の試料から得られたも
のである。スぜクトルは１．０　ｍｇの適当な試料を３
００■の臭化カリウムと一緒に充分に粉砕して（すなわ
ち乳鉢および乳棒で）調製した臭化カリウム錠を用いツ
マ−キン−エル−ｒ　−（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ　
）　２１型記録式赤外分元光度計により得られた代表的
なものである。混合物をパーキン−エルマーダイス型圧
縮機第１８６００２５型に置き、真空下１分間１５．０
００　ｐ、ｓ、ｉ、の圧力をかける。多形■型から多形
Ｉ型を区別するのに使用できる特徴的に赤外吸収帯を以
下の表Ｉに掲げる： 表　　　■ 多形ｒ　　１２５０　　８．００　１２５０ｃｎＬ−’
　帯がより強い１２３５８．１０ ９３０　１０．７５　　単一線 ７７０　１２．００　７７０儒−１帯が最も強い７５５
１３．２５ ７３５１３．６１ 多形ＩＩ　　１２５０　　８．００ １２３５　　８．１０　１２３５ｃｍ−’　帯がより強
い９３０　１０．７５　　二重線 ７７５１２．９０ ７６５　１８．０７　７６５ｃｉ−’帯が最も強い７４
５１８．４２ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　
１．１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の多形■型
はまたＸ−組回折測定法による研究により、容易に多形
■型と区別できる。

Ｘ−勝粉末回折図形はニッケルーフィルター銅放射線お
よびシンチレーション計数装置検出器を取り付けたシー
メンス（Ｓｉｅｍｅｎｓ）回折計により得た。この特別
の分析法により、角度２θの関数としてビーム強度が分
当り１°の掃引速度で記録される。多形Ｉの特徴的なＸ
−線粉末回折図が図■に示されており、一方多形■の対
応する回折図を図■に示した。１つの多形型を他のもの
から区別するのに使用する事ができるピーク（“度２θ
”で表わされている）を以下の表■に要約した：表　　
　■ 多形１　　１７．４°、　１７．６−１８．１−２９．
０％　３０．４゜多形■　　１６．０−１９．ｑ−２７
，６−４１，５゜Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−
４−ヒドロキ／−２Ｈ−１，２−ペンジチアジン−３−
カルボキサミド　１．１−ジオキシドモノエタノールア
ミン塩の多形Ｉおよび多形■型を区別する他の方法には
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）または示差熱分析（ＤＴＡ
）がある。試料（１２叩）はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ
　）　Ｄ　Ｔ　Ａ　Ｚ　ＯＯＯ熱分析器を用い、５０−
１００マイクロボルトの範囲で、分当り２０℃の加熱速
度で、試料を約２５℃で導入して分析する。ＤＥＣに関
して得られた結果は下の表■に要約した： 表　　■ 多形１　　　　〜１９０℃で吸熱 多形■　　　　　〜１７７℃で吸熱 最後にＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ペンツチアジン−３−カルボキサ
ミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の多
形Ｉおよび多形■型の原薬ロットについて安定性の検討
を実施した。この検討においては試料を２５℃で透明な
ガラスびんで日光に暴露しながら、および炉に置く場合
は５０℃で貯蔵する。そのような貯蔵で６週間後および
再び１２週間後に試料の視覚的および化学的変化を観察
する。これに基づくと、すべての試料は艮好な化学安定
性を持っている事が観祭されたが、多形Ｉにより示され
た安定性は多形■の安定性よりもはるかに優れていた。

例えば、多形ｌは５０℃で６週間後でも”過渡的不純物
”を示さないが、一方多形■は室温で数日後においても
この分解生成物の生成の証拠が示される事が高速液体ク
ロマトグラフィー（ｇｐｒ、ｃ）分析により決定された
。

Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　
１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の２つの多
形型の前記の特徴付けの検討から、日光への暴露を含む
通常遭遇する貯蔵条件に対し非常に安定であるという点
において多形ｌ型は多形■型よりも明白な利点を持って
いる事は明らかである。また、それは本明細書に記載さ
れている方法により容易にまた再現性よく合成される。

前に述べたごとく本発明のＮ−（２−ピリジル）−２−
メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ぺ／／チアジ
ンー３−カルボキサミド　１，１−ジオキッドモノエタ
ノールアミン塩の新規多形Ｉ型は容易に抗関節炎薬とし
て治療への使用に適用できる。例えば、前記塩の多形Ｉ
型は標準カラケ′エニンー誘発うット足浮腫試験（Ｃ，
Ａ、ウィンターＢｉｏ１．Ｍｅｄ、）、１１１巻、ｐ、
ｓ４＋（１９ａ２）に記載されている〕において抗炎症
活性を示し、経口投与の場合３３ｍｇ／に９の用量水準
で膨潤の本質的阻止を起こす事が観祭された。本明細書
に記載した本発明のモノエタノールアミン塩の多形■型
は従来の技術による多形ｎ型よりすべてにわたる利点を
示し、さらに前に議論したごとくはるかにより安定であ
る。例えば、■−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１，ｚ−ベンゾチアジン−３−カル
ボキサミド　１，１−ジオキシド（ピロキシカム）それ
自身は非常に水に溶解しにくいが、Ｎ−（２−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシド
モノエタノールアミン塩の多形Ｉ型は前記溶媒に容易に
さっと溶解しくすなわち即時に可溶化）、それ故対応す
るより溶解性の低い前記問題の薬剤のカルシウム塩また
は無水ナトリウム塩よりも（両方とも米国特許第３．５
９Ｌ５８４号にすでに示された方法に従って合成される
）経口投与によると血流へより容易に吸収でれる。さら
に、この特定のモノエタノールアミン塩の多形は非常に
高い濃度（〉１００ｍｑ／ＷＬｌ）にオイ−ｃ−も透明
す、簡便て処方できる安定な水溶液を与える。これは水
に不溶性の＃−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド　１，１−ジオキシドのトリメタノールアミン
塩および対応するトリエタノールアミン塩および真空下
乾燥条件にした場合非常に不安定である事が観察されて
いる単純なアンモニウム塩と著しい対照をなしている。

ざらに、本発明の新規多形塩は結晶性、非吸湿性固体で
あり、容易に高度に純粋な形で単離される。これらの特
定の性質は（安定因子を加えて）、経口、局所、非経口
または直腸投与その他の使用するために特に適応させた
最終的な医薬剤形への前記塩の原薬加工の容易さをさら
に高める。

本明細書に記載した多形Ｉ塩は抗関節炎薬として前に示
したいずれの経路によっても投与できる。

一般に、本発明の多形塩は１日当り約５．０〜から約１
０００〜の用量範囲で投与されるであろうが、処置して
いる患者の体重および状態、および選択された特定の投
与経路に依存して変更が必要であろう。１日、体重にｇ
当り約Ｑ、　Ｑ　１３　ｒｎｑから約１６１１１１７の
範囲の投与量が通常良好であるが、前記薬剤に対する個
人の応答、同様に選択された医薬処方の型およびそのよ
うな投与を実施する時間間隔に依して変更される。ある
例においては前記範囲の最低限より下の用量水準が適切
であろうし、−万能の場合より高い水準を用い、１日に
わたって若干のより少ない量に分割して投与する。

本発明の多形Ｉ塩は単独でまたは医薬として適当な担体
と一緒に広い種鯛の異った剤形で前に示した抽々の経路
で投与でき、すなわち、錠剤、カプセル、ソフトおよび
ハードロゼンシ、トローチ、ハードキャンディ−１散剤
、スプレー、クリーム、サーブ、半期、ゼリー、兄貴、
ローション、軟膏、水性溶液および懸濁液、注射可能な
溶液、エリキ／ル、ンロツプ、および類似物の形で種々
の医薬として適当な不活性担体と組合わせうる。そのよ
うな担体には固体希釈剤または賦形剤、無菌水性培地お
よび種々の非毒性有機溶剤その他が挙げられる。さらに
、経口医薬組成物は適宜に甘くおよび／または風味よく
できる。一般に、本発明の多形Ｉ塩にそのような剤形甲
、重量で約０．５％から約９０％の範囲の製置で存在す
る。

経口投与のためには、微品性セルロース、クエン酸ナト
リウム、炭酸カルシウム、す／酸二カル／ラムおよびグ
リシンのごとき謹々の賦形剤を含有する錠剤を、澱粉（
良好であるのはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオ
カ澱粉）、アルギン酸、およびポリビニルピロリドン、
ゲラチンおよびアラビアゴムのごとき顆粒形成結合剤と
一緒になったある種珪酸塩複合体と共に用いうる。でら
に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ムおよびメルクのごとき滑沢剤が錠剤化の目的にはしば
しば非常に有益である。類似の型の固体組成物はまたハ
ードゲラチンカプセル中の充填剤として用いうる；良好
な物質としては高分子量のポリエチレングリコール同様
ラクトースまたは乳糖もまた挙げられる。水性溶液およ
び懸濁液および／またはエリキシルが経口投与に所望さ
れる場合、活性成分は水、エタノール、プロピレンクリ
コール、グリセリンおよび種々のそれらの混合物のごと
き希釈剤と一緒に、極々の甘味剤または香味剤、着色物
質または色素およびもし望むなら同様に乳化および／ま
たは懸濁剤と組合わせつる。

非経口投与には、蒸留水中の無菌水性溶液同様故麻また
はピーナツ油、水性プロピレングリコールまたは水性エ
タノール溶液中の多形■モノエタノールアミン塩の溶液
を用いつる。水性溶液は適切に緩衝化（ｐＨ＞８）ぜね
ばならず、液体希釈液は最初に等張化する。これらの水
性溶液は静注の目的に適している。油性溶液は関節内、
筋肉内、および皮下注射の目的に適している。ざらに、
皮膚および眼の炎症状態の処置の場合、クリーム、ゼリ
ー、兄貴、軟膏、溶液およびそれらの類似物による方法
により標準的医薬診療に従って前記多形Ｉアミン付加塩
を局所的に投与する事が可能である。

本発明の多形■塩の抗炎症活性は前に述べた標準カラゲ
エニン−誘発ラット定厚）座試験により示された。この
試験においては、カラゲエニンの足底下注射に応答する
オスアルピノラット（体重１５０−１９ｏ、ｌの後足の
浮腫形成のパーセント阻害として抗炎症活性が決定てれ
る。通常水溶液の形で与えられる薬剤の経口投与の約１
時間後方うゲエニ／を１％水性懸濁’１ａ（０，０５ｍ
Ａ）として注射する。浮）組形成はカラゲエニン注射後
３時間だけでなく最初に注射された足の容積を測定する
事により算定する。カラゲエエン注射３時間後の各項の
増加は１爛々の応答を示す。ｌｏｏｍ！ｌｉ’／にｇの
アセチルサリチル酸または３３ｍ９１１ｃ９のフェニル
ブタシン（両方とも経口投与）のごとき標準化合物によ
り与えられる結果と比較して、薬剤処理動物（ラット６
匹／群）および担体のみを受けた対照群の間の応答の差
異が有意であればこれらの条件下化合物は活性であると
考えられる。

製造例Ａ きすのない容器を用い、５５０．！ｌ’（１，６６モル
）のＮ−（２，−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド　１，１−ジオキシド（Ｊ、Ｇ、ロムバルディーノ
による米国特許第３．５９１，５８４号に記載されてい
る方法に従って合成される）を６．６リツトルのメチレ
ンクロリドに２５−３０℃にて溶解する。得られる溶液
はひだ付きのｐ紙を通して撹拌機を取り付けた窒素雰囲
気のきすのない１２リツトルの３＠丸底フラスコ内へ濾
過する。

この時点で撹拌を始め、１．０ｇのＮ−（２−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキ７−２　Ｈ−Ｌ２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド　１．１−ジオキシド
モノエタノールアミン塩（Ｊ、Ｇ、ロムバルディーノに
よる米国特許第４４３４，１６４号に記載されている方
法に従って合成される）を溶液に結晶種として加える。

これに続きそれに１０６．７．！ｉ’（１，７５モル）
のエタノールアミンを１．１リツトルのメチレンクロリ
ドに溶解した溶液を導入する（１時間以上かけて添加す
る）。この工程が完了したら得られるスラリー状物は室
温で３時間順粒となし、ろ過する。この方法により集め
られたろ過でれた結晶はろ過漏斗上で２３℃にて１００
　ＯＮのメチレンクロリドで３度洗浄しくすなわちフィ
ルターケーキとして）、その後真空乾燥話中３５℃にて
約１６時間乾燥する。この方法により最終的に６４８．
１７！の＃−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１゜２−ベンゾチアジン−３−カルボキ
サミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の
純粋結晶（ｙｙｉ、ｐ、１７０　１７３℃）ｖｉ−得る
。総収率（６４２，１ｇ）は理論１直の９８．６％にな
る。すりつぶした後の生成物重量は６２１ｇであり、真
空乾燥話中３５−３８℃にで２０時間さらに乾燥する。

最終的な融点（ｒｒＬ、ｐ、）は１７２−１７３℃であ
った。

この生成物は多形■と称される。

実施例１゜ 製造例Ａで合成されたＮ−（２−ピリジル）−２−メチ
ル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−
３−カルボキサミド　１，１−ジオキシドモノエタノー
ルアミン塩の２０．０．！ｉ’の試料を４００Ｍの無水
エタノールに還流温度で溶解する。得られる透明な溶液
はひだ付きろ紙を通して５００ｒＬｌのぎずのないエル
レンマイヤーフラスコ内へろ過する。ろ液は磁気撹拌機
により室温（温度２５℃）で３．３時間撹拌する。この
時点で、生成した結晶物質を吸引ろ過により集め、無水
エタノールで洗浄し、真空下３５℃にて一夜（〜１６時
間）乾燥すると多形Ｉと称されるＮ−（２−ピリジル）
−２−メチル−４−ヒドロキ／−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドモノ
エタノールアミン塩の純粋な結晶を１６．９ｇ（８５％
）得る：　ｍ、ｐ、１．７９−１８０．５℃。混合融点
、混合示差熱分析、（ＤＴＡ）、臭化カリウム（ＫＢτ
）中の赤外吸収スペクトル（ＩＲ）、およびＸ−線粉末
回折分析すべては新しい多形の存在を確認した。

元素分析　Ｃｌ７Ｈ２ＯＮ４Ｑ５Ｓとして計算値　Ｃ°
、５２．０３；Ｈ，５，１４；＃、１４．２８実測値　
Ｃ，５２，２０；Ｈ，５，３９；Ｎ、１４．３１実施例
２゜ 撹拌機を取り付けた２リツトル、４頒丸底フラスコを蒸
気浴上におき窒素雰囲気とし、４８．５　ｇ（０，１４
６モル）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド　１．１−ジオキ／ド（米国特許第３．５９Ｌ
５８４号に記載されているごとくして合成）および１．
３リツトルの無水エタノールを入れる。撹拌を始め、生
じるスラリーは徐々に３０−３５℃まで加熱する。この
時点で９．４ｇ（０，１５４モル）のエタノールアミン
を１０υ１の無水エタノールに溶解した溶液を混合物へ
約１０秒以上かげて添加する。この工程が完了したら、
得られる反応混合物をさらに３５℃てて３０秒撹拌して
透明な溶液を得、この時点で実施例１から得た多形■の
結晶の棟を入れる。これは所望の生成物の結晶化の発端
となる。このようにして得た反応混合物は撹拌し、氷−
水浴中５℃まで徐々に冷却し、（約１５分間必要とする
）：最終的に濾過に先立って１時間・スラリーとして５
℃にてさらに撹拌する。回収される結晶性物質は５０Ｍ
の冷無水エタノールで２度洗浄しくフィルターケーキと
して）真空下、３５℃にて週末中（７２時間）乾燥して
、４８．３．Ｆ（８４％）のＮ−（２−ピリジル）−２
−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−３−カルボキサミド　１，１−ジオキシドモノエ
タノールアミン塩の純粋な結晶を多形■の型で得る：ｍ
、ｐ。

１７９−１８４℃。純粋な生成物はすべての点で実施例
１の生成物と同一であった。

実施例３゜ 撹拌機を取り付けた３リツトルの４頚丸底フラスコを蒸
気浴に置き窒素雰囲気とし、１０ｔｌ（０，３０２モル
）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミ
ド　１，１−ジオキシド（米国特許第３，５９１．５８
４号に記載されているごとくして合成される）および１
．７リツトルノイソプロビルアルコール（イノプロパツ
ール）を加える。撹拌を始め、得られるスラリー状物は
徐々に３０−３５℃に加熱する。この時点で、１９．５
ｇ（０，３１９モル）のエタノールアミンを１ｔ）ＯＩ
Ｌｌのイソプロピルアルコールに溶解した溶゛液を１度
に混合物へ添加する。この工程が完了したら、祷られる
反応混合物はさらに４５℃で約６０秒撹拌し、透明な溶
液を得、この時点で（加熱中止後）実施例１から得た多
形■の結晶の詔品種を入れる。これが所望の生成物の結
晶化の発端となる。このようにして得た反応混合物を室
温でゝ　　　　　　　約１５分の期間撹拌し、良好なス
ラリーを得、最終的には水浴中５℃にてろ過のちょうど
２時間前に冷却する。回収された結晶性物質、を５０ｄ
のイノプロピルアルコールで３度洗浄しくフィルターケ
ーキとして）真空下４５℃にて一夜（〜１６時間）乾燥
して１１１９（９９％）のＮ−（２−ピリジル）−２−
メチル−４−ヒドロキシ−ＺＨ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドのモノエタ
ノールアミン塩の純粋な結晶を多形■の型で得る、ｒｎ
、１．１７９−１８１℃。純粋な生成物はすべての点で
実施例１の生成物と同一であっり。

多形１（ｍ−ｐ、１７９−１８１℃）の試料１０ｇを７
００−のイソプロピルアルコール（最少量）に還流温度
で溶解する。得られるアルコール性溶液はひだ付きろ紙
を通する過によりろ過し、室温（温１！２５℃）で３時
間撹拌する。この時点で、生成した結晶性物質を吸引ろ
過により集め、イソプロピルアルコールで洗浄し、真空
下４５℃にて一夜（〜１６時間）乾燥して８．２ｇの純
粋な多形Ｉ（ｙｘ、ｐ、１７８　１８０℃）を得る。

多形１　（ｍ−ｐ−１７９−１８１℃）の試料１０ｇを
２００ｄの無水エタノール（最小量）に還流温度で溶解
する。得られるアルコール性溶液はひだ付きろ紙を通す
る過によりろ過し、室温（温度３０℃）で２時間撹拌す
る。この時点で生成した結晶性物質を吸引ろ過により集
めエタノールで洗浄し、真空下４５℃にて一夜（〜１６
時間）乾燥し、再び７．５　、ｐの純粋多形Ｔ　（ｒｎ
、ｐ、１７８−１８０℃）を得る。

実施例屯 磁気撹拌子およびガラス栓を取り付けた１１５ｄの１頚
丸底フラスコに、１１の製造例Ａで合成したＮ−（２−
ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，
２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１，１−ジ
オキシドのモノエタノールアミン塩、１．Ｏｇの実施例
３に記載したごとくして合成した同一の塩（多形■）お
よび１００Ｍの無水エタノールを加える。得られるスラ
リーは室温で約７４時間撹拌する。この時点でスラリー
をろ過し、所望の生成物は続いて吸引ろ過により集め、
その後、真空下４５℃にて一定重量になるまで乾燥する
。この方法により、最終的に９．９　、！？　（９０％
）（ＤＮ　−（２−ピリジル）　−’１−メチルー４−
ヒドロキシーＺｆｆ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキサミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミ
ン塩の純粋な結晶全完全に多形■の型で（ｙｎ、、ｐ、
１７８　１８０℃）得る。

実施例５゜ エタノールの代わりにイソプロピルアルコール（１００
１ｄ）ｔ−溶媒として用い、撹拌を約７３．５時間実施
する点を除いて実施例４に記載した方法をくり返す。こ
の方法により最終的に１０．７ｇ（９７％）の純粋なＮ
−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１
，１−ジオキシドモノエタノールアルミン塩結晶を完全
に多形Ｉとして（ｒｒＬ、ｐ、１７８−１８０℃）得ｂ
０実施例６゜ エタノールの代わりにアセトニトリル（１００ａ）を溶
媒とし、撹拌全豹７３．５時間実施する点を除いて実施
例４に記載した方法をくり返す。この方法により、最終
的に１０．５ｇ（９５％）の純粋な＃−（２−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベン
ゾチアジン−３−カルボキサミド　１．１−ジオキシド
モノエタノールアミン塩結晶を完全に多形■としてＣｍ
−ｐ。

１７８−１８０℃）得る。

実施例７゜ エタノールの代わりにア七トン（１００ｍｌ）が溶媒で
ある事を除いて実施例４に記載した方法を繰り返す。こ
の方法により最終的に７．１　ｇ（６４％）の純粋なＮ
−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１
，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の結晶を完全
に多形■の型として（ｒｎ、ｐ−１７８−１８０℃）得
る。

実施例８゜ エタノールの代わりにメチン／クロリド（１００ｍｌ　
）を溶媒として用い、撹拌を約７３．３時間実施、　　
　　　する事を除いて実施例４に記載した方法を繰り返
す。この方法により、最終的に１０．１，１９２％）の
純粋なＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロ
キシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
ミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の結
晶を完全に多形Ｉとして（ｍ、ｐ、１７８−１８０℃）
得る。

」二　　％Ｊ　　９゜ 磁気撹拌機およびガラス栓を付けた１２５ｒｎＩ！のｌ
頚丸底フラスコにｌｏｇの製造例Ａで合成したＮ−（ｚ
−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド　１，１
−ジオキシドモノエタノールアミン塩（多形［）および
１００ＷＬｌのメタノールを加える。得られる混合物は
室温で約７０．７時間撹拌する（完全な溶液化は５分後
に達成される）。

この時点ですでにもう生成している結晶性物質を続いて
吸引ろ過して集め、その後真空下４５℃で一定の重さが
達成されるまで乾燥する。この方法で最終的に８．９．
１３９％）のＮ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−
ヒドロキシ−２Ｈ−１。

２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　１゜１−ジ
オキシドの純粋な結晶を完全に多形■の型で得るｍ、ｐ
、１７８　１８０（多形「出発物質の融点は１６５℃以
後分当り１″の速度で並行して加熱して決定した場合１
７０−１７２℃であった）。

示差熱分析（Ｚ）ＴＡ）および臭化カリウム中の赤外吸
収スペクトルＣＩＲ）から生成物はすべての点において
実施例１の生成物（すなわち多形■）と同一である事が
確認された。

実施例１０゜ 錠剤処方は下記の物質を一緒に以下に明記した重量比に
より混合する事により調製されるニリン酸二ナトリウム
、無水　　　　・・・・・１１３．３７ポリビニルピロ
リドン　　　　　　　・・・・５０．００改良プレゲル
化澱粉、Ｎ、Ｆ　　　　　・・・・・１０００ステアリ
ン酸マグネシウム　　　　　・・・・・２．６５ラウリ
ル４ＡｔＲナトリウム　　　　　　・・・・・０．２９
４乾燥組成物を充分に混合した後、得られた混合物から
錠剤をパンチするが、各々の錠剤は２０７１１９の活性
成分を含有するような大きさである。各々５．１０およ
び５０Ｉｎ９の活性成分を含有する他の錠剤もまた類似
の様式で単に各々の場合の錠剤用混合物の適当な量を使
用する事により調製される。

実施例１１゜ 乾燥固体医薬組成物は下記の物質を一緒忙以下に明記し
た重量比で混合して調製されるニリン酸二カルシウム、
無水　　　　・・・・・２３０．１０とうもろこし澱粉
　　　　　　　　　・・・・３２．５０ラウリル硫酸ナ
トリウム　　　　　　・・・・・０．３２ステアリン酸
マグネ・／ラム　　　　　・・・・・２．８７このよう
にして調製された乾燥固体混合物は、すべての点で完全
に均一な粉末生成物全得るために充分にかきまぜる。５
０ｍ９の活性成分を各々のカプセルに提供するため各々
の場合充分な量の物質を用いて、医薬組成物を含有する
ハードゲラチン（／厄２）カプセルを調製する。

実施例１２゜ Ｎ−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキ／−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−力ルポキサミド　
１．１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の多形Ｉ型
を含有する水性プロピレングリコール溶液は前記塩を重
量で１％のリン酸三ナトリウムを含有するプロピレング
リコール−水（重量比１：４）に溶解し、ｐＨを８．０
に調整する事により調製される。用いる化合物の量は、
得られる溶液が溶液釜々ｄ当り５〜の活性成分を含有す
るような量である。溶液は０．２μｍ孔径のセルロース
膜を通してろ過する事により無菌化する。

このようにして得られた無菌水性プロピレングリコール
浴液は動物への筋肉内投与に適している。

実施例１３、 水性注射用溶液は、最初重量で１部の＃−（２゛１　　
　　　　−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−
２＃−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド　
１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の多形ｒ型
を重量で２．５部のリン酸二ナトリウムと乳鉢および乳
棒の助けにより充分に混合する。

このようにして得られた粉末乾燥混合物はエチレンオキ
シドで殺菌し、その後無菌的にバイアルに入れ封をする
。静脈内投与の目的には使用前に各々のバイアルに充分
な量の蒸留水を加え、最終的には注射液Ｍ当り１０ｍ９
の活性成分を含有する溶液を提供する。

実施例１４゜ 錠剤処方は下記の物質を一緒に以下に明記した・　　重
量比により混合する事により、調製される：微晶性セル
ロース　　　　　　　・・・・、３１１．０３改良プレ
ゲル化澱粉、Ｎ、！、　　　　　・・・・・８４．００
ステアリン酸マグネシウム　　　　・・・・・０．９４
５ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　・・・・・０．
１０５乾燥組成物を充分に混合した後、得られた混合物
から錠剤をパンチするが、各々の錠剤は２０ｒｎ９の活
性成分を含有するような大きさである。各々５、ｌＯお
よび５０ｒｎｑの活性成分を含有する他の錠剤もまた類
似の様式で単に各々の場合の錠剤用混合物の適当な量を
使用する事により調製される。

【図面の簡単な説明】

第１図は臭化カリウム中におけるＮ−Ｃ２，−ピリジル
）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ペン
ジチアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドモ
ノエタノールアミン塩の多形Ｉ型の赤外吸収ス（クトル
である。 第２図は臭化カリウム中におけるＮ−（２−ピリジル）
−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾ
チアジン−３−カルボキサミド１．１−ジオキシドモノ
エタノールアミン塩の多彩■型の赤外吸収スペクトルで
ある。 第３図はＮ−（ｚ−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｍ−１，２−べ／・ノ゛チアジ／−３−カル
ボキサミド　１．１−ジオキシドモノエタノールアミン
塩の多形■型の特徴的なＸ−線粉末回折図である。 第４図は＃−（２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒド
ロキシ−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３ニカルボキ
サミド　１，１−ジオキシドモノエタノールアミン塩の
多形ｎ型の特徴的なＸ−線扮末回折図である。 （外５名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、分解を伴い約１７８−１８１℃で融解し；度２θで
   表わすと１０．６°、１２．１°、１３．０°、１７．
   ４°、１７．６°、１８．１°、１９．３°、２０．４
   °、２１．１°．２１．９、°２６．４°、２８．７°
   、２９．０°、３０．４°、３１．９°および３２．５
   °に特徴的なピークを持つ特徴的なＸ−線粉末回折図形
   を示し；さらに臭化カリウム中センチメーターの逆数で
   表わされる以下の特徴的な吸収帯を持つ赤外吸収スペク
   トル：１６２０、１５９５、１５７０、１５３０、１５
   １０、１４３５、１４００、１３１５、１３００、１２
   ８７、１２５０、１２３５、１１８０、１１６５、１１
   ５０、１１１２、１０９０、１０６０、１０１０、９９
   ０、９７５、９３０、８７０、８００、７７０、７５５
   、７３５、６６０、６５０、６２０、５６５、５４０、
   ５１０、４５５、４００および３６５を特徴とするＮ−
   （２−ピリジル）−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ
   −１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１
   −ジオキシドモノエタノールアミン塩の多形結晶。 ２、医薬として適当な担体および抗関節炎剤として有効
   量の特許請求の範囲第１項の結晶からなる抗関節炎組成
   物。