PL149466B1 - Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt - Google Patents
Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide saltInfo
- Publication number
- PL149466B1 PL149466B1 PL1985256259A PL25625985A PL149466B1 PL 149466 B1 PL149466 B1 PL 149466B1 PL 1985256259 A PL1985256259 A PL 1985256259A PL 25625985 A PL25625985 A PL 25625985A PL 149466 B1 PL149466 B1 PL 149466B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymorph
- salt
- hydroxy
- dioxide
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L57/00—Protection of pipes or objects of similar shape against external or internal damage or wear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wmlazku jest sposób wytwarzania nowego polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydyoo/-2-tetylo-4-hydroksy-lH-lf2-benooaiadzaoyno-3-karbonamidu, który jest szczególnie cenna w leczeniu, ze względu na wYCiąt^l^c^wre połączenie właściwości fitycznych, chemicznych i biologicznych. A przeszłości podejmowano różne ^siłki zmierzające do ’ otrzymania·' nowych i bardziej skutecznych środków przeciwzapalnych. A znaczne,} części w/aslki te związane były z syntezą i badaniem różnych związków ster^oddowrch, takich jak kortykosteroidy lub substancje niesteΓoyeowt o charakterze kwaśnym, takie jak fenylobutazon, indometacyjna i podobne, wliczając nowy środek znany jako piroxiaam. Ta ostatnia substancja jest członkiem grupy przeciwzapalnych 1,1-dwutlerków 4yhyyre0syy/H-l,2-beoiOy tiatyno-3okarbonamidu, znanych z opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 3 591 584, a konkretnie jest 1,1-dwutlenkiem N-//-pirydy//-2imety0o-4-hydroksr-2l-l/2-benzotiazynoy3y0ary bonamidu. A opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4 434 164 szczegółowo opisano sól monoetanoloaminową 1-,1yywltltnku N-//ypirydyloy/2iΠletylo-4-hydroksa-/l-l,2-beniotiazyne-3-Oary bonamidu /pirixicimolamina/, użyteczną jako niesteroydowa środek terapeutyczny do leczenia bolesnych stawów zapalnych, takich jak pierwotnie postępujący gościec stawowy, ponieważ jest krastalizoayi, niehigroskopj^ra - łatwo rozpuszczalnym ciaeem statym o wysokiej rozpuszczalności w wodzie.
Znany z opisu patentowego nr 4 434 164 sposób wytwarzania soli monoetanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-//-piaydyeo/-2-ttaylo-4-hydrΌkty-H^-l, 2-i>onottiazyeo-3-karbodamian polega na podawaniu 1,1-dwtlenku N-//-piaydy0o/-2imetyey-y-ryde:>ksy-^yl, 2-tenzotiizyno-3-karbonamidu reakcji z etαneledminą, korzystnie w rozpuszczalniku. Przy podanych w^ej zaletach 149 466
149 466 znanej soli ma ona tę wadę, że podczas przechowywania ulega rozkładowi. Podczas przechowywania w temperaturze 30°C produkty rozkładu stanowią rocznie 0,3 - 9,96 wagowych soli, a nawet po upływie kilku dni przechowywania w temperaturze pokojowej wstępuje pewna ilość produktu rozkładu. Produkt rozkładu będzie dalej nazywany zanieczyszczeniem przejściowym, ponieważ po rozpuszczeniu w wodzie lub meeanolu rozkłada się. .
Ta wada znanej soli skłoniła do dalszych poszukiwań substancji przeciwartretycznych, które miałyby większą tiwałośC podczas przechowywała. Stwierdzono obecnie, że nowa, krystaicczna odmiana polimorficzna soli monoitanoloamCnowej 1,1-d.witlenku N-/2-pirydylo/-2metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-loabbonamidu, określana również jako polimorf I, jest wZbtnie użyteczna jako oiesteoor0ow środek terapeutyczny do łagodzenia bolesnych stanów zapalnych, takich Jak wstępujące przy pierwotnie postępujązym gośćcu stawowym, z przyczyn, które będą oczywiste z dalszego opisu. Ten nowy, krystaliczny polimorf topnieje z rozkładem w temperaturze około 178 - 181°C, wiązuje charakterystyczny wzór dyfrakcyjny proszku w promieniach X z charakteiysZycznymi pikami wrażonymi w stopniach 2 & przy 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 21,9°, 26,4°, 28,7°,
29,0°, 30,4°, 31,9°» i 32,5°» a ponadto charakteryzuje się widmem absorpcji w podczerwieni w bromku potasu, mjącym następujące, charakterystyczne pasma absorpcji wrażone w odwrotności centymetrów: 1620, 1595, 1570, 1550, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735,
660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 i 365. Now, krystaliczny polimorf wytwa rzany sposobem według w zn lazku, czyli polimorf I na zdecydowaną przewagę nad znaną wczeeniej postacią tego leku, ujawnioną w opisie patenowwm St.Zjdln.Ameryki nr 4 434 164, którą nazwano polimorfem II, polegającą na znacznie większej trwałości. Tak więc polifora I ma ważne zalety, liczące się przy posługiwaniu się nim, magazynowniu, preparowaniu itd., a w dodatku ma wszystkie inne walory wszywane przez wcześniej znane postaci tego leku. Zgodnie z tym, polimorf I, postać soli monootanoloaminowej 1,1-dwrtlenku N/-2-pirydylo/-2-^tyli-4-hydriksy-2H-l,2-benzotiazy[io-3-kaΓborαmCdu jest najcenniejsza Jako niesteroidow środek terapeutyczny do leczenia bolesnych stanów zapalnych, takich jak ^włane postępująz^m pierwotnie gośćcem stwwowm, a najlepiej jest przystosowana do użyronia w szerokiej i różnorodnej gamie postaci dawek farmaceutycznych, wliczając postaci do podawania doustnego, zewnętrznego, doodbytniczego i pozajeliowwego.
Sposób według wynlazku wtwrzania nowego, krystalćzznego polimorfu, czyli polimor* fu I soli monontanoloamCnowej 1,1-dwutlenku N/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydrnksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-kabboiaamidu polega na wZtrącaniu z roztworu pierwotnego produktu reakcji polimorfu II w polarnym, protycznym rozpuszczalniku dobranym spośród alkanoli o 1-3 atomach węgla albo w rozpuszczalniku aprotyczbm dobranym spośród acetonitrylu, acetonu lub chlorku metylenu, w temperaturze zawwrtej w zakresie od około 20°C do około 25°C, przez okres około 3 do około 75 godzin. Polimorf I soli monooeanoliaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-yydnoksy-2H-l,2-eonzotizzniθ“3-kabbonamidu odzyskuje się łatwo z otrzymanej zawiesiny, w postaci krystalion^go osadu. W ten sposób polimorf II ulega całkowitemu przekształceniu w polimorf I. Stopień tworzenia się polimorfu I może być starannie obserwowiny przez woorębnianie próbki podczas konw^ej! i badanie jej widma w podczerwieni w bromku potasu.
Postać polimorfu I soli metaniliamCniroj 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzoCiaznno---kaΓnonaαidu można łatwo odróżnić od postaci polimorfu II za pomocą spektroskopii w podczerwieni, ściślej, widma w podczerwieni polimorfu I i polimorfu II, otrzymane standardwwmi metodami albo w pastylce bromku potasu /KBr/ albo jako proszek w nuloju stanowią szybką i dogodną metodę charakteryzowania wspominanych postaci soli ^^n^^l^ano^oa^^now^^. Dla przykładu, charakterystyczne widmo absorpcji w podczerwieni w postaci polimorfu I soli mnootanoliamioowej 1,1-Twutlenku N/-2-pirydylo/-2-metylo-4-hyrrnkjy-2H-l,2-benzoCiaznn-3--kabnonamidu pokazano na fig. 1, natomiast widmo w podczerwie149 466 ni przedstawione na fig. 2 otrzymano z próbki postaci polimorfu II· Widma te są reprezentatywne dla rejestuujceego spektrometru na podczerwień typu Perkio-Elmer model 21, w którym stosuje się pastylki bromku potasu otrzymane przez dokładne mieszanie /z użyciem moździerza i tłuczka/ 1,0 mg odpowiedniej próbki z 300 mg proszku potasu. Mieszaninę tę umiesz cza się następnie w matrycy prasy Perkina-Elmera model nr 1 860 025 i poddaje się ciśnieniu 10,29 MPa i próżni przez 1 minutę. W następującej tablicy 1 zestawiono charakterystyczne prążki absorpcji w podczerwieni, które mogą być używane do rozróżniania polimorfu I od polimorfu II. ·
Polimorf I
Polimorf II
Tablica 1
Typ produktu
| 1 t 1 1 1 1 | cm_l | r 1 1‘ 1 1 1 | Charakterystyczne prążki | ---1 | ||
| r | r* 1 1 1 | K^E^e^O^rz | · 1 | |||
| 1 1 1 | 1250 | 1 1 1 | 8,00 | 1 1 1 | 1250 cm-1 silniejszy prążek | |
| ł 1 | 1235 | 1 1 | 8,10 | 1 1 1 | ||
| 1 t I | 950 | 1 1 | | 10,75 | 1 1 | | singlet | |
| 1 1 | 770 | 1 1 | 12,00 | 1 1 | 770 cm-2 prążek najbardziej intenywoy | |
| 1 1 1 | 755 | 1 1 1 | 13,25 | 1 1 1 | ||
| 1 1 | 735 | 1 i | 13,61 | 1 1 | ||
| 1 | | 1250 | 1 I | 8,00 | 1 1 1 | ||
| 1 1 1 | 1235 | I 1 I | 8,10 | 1 1 1 | 1255 cm-1 silniejszy prążek | |
| 1 I | 930 | I 1 1 | 10,75 | 1 1 1 | dublet |
>775
765
745
12,90
13,07
13,42 765 cm-1 prążek najbardziej intenswny
Postać polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwatlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4hydroksy-2H-l, 2-beozotiozyno-3-karbonamidu Jest rówiież łatwa do odróżnienia od postaci polimorfu II przy pomocy badania dyfraktometrycznego w promieniach X. Wzory dyfrakcyjne proszku w promieniach X otrzymuje się na dyfraktometrze Siemensesa mającym promieniowanie miedzi fittrwwane niklem i detektor licznika scyntylacyjnego. W tej korkretnej metodzie analitycznej rejestruje się intenywność wiązki promieniowania jako funkcję kąta 20 przy szybkości wbierania 1° na minutę. Charakterystyczny dyfraktogram proszkowy w promieniach X polimorfu I podano na fig. 3, natomiast odpowiedni dyfrektogram dla polimorfu II przedstawiono na fig. 4. Piki /wyrażone w stopniach 2 O ”/, które mogą być użyte do rozróżnienia jednej postaci polimorficznej od drugiej, są zestawione poniżej w następującej tablicy 2. Tablica 2
Typ produktu
Polimorf I
Polimorf II
Ύ----------------------------------------------------------------1
Charakterystyczne piki, stopnie O
-i----------------------------------------------------------------! 17,4°, 17,6°, 13,1°, 29,0°, 30,4° 1 16,0°, 19,7°, 27,6°, 41,5°
Jeszcze inną metodą odróżniania postaci polimorfu I i polimorfu II soli monoetanoloaminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydylo/-2-mttylo-4-SydΓOksy-2H-l,2-benzotiasyno-3-kaibonamidu jest użycie różnicującej kalorymeerii scaningowej /DSC/ lub różnicującej analizy ter. micznej /DTA/. Próbki /1-2 mg/ anaizoowano na analizatorze temmiczn>m Metler DTA 2000 w zakresie 50-100 mikrowoltów i przy szybkości ogrzewania 20°C na minutę, przy czym próbki wprowadzono w tempera turze około 25°C. Ws^O!^^ otrzymane w odniesieniu do DSC są zestawione poniżej w tablicy 3.
149 466
Tablica 3
| Typ produktu | -------T---- 1 1 | Zestawienie danych DSC dla próbek i | ||
| Polimorf I | 1 1 1 l | End-oterma przy 190°C | 1 1 1 | | |
| 1 | Polimorf II | 1 1 1 | przy 177°C | 1 1 ---------1 |
Wreszcie badania trwałości prowadzone na dużych próbkach polimorfu I i polimorfu II soli monnoeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N/-2-piiyrdylo/-2-metylo-4-hydroksy-21-l,2-bezotiazyno-3-karbonamidu. W badaniach tych próbki przechowywano w przezroczystych butelkach szklanych w temperaturze 25°C, które wystawiano na działanie światła słonecznego, i w temperaturze 50°C po umieszczeniu w suszarce. Po takim przechowywaniu przez 6 tygodni i dalsze 12 tygodni, próbki obserwowano pod kątem zmian wizualnych lub chemicznych. Na tej podstawie stwierdzono, że wszystkie próbki mają dobrą twałość chemiczną, ale twałość wykazywana przez polimorf I jest daleko lepsza od trwałości polimorfu II. Dla przykładu postać polimorf I nie wrażała przejściowego zanieczyszczenia po 6 tygodniach w temperratturze 50°^ przeciwnie niż polimorf II* który °rkazał istnienie pewnej ilości produktu degradacji, nawet po kilku dniach w temperaturze pokojowej, zgodnie z oceną dokonaną przy zastosowaniu ^sokoocśnieniowej chromtooraaii cieczowej /-PLC/.
Z powyższych badań nad charakterystyką dwóch postaci polimorfccznych soli monoeeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/22-metylo-4-hydriksy-2H-l,2-benzotiazyni-3-kaΓbinamidu jest oczywste, że polimorf I ma ws raźną przewagę nad polimoreem II, polegającą na ^bitnej tiwałości w ^stępujących normalnie wa runach, magzynowonjn, w tym podczas działania światła słonecznego. Również wytwarza się go łatwo i portarzalnie sposobem według wynalazku.
Jak stwierdzono wyżej, nowa postać ροΙι-ογ^ I soli monooaanolil-inooej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydyoo/-2-meyylo-4-hydroks-2-Hil, 2-beniOliazyno-3-kariolamidu ^rzymna sposobem według wynalazku jest łatwa do przystosowania do terapeutycznego użytku jako środek przeciwatretyczny. Dla przykładu, ρο1ι-ο^ I wymienionej wyżej soli wskazuje aktywność przeciwzapalną w standardowa badaniu obrzęku łapy szczura wywołanym carrageaniną /'opkαanyprzez C.A.7/intera i in., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., tom III, str. 544 /l962/_7, w którym stwierdzono znaczne inhibiow/ranie obrzęku przy poziomie dawkownia 33 mg/kg i podawaniu doustnym. Należy podkreślić, że przy poziomie dawkownia 33 mg/kg zarówno polimorf I jak i polimorf II wykazuje w standaddowym badaniu obrzęku podobną aktywność, a mi.anowwcie około 61% hamjwwnia obrzęku.
Poza tym, nowa sól polimorfcczna otrsm-rnα sposobem według wynalazku jest krystalicznym, niehigroskopijyym ciałem stałym, które łatwo wy°bębnić w wysoce czystej postaci. Te szczególne właściwości, łącznie z cechą tiwałości, jeszcze bardziej ułatwiają przeróbkę omladanej soli w dużych ioościach na końcowe produkty farolaceutyczne, które są szczególnie przydatne do użytku doustnego, zewnęę rznego, pozajelitowego lub doodbytniczego it;p.
Opisana tu sól, polimorf I, może być podawana jako środek prze c iwa trety czny dowolną z ^mienionych wyżej dróg podawania. Na ogół, polimorficzną sól otrz-m)wają sposobem według wynalazku poda je się w dawkach zawartych w zakresie od około 5,0 mg do około 1000 mg dziennie, chociaż zmiany tego poziomu dawkownia będą oczywiście się zdarzać w zależności od i stanu leczonego pacjenta i korkretnej, wybranej drogi stosowania leku. Z^kle korzystny poziom dawkowania jest w zakresie od około 0,8 mg do około 16 mg na kioogram wagi ciała dziennie, ale odstępstwa od tego poziomu mogą się zdarzać, zależnie od indywidualnej reakcji pacjenta na omawOαjy lek, jak również od typu preparatu farmajeutrjrnłgo, który wybrano i okresów czasu upływających między podaniem kolejnych dawek. W pewnych przypadkach, pozIo-s d^kownia poniżej niższej granicy podanego poprzednio zakresu mogą być idpowOłinił, natomiast w innych można stosować wyższe poziomy, podzielone na kilka mliejszych dawek, do podawania w ciągu dnia.
149 466
Sól polimorfu I otrzymana sposobem według^na lazku może być podawana sama lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, różnymi, wskazanymi wyżej drogami, w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, czyli może być łączona z różnymi,. dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami i mieć postać tabletek, kapsułek, miękkich i twardych pastylek o kształcie romboidalnym, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, maści, czopków, żeli, past, płynów do przemów nia, mazzdeł, roztworów wodnych i zawiesin, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Nośniki takie obejmują rozcieńczalniki stałe lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne Htd. Poza tym, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio dosładzane i/lub aromatyzowane. Na ogół sól, polimorf I, wf^ttępu^1^e w takich postaciach dawkowała w stężeniach zawwrtych w zakresie od około 0,i% do około 90% wagow/ch·
Do podawania doustnego moźm stosować tabletki zawierające różne rozczym^!, takie jak mikrokrystaliczne celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwwpniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkraczającymi· takimi jak skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas algńnowy i pewne kompleksy krzemianowe, razem ze spoiwami granulującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, żelatyna i akacja. Ponadto, dla celów tabletkowania, często bardzo użyteczne środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Stałe kompooycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wpełniacze twardych kapsułek żelatynowych· Korzystne substancje obejmują również laktozę lub cukier mleczny, jak również w^okocząsteczkowe glikole polistyennowe· Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są roztwory wodne i zawiesiny i/Dub eliksiry, to składnik czynny może być w nich połączony z różnymi środkami słodzącymi i aromtyzującymi substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w miarę potrzeby, również ze środkami emu^ującymi i/Lub suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje. Do podawania pozajelioowego mogą być stosowane roztwory polimorfu I soli moniotanolłaminłoej w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych lub w wodnym glikolu propyl^o^ym lub w wodnym etanolu, jak również jaoowe roztwory wodne w wodzie destylowanej. Roztwory wodne winny być odpowiednio buforowane /pH 8/ a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności z krwią. Takie roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego. Roztwory oleiste nadają się do podawania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Dodatkowo, wspomniany polimorf I aminowej soli addycyjnej można również podawać zew^ę^nie podczas leczenia stanów zapalnych skóry lub oczu w postaci kremów, żeli, past, płynów, roztworów i podobnych, według standardowej praktyki farmaceutycznej.
Przeciwzapalne działanie polimorfu I otrzmmanego sposobem według wynalazku wykazano we wspomnianym wczesnej teście obrzęku łapy szczura wywołanego d^ago^iną. W badaniu tym określa się aktywność przeciwzapalną jako procent inhib^c^nia formowania się obrzęku tylnej łapy szczura albinosa płci męskiej /o wadze 150 - 190 g/, będącego reakcją na podpłilszoowe wstrzyknięcie carrageoniny. Carrageoninę wstrzykuje się w postaci 1# zawiesiny wodnej /0,05 ml/ w 1 godzinę po doustnym podaniu leku, który zwykle stosowany jest w postaci roztworu wodnego. Formowanie się obrzęku ocenia się przez pomiar objętości łapy, do której wstrzyknięto środek, przed i po 3 godzinach od zastrzyku carrlgłeniiy· Wzrost objętości po 3 godzinach od wstrzyknięcia caΓrlgeoiinz stanowi reakcję indywidualną. Związek uznaje się za aktywny w tych warunkach, jeżeli różnica pomiędzy zwierzętami trak0owanzni lekem /sześć szczurów/grupę/ i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculun jest znacząca w porównaniu z wynikami uzyskiwanymi przy zastosowaniu standardowych związków, takich jak kwas acetzlOkllicyłowy w dawce 100 mg/kg lub fenylobutazon w dawce 53 mg/kg, podawanych drogą doustną. Następujące przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykład I obejmuje również wytwarzanie związku ^jścoowego, czyli polimorfu II, a przykład II jest porównawczy.
Przykład I. W warunkach bezpyłowych rozpuszczono 550 g /1,66 moi// 1,1-dwutlenku N-/2-piyydy0o/-2-meZy0o-4-hddΓikzy-H^-l,2-benooliazył-33-larłilanidl /otrzmιαngo
149 466 według opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 3 541 584 w 6,6 litrach chlorku metylenu o temperaturze 25-30°C. Otrzymany roztwór przesączono następnie przez karbowany papitr filtrący jny do wolnej od pyłu, 12-to litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby w mieszadło i wyśnionej azotem. W tym momeecie rozpoczęto mieszanie i do roztworu dodano jako ziarno 1,0 g soli eonoolanoloaeicroej 1,1-dwutlenku N-/2-pi]ydylo/-2eΠlltylo-4-hzdroksy-2H-l,2-benzotrazyno-3-rarronamidu /otrzmanej według opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 4 434 164/. Następnie do całości wprowadzono roztwór złożony z 10(6,7 g /.1,75 mn/ etano^ami^ ' rozpuszczonej w 1,1-litrach chlorku metylecu, który dodawano w okresie 1 godziny. Po zakończeniu tego etapu otrzeerną zawiesinę krystalioowano w temperaturze otoczenia w okresie 3 godzin, a następnie przesączono. Odsączono kryształy, oddzielone w ten sposób, przemyto na lejku filtrayyjymm /czyli w postaci płacka filtrczyCnego/ 3 na 1000 ml porcj am. chlorku metylenu o temperaturze 23°C a następnie suszono w suszarce prożniowej w temperaturze 35°C w ciągu około 16 godzin. W ten sposób rtΓzmerno ostatecznie 643,1 g czystej, krystalicznej soli monoeeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4hydroksy-2I-l,2-benzotrazyno-3-rabrcnaeidu o temperaturze topnienia 170 - 173°C. Wydajność netto stanowiła /642,1 g/ 98,6 % wydajności teoretycznej. Po zmieleniu produkt ważył 621 g i był dalej suszom w suszarce próżniowej w temperaturze 35 - 38°C, w ciągu 20 godzin. Osta teczna temperatura topnienia wynosiła 172 - 173°C. Produkt ten określono jako polimorf II.
Próbkę 20,0 g soli eoncreanolrαminooej 1,1-dwutlenku N-/2-piIydzlo/-2eeletylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzrtrazyno-3-kabbOΓrmidu /pol.meru Il/ rtrzmanlgr powżej rozpuszczono w 400 ml bezwodnego etanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany przezroczysty roztwór przesączono następnie przez karbowany sączek do 500 ml wolnej od pyłu kolby Erlenmeyera. Przesączony roztwór mieszano następnie mieszadłem mechanicznym w temperaturze otoczenia w ciągu 3,3 godzin /temperatura 25°C/. W tym czasie tworzący się maeri^^t krystaicczny oddzielono przez odessanie, przemyto bezwodnym etanolem i ^suszono w próżni w temperaturze 35°C przez noc / 16 godzin/, otrzymując ^,9 g /85%/ czystej, krystalicznej soli monooeanolrαeinowej l,l-0wutlcϊkku-N/-2-piyydyro-22emetylo-4-hydrokty-2^-l,2benzotiazznιr-3-kabbonaeidu określonej jako polimorf I o temperaturze topnienia 179 18(^,5°C. ^s^tkie badania mieszanej temperatury topnienia, mieszanej, różnicowej analizy termicznej /DTA/, widma absorpcji w podczerwieni /IR/ w bromku potasu /KBr/ i analizy dyfrakcji proszku w promieniach X potwierdziły istnienie nowego polimorfu.
Analiza: dla cjyH20H4°5S
Obliczono: C 52,03 H 5,14 N 14^8 .
Znaleziono: C 52,20 H 5,39 N 14,31.
Przykład II.W3 lttrowej, okrągłodennej kolbie z czterema szyjami wyposażonej w mieszadło, łaźnię parową i atmosferę azotu umieszczono 100 g /0,302 mooa/ 1,1-dwutlerku N-/2-pirydzlo-/22eπletylo-4-hydΓoktz-2H-l, 2-beczotiazyno-3-kabbonaeidu /otrze^rmθgr w sposób według opisu patentowego St.Z,jidin.Ameryki nr 3 541 584/ i 1,7 litra alkoholu izopropylowego /izopropanolu/. Rozpoczęto mieszanie i otrzymaną zawiesinę powon ogrzewano do temperatury 30 - 35°C. W tym eomelcie d^ano do mieszani^ w jednej porcji rcrtrór ^ład^ jący się z 19,5 g /0,319 mooa/ etanoloaeicy rozpuszczonej w 100 ml alkoholu izopropyOowegr. Po zakończeniu tego etapu otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w temperaturze 45°C prz^ około 60 ^kund, otrzymując przezroczysty roztwór który rasrc^^orro w tym \ /po przerwaniu ogrzewania/ kryształami polimorfu I rtrzmelaclgo w przykładzie I.
Spowodowało to rozpoczęcie krystalizacji pożądanego produktu. Mieszaninę reakcyjną otrzymaną w ten sposób mieszano następnie w temperaturze otoczenia w ciągu około 15 minut, otrzymując dobrą, zawiesinę, w końcu ochłodzono ją w łaźni lodowej do temperatury 5°C w cięgu dwóch godzin tuż przed odsączeniem. Odzyskany mater^^^ krystaliczny przemyto następnie /aako placek filtracyjny/ tnerna 50 ml porcjami alkoholu izopropyoowego i ^suszono w próżni w teeperaturzl 45°C w ciągu nocy / ^ l6 ^dzinĄ otrzy mu jąc 117 g /99%/ czyss;e kry- ttrlicznej soli moncrlanolraminooe j 1,1-dwutlenku- N-/2-piIydylo/-2emety0o-4-Zydroksy-;H-1,2 blnzotiαzyco-3-karbocreidu w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 179-181°C.
149 466
Czysty produkt był identyczny pod każdym względem z produktem otrzyranym w przykładzie I.
Próbkę 10 g polimorfu I /t.t. 179 - 181°c/ rozpuszczono w 700 ml alkoholu izopropylowego /ilość minimalna/ w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór alkoholowy przesączono następnie przez karbowany papier filtracyjny i mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze otoczenia /temperatura 25°C/. W tym moraienie utworzony mattriał krystalćczny odsączono przez odessanie, przemyto alkoholem izopropyooyym i wysuszono w próżni ' w temperaturze 45°C przez noc / ^ 16 godzin/, otrzymując 8,2 g czystego polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C. Próbkę 10 g polimorfu 1 /temperatura topnienia 179 181°C rozpuszczono w 200 ml bezwodnego etanolu /Hos^c minimalna/ w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór alkoholowy przesączono następnie przez karbowany papier filtracyjny i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin /temperatura 30°C/. W tya czasie oddzielono przez oddessanie krystaliczny mateić^i:, który się ^tworzył, przebyto go etanolem i ^suszono w próżni, w temperaturze 45°C w cię^u nocy / 16 godzin/, przy cz^ otrzymano mw 7,5 g czystego polimorfu 1 o temperaturze topnienia 178-180°C.
Przykład III. W 125 ml, okrągłodennej kolbie z jedną szyją, wyposażonej w mieszadło mgneeyarne i mknięcie szklane, umieszczono 10 g soli monolranoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/--imetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu otrzymanej w przykładzie I /polimorf Il/, 1,0 g tej samej soli otrzymanej w sposób opisany w przykładzie II /polimorf i/ i 100 ml bezwodnego etanolu. Otrzymaną zawiesinę mieszano następnie w temperaturze otoczenia przez okres około 74 godzin. W tym mo omenie zawiesinę przesączono i pożądany produkt zebrano następnie przez odessanie, po czym suszono w próżni w temperaturze 45°C, do czasu osiągnJLęci^a stałej wagi. W ten sposób otrzymano ostatecz · nie 9,9 g /90%/ czystej, krystalicznej soli monioeanolotyinowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/22ymety0o44-ydirkkzy22Hll,2-berlttiazylO---trΓlinamidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład IV. Povwórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano alkohol izopropylowy /100 ml/ zamiast etanolu, a mieszanie kmty-nuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób ltΓzmano ostatecznie 10,7 g /9W/ czystej, krystalicznej soli moneta no ^aminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydylo/-2-yetyll-4hydroksy-2H-l,2-benzotirznlo---tiblirramidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład V. Powtórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano acetonńtryl /100 ml/ zamiast etanolu a mieszanie kontynuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób ostatecznie otrzymanl 10,5 g /96%/ czystej, krystalicznej soli yonoeeanoloαminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pir3dylo-/22imety0o-4-hydreksy-2H-l,2-renzotirzyno33-kirlinayidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VI. Portórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że Jako rozpuszczalnik stosowano aceton /100 ml/ zamiast etanolu. W ten sposób otrz^sno ostatecznie 7,1 g /64%/ czystej, krystalicznej soli TOlioranoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-piyydy0o-/2-reyylo-h-hydroksy-2H-2,2-berlOtiaznl-33-krblinamidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VII. Powórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano chlorek yeeyleiu /100 ml/ zamiast etanolu, a mieszanie kontynuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób otrzymano ostatecznie 10,1 g /92%/ czystej, krystalicznej soli monolranollαminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/—2-meeylo-4hydΓOksy-2H-l,2-benzotirznlo---kaΓli]rmidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VIII· W 125 ml, okrągłodennej kolbie z jedną szyją, uposażonej w mieszadło magnetyczne i zαImnięcir szklane, umieszczono 10 g soli m>nioeanollaminowej
1,1-dwutlenku N-/2-piyyyylo2-y-reyyOo-4-yddooksy-H-l,2-rirootiazyo033-kaΓlinamidu otrzymnej w pierwszej części przykładu I /polimorf Ił/ i 100 i. me^nclu. Otrzymaną mieszaninę
149 466 następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez około 70,7 godzin /całkowite rozpuszczenie nastąpiło po 5 minutach/. W tym mommecie utworzony już maeriał krystaliczny oddzielono stopniowo przez odsysanie a następnie suszono w próżni, w temperaturze 45°C, do czasu osiągnięcia stałej W ten sposób otrzymano ostatecznie 3,9 g /39%/ czystej krystalicz nej soli monoetacoloamicLOwej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboramidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C /'temperatura substancjj. w/jściowej, portmorfu 11 w/z^siła 170 - 172°C, jetoli. oznaczono ją równorzędnie, ogrzewając z szybkością 1° na mniutę po przekroczeniu 165°C/. Różnicowa analiza termiczna /DTA/ i widmo absorpcji w podczerwieni /iR/ w bromku potasu /KBr/ potwierdziły, że otrzymany produkt był identyczny pod każdym względem z produktem z przykładu I /czyli polimorfem 1/. .
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowego polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwutlerku N-/2piIydylo/2--mety0o---yydsoksy22H-l,2-bcnsotiazyno-3“αabScnamidu przez poddanie 1,1-dwutlen ku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-bcnzotizzcno-3-kabSonamidu reakcji z ^η^ΐθcolsaiicą, przy czym otrzymuje się krystaliczny produkt, polimorf II, który następnie przekształca się w polimorf I topniejący z rozkładem około 178-181°C, wizujący charakterystyczny wzór dyfrakcji proszku w promieniach X z charakterystycznym i pikami wrażonymi w stopniach 2 0 przy 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°,
21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° i 32,5°, a ponadto charakteryzuje się widmem absorpcji w podczerwieni w bromku potasu, rającym następujące, charakterystyczne pasma absorpcji wrażone w odwrotnośćiach centymetrów: 1620, 1395, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930,
870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 i 365, znamienny tym, że krystaliczny polimorf I wtrąca się z roztworu pieiwotnego produktu reakcji, poli^morfu II, w polarnym rozpuszczalniku protyczn^m dobranym spośród alkanoli o 1-3 atomach węgla, lub w rozpuszczalniku aprotycznym dobranym spośród acetonitrylu, acetonu lub chlorku meeylenu, który to roztwór miesza się w temperaturze zawartej w zakresie od około 20°C do około 25°C do czasu praktycznego zakończenia tworzenia się polimorfu I.
2. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że jako alkanol stosuje się
metanol.
3. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że jako alkanol stosuje się
etanol.
4. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że roztwór polimorfu II mie- sza się co najmniej około 3 godzin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/672,028 US4582831A (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL256259A1 PL256259A1 (en) | 1986-10-07 |
| PL149466B1 true PL149466B1 (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=24696846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256259A PL149466B1 (en) | 1984-11-16 | 1985-11-14 | Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582831A (pl) |
| EP (1) | EP0182572B1 (pl) |
| JP (1) | JPS61122284A (pl) |
| KR (1) | KR870000291B1 (pl) |
| CN (1) | CN1004001B (pl) |
| AT (1) | ATE50257T1 (pl) |
| AU (1) | AU556378B2 (pl) |
| CA (1) | CA1209572A (pl) |
| DD (1) | DD242405A5 (pl) |
| DE (1) | DE3575925D1 (pl) |
| DK (1) | DK171726B1 (pl) |
| EG (1) | EG17621A (pl) |
| ES (1) | ES8701712A1 (pl) |
| FI (1) | FI82045C (pl) |
| GR (1) | GR852772B (pl) |
| HU (1) | HU197899B (pl) |
| IE (1) | IE58288B1 (pl) |
| IL (1) | IL77051A (pl) |
| IN (1) | IN164207B (pl) |
| MY (1) | MY101984A (pl) |
| NO (1) | NO854574L (pl) |
| NZ (1) | NZ214201A (pl) |
| PH (1) | PH21322A (pl) |
| PL (1) | PL149466B1 (pl) |
| PT (1) | PT81490B (pl) |
| SU (1) | SU1491339A3 (pl) |
| YU (1) | YU44019B (pl) |
| ZA (1) | ZA858773B (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5436241A (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
| US20030068829A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-04-10 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput crystallographic screening of materials |
| AR040083A1 (es) * | 2002-05-22 | 2005-03-16 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac |
| ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| PT2434894T (pt) | 2009-05-29 | 2016-11-29 | Novartis Ag | Métodos de administração de compostos agonistas de trombopoietina |
| CN103626777B (zh) * | 2009-07-29 | 2015-10-21 | 内尔维阿诺医学科学有限公司 | Plk抑制剂的盐类 |
| GB0914287D0 (en) * | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Compositions |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| IN160683B (pl) * | 1981-06-01 | 1987-07-25 | Pfizer | |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
-
1984
- 1984-11-16 US US06/672,028 patent/US4582831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-16 IN IN866/DEL/85A patent/IN164207B/en unknown
- 1985-11-11 DE DE8585308190T patent/DE3575925D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-11-11 EP EP85308190A patent/EP0182572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-11 AT AT85308190T patent/ATE50257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 NZ NZ214201A patent/NZ214201A/xx unknown
- 1985-11-14 CN CN85108245.9A patent/CN1004001B/zh not_active Expired
- 1985-11-14 CA CA000495317A patent/CA1209572A/en not_active Expired
- 1985-11-14 DD DD85282869A patent/DD242405A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 ES ES548878A patent/ES8701712A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 IL IL77051A patent/IL77051A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 YU YU1785/85A patent/YU44019B/xx unknown
- 1985-11-14 PT PT81490A patent/PT81490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 PL PL1985256259A patent/PL149466B1/pl unknown
- 1985-11-15 FI FI854512A patent/FI82045C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 JP JP60256495A patent/JPS61122284A/ja active Granted
- 1985-11-15 GR GR852772A patent/GR852772B/el unknown
- 1985-11-15 PH PH33058A patent/PH21322A/en unknown
- 1985-11-15 IE IE285285A patent/IE58288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 SU SU853982430A patent/SU1491339A3/ru active
- 1985-11-15 NO NO854574A patent/NO854574L/no unknown
- 1985-11-15 HU HU854374A patent/HU197899B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 ZA ZA858773A patent/ZA858773B/xx unknown
- 1985-11-15 DK DK527585A patent/DK171726B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 AU AU49950/85A patent/AU556378B2/en not_active Ceased
- 1985-11-16 KR KR1019850008577A patent/KR870000291B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-11-17 EG EG730/85A patent/EG17621A/xx active
-
1987
- 1987-08-14 MY MYPI87001339A patent/MY101984A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1162924A (en) | Therapeutically active substituted piperidine carboxyllic amides | |
| Mennicke et al. | Metabolism of some naturally occurring isothiocyanates in the rat | |
| EP0005848B1 (de) | N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| CH636842A5 (de) | Alpha-fluormethylderivate des putrescins. | |
| PL149466B1 (en) | Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt | |
| JPS6348873B2 (pl) | ||
| EP0116360A1 (de) | 1-Phenyl-2-aminocarbonylindol-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| PT85337B (pt) | Processo para a preparacao de derivados cicloalquilicos 4-piridil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4536503A (en) | Naphthoxyalkylamines and related compounds as antiinflammatory agents | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| DE3215676A1 (de) | Amidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| EP0206021A1 (de) | Neue Derivate des 1,1,2,2-Tetramethyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethans | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| EP0020303B1 (de) | Guanidine, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen | |
| US4421768A (en) | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| EP0015673B1 (en) | 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them | |
| US3148188A (en) | Benzothiazine derivatives | |
| EP0491243A1 (de) | Alkylaminoalkylamin- und -äther- Verbindungen sowie Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| US4153702A (en) | Basically alkylated dithiosalicyclic acid amides and their use as medicaments | |
| CA1087193A (en) | 2- (dimethylamino)(3-pyridyl)methyl -cyclohexanol and related compounds | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
| DE2635064C2 (de) | Arzneimittel, enthaltend ein 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivat, 2-(1-Hydroxyäthyl)-benzofuranderivate als solche und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CA1242200A (en) | N-nitroso compounds, and their preparation and use |