PL149466B1 - Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt - Google Patents
Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide saltInfo
- Publication number
- PL149466B1 PL149466B1 PL1985256259A PL25625985A PL149466B1 PL 149466 B1 PL149466 B1 PL 149466B1 PL 1985256259 A PL1985256259 A PL 1985256259A PL 25625985 A PL25625985 A PL 25625985A PL 149466 B1 PL149466 B1 PL 149466B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- polymorph
- salt
- hydroxy
- dioxide
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 38
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940124346 antiarthritic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- -1 phenylbutazone Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000004455 differential thermal analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethanol Chemical compound CCCOCCO YEYKMVJDLWJFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229960001541 benzthiazide Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
-
- F—MECHANICAL ENGINEERING; LIGHTING; HEATING; WEAPONS; BLASTING
- F16—ENGINEERING ELEMENTS AND UNITS; GENERAL MEASURES FOR PRODUCING AND MAINTAINING EFFECTIVE FUNCTIONING OF MACHINES OR INSTALLATIONS; THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L—PIPES; JOINTS OR FITTINGS FOR PIPES; SUPPORTS FOR PIPES, CABLES OR PROTECTIVE TUBING; MEANS FOR THERMAL INSULATION IN GENERAL
- F16L57/00—Protection of pipes or objects of similar shape against external or internal damage or wear
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
Przedmiotem wmlazku jest sposób wytwarzania nowego polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydyoo/-2-tetylo-4-hydroksy-lH-lf2-benooaiadzaoyno-3-karbonamidu, który jest szczególnie cenna w leczeniu, ze względu na wYCiąt^l^c^wre połączenie właściwości fitycznych, chemicznych i biologicznych. A przeszłości podejmowano różne ^siłki zmierzające do ’ otrzymania·' nowych i bardziej skutecznych środków przeciwzapalnych. A znaczne,} części w/aslki te związane były z syntezą i badaniem różnych związków ster^oddowrch, takich jak kortykosteroidy lub substancje niesteΓoyeowt o charakterze kwaśnym, takie jak fenylobutazon, indometacyjna i podobne, wliczając nowy środek znany jako piroxiaam. Ta ostatnia substancja jest członkiem grupy przeciwzapalnych 1,1-dwutlerków 4yhyyre0syy/H-l,2-beoiOy tiatyno-3okarbonamidu, znanych z opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 3 591 584, a konkretnie jest 1,1-dwutlenkiem N-//-pirydy//-2imety0o-4-hydroksr-2l-l/2-benzotiazynoy3y0ary bonamidu. A opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4 434 164 szczegółowo opisano sól monoetanoloaminową 1-,1yywltltnku N-//ypirydyloy/2iΠletylo-4-hydroksa-/l-l,2-beniotiazyne-3-Oary bonamidu /pirixicimolamina/, użyteczną jako niesteroydowa środek terapeutyczny do leczenia bolesnych stawów zapalnych, takich jak pierwotnie postępujący gościec stawowy, ponieważ jest krastalizoayi, niehigroskopj^ra - łatwo rozpuszczalnym ciaeem statym o wysokiej rozpuszczalności w wodzie.
Znany z opisu patentowego nr 4 434 164 sposób wytwarzania soli monoetanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-//-piaydyeo/-2-ttaylo-4-hydrΌkty-H^-l, 2-i>onottiazyeo-3-karbodamian polega na podawaniu 1,1-dwtlenku N-//-piaydy0o/-2imetyey-y-ryde:>ksy-^yl, 2-tenzotiizyno-3-karbonamidu reakcji z etαneledminą, korzystnie w rozpuszczalniku. Przy podanych w^ej zaletach 149 466
149 466 znanej soli ma ona tę wadę, że podczas przechowywania ulega rozkładowi. Podczas przechowywania w temperaturze 30°C produkty rozkładu stanowią rocznie 0,3 - 9,96 wagowych soli, a nawet po upływie kilku dni przechowywania w temperaturze pokojowej wstępuje pewna ilość produktu rozkładu. Produkt rozkładu będzie dalej nazywany zanieczyszczeniem przejściowym, ponieważ po rozpuszczeniu w wodzie lub meeanolu rozkłada się. .
Ta wada znanej soli skłoniła do dalszych poszukiwań substancji przeciwartretycznych, które miałyby większą tiwałośC podczas przechowywała. Stwierdzono obecnie, że nowa, krystaicczna odmiana polimorficzna soli monoitanoloamCnowej 1,1-d.witlenku N-/2-pirydylo/-2metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-loabbonamidu, określana również jako polimorf I, jest wZbtnie użyteczna jako oiesteoor0ow środek terapeutyczny do łagodzenia bolesnych stanów zapalnych, takich Jak wstępujące przy pierwotnie postępujązym gośćcu stawowym, z przyczyn, które będą oczywiste z dalszego opisu. Ten nowy, krystaliczny polimorf topnieje z rozkładem w temperaturze około 178 - 181°C, wiązuje charakterystyczny wzór dyfrakcyjny proszku w promieniach X z charakteiysZycznymi pikami wrażonymi w stopniach 2 & przy 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 21,9°, 26,4°, 28,7°,
29,0°, 30,4°, 31,9°» i 32,5°» a ponadto charakteryzuje się widmem absorpcji w podczerwieni w bromku potasu, mjącym następujące, charakterystyczne pasma absorpcji wrażone w odwrotności centymetrów: 1620, 1595, 1570, 1550, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735,
660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 i 365. Now, krystaliczny polimorf wytwa rzany sposobem według w zn lazku, czyli polimorf I na zdecydowaną przewagę nad znaną wczeeniej postacią tego leku, ujawnioną w opisie patenowwm St.Zjdln.Ameryki nr 4 434 164, którą nazwano polimorfem II, polegającą na znacznie większej trwałości. Tak więc polifora I ma ważne zalety, liczące się przy posługiwaniu się nim, magazynowniu, preparowaniu itd., a w dodatku ma wszystkie inne walory wszywane przez wcześniej znane postaci tego leku. Zgodnie z tym, polimorf I, postać soli monootanoloaminowej 1,1-dwrtlenku N/-2-pirydylo/-2-^tyli-4-hydriksy-2H-l,2-benzotiazy[io-3-kaΓborαmCdu jest najcenniejsza Jako niesteroidow środek terapeutyczny do leczenia bolesnych stanów zapalnych, takich jak ^włane postępująz^m pierwotnie gośćcem stwwowm, a najlepiej jest przystosowana do użyronia w szerokiej i różnorodnej gamie postaci dawek farmaceutycznych, wliczając postaci do podawania doustnego, zewnętrznego, doodbytniczego i pozajeliowwego.
Sposób według wynlazku wtwrzania nowego, krystalćzznego polimorfu, czyli polimor* fu I soli monontanoloamCnowej 1,1-dwutlenku N/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydrnksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-kabboiaamidu polega na wZtrącaniu z roztworu pierwotnego produktu reakcji polimorfu II w polarnym, protycznym rozpuszczalniku dobranym spośród alkanoli o 1-3 atomach węgla albo w rozpuszczalniku aprotyczbm dobranym spośród acetonitrylu, acetonu lub chlorku metylenu, w temperaturze zawwrtej w zakresie od około 20°C do około 25°C, przez okres około 3 do około 75 godzin. Polimorf I soli monooeanoliaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-yydnoksy-2H-l,2-eonzotizzniθ“3-kabbonamidu odzyskuje się łatwo z otrzymanej zawiesiny, w postaci krystalion^go osadu. W ten sposób polimorf II ulega całkowitemu przekształceniu w polimorf I. Stopień tworzenia się polimorfu I może być starannie obserwowiny przez woorębnianie próbki podczas konw^ej! i badanie jej widma w podczerwieni w bromku potasu.
Postać polimorfu I soli metaniliamCniroj 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzoCiaznno---kaΓnonaαidu można łatwo odróżnić od postaci polimorfu II za pomocą spektroskopii w podczerwieni, ściślej, widma w podczerwieni polimorfu I i polimorfu II, otrzymane standardwwmi metodami albo w pastylce bromku potasu /KBr/ albo jako proszek w nuloju stanowią szybką i dogodną metodę charakteryzowania wspominanych postaci soli ^^n^^l^ano^oa^^now^^. Dla przykładu, charakterystyczne widmo absorpcji w podczerwieni w postaci polimorfu I soli mnootanoliamioowej 1,1-Twutlenku N/-2-pirydylo/-2-metylo-4-hyrrnkjy-2H-l,2-benzoCiaznn-3--kabnonamidu pokazano na fig. 1, natomiast widmo w podczerwie149 466 ni przedstawione na fig. 2 otrzymano z próbki postaci polimorfu II· Widma te są reprezentatywne dla rejestuujceego spektrometru na podczerwień typu Perkio-Elmer model 21, w którym stosuje się pastylki bromku potasu otrzymane przez dokładne mieszanie /z użyciem moździerza i tłuczka/ 1,0 mg odpowiedniej próbki z 300 mg proszku potasu. Mieszaninę tę umiesz cza się następnie w matrycy prasy Perkina-Elmera model nr 1 860 025 i poddaje się ciśnieniu 10,29 MPa i próżni przez 1 minutę. W następującej tablicy 1 zestawiono charakterystyczne prążki absorpcji w podczerwieni, które mogą być używane do rozróżniania polimorfu I od polimorfu II. ·
Polimorf I
Polimorf II
Tablica 1
Typ produktu
| 1 t 1 1 1 1 | cm_l | r 1 1‘ 1 1 1 | Charakterystyczne prążki | ---1 | ||
| r | r* 1 1 1 | K^E^e^O^rz | · 1 | |||
| 1 1 1 | 1250 | 1 1 1 | 8,00 | 1 1 1 | 1250 cm-1 silniejszy prążek | |
| ł 1 | 1235 | 1 1 | 8,10 | 1 1 1 | ||
| 1 t I | 950 | 1 1 | | 10,75 | 1 1 | | singlet | |
| 1 1 | 770 | 1 1 | 12,00 | 1 1 | 770 cm-2 prążek najbardziej intenywoy | |
| 1 1 1 | 755 | 1 1 1 | 13,25 | 1 1 1 | ||
| 1 1 | 735 | 1 i | 13,61 | 1 1 | ||
| 1 | | 1250 | 1 I | 8,00 | 1 1 1 | ||
| 1 1 1 | 1235 | I 1 I | 8,10 | 1 1 1 | 1255 cm-1 silniejszy prążek | |
| 1 I | 930 | I 1 1 | 10,75 | 1 1 1 | dublet |
>775
765
745
12,90
13,07
13,42 765 cm-1 prążek najbardziej intenswny
Postać polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwatlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4hydroksy-2H-l, 2-beozotiozyno-3-karbonamidu Jest rówiież łatwa do odróżnienia od postaci polimorfu II przy pomocy badania dyfraktometrycznego w promieniach X. Wzory dyfrakcyjne proszku w promieniach X otrzymuje się na dyfraktometrze Siemensesa mającym promieniowanie miedzi fittrwwane niklem i detektor licznika scyntylacyjnego. W tej korkretnej metodzie analitycznej rejestruje się intenywność wiązki promieniowania jako funkcję kąta 20 przy szybkości wbierania 1° na minutę. Charakterystyczny dyfraktogram proszkowy w promieniach X polimorfu I podano na fig. 3, natomiast odpowiedni dyfrektogram dla polimorfu II przedstawiono na fig. 4. Piki /wyrażone w stopniach 2 O ”/, które mogą być użyte do rozróżnienia jednej postaci polimorficznej od drugiej, są zestawione poniżej w następującej tablicy 2. Tablica 2
Typ produktu
Polimorf I
Polimorf II
Ύ----------------------------------------------------------------1
Charakterystyczne piki, stopnie O
-i----------------------------------------------------------------! 17,4°, 17,6°, 13,1°, 29,0°, 30,4° 1 16,0°, 19,7°, 27,6°, 41,5°
Jeszcze inną metodą odróżniania postaci polimorfu I i polimorfu II soli monoetanoloaminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydylo/-2-mttylo-4-SydΓOksy-2H-l,2-benzotiasyno-3-kaibonamidu jest użycie różnicującej kalorymeerii scaningowej /DSC/ lub różnicującej analizy ter. micznej /DTA/. Próbki /1-2 mg/ anaizoowano na analizatorze temmiczn>m Metler DTA 2000 w zakresie 50-100 mikrowoltów i przy szybkości ogrzewania 20°C na minutę, przy czym próbki wprowadzono w tempera turze około 25°C. Ws^O!^^ otrzymane w odniesieniu do DSC są zestawione poniżej w tablicy 3.
149 466
Tablica 3
| Typ produktu | -------T---- 1 1 | Zestawienie danych DSC dla próbek i | ||
| Polimorf I | 1 1 1 l | End-oterma przy 190°C | 1 1 1 | | |
| 1 | Polimorf II | 1 1 1 | przy 177°C | 1 1 ---------1 |
Wreszcie badania trwałości prowadzone na dużych próbkach polimorfu I i polimorfu II soli monnoeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N/-2-piiyrdylo/-2-metylo-4-hydroksy-21-l,2-bezotiazyno-3-karbonamidu. W badaniach tych próbki przechowywano w przezroczystych butelkach szklanych w temperaturze 25°C, które wystawiano na działanie światła słonecznego, i w temperaturze 50°C po umieszczeniu w suszarce. Po takim przechowywaniu przez 6 tygodni i dalsze 12 tygodni, próbki obserwowano pod kątem zmian wizualnych lub chemicznych. Na tej podstawie stwierdzono, że wszystkie próbki mają dobrą twałość chemiczną, ale twałość wykazywana przez polimorf I jest daleko lepsza od trwałości polimorfu II. Dla przykładu postać polimorf I nie wrażała przejściowego zanieczyszczenia po 6 tygodniach w temperratturze 50°^ przeciwnie niż polimorf II* który °rkazał istnienie pewnej ilości produktu degradacji, nawet po kilku dniach w temperaturze pokojowej, zgodnie z oceną dokonaną przy zastosowaniu ^sokoocśnieniowej chromtooraaii cieczowej /-PLC/.
Z powyższych badań nad charakterystyką dwóch postaci polimorfccznych soli monoeeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/22-metylo-4-hydriksy-2H-l,2-benzotiazyni-3-kaΓbinamidu jest oczywste, że polimorf I ma ws raźną przewagę nad polimoreem II, polegającą na ^bitnej tiwałości w ^stępujących normalnie wa runach, magzynowonjn, w tym podczas działania światła słonecznego. Również wytwarza się go łatwo i portarzalnie sposobem według wynalazku.
Jak stwierdzono wyżej, nowa postać ροΙι-ογ^ I soli monooaanolil-inooej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydyoo/-2-meyylo-4-hydroks-2-Hil, 2-beniOliazyno-3-kariolamidu ^rzymna sposobem według wynalazku jest łatwa do przystosowania do terapeutycznego użytku jako środek przeciwatretyczny. Dla przykładu, ρο1ι-ο^ I wymienionej wyżej soli wskazuje aktywność przeciwzapalną w standardowa badaniu obrzęku łapy szczura wywołanym carrageaniną /'opkαanyprzez C.A.7/intera i in., Proc.Soc.Exp.Biol.Med., tom III, str. 544 /l962/_7, w którym stwierdzono znaczne inhibiow/ranie obrzęku przy poziomie dawkownia 33 mg/kg i podawaniu doustnym. Należy podkreślić, że przy poziomie dawkownia 33 mg/kg zarówno polimorf I jak i polimorf II wykazuje w standaddowym badaniu obrzęku podobną aktywność, a mi.anowwcie około 61% hamjwwnia obrzęku.
Poza tym, nowa sól polimorfcczna otrsm-rnα sposobem według wynalazku jest krystalicznym, niehigroskopijyym ciałem stałym, które łatwo wy°bębnić w wysoce czystej postaci. Te szczególne właściwości, łącznie z cechą tiwałości, jeszcze bardziej ułatwiają przeróbkę omladanej soli w dużych ioościach na końcowe produkty farolaceutyczne, które są szczególnie przydatne do użytku doustnego, zewnęę rznego, pozajelitowego lub doodbytniczego it;p.
Opisana tu sól, polimorf I, może być podawana jako środek prze c iwa trety czny dowolną z ^mienionych wyżej dróg podawania. Na ogół, polimorficzną sól otrz-m)wają sposobem według wynalazku poda je się w dawkach zawartych w zakresie od około 5,0 mg do około 1000 mg dziennie, chociaż zmiany tego poziomu dawkownia będą oczywiście się zdarzać w zależności od i stanu leczonego pacjenta i korkretnej, wybranej drogi stosowania leku. Z^kle korzystny poziom dawkowania jest w zakresie od około 0,8 mg do około 16 mg na kioogram wagi ciała dziennie, ale odstępstwa od tego poziomu mogą się zdarzać, zależnie od indywidualnej reakcji pacjenta na omawOαjy lek, jak również od typu preparatu farmajeutrjrnłgo, który wybrano i okresów czasu upływających między podaniem kolejnych dawek. W pewnych przypadkach, pozIo-s d^kownia poniżej niższej granicy podanego poprzednio zakresu mogą być idpowOłinił, natomiast w innych można stosować wyższe poziomy, podzielone na kilka mliejszych dawek, do podawania w ciągu dnia.
149 466
Sól polimorfu I otrzymana sposobem według^na lazku może być podawana sama lub w połączeniu z dopuszczalnymi farmaceutycznie nośnikami, różnymi, wskazanymi wyżej drogami, w szerokiej gamie różnych postaci dawkowania, czyli może być łączona z różnymi,. dopuszczalnymi farmaceutycznie, obojętnymi nośnikami i mieć postać tabletek, kapsułek, miękkich i twardych pastylek o kształcie romboidalnym, kołaczyków, twardych cukierków, proszków, sprayów, kremów, maści, czopków, żeli, past, płynów do przemów nia, mazzdeł, roztworów wodnych i zawiesin, roztworów do wstrzykiwania, eliksirów, syropów i podobnych. Nośniki takie obejmują rozcieńczalniki stałe lub wypełniacze, jałowe roztwory wodne i różne nietoksyczne rozpuszczalniki organiczne Htd. Poza tym, doustne kompozycje farmaceutyczne mogą być odpowiednio dosładzane i/lub aromatyzowane. Na ogół sól, polimorf I, wf^ttępu^1^e w takich postaciach dawkowała w stężeniach zawwrtych w zakresie od około 0,i% do około 90% wagow/ch·
Do podawania doustnego moźm stosować tabletki zawierające różne rozczym^!, takie jak mikrokrystaliczne celuloza, cytrynian sodu, węglan wapnia, fosforan dwuwwpniowy i glicyna wraz z różnymi środkami rozkraczającymi· takimi jak skrobia, korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub tapiokowa, kwas algńnowy i pewne kompleksy krzemianowe, razem ze spoiwami granulującymi, takimi jak poliwinylopirolidon, żelatyna i akacja. Ponadto, dla celów tabletkowania, często bardzo użyteczne środki smarujące, takie jak stearynian magnezu, laurylosulfonian sodu i talk. Stałe kompooycje podobnego typu mogą być również stosowane jako wpełniacze twardych kapsułek żelatynowych· Korzystne substancje obejmują również laktozę lub cukier mleczny, jak również w^okocząsteczkowe glikole polistyennowe· Jeżeli do podawania doustnego potrzebne są roztwory wodne i zawiesiny i/Dub eliksiry, to składnik czynny może być w nich połączony z różnymi środkami słodzącymi i aromtyzującymi substancjami barwiącymi lub barwnikami i, w miarę potrzeby, również ze środkami emu^ującymi i/Lub suspendującymi, wraz z takimi rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne podobne ich kombinacje. Do podawania pozajelioowego mogą być stosowane roztwory polimorfu I soli moniotanolłaminłoej w oleju sezamowym lub z orzeszków ziemnych lub w wodnym glikolu propyl^o^ym lub w wodnym etanolu, jak również jaoowe roztwory wodne w wodzie destylowanej. Roztwory wodne winny być odpowiednio buforowane /pH 8/ a ciekły rozcieńczalnik powinien być uprzednio doprowadzony do izotoniczności z krwią. Takie roztwory wodne nadają się do podawania dożylnego. Roztwory oleiste nadają się do podawania dostawowego, domięśniowego i podskórnego. Dodatkowo, wspomniany polimorf I aminowej soli addycyjnej można również podawać zew^ę^nie podczas leczenia stanów zapalnych skóry lub oczu w postaci kremów, żeli, past, płynów, roztworów i podobnych, według standardowej praktyki farmaceutycznej.
Przeciwzapalne działanie polimorfu I otrzmmanego sposobem według wynalazku wykazano we wspomnianym wczesnej teście obrzęku łapy szczura wywołanego d^ago^iną. W badaniu tym określa się aktywność przeciwzapalną jako procent inhib^c^nia formowania się obrzęku tylnej łapy szczura albinosa płci męskiej /o wadze 150 - 190 g/, będącego reakcją na podpłilszoowe wstrzyknięcie carrageoniny. Carrageoninę wstrzykuje się w postaci 1# zawiesiny wodnej /0,05 ml/ w 1 godzinę po doustnym podaniu leku, który zwykle stosowany jest w postaci roztworu wodnego. Formowanie się obrzęku ocenia się przez pomiar objętości łapy, do której wstrzyknięto środek, przed i po 3 godzinach od zastrzyku carrlgłeniiy· Wzrost objętości po 3 godzinach od wstrzyknięcia caΓrlgeoiinz stanowi reakcję indywidualną. Związek uznaje się za aktywny w tych warunkach, jeżeli różnica pomiędzy zwierzętami trak0owanzni lekem /sześć szczurów/grupę/ i grupą kontrolną otrzymującą samo vehiculun jest znacząca w porównaniu z wynikami uzyskiwanymi przy zastosowaniu standardowych związków, takich jak kwas acetzlOkllicyłowy w dawce 100 mg/kg lub fenylobutazon w dawce 53 mg/kg, podawanych drogą doustną. Następujące przykłady ilustrują wynalazek, przy czym przykład I obejmuje również wytwarzanie związku ^jścoowego, czyli polimorfu II, a przykład II jest porównawczy.
Przykład I. W warunkach bezpyłowych rozpuszczono 550 g /1,66 moi// 1,1-dwutlenku N-/2-piyydy0o/-2-meZy0o-4-hddΓikzy-H^-l,2-benooliazył-33-larłilanidl /otrzmιαngo
149 466 według opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 3 541 584 w 6,6 litrach chlorku metylenu o temperaturze 25-30°C. Otrzymany roztwór przesączono następnie przez karbowany papitr filtrący jny do wolnej od pyłu, 12-to litrowej, trójszyjnej, okrągłodennej kolby w mieszadło i wyśnionej azotem. W tym momeecie rozpoczęto mieszanie i do roztworu dodano jako ziarno 1,0 g soli eonoolanoloaeicroej 1,1-dwutlenku N-/2-pi]ydylo/-2eΠlltylo-4-hzdroksy-2H-l,2-benzotrazyno-3-rarronamidu /otrzmanej według opisu patentowego St.Zjedn.Ameryki nr 4 434 164/. Następnie do całości wprowadzono roztwór złożony z 10(6,7 g /.1,75 mn/ etano^ami^ ' rozpuszczonej w 1,1-litrach chlorku metylecu, który dodawano w okresie 1 godziny. Po zakończeniu tego etapu otrzeerną zawiesinę krystalioowano w temperaturze otoczenia w okresie 3 godzin, a następnie przesączono. Odsączono kryształy, oddzielone w ten sposób, przemyto na lejku filtrayyjymm /czyli w postaci płacka filtrczyCnego/ 3 na 1000 ml porcj am. chlorku metylenu o temperaturze 23°C a następnie suszono w suszarce prożniowej w temperaturze 35°C w ciągu około 16 godzin. W ten sposób rtΓzmerno ostatecznie 643,1 g czystej, krystalicznej soli monoeeanoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4hydroksy-2I-l,2-benzotrazyno-3-rabrcnaeidu o temperaturze topnienia 170 - 173°C. Wydajność netto stanowiła /642,1 g/ 98,6 % wydajności teoretycznej. Po zmieleniu produkt ważył 621 g i był dalej suszom w suszarce próżniowej w temperaturze 35 - 38°C, w ciągu 20 godzin. Osta teczna temperatura topnienia wynosiła 172 - 173°C. Produkt ten określono jako polimorf II.
Próbkę 20,0 g soli eoncreanolrαminooej 1,1-dwutlenku N-/2-piIydzlo/-2eeletylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzrtrazyno-3-kabbOΓrmidu /pol.meru Il/ rtrzmanlgr powżej rozpuszczono w 400 ml bezwodnego etanolu w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany przezroczysty roztwór przesączono następnie przez karbowany sączek do 500 ml wolnej od pyłu kolby Erlenmeyera. Przesączony roztwór mieszano następnie mieszadłem mechanicznym w temperaturze otoczenia w ciągu 3,3 godzin /temperatura 25°C/. W tym czasie tworzący się maeri^^t krystaicczny oddzielono przez odessanie, przemyto bezwodnym etanolem i ^suszono w próżni w temperaturze 35°C przez noc / 16 godzin/, otrzymując ^,9 g /85%/ czystej, krystalicznej soli monooeanolrαeinowej l,l-0wutlcϊkku-N/-2-piyydyro-22emetylo-4-hydrokty-2^-l,2benzotiazznιr-3-kabbonaeidu określonej jako polimorf I o temperaturze topnienia 179 18(^,5°C. ^s^tkie badania mieszanej temperatury topnienia, mieszanej, różnicowej analizy termicznej /DTA/, widma absorpcji w podczerwieni /IR/ w bromku potasu /KBr/ i analizy dyfrakcji proszku w promieniach X potwierdziły istnienie nowego polimorfu.
Analiza: dla cjyH20H4°5S
Obliczono: C 52,03 H 5,14 N 14^8 .
Znaleziono: C 52,20 H 5,39 N 14,31.
Przykład II.W3 lttrowej, okrągłodennej kolbie z czterema szyjami wyposażonej w mieszadło, łaźnię parową i atmosferę azotu umieszczono 100 g /0,302 mooa/ 1,1-dwutlerku N-/2-pirydzlo-/22eπletylo-4-hydΓoktz-2H-l, 2-beczotiazyno-3-kabbonaeidu /otrze^rmθgr w sposób według opisu patentowego St.Z,jidin.Ameryki nr 3 541 584/ i 1,7 litra alkoholu izopropylowego /izopropanolu/. Rozpoczęto mieszanie i otrzymaną zawiesinę powon ogrzewano do temperatury 30 - 35°C. W tym eomelcie d^ano do mieszani^ w jednej porcji rcrtrór ^ład^ jący się z 19,5 g /0,319 mooa/ etanoloaeicy rozpuszczonej w 100 ml alkoholu izopropyOowegr. Po zakończeniu tego etapu otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w temperaturze 45°C prz^ około 60 ^kund, otrzymując przezroczysty roztwór który rasrc^^orro w tym \ /po przerwaniu ogrzewania/ kryształami polimorfu I rtrzmelaclgo w przykładzie I.
Spowodowało to rozpoczęcie krystalizacji pożądanego produktu. Mieszaninę reakcyjną otrzymaną w ten sposób mieszano następnie w temperaturze otoczenia w ciągu około 15 minut, otrzymując dobrą, zawiesinę, w końcu ochłodzono ją w łaźni lodowej do temperatury 5°C w cięgu dwóch godzin tuż przed odsączeniem. Odzyskany mater^^^ krystaliczny przemyto następnie /aako placek filtracyjny/ tnerna 50 ml porcjami alkoholu izopropyoowego i ^suszono w próżni w teeperaturzl 45°C w ciągu nocy / ^ l6 ^dzinĄ otrzy mu jąc 117 g /99%/ czyss;e kry- ttrlicznej soli moncrlanolraminooe j 1,1-dwutlenku- N-/2-piIydylo/-2emety0o-4-Zydroksy-;H-1,2 blnzotiαzyco-3-karbocreidu w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 179-181°C.
149 466
Czysty produkt był identyczny pod każdym względem z produktem otrzyranym w przykładzie I.
Próbkę 10 g polimorfu I /t.t. 179 - 181°c/ rozpuszczono w 700 ml alkoholu izopropylowego /ilość minimalna/ w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór alkoholowy przesączono następnie przez karbowany papier filtracyjny i mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze otoczenia /temperatura 25°C/. W tym moraienie utworzony mattriał krystalćczny odsączono przez odessanie, przemyto alkoholem izopropyooyym i wysuszono w próżni ' w temperaturze 45°C przez noc / ^ 16 godzin/, otrzymując 8,2 g czystego polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C. Próbkę 10 g polimorfu 1 /temperatura topnienia 179 181°C rozpuszczono w 200 ml bezwodnego etanolu /Hos^c minimalna/ w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Otrzymany roztwór alkoholowy przesączono następnie przez karbowany papier filtracyjny i mieszano w temperaturze otoczenia w ciągu 2 godzin /temperatura 30°C/. W tya czasie oddzielono przez oddessanie krystaliczny mateić^i:, który się ^tworzył, przebyto go etanolem i ^suszono w próżni, w temperaturze 45°C w cię^u nocy / 16 godzin/, przy cz^ otrzymano mw 7,5 g czystego polimorfu 1 o temperaturze topnienia 178-180°C.
Przykład III. W 125 ml, okrągłodennej kolbie z jedną szyją, wyposażonej w mieszadło mgneeyarne i mknięcie szklane, umieszczono 10 g soli monolranoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/--imetylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karbonamidu otrzymanej w przykładzie I /polimorf Il/, 1,0 g tej samej soli otrzymanej w sposób opisany w przykładzie II /polimorf i/ i 100 ml bezwodnego etanolu. Otrzymaną zawiesinę mieszano następnie w temperaturze otoczenia przez okres około 74 godzin. W tym mo omenie zawiesinę przesączono i pożądany produkt zebrano następnie przez odessanie, po czym suszono w próżni w temperaturze 45°C, do czasu osiągnJLęci^a stałej wagi. W ten sposób otrzymano ostatecz · nie 9,9 g /90%/ czystej, krystalicznej soli monioeanolotyinowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/22ymety0o44-ydirkkzy22Hll,2-berlttiazylO---trΓlinamidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład IV. Povwórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano alkohol izopropylowy /100 ml/ zamiast etanolu, a mieszanie kmty-nuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób ltΓzmano ostatecznie 10,7 g /9W/ czystej, krystalicznej soli moneta no ^aminowej 1,1-dwitlenku N-/2-pirydylo/-2-yetyll-4hydroksy-2H-l,2-benzotirznlo---tiblirramidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład V. Powtórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano acetonńtryl /100 ml/ zamiast etanolu a mieszanie kontynuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób ostatecznie otrzymanl 10,5 g /96%/ czystej, krystalicznej soli yonoeeanoloαminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pir3dylo-/22imety0o-4-hydreksy-2H-l,2-renzotirzyno33-kirlinayidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VI. Portórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że Jako rozpuszczalnik stosowano aceton /100 ml/ zamiast etanolu. W ten sposób otrz^sno ostatecznie 7,1 g /64%/ czystej, krystalicznej soli TOlioranoloaminowej 1,1-dwutlenku N-/2-piyydy0o-/2-reyylo-h-hydroksy-2H-2,2-berlOtiaznl-33-krblinamidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VII. Powórzono postępowanie z przykładu III, z tą różnicą, że jako rozpuszczalnik stosowano chlorek yeeyleiu /100 ml/ zamiast etanolu, a mieszanie kontynuowano przez okres około 73,5 godziny. W ten sposób otrzymano ostatecznie 10,1 g /92%/ czystej, krystalicznej soli monolranollαminowej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/—2-meeylo-4hydΓOksy-2H-l,2-benzotirznlo---kaΓli]rmidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C.
Przykład VIII· W 125 ml, okrągłodennej kolbie z jedną szyją, uposażonej w mieszadło magnetyczne i zαImnięcir szklane, umieszczono 10 g soli m>nioeanollaminowej
1,1-dwutlenku N-/2-piyyyylo2-y-reyyOo-4-yddooksy-H-l,2-rirootiazyo033-kaΓlinamidu otrzymnej w pierwszej części przykładu I /polimorf Ił/ i 100 i. me^nclu. Otrzymaną mieszaninę
149 466 następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez około 70,7 godzin /całkowite rozpuszczenie nastąpiło po 5 minutach/. W tym mommecie utworzony już maeriał krystaliczny oddzielono stopniowo przez odsysanie a następnie suszono w próżni, w temperaturze 45°C, do czasu osiągnięcia stałej W ten sposób otrzymano ostatecznie 3,9 g /39%/ czystej krystalicz nej soli monoetacoloamicLOwej 1,1-dwutlenku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-benzotiazyno-3-karboramidu, będącej całkowicie w postaci polimorfu I o temperaturze topnienia 178 - 180°C /'temperatura substancjj. w/jściowej, portmorfu 11 w/z^siła 170 - 172°C, jetoli. oznaczono ją równorzędnie, ogrzewając z szybkością 1° na mniutę po przekroczeniu 165°C/. Różnicowa analiza termiczna /DTA/ i widmo absorpcji w podczerwieni /iR/ w bromku potasu /KBr/ potwierdziły, że otrzymany produkt był identyczny pod każdym względem z produktem z przykładu I /czyli polimorfem 1/. .
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania nowego polimorfu I soli monoetanoloaminowej 1,1-dwutlerku N-/2piIydylo/2--mety0o---yydsoksy22H-l,2-bcnsotiazyno-3“αabScnamidu przez poddanie 1,1-dwutlen ku N-/2-pirydylo/-2-metylo-4-hydroksy-2H-l,2-bcnzotizzcno-3-kabSonamidu reakcji z ^η^ΐθcolsaiicą, przy czym otrzymuje się krystaliczny produkt, polimorf II, który następnie przekształca się w polimorf I topniejący z rozkładem około 178-181°C, wizujący charakterystyczny wzór dyfrakcji proszku w promieniach X z charakterystycznym i pikami wrażonymi w stopniach 2 0 przy 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°,
21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° i 32,5°, a ponadto charakteryzuje się widmem absorpcji w podczerwieni w bromku potasu, rającym następujące, charakterystyczne pasma absorpcji wrażone w odwrotnośćiach centymetrów: 1620, 1395, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930,
870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400 i 365, znamienny tym, że krystaliczny polimorf I wtrąca się z roztworu pieiwotnego produktu reakcji, poli^morfu II, w polarnym rozpuszczalniku protyczn^m dobranym spośród alkanoli o 1-3 atomach węgla, lub w rozpuszczalniku aprotycznym dobranym spośród acetonitrylu, acetonu lub chlorku meeylenu, który to roztwór miesza się w temperaturze zawartej w zakresie od około 20°C do około 25°C do czasu praktycznego zakończenia tworzenia się polimorfu I.
2. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że jako alkanol stosuje się
metanol.
3. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że jako alkanol stosuje się
etanol.
4. Sposób według zastrz. 1,
znamienn
y
tym,
że roztwór polimorfu II mie- sza się co najmniej około 3 godzin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/672,028 US4582831A (en) | 1984-11-16 | 1984-11-16 | Anti-inflammatory polymorphic monoethanolamine salt of N-(2-pyridyl)-2-methyl-4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide compound, composition, and method of use therefor |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL256259A1 PL256259A1 (en) | 1986-10-07 |
| PL149466B1 true PL149466B1 (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=24696846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985256259A PL149466B1 (en) | 1984-11-16 | 1985-11-14 | Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4582831A (pl) |
| EP (1) | EP0182572B1 (pl) |
| JP (1) | JPS61122284A (pl) |
| KR (1) | KR870000291B1 (pl) |
| CN (1) | CN1004001B (pl) |
| AT (1) | ATE50257T1 (pl) |
| AU (1) | AU556378B2 (pl) |
| CA (1) | CA1209572A (pl) |
| DD (1) | DD242405A5 (pl) |
| DE (1) | DE3575925D1 (pl) |
| DK (1) | DK171726B1 (pl) |
| EG (1) | EG17621A (pl) |
| ES (1) | ES8701712A1 (pl) |
| FI (1) | FI82045C (pl) |
| GR (1) | GR852772B (pl) |
| HU (1) | HU197899B (pl) |
| IE (1) | IE58288B1 (pl) |
| IL (1) | IL77051A (pl) |
| IN (1) | IN164207B (pl) |
| MY (1) | MY101984A (pl) |
| NO (1) | NO854574L (pl) |
| NZ (1) | NZ214201A (pl) |
| PH (1) | PH21322A (pl) |
| PL (1) | PL149466B1 (pl) |
| PT (1) | PT81490B (pl) |
| SU (1) | SU1491339A3 (pl) |
| YU (1) | YU44019B (pl) |
| ZA (1) | ZA858773B (pl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5436241A (en) * | 1994-01-14 | 1995-07-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Topical anti-inflammatory compositions containing piroxicam |
| US20030068829A1 (en) * | 2001-06-25 | 2003-04-10 | Symyx Technologies, Inc. | High throughput crystallographic screening of materials |
| AR040083A1 (es) * | 2002-05-22 | 2005-03-16 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto bis-(monoetanolamina) del acido 3'-[(2z)-[1-(3,4-dimetilfenil) -1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4h-pirazol-4-iliden] hidrazino] -2'-hidroxi-[1,1'-bifenil]-3-carboxilico, procedimiento para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para preparar dicha composicion farmac |
| ECSP077628A (es) * | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
| CA2763768A1 (en) | 2009-05-29 | 2010-12-02 | Glaxosmithkline Llc | Methods of administration of thrombopoietin agonist compounds |
| WO2011012534A1 (en) * | 2009-07-29 | 2011-02-03 | Nerviano Medical Sciences S.R.L. | Plk inhibitor salts |
| GB0914287D0 (en) * | 2009-08-14 | 2009-09-30 | Pci Biotech As | Compositions |
| JP7525254B2 (ja) * | 2019-11-14 | 2024-07-30 | ミヨシ油脂株式会社 | 有機アンモニウム塩とそれを用いた生体試料処理剤 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591584A (en) * | 1968-08-27 | 1971-07-06 | Pfizer | Benzothiazine dioxides |
| US4434164A (en) * | 1981-06-01 | 1984-02-28 | Pfizer Inc. | Crystalline benzothiazine dioxide salts |
| IN160683B (pl) * | 1981-06-01 | 1987-07-25 | Pfizer | |
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
-
1984
- 1984-11-16 US US06/672,028 patent/US4582831A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-10-16 IN IN866/DEL/85A patent/IN164207B/en unknown
- 1985-11-11 DE DE8585308190T patent/DE3575925D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-11 AT AT85308190T patent/ATE50257T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-11 EP EP85308190A patent/EP0182572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-11-14 DD DD85282869A patent/DD242405A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 PT PT81490A patent/PT81490B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 NZ NZ214201A patent/NZ214201A/xx unknown
- 1985-11-14 YU YU1785/85A patent/YU44019B/xx unknown
- 1985-11-14 ES ES548878A patent/ES8701712A1/es not_active Expired
- 1985-11-14 PL PL1985256259A patent/PL149466B1/pl unknown
- 1985-11-14 CN CN85108245.9A patent/CN1004001B/zh not_active Expired
- 1985-11-14 IL IL77051A patent/IL77051A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-11-14 CA CA000495317A patent/CA1209572A/en not_active Expired
- 1985-11-15 SU SU853982430A patent/SU1491339A3/ru active
- 1985-11-15 GR GR852772A patent/GR852772B/el unknown
- 1985-11-15 AU AU49950/85A patent/AU556378B2/en not_active Ceased
- 1985-11-15 FI FI854512A patent/FI82045C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 NO NO854574A patent/NO854574L/no unknown
- 1985-11-15 IE IE285285A patent/IE58288B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 PH PH33058A patent/PH21322A/en unknown
- 1985-11-15 DK DK527585A patent/DK171726B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 HU HU854374A patent/HU197899B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-11-15 ZA ZA858773A patent/ZA858773B/xx unknown
- 1985-11-15 JP JP60256495A patent/JPS61122284A/ja active Granted
- 1985-11-16 KR KR1019850008577A patent/KR870000291B1/ko not_active Expired
- 1985-11-17 EG EG730/85A patent/EG17621A/xx active
-
1987
- 1987-08-14 MY MYPI87001339A patent/MY101984A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1162924A (en) | Therapeutically active substituted piperidine carboxyllic amides | |
| Mennicke et al. | Metabolism of some naturally occurring isothiocyanates in the rat | |
| EP0005848A1 (de) | N-Alkylierte Aminoalkohole und ihre Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| HK65386A (en) | Crystalline benzothiazine dioxide salts | |
| CH636842A5 (de) | Alpha-fluormethylderivate des putrescins. | |
| PL149466B1 (en) | Method of obtaining novel polymorph i of mononoethanolamine n-/2-pyridilo/-2-methyl-4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-3-carbonamide 1,1-dioxide salt | |
| JPS6348873B2 (pl) | ||
| PT85337B (pt) | Processo para a preparacao de derivados cicloalquilicos 4-piridil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US4258033A (en) | 2,6-Diaminonebularines | |
| EP0009608B1 (en) | N-phenethylacetamide compounds, processes for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| EP0206021B1 (de) | Neue Derivate des 1,1,2,2-Tetramethyl-1,2-bis-(2-fluor-4-hydroxyphenyl)-ethans | |
| DE3215676A1 (de) | Amidinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel, die diese verbindungen enthalten | |
| HK1005179B (en) | Substituted 3,4-dihydronaphthalenes, medicament containing them and process for their preparation | |
| US4526893A (en) | Isocarbostyril derivatives | |
| DE2651789A1 (de) | Heterocyclische derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| PL144860B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of iminothiasolidyne | |
| EP0180994A2 (en) | Antihypertensive dialkyl aminoethylaniline derivatives | |
| EP0020303B1 (de) | Guanidine, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend solche Verbindungen | |
| KR19980064287A (ko) | 다형태를 갖는 독사조신 메실레이트의 새로운 형태(제 ii 형) | |
| US4421768A (en) | Fluorinated diamino-heptene and-heptyne derivatives | |
| CS228930B2 (cs) | Způsob výroby krystalických, nehygroskopických, ve vodě rozpustných solí N- (2-pyridyl) -2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3- -karboxamid-l,l-dioxidu | |
| EP0015673B1 (en) | 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them | |
| NO164973B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive gem-dihalo- og tetrahalo-1,2-diamino-4,9,-diaza-dodecaner. | |
| CA1242200A (en) | N-nitroso compounds, and their preparation and use |