HU197899B

HU197899B - Process for producing new crystalline form of benzothiazine dioxide

Info

Publication number: HU197899B
Application number: HU854374A
Authority: HU
Inventors: Robert L Robertson
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-11-16
Filing date: 1985-11-15
Publication date: 1989-06-28
Also published as: IL77051A0; FI854512A0; ES548878A0; EP0182572B1; DK171726B1; KR870000291B1; YU44019B; CA1209572A; JPH0425957B2; US4582831A; EG17621A; IL77051A; MY101984A; FI82045B; DK527585D0; IE852852L; CN1004001B; AU4995085A; YU178585A; DD242405A5

Description

A találmány tárgya eljárás benzotiazin-dioxid úi kristályos formájának előállítására.

A találmány az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazon-3-karboxamid-1,1-dioxid új, kristályos alakú monoetanol-amin sójára vonatkozik, amely a gyógyászatban fizikai, kémiai és biológiai tulajdonságainak sajátos kombinációja folytán különleges értékű.

A múltban számos kísérlet történt arra, hogy új és jobb gyulladáscsökkentő szereket nyerjenek. Nagyobb részükben ezen erőfeszítések tárgya olyan szteroid vegyületek szintézisét és vizsgálatát célozta, mint a kortikoszteroidok vagy pedig olyan savas jellegű nem-szteroid ányagokra vonatkozik, mint a fenil-butazon, indometacin és hasonlók, beleértve a piroxicam néven ismert új szert is. Az utóbbi anyag a gyulladáscsökkentők olyan csoportjának a tagja, amely a 4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxi dókból áll, ezeket a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás írja le és igényli, maga a vegyület N-(2-piridil)-2-metil-4-hidr0XÍ-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid. A 4,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás kifejezetten az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sóját (piroxicam olamin) írja le és igényli, amely különféle gyógyszerészeti adagolási formákban különösképpen értékes gyógyszer, mint nem-szteroid gyulladáscsökkentő a fájdalmas gyulladásos állapotok kezelésében, mint például azokéban, amelyeket a reumás artritisz okoz, miután kristályos, nem higroszkópos, gyorsan oldódó, nagy vízoldhatóságú szilárd anyag. Mindazonáltal, folytatva a még jobb gyulladáscsökkentők előállítására irányuló kutatást, igény mutatkozott olyan artritisz ellenes vegyületekre, amelyek nagyobb fokú kémiai stabilitást mutatnak. így például megemlítendő, hogy a fentebb idézett 4,434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti termék monoetanol-amin sója, amennyiben egy éven át 30°C-on tárolják, 0,3—0,6% lebomlási terméket hoz létre. Ezt a degradációs terméket a következőkben „ átmeneti szennyezéseként említjük, mivel vízben vagy metanolban oldva elbomlik.

Meglepő módon azt találtuk, hogy az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l ,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid új, polimorf kristályos monoetanol-amin sója, amelyet a következőkben polimorf 1-ként említünk, különlegesen hasznos, mint olyan nem-szteroid-gyógyszer, amely a fájdalmas gyulladásos állapotokat enyhíti, olyan okokból, amelyek a következőkben nyilvánvalóvá válnak. Ez az új, kristályos polimorf anyag bomlás közben 178— 181°C körül olvad és jellegzetes Röntgen pordiffrakciós rácsszerkezetet mutat, amely a következő 2 théta fokban kifejezett csúcsokkal jellemezhető: 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4°, 17,6°, 18,Γ, 2

19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° és 32,5°; és a kálium-bromidban felvett infravörös abszorpciós spektrum következő jellemző abszorpcióssávjaival azonosítható (reciprok centiméterekben kifejezve) : 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315, 1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 775, 735,660,650,620, 565,540, 510,455, 400 és 365.

A találmány szerinti új, kristályos polimorf anyag (lásd: polimorf I) a gyógyszernek a

1.434.164 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban kinyilvánított formájával (polimorf II) szemben megnyilvánuló előnye az, hogy lényegesen stabilabb. Ezáltal számottevő előnyökkel rendelkezik a kezelés, tájolás és formázás, stb. tekintetében azon túl, hogy a gyógyszer korábbi alakjának összes agyéb előnyös tulajdonságával ugyancsak rendelkezik. Ennek megfelelően az N- (2-piridil) -2metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja különlegesen értékes nem-szte-oid gyógyszerként a fájdalmas gyulladásos állapotok kezelésében, így azokban, amelyeket a reumás artritisz okoz és még különlegesebben alkalmas a gyógyszeradagolási formák széles körének előállítására, beleértve azokat, amelyek perorális, helyi, rektális és parenterá^;is alkalmazásra szolgálnak.

Az 1. ábra az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidr0XÍ-2H-1,2-ben zotiazin-3-ka rboxa mid-1,1-dioxid monoetanol-amin polimorf sója polimorf I alakjának infravörös abszorpciós spektruma kálium-bromidban.

A 2. ábra a monoétanol-amin-N- (2-piridil·) -2-met il-4-híd roxi-2H-l,2-benzot iazin-3-karb□xamid-1,1-dioxid-só infravörös abszorpciós spektruma (polimorf II alak) kálium-bromidban.

A 3. ábra a polimorf I monoetanol-aminN- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H- 1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-só jellemző Röntgen por-diffrakciós képe.

A 4. ábra a polimorf II monoetanol-aminN- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzoTiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid-só jellemző

Röntgen por-diffrakciós képe.

A találmány szerinti új, kristályos polimorf anyagot (lásd: polimorf I) az N- (2-piridil) 2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sóját úgy állítjuk elő, hogy J. G. Lombardino által a

4.434.164 sz. amerikai egyesült' államokbeli szabadalmi leírásban megadott módszer szerint nyert polimorf II alakú vegyületet poláros protikus vagy poláros aprotikus oldószerrel hozzuk össze, olyan elegendő időtartamra, míg az említett polimorf I képződése lényegileg tökéletesen végbemegy. E lépés befejezése után az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-ben::otiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanolamin-sóját a kívánt polimorf I alakban könynyen kinyerhetjük a keletkezett zagyból kristályos csapadékként. Ezen az úton a polimorf Il-t tökéletesen polimorf-I-é alakítjuk.

-2197899

A találmány szerinti eljárás részletesebben a következő: az átalakítási lépést poláros, protikus vagy poláros aprotikus oldószerben végezzük, 20°C-tól az oldószer forrpontjáig terjedő hőfokhatárok között, előnyösen 25—80°C között, 3—75 óra időtartammal. Az e vonatkozásban előnyösen felhasználható protikus oldószerek: metanol, etanol és izopropanol, az aprotikus oldószerek, az aceto-nitril, aceton és metilén-klorid. A polimorf 1 képződésének mértéke gondosan úgy követhető, hogy az átalakítás alatt mintát különítünk el a termékből és kálium-bromidban felvesszük a minta infravörös spektrumát. Mint már korábban arra utaltunk, mind a polimorf I, mind pedig a polimorf II jellemző infravörös abszorpciós spektrummal rendelkezik.

A polimorf I közvetlenül előállítható N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidból és etanol-aminból az előbbiekben felsoroltak közüli oldószerben úgy, hogy az oldatot beoltjuk, majd lassan 5°C-ra hűtjük. Ezt a módszert a 2. és 3. példa szemlélteti. A módszerhez szükséges kiindulóanyag, azaz az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid (piroxicam)a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban került leírásra J. G. Lombardino által, valamint J. G. Lombardino et al. közleményében (Journal of Medicina! Chemistry, 16. köt., 493. p. (1973)), beleértve könnyen hozzáférhető szerves anyagokból való teljes szintézisét is. Az etanol-amin reagens természetesen kereskedelemben beszerezhető anyag.

Az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,25 -benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja a polimorf II alaktól könnyen megkülönböztethető infravörös abszorpciós spektroszkópia segítségével. Közelebbről a polimorf I és polimorf 11 infravörös spektruma sztenderd módszerekkel felvéve, akár kálium-bromid pasztillában, akár Nujolban, a monoetanol-amin só szóbanforgó formáinak megkülönböztetésére gyors és alkalmas módszert szolgáltat. így például az N- (2-piridil)-2-metil-4-hídroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin só polimorf I alakjának jellegzetes infravörös abszorpciós spektrumát az 1. ábra szemlélteti, míg a 2. ábra infravörös spektru20 mát a polimorf II alak mintájából vettük fel. A spektrumokat Perkin-Elmer Model 21 regisztráló infravörös spektrofotométeren vettük fel kálium-'bromid-pasztillában, amelyeket a megfelelő minta 1 mg-jának 300 mg kálium25 -bromiddal való bensőséges (mozsárban mozsártörővei) összekeverésével készítettünk. Ezt követően az elegyet a 1860025 sz. Perkin-Elmer présszerszámba tettük és azt vákuumban 1 percig 9,8· 10⁷ Pa nyomásnak tesszük ki. Azokat a jellemző infravörös abszorpciós sávokat, amelyek a polimorf I és polimorf II megkülönböztetésére használhatók fel, az I. táblázat tartalmazza, a következők szerint:

1. Táblázat

A tennék típusa	Jellegzetes	sávok
«1 cm	Λ	Megjegyzés
Polimorf I	1.250	8,00	az 1.250 cm’^ sáv erősebb
	1.235	8,10
	930	10,75	szinglet
	770	12,00	770 cm”^ sáv a lég·, intenzívebb
	755	13,25
	735	13,61
Polimorf II	1.250	8,00
	1.235	8,10	az 1.235 cm’^ sáv erősebb
	930	10,75	dublet
	775	12,90
	765	13,07	a 765 cm”^ sáv a le ginten zívebb
	745	13,42

-3197899

6

Az N- (2-pi ridil)-2-metil-4-hid roxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid-monoetanol-amin sójának polimorf 1 alakja a polimorf II alaktól Röntgen-diffrakciós vizsgálatokkal ugyancsak könnyen megkülönböztethető. A por Röntgen-diffrakciós rácsának adatait nikkellel szűrt réz sugárzási és szcintillációs detektor és számláló egységgel felszerelt Siemens diffraktométeren mérjük. Az elemzés e sajátos módszerében a sugár intenzitását regisztráljuk a 2 théta szög függvényeként percenként l°-os pásztázási sebességgel. A polimorf I jellegzetes por Röntgen-diffrakciós diagramját a 3. ábra, míg a polimorf II megfe· lelő diagramját a 4. ábra szemlélteti. A csúcsok („2 théta fok-ban kifejezve), amelyek az egyik polimorf alaknak a másiktól való megkülönböztetésére használhatók, a II. táblázatban kerültek összefoglalásra, a következők szerint;

II. Táblázat

Termék típusa

Jellemző csúcsok, 2 théta fokban polimorf I 17,4 17,6 °, 18,1 °, 29,0 °, 30,4°

Polimorf II 16,0 °, 19,7 °, 27,6 °, 41,5 °

Van még egy másik módszer is az N-(2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid monoét anol-a min sója polimorf I és polimorf II alakjának megkülönböztetésére és ez a pásztázó differenciál-kalorimetria (differential scanning calorimetry, DSC) vagy a differenciát-termoanalízis (DTA) használatát feltételezi. 12 mg-os mintákat elemeztünk Mettler DTA 2000 típusú termikus analizátorral 50—100 mikrovolt tartományban 20°C percenkénti melegítési ütem³⁰ nel úgy, hogy a mintákat 25°C-on rakjuk be. A DSC-módszerrel nyert eredményeket a III. táblázatban foglaljuk össze, a következők szerint:

III. T á b lázat

Termék típusa

A minták DSC adatainak összegezése

Polimorf I

Polimorf II

Endoterm /^190 °C-nál Endoterm 177 °C-nál

Végül stabilitási vizsgálatokat végeztünk az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I és polimorf II alakjainak ömlesztett tételeivel. E vizsgálatok során a mintákat átlátszó üvegedényekben 25°C-on tároltuk, miközben napfény, majd fűtőtestre helyezéssel 50°C hőmérséklet hatásának tettük ki őket. Hat hetes ilyen tárolás után, majd további 12 hetes tárolás után a mintákat látható és kémiai változásokra vizsgáltuk. Ilyen alapon az összes mintánál azt találtuk, hogy kémiai stabilitásuk jó, de a polimorf I stabilitása messze meghaladja a polimorf Il-ét. így például a polimorf I alak nem tartalma4 zott hat hétig 50°C-on tárolva „átmeneti szenynyezést, eltérően a polimorf II alaktól, amely bizonyosságot adott e lebomlási termék bizo55 nyos fokú jelenlétéről már néhány napos szobahőfokon való tárolás után is, amint azt nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzéssel (HPLC) meg lehetett állapítani.

Az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,20θ -benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid monoe?anol-amin sójának két polimorf alakjával végzett jellemzési vizsgálatok során a fentiek szerint megállapítható, hogy a polimorf I alak a polimorf II alakkal szemben azzal a nyilvánvaló előnnyel is rendelkezik, hogy szokásos ⁶⁵ tárolási körülmények között kiváló stabilitást

-4197899 mutat, beleértve a napsugárnak való kitevést is. Mindemellett az itt leírt módszerekkel könynyen és reprodukálhatóan állítható elő.

Mint azt korábban kijelentettük, a találmány szerinti N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoetanol-amin só új polimorf I alakja artritisz elleni szerként előnyösen használható a gyógyászatban. Például a szóbanforgó só polimorf I alakja gyulladáscsökkentő hatást mutat a szokványos karrageninnel kiváltott patkány talp-ödéma vizsgálata során (C. A. Winter et al. által leírva: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.,

111. kötet, 544 p. (1962)), amelyben úgy találtuk, hogy 33 mg/kg dózisban adagolva perorális úton való alkalmazás mellett a dagadás lényeges gátlását idézte elő. A találmány szerinti fentebb leírt polimorf I monoetanol-amin só mindazokat az előnyöket felmutatja, amelyeket a technika állásához tartozó polimorf II só felmutatni képes és mindezeken felül — mint azt az előbbiekben tárgyaltuk — sokkal stabilabb, fgy például, noha az N-(2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H- 1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid (piroxicam) önmagában vízben nagyon gyengén oldódik, az. N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sójának polimorf I alakja tárgybani oldószerben villanásszerűen (azaz azonnal) oldódik, és ezért perorális alkalmazás esetén gyorsabban szívódik fel a véráramba, mint az összehasonlításul idézett gyógyszer kevésbé oldható kálciumsója vagy vízmentes nátriumsója (mindkettő a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már leírt módszer szerint állíthatók elő). Továbbmenőleg, a monoetanol-amin só ezen sajátos polimorf alakja még nagyon nagy koncentrációban (> mg/ml) is víztiszta, alkalmas összetételű, stabil vizes oldatok készítését teszi lehetővé. Ez kifejezett ellentétben áll az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-ben zotiazin-3-karboxid-l,1-dioxid trometamin sójával és megfelelő trietanol-amin sóval, amely mindkettő gyengén oldható és az ammóniumsó ugyancsak, ez egyébként vákuumszárítás feltételeinek alávetve nagymértékben instabil. Még tovább, a találmány szerinti új polimorf só kristályos, nem higroszkópos szilárd anyag, amely nagyon tiszta formában könnyen elkülöníthető. Ezek a sajátos tulajdonságok és mellettük a stabilitási tényező, további könnyebbséget jelentenek, a tárgybani só ömlesztett hatóanyagból végleges gyógyszerformává való feldolgozásában, perorális, helyi, parenterális vagy rektáiis, stb. alkalmazásra egyaránt.

Az itt leírt polimorf I só az előbbiekben megadott alkalmazási utak bármelyikén artritisz ellenes szerként használható. A találmány szerinti polimorf sót általában 5,0 mg-tól 1,000mg -ig terjedő napi adagban használjuk, noha a kezelt személy súlyától és állapotától, valamint az alkalmazási módjától függően szükségszerűen variációk is felmerülhetnek. Az előnyös adagolási szint napi 0,08 és 16 mg közötti testsúlykilogrammonként, noha az adott gyógyszerre való reagálástól, az alkalmazásra választott gyógyszerformától és az egyes alkalmazások között eltelt időtől függően variációk merülhetnek fel. Bizonyos körülmények között a megadott alacsonyabb szint alatti alkalmazás is megfelelő lehet, míg más esetekben nagyobb adag is alkalmazható, a nap folyamán kisebb dózisokra megosztva.

A találmány szerinti polimorf I sót egymagában vagy gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokkal együtt alkalmazhatjuk, a korábban felsorolt alkalmazási módokon, az adagok széles skálájában, kombinálható különféle gyógyszerészetileg elfogadható iners anyagokkal tabletták, kapszulák, kemény vagy puha gyógycukorkák, pasztillák, kemény cukorka, porok, porlasztóit alakban, krémek, kenőcsök, végbélkúpok, zselék, paszták, oldatok, vizes oldatok és szuszpenziók, injektálható oldatok, elixirek, szirupok és hasonlók alakjában. Ilyen vivőanyagok közé tartoznak a szilárd hígító- és töltőanyagok, steril vizes közegekés különféle nem toxikus szerves oldószerek stb. Ezen túlmenően a perorális gyógyszerkészítményeket alkalmasan édesítjük és/vagy ízesítjük. Általában a találmány szerinti polimorf I só az ilyen adagolási formában 0,5 és 90 súly%-nyi mennyiségben van jelen.

Perorális alkalmazásra tablettákat alkalmazhatunk, amelyek különféle kötőanyagokat tartalmaznak, mint mikrokristályos cellulóz, nátrium-citrát, kálcium-karbonát, dikálcium-foszfát és glicin, olyan szétesést elősegítő anyagok mellett, mint keményítő, előnyösen kukoricakeményítő, burgonyakeményítő vagy tápiókakeményítő, alginsav és bizonyos komplex szilikátok, olyan granulálási kötőanyagokkal együtt, mint polivinil-pirrolidon, zselatin és gumiarábikum. Pótlólagosan gyakorta kerülnek a tablettázásnál alkalmazásra csúsztató anyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Hasonló típusú szilárd elegyeket ugyancsak alkalmazhatunk a kemény zselatin kapszulákban, mint töltőanyagokat; előnyös anyagok közé tartoznak a laktóz avagy tejcukor csakúgy, mint nagy molekulasúlyú polietilén glikolok. Amikor a kívánt forma vizes oldat vagy szuszpenzió és/ /vagy elixir perorális alkalmazás céljára, a hatóanyagot különféle édesítő vagy ízesítő szerekkel, színező anyagokkal vagy színezékekkel kombinálhatjuk és kívánság szerint emulgeáló és/vagy szuszpendáló szerekkel, olyan hígítószerekkel együttesen, mint víz, etanol, propilénglikol, glicerin és hasonlók, valamint ezek keverékei.

Parenterális alkalmazás céljára a polimorf I monoetanol-amin só szezámolajos vagy földimogyoróolajos vagy vizes propilénglikolos vagy vizes alkoholos oldatát alkalmazhatjuk, csakúgy, mint desztillált vizes steril olda-5197899 tait. A vizes oldatot alkalmasan pufferoljuk (pH >8) és a folyékony hígítóanyagot előbb izotóniássá tesszük. E vizes oldatok alkalmasak intravénás injekciók céljára. Az olajos oldatok az intraartikuláris, intramuszkuláris, és szubkután injekciók céljára alkalmasak. Továbbmenőleg, ugyancsak lehetséges a korábban idézett polimorf I amin-addíciós sóját helyileg alkalmazni, amikor a bőr vagy a szem gyulladásos betegségeit krém, zselé, paszta, kenőcs, oldat vagy hasonló útján kezeljük, egy bevágóan a szabványos gyógyászati gyakorlattal.

A találmány szerinti polimorf I só gyulladáscsökkentő hatása az előbb említett sztenderd, karragenin által előidézett patkányláb ödéme teszttel mutatható be. E tesztben a gyulladáscsökkentő hatást úgy határoztuk meg, hogy az a hím albínó patkányok (150—190 g közötti súlyban) hátsó mancsában karragenin befecskendezésével előidézett ödéme százalékos mértékű gátlásával kerül kifejezésre. A karragenint 0,05 ml mennyiségben 1%-os vizes szuszpenzióban fecskendezzük be a gyógyszer perorális beadását követő egy óra múlva, amelyet általában vizes oldatban adunk be. Az ödéma keletkezését ezután azzal értékeljük, hogy a beinjekciózott mancs térfogatát eredetileg, majd a karragenin befecskendezését követő három óra múlva lemérjük. A karragenin beadását követő három óra múlva előálló térfogatnövekedés képezi az egyéni reagálás mértékét. Ilyen körülmények között egy vegyület akkor ítélhető hatásosnak ha a vele kezelt állatok (hat patkányból álló csoport) és a vivőanyagokat kapott kontroli-csoportok közötti különbség szignifikánsnak ítélhető olyansztenderd vegyületek hatásával összehasonlítva, mint 100 mg/ kg acetil-szalicilsav vagy 33 mg/kg fenil-butazon, amelyek mindegyikét perorálisan alkalmaztuk.

A. Készítmény

Pormentes körülmények között 550 g (1,66 mól) N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot (amelyet J. G. Lombardino által a 3,591.584. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt eljárással állítottunk elő) 25— 30°C-on 6,6 liter metilén-kloridban oldunk. A nyert oldatot redős szűrőpapíron 12 literes pormentes, háromnyakú, gömbölyű fenekű lombikba szűrjük, amely keverővei van ellátva és nitrogén atmoszférájú. A kevertetést elkezdjük és az oldatot 1,0 g (J. G. Lombardino által a 4,434,163 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszerrel előállított) N- (2-piridil )-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sóval oltjuk be. Ezt követően beadagoljuk 106,7 g (1,75 mól) etanolamin 1,1 liter metilén-kloridos oldatát egy órán keresztül. E lépés befejezése után a nyert zagyot szobahőfokon három órán át granuláljuk, majd szűrünk. Az így leszűrt és összegyűjtött kristályokat a szűrőpogácsában három egyenként 6

:.000 ml metilén-klorid adaggal mossuk 23°C-on, majd közelítőleg 16 órán át 35°C-on vákuumban szárítjuk. Ezúton végül is 643,1 g tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, op.: 170— I73°C. A. nettó kitermelés (642,1 g) az elméleti 98,6%-át érte el. őrlés után a termék súlya 621 g volt és azt 20 órán át vákuumban 35— 38°C-on szárítottuk. A végső op.: 172—173°C volt. A terméket polimorf II-ként jelöltük meg.

1. példa

Az A. készítménynél leírtak szerint előállított N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoetanol-amin só (polimorf II) 20,0 g-ját 400 ml etanolban visszafolyó hűtővel forralva oldjuk. A nyert tiszta folyadékot redős szűrőpapíron szűrjük le egy pormentes, 500 ml-es Erlenmeyer-palackba. A szüredéket szobahőfokon ,25°C) mágneses keverővei 3,3 órán át kevertetjük. A kialakult kristályokat vákuumszűrőn szűrjük, vízmentes etanollal mossuk és egy éjszakát át (kb. 16 órán át) 35°C-on vákuumban szárítjuk. 16,9 g (85%) tiszta kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, amelyet polimorf I-nek neveztünk el, op.: 179—180,5°C. Keverékolvadáspont vizsgálaatok, keverék differenciál termikus analízis (DTA), KBr-ben végzett infravörös (IR) spektrumvizsgálat és Röntgen-diffrakciós analízis egyaránt igazolták az új polimorf létezését.

Elemanalízis a C₁₇H₂₀N₄O₅S képlet alapján számított: C 52,03%, H 5,14%, N 14,28%; talált: C 52,20%, H 5,39%, N 14,31%.

2. példa literes gömbölyű fenekű, négynyakú, keverővei és vízfürdővel rendelkező lombikba nitrogénatmoszféra alatt 48,5 g (0,146 mól) N- (2-piridil) -2-metiI-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxidot (a 3,591.584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint előállítva) és 1,3 liter vízmentes etanolt adagolunk. Elkezdjük kevertetni és a keletkezett zagyot lassan 39—35°C-ra melegítjük. Ekkor az elegyhez 10 mp leforgása alatt 100 ml vízmentes etanolban oldott 9,4 g (0,154 mól) etanol-amint adunk. A reakció lejátszódása után a nyert reakcióelegyet 35°C-on mintegy 30 mp-ig tovább kevertetjük. Tiszta oldatot kapunk, amit az 1. példa szerint nyert polimorf I kristályaival oltunk be. Ennek eredményeképpen a kívánt termék kristályosodása megindul. Az így nyert reakcióelegyet kevertetjük és (mintegy 15 perc a.utt) jeges vízfürdőben lassan 5°C-ra hűtjük. Végül zagyként további egy óráig kevertetjük egészen leszűréséig. A kinyert kristályos anyagot szűrőpogácsaként mossuk, kétszer egyenként 50 ml-es hideg vízmentes etanol-adaggal és 35°C-on vákuumban szárítjuk a hétvégén át (72 cra). 48,3 g (84%) tiszta kristályos N-(2-piric il) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-6197899

-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk polimorf I alakban, op.: 179—180°C. A tiszta termék minden vonatkozásban azonos volt az 1. példa szerinti termékkel.

3. példa literes, négy nyakú, gömbölyű fenekű, keverővei és vízfürdővel ellátott lombikba nitrogén atmoszféra alatt 100 g (0,302 mól) N- (2-piridil)-2-metil-4’hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-l,l-dioxidot (a 3,591,584 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban megadottak szerint előállítva) és 1,7 liter izopropil-alkoholt adunk. Kevertetni kezdünk és a keletkező zagyot lassan 30—35°C-ra melegítjük. Ekkor az elegyhez egyetlen adagban 100 ml izopropil-alkoholban oldott 19,5 g (0,319 mól) etanol-amint adunk. A reakció lejátszódása után a nyert reakcióelegyet 45°C-on további 60 mp-en át kevertetve tiszta oldatot kapunk, amelyet az 1. példa szerint nyert polimorf I kristályokkal oltunk be. Ez a kívánt termék kristályosodásának megindulását eredményezi. Az így nyert reakcióelegyet kb. 15 percig szobahőfokon kevertetjük, hogy megfelelő zagyot kapjunk, és végül jégen két órán át tartva a szűrés előtt 5°C-ra hűtjük. A kiszűrt kristályos anyagot szűrőpogácsa alakjában három, egyenként 50 ml-es izopropil-alkohol adaggal mossuk és egy éjszakán át (kb. 16 óra) 45°C-on vákuumban szárítva 117 g (99%) tiszta, kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid -1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk polimorf I alakban, op.: 179—181°C. A tiszta termék minden tekintetben azonos volt az 1. példa szerinti termékkel.

A polimorf I (op.: 179—181°C) 10 g-os mintáját 700 ml izopropil-alkoholban (minimális mennyiség) oldjuk visszafolyó hűtővel forralva. A nyert alkoholos oldatot redős szűrőpapíron szűrjük és szobahőfokon (25°C) három órán át kevertetjük. A keletkezett kristályos anyagot ekkor szűréssel leszívatjuk, izopropil-alkohollal mossuk és egy éjjelen át (kb. 16 óra) 45°C-on vákuumban száríta 8,2 g tiszta polimorf I-et kapunk, op.: 178—180°C.

A polimorf 1 (op.: 179—181°C) 10 g-os mintáját 200 ml (minimális mennyiség) vízmentes etanolban oldjuk, visszafolyó hűtővel forralva. A keletkezett alkoholos oldatot redős szűrőpapíron szűrjük és szobahőfokon (mintegy 30°C körül) két órán át kevertetjük. Az ekkor képződött kristályos anyagot leszívatva szűrjük, etanollal mossuk és vákuumban egy éjszakán át (kb. 16 óra) 45°C-on szárítva 7,5 g tiszta polimorf I vegyületet nyerünk, op.: 178—180°C.

4. példa

125 ml-es, egy nyakú, gömbölyű fenekű lombikba, amely mágneses keverővei és üvegdugóval van ellátva, 10 g N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót, amelyet az A.

készítménynél leírtak szerint állítottuk elő (polimorf II), ugyanazon só 3. példa szerint előállított (polimorf 1) 1 g-ját és 100 ml vízmentes etanolt adagolunk be. A keletkezett zagyot szobahőfokon kb. 74 órán át kevertettük. Ékkor a zagyot szűrjük és a kívánt terméket ezt követően szűréssel leszívatjuk, majd ézután 45°C-on állandó súly eléréséig vákuumban szárítjuk, fgy végül 9,9 g (90%) tiszta kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C.

5. példa

A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy az alkalmazott oldószer etanol helyett izopropil-alkohol (100 ml) és a kevertetést kb. 73,5 órán át végezzük. Ezúton végül 10,7 g (97%) tiszta, kristályos N- (2-piridil )-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxid monoét anol-amint nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C.

6. példa

A 4. példában leírt eljárást megismételjük, azzal az eltéréssel, hogy az oldószer etanol helyett acetonitril (100 ml) és a kevertetést kb. 73,5 órán át végezzük. Ezúton végül 10,5 g (95%) tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178— 180°C.

7. példa

A 4. példában leírt eljárást azzal az eltéréssel ismételjük meg, hogy oldószerként etanol helyett acetont (100 ml) alkalmazunk. Ezúton végül is 7,1 g (64%) tiszta, kristályos N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf 1 alakban, op.: 178—180°C.

8. példa

A 4. példában leírt eljárást ismételjük meg, azzal az eltéréssel, hogy etanol helyett oldószerként metilén-kloridot (100 ml) használunk és a kevertetést kb. 73,3 órán át végezzük. Ezúton végül is 10,1 g (92%) tiszta, kristályos N- (2-piridi I)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-ben zotiazin-3-karboxamid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C.

9. példa

125 ml-es, egy nyakú, gömbölyű fenekű, mágneses keverővei és üvegdugóval ellátott lombikba az A. készítménynél leírtak szerint előállított N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l, 1-dioxíd-monoetanol-amin sóból 10 g-ot (polimorf II) és 100 ml metanolt adagolunk. A nyert oldatot 7

-7197899 szobahőfokon kb. 70,7 órán át kevertetjük (5 percen belül teljes oldódást érve el). Az e fázisban keletkezett kristályos anyagot ezt követően szűrőn való leszívatással nyerjük ki és utána súlyállandóságig 45°C-on vákuumban szárítjuk. Ezúton végül 3,9 g (39%) tiszta, kristályos N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2Hl,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid monoetanol-amin sót nyerünk, teljes egészében polimorf I alakban, op.: 178—180°C. (A polimorf II kiindulóanyag olvadáspontja 170—172°C volt, előbbi mellett meghatározva, 165°C-tól kezdve 1° (perc ütemben melegítve.) Differenciál termikus analízis (DTA) és KBr-ban felvett infravörös abszorpciós spektrum azt igazolta, hogy a termék az 1. példa termékével (azaz a polimorf I-el) minden tekintetben azonos) .

10. példa

Tabletta összetételt készítünk, a következő anyagokat a lentebb meghatározott súlyarányok szerint elegyítve:

N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1 -dioxid monoetanol-amín sójának polimorf I alakja 23,69

Dikalcium-foszfát, vízmentes 113,37

Polivinil-pirrolidon 50,00

Módosított, előzselatinált keményítő, N.F. 10,00

Magnézium-sztearát 2,65

Nátrium-lauril-szulfát 0,294

Miután az összetételt szárazon alaposan összekevertük, a nyert elegyből tablettákat sajtolunk, amely tabletták mérete olyan, hogy egyenként 20 mg hatóanyagot tartalmaznak. Más tablettákat, amelyek a hatóanyag 5, 10 vagy 50 mg-ját tartalmazzák, hasonlóképpen készíthetünk, esetenként a tablettázó keverék megfelelő mennyiségét használva.

11. példa

Száraz szilárd gyógyszerészeti összetételt készítünk a következő anyagokat a lentebb megadott súlyarányokban összehozva:

N- (2-piridil) -2-metil-4-hidΓoxi-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1 -dioxid-monoetanol-amin sójának polimorf I alakja 59,21

Dikalcium-foszfát, vízmentes 230,10

Kukoricakeményítő, Lí.S.P. 32,50

Nátrium-lauril-szulfát 0,32

Magnézium-sztearát 2,87

Az így elkészített száraz, szilárd keveréket jól megkevertetjük úgy, hogy egy minden tekintetben egységes szilárd terméket kapjunk. Ezután 2. sz. kemény zselatin kapszulákat töltünk meg az anyagkeverékkel, olyan anyagmennyiséget alkalmazva, hogy minden esetben a kapszulák mindegyike 50 mg hatóanyagot tartalmazzon.

12. példa

Az N-(2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-1,1-dioxid monoetanol-amin sója polimorf I alakjának vizes propilénglikolos oldatát készítjük el úgy, hogy azt egy olyan 1:4 súlyarányú propilénglikol-víz elegyben oldjuk, amely 1 súly% trinátrium-foszfátot tartalmaz és 8,0 pH értékre van beállítva. A termék alkalmazott mennyisége olyan, hogy a nyert oldat minden ml-ében a hatóanyag 5 mg-ját tartalmazza minden esetben. Ezt követően az oldat 0,2 pm pórusméretű cellulóz membránon való szűréssel sterilezzük. Az így nyert steril vizes propilénglikol oldat alkalmas állatoknál intramuszkuláris használatra.

13. példa

Vizes injekciós oldatot készítünk úgy, hogy előbb az N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l ,1-dioxid monoetanol-amin só polimorf I alakjának egy súlyrészét 2,5 súlyrész dinátrium-foszfáttal mozsárban alaposan összekeverjük. Az így nyert száraz alapkeveréket etilén-oxiddal sterilezzük, ezt követően aszeptikusán ampullákba töltjük és leforrasztjuk. Intravénás alkalmazás céljára a felhasználás előtt annyi desztillált vizet kell az amppullákhoz adni, hogy a keletkező injekciós oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmazzon.

14. példa

Tablettaösszetételt készítünk úgy, hogy a következő anyagokat a lentebbi súlyarányokban elegyítjük:

N- (2-piridil) -2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid-monoetanol-amin sója polimorf I alakban 23,92

Mikrokristályos cellulóz 311,03

Módosított előzselatinált keményítő, N.F. 84,00

Magnézium-sztearát 0,945

Nátrium-lauril-szulfát 0,105

Miután a száraz elegyet alaposan elkevertük, a nyert keverékből tablettákat sajtolunk, amelyek mindegyike olyan méretű, hogy a hatóanyag 20 mg-ját tartalmazza. Hasonló módon készíthetők el 5, 10 és 50 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták úgy, hogy megfelelőképpen használjuk esetenként a keverék változó mennyiségeit.

Claims

Eljárás az N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-1,2-benzotiazin-3-karboxamid -1,1-dioxid monoetanol-amin sója polimorf I alakjának előállítására, amely bomlás közben 178—180,5°C-on olvad, jellemző por-röntgendiffrakciós rácsot mutat a kővetkező 2 théta fokokban kifejezett jellemző csúcsokkal: 10,6°, 12,1°, 13,0°, 17,4 , 17,6°, 18,1°, 19,3°, 20,4°, 21,1°, 21,9°, 26,4°, 28,7°, 29,0°, 30,4°, 31,9° és 32,5° és a káli-8197899

15 16 um-bromidban felvett infravörös abszorpciós spektrumában a következő reciprok centiméterben kifejezett abszorpciós sávokkal rendelkezik: 1620, 1595, 1570, 1530, 1510, 1435, 1400, 1315,1300, 1287, 1250, 1235, 1180, 1165, 1150, 1112, 1090, 1060, 1010, 990, 975, 930, 870, 800, 770, 755, 735, 660, 650, 620, 565, 540, 510, 455, 400és365,azzal jellemezve, hogy N- (2-piridil)-2-metil-4-hidroxi-2H-l,2-ben zotiazin-3-ka Γόο xamid-l,l-dioxidot monoetanol-aminnal reagáltatunk szervesoldószerben, majd a keletkezett, kristályos polimorf II vegyületet poláros, protikus oldószerben, előnyösen metanolban, etanolban vagy izopropanolban, vagy poláros a protikus oldószerben, előnyösen acetonitril5 ben, acetonban, vagy metilén-'dóridban 20°C-tól az oldószer forráspontjáig terjedő hőfokon, legalább 3 órán át kevertetjük, amíg a polimorf I kristálymódosulat képződése tökéletesen lezajlik, majd a kapott kristályos anyagot